KR20090013827A

KR20090013827A - Ｈｉｖ 환자에서 면역 재구성을 증진시키고 기회 감염을 치료하기 위한 ｃｃｒ５ 길항제

Info

Publication number: KR20090013827A
Application number: KR1020087030204A
Authority: KR
Inventors: 호워드 버나드 마이어
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인크.
Priority date: 2006-06-12
Filing date: 2007-05-30
Publication date: 2009-02-05
Also published as: EP2043640A2; WO2007144720A2; RU2420284C2; BRPI0712843A2; IL195149A0; RU2008146256A; WO2007144720A3; US20090247570A1; AU2007258907A1; MX2008014296A; CN101466376A; ZA200809488B; JP2007332141A; AR061343A1

Abstract

본 발명은 HIV 감염된 환자에서 이들의 면역 재구성을 증진시키고, 이렇게 하여 HIV 환자의 면역약화된 상태로 인한 HIV-관련 기회감염 상태를 치료하기 위한 CCR5 길항제의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 CXCR4를 사용하는 바이러스 집단을 갖는 환자를 CCR5 길항제로 치료하는 것을 허용하는데, 이는 이러한 환자도 또한 이들의 CD4 및/또는 CD8 세포 수의 증가로 인한 효과를 볼 수 있기 때문이다.

CCR5 길항제, HIV 감염 환자, CD4, CD8, 면역 재구성, HIV-관련 기회감염 상태, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단.

Description

ＨＩＶ 환자에서 면역 재구성을 증진시키고 기회 감염을 치료하기 위한 ＣＣＲ５ 길항제 {CCR5 ANTAGONIST FOR ENHANCING IMMUNE RECONSTITUTION AND TREATING OPPORTUNISTIC INFECTION IN HIV PATIENTS}

본 발명은 HIV-1과 같은 HIV, 및 유전적으로 관련된 레트로바이러스 감염, 및 그로 인한 후천성 면역 결핍 증후군 AIDS에 감염된 환자의 면역 재구성을 증진시키는데 있어서 CCR5 조정제, 특히 길항제의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 HIV 및 AIDS 환자의 치료에 있어서 CCR5 길항제를 함유하는 조합물의 용도를 포함한다.

명칭 "케모킨"은 "주화성 사이토킨 (chemotactic cytokine)"의 약어이다. 케모킨은 공통적으로 중요한 구조적 특징을 가지며, 백혈구를 유인하는 능력을 갖는 큰 계열의 단백질을 포함한다. 백혈구 주화성 인자로서의 케모킨은 염증, 및 감염에 대한 신체의 반응 둘다에 대한 필수 과정으로 백혈구를 신체의 다양한 조직으로 유인하는데 있어서 없어서는 안되는 역할을 한다. 케모킨 및 이의 수용체는 염증 및 감염성 질환의 병태생리에 중추적이기 때문에, 케모킨 및 이의 수용체의 활성을 조정하는 활성, 바람직하게는 길항하는 활성이 있는 약제는 이러한 염증 및 감염성 질환의 치료학적 치료에 유용하다.

케모킨 수용체 CCR5는 염증 및 감염성 질환의 치료와 관련하여 특히 중요하다. CCR5는 케모킨에 대한, 특히 MIP-1α 및 MIP-1-β로 명명된 대식세포 염증성 단백질 (MIP)에 대한 수용체이며, 활성화시에 조절되고 정상 T-세포 발현 및 분비되는 단백질 (RANTES, a protein which is Regulated upon Activation and is Normal T-cell Expressed and Secreted)에 대한 수용체이다.

후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)은 신체의 면역계의 점진적인 붕괴를 야기할 뿐만 아니라, 중추 및 말초 신경계의 점진적인 악화를 야기한다. 1980년대 초기에 최초로 인식된 이래, AIDS는 빠르게 확산되었으며, 현재 인구 중 비교적 제한적인 일부에서는 유행성 비율에 도달하였다. 집중적인 연구는 원인이 되는 물질로서, 현재는 더 통상적으로 인간 면역결핍 바이러스 또는 HIV라고 불리는 인간 T-림프친화성 레트로바이러스 III (HTLV-III)의 발견을 이끌어내었다.

HIV는 레트로바이러스로 공지된 바이러스 부류의 구성원이다. 레트로바이러스 게놈은 역전사에 의해서 DNA로 전환되는 RNA로 구성된다. 이러한 레트로바이러스 DNA는 그 후에 숙주 세포의 염색체 내로 안정적으로 통합되고, 숙주 세포의 복제 과정을 이용하여 새로운 레트로바이러스 입자를 생산하고, 감염을 다른 세포로 진전시킨다. HIV는 신체의 면역계에서 중대한 역할을 하는 인간 T-4 림프구 (CD4) 및 CD8 세포에 대해 특별한 친화성을 갖는다고 여겨진다. 백혈구의 HIV 감염은 이러한 백혈구 집단을 고갈시킨다. 결국, 면역계는 뉴모시스티티스 카리니(Pneumocystitis carini), 카포시 육종 및 림프계의 암과 같은 다양한 HIV-관련된 기회감염 상태에 대해서 효력이 없고 효과가 없게 된다.

CD4 세포는 그의 표면 상에 CCR5 및 CXCR4 보조수용체(co-receptor)를 둘다 가지며, 이것은 HIV가 세포로의 진입을 위해 사용하는 것으로 여겨진다. 그러나, 바이러스에는 여러가지 집단들이 존재하며, 이것들은 세포 진입을 위해서 이들이 통상적으로 사용하는 보조수용체 (CCR5 또는 CXCR4)에 따라 분류될 수 있다. 이하에서, 실질적으로 CCR5 바이러스를 함유하는 바이러스 집단은 CCR5 친화성으로 분류된다. 실질적으로 CXCR4 바이러스를 함유하는 바이러스 집단은 CXCR4 친화성으로 분류되며, CCR5 및 CXCR4 바이러스 둘다를 갖는 바이러스 집단은 혼합 친화성 (mixed tropic)으로 분류되는데, 이중 친화성 바이러스는 CCR5 또는 CXCR4 보조수용체를 통해서 CD4 세포로 진입될 수 있다.

이하에서, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단은 약간의 CXCR4 바이러스, 바람직하게는 2％ 초과의 CXCR4 바이러스, 더욱 바람직하게는 5％ 초과의 CXCR4 바이러스, 가장 바람직하게는 10％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유하는 것으로 분류된다.

이전에 어떠한 HIV 약물 요법도 받은 적이 없는 HIV 환자는 치료 무경험 환자로 분류되며, 일반적으로 주로 CCR5 바이러스로 감염되는 반면에, 몇가지 HIV 약물 요법을 받은 적이 있는 환자는 치료 경험 환자로 분류된다. 시간 경과에 따라, 치료 경험 환자는 다수의 HIV 약물에 대한 내성을 확립하는 경향이 있으며, 아마도 동시에, CXCR4 바이러스의 출현이 증가한다고 여겨진다. 결국, 치료 경험 환자는 면역계가 더 이상 유지될 수 없을 때에 AIDS로 진행할 것이다. 쿠트 (Koot) 등 [Ann. Intern. Med. 1993; 118:681-688]은 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 역전사 효소 억제제 (NRTI)를 투여한 거의 200명의 치료 경험 HIV 환자에 대한 2.5년간의 연구에 대하여 보고하였다. 2가지 부류의 환자가 확인되었다: 신시튬 유도성 (syncytium inducing; SI) 바이러스 (CXCR4의 형태)로 감염된 환자 및 SI 바이러스가 없는 환자 (즉, CCR5 친화성 환자 집단). 저자는 SI 바이러스가 있는 환자에서는 AIDS로 진행할 가능성이 70％인 반면에, SI 바이러스가 없는 환자에선는 AIDS로 진행할 가능성이 15.8％인 것으로 보고하였다. 추가로, SI 변이체의 출현은 CD4 세포 수의 빠른 감소에 대한 전조인 것으로 언급되었다.

따라서, CXCR4 바이러스는 CD4 세포에 더 해로우며, 예를 들어 CD4 세포의 감소를 증가시켜서 AIDS의 발병을 가속화시킬 수 있다고 여겨진다. 따라서, 단지 CCR5 친화성 바이러스의 CD4 세포 진입만을 억제하는 약물은 CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 환자에게 해로울 수 있다는 우려가 있었다. 즉, CCR5 친화성 바이러스의 선택적 억제는 CXCR4 친화성 바이러스에 대한 추가의 세포성 표적을 허용함으로써 CD4 세포의 감염을 가속화하고, 이로써 바이러스 부하량(load)의 증가 및 CD4 수의 감소를 허용할 수 있다. 이것은 다시 AIDS 및 HIV-관련 기회감염 상태의 발병을 촉진시킬 수 있었다.

따라서, HIV 환자를 감염시키는 바이러스 집단의 친화성을 결정하고, 이에 따라 적절한 치료방법을 제공하는 시험방법이 개발되었다.

WO 01/90106 (본 명세서에 참고로 포함됨)에 기술된, 화학명이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로사이클로헥산카복스아미드)인 마라비록 (maraviroc)은 CCR5 보조수용체를 통한 HIV의 진입을 억제하는 케모킨 수용체 길항제이며 (즉, 마라비록은 CCR5 길항제이다), CCR5 친화성 HIV로 감염된 환자의 치료를 위해서 지시된다.

다른 식으로는 트로파일 시험방법 (Trofile™ assay; Monogram Biosciences, California, USA)으로 공지된 페노센스 시험방법 (Phenosense™ assay)을 사용하여 HIV 환자가 CCR5 친화성인지 여부를 결정할 수 있고, 만일 그렇다면 마라비록을 투여할 수 있다. 마라비록은 비-CCR5 친화성 (즉, CXCR4 친화성, 이중/혼합 친화성)에 대해서는 지시되지 않으며, 마라비록 또는 그 밖의 다른 CCR5 길항제는 이들 HIV 환자에게 치료학적으로 유익한 것으로 기대되지 않는다.

이제, 본 발명자들은 CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 환자에서 CCR5 길항제의 사용이 CD4 또는 CD8, 또는 CD4와 CD8 둘다의 세포 수에 있어서 임상적으로 의미 있는 증가를 유도한다는 것을 밝혀내었다.

세포 수에 있어서의 이러한 증가는, CCR5 길항제의 사용이 HIV 환자의 면역 재구성을 이들의 바이러스 친화성과는 무관하게 증진시킬 수 있음을 시사한다. 면역 재구성을 증진시킨다는 것은, 환자의 면역 기능이 HIV-관련 기회감염 상태의 치료를 위한 수준까지 회복될 수 있음을 의미한다.

따라서, CCR5 길항제는 모든 HIV 환자를 유익하게 치료할 수 있고, 이들의 바이러스 친화성을 먼저 결정하지 않고 투여될 수 있다.

HIV-관련 기회감염 상태는 HIV 감염 환자가 이들의 면역약화된 상태로 인해서 더욱 감수성이 된 상태이다.

치료란, HIV-관련 기회감염 상태에 걸릴 위험을 감소시키고, 존재하는 HIV-관련 기회감염 상태에 대항하는 환자의 능력을 개선시키는 것을 포함하는 의미이다. 따라서, 치료에는 HIV-관련 기회감염 상태의 치료와 예방이 둘다 포함된다.

또한, 증가된 CD4 또는 CD8, 또는 CD4와 CD8 둘다의 세포 수는 HIV 환자에서 AIDS의 발병을 증가시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 측면에서는 HIV로 감염된 환자의 면역 재구성을 증진시키기 위한 약제의 제조에 있어서의 CCR5 길항제의 용도가 제공된다.

본 발명의 첫 번째 측면에 따르면, 증진된 면역 재구성은 CD4 세포 수의 회복에 의해서 측정된다. CD4 세포 수의 증가 크기는 개개의 환자에 따라 달라질 수 있으며, 환자는 달성될 수 있는 CD4 세포 수의 수준이 더 높은 것이 면역 재구성으로 인한 이점이 더욱더 큰 것이다. 예를 들어, 10개 세포/㎕와 같은 매우 낮은 CD4 세포 수를 갖는 HIV 환자는 약 50개 세포/㎕로의 증가로도 여전히 임상적으로 유익할 수 있다.

본 발명의 두 번째 측면에서는, HIV로 감염된 환자에서 CD4 또는 CD8, 또는 CD4와 CD8 둘다의 세포 수를 증가시키는 약제를 제조하는데 있어서의 CCR5 길항제의 용도가 제공된다.

본 발명의 세 번째 측면에서는, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단과 같은 HIV로 감염된 환자에서의 면역강화제로 사용하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 CCR5 길항제의 용도가 제공된다.

본 발명의 네 번째 측면에서는, HIV-관련 기회감염 상태의 치료용 약제를 제조하는데 있어서의 CCR5 길항제의 용도가 제공된다.

이하의 구체예 및 이들의 모든 조합은 다른 식으로 언급되지 않는 한, 본 발명의 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 측면에 관한 것이고, 이들을 독립적으로 더 한정하는 것이다.

본 발명의 첫 번째 내지 세 번째 측면의 한가지 구체예에서, 약제는 HIV-관련 기회감염 상태의 치료를 위해서 HIV 환자에게 제공된다.

추가의 구체예에서, CCR5 길항제의 투여 전에는 환자의 CD4 수 (즉, 기저수준(baseline) CD4 수)가 400개 세포/㎕이다. 추가의 구체예에서, 기저수준 CD4 수는 200개 세포/㎕이다. 추가의 구체예에서, 기저수준 CD4 수는 50개 세포/㎕이다.

추가의 구체예에서, CCR5 길항제 처치 후에 환자의 CD4 수는 50개 세포/㎕ 초과로 증가한다. 추가의 구체예에서, CCR5 길항제 처치 후에 환자의 CD4 수는 100개 세포/㎕ 초과로 증가한다. 추가의 구체예에서, CCR5 길항제 처치 후에 환자의 CD4 수는 200개 세포/㎕ 초과로 증가한다. 추가의 구체예에서, CCR5 길항제 처치 후에 환자의 CD4 수는 350개 세포/㎕ 초과로 증가한다. 추가의 구체예에서, CCR5 길항제 처치 후에 환자의 CD4 수는 600개 세포/㎕ 초과로 증가한다.

추가의 구체예에서, CCR5 길항제 처치 후에 CD4 세포 수는 기저수준 세포 수에 비해 60％ 초과만큼 증가한다. 추가의 구체예에서, CD4 세포 수의 증가는 기저수준 세포 수에 대해 100％ 초과이다. 추가의 구체예에서, CD4 세포 수의 증가는 기저수준 세포 수에 대해 200％ 초과이다.

세포 수의 증가는 그 자체가 HIV 환자의 순환하는 혈액 중에서 나타나지만, 신체의 다른 부분 (예를 들어, 림프선)에서도 증가된 세포 수가 있을 수 있다.

추가의 구체예에서, 환자는 치료 경험자 (그러나, CCR5 길항제는 투여하지 않음)이다.

본 발명의 추가의 구체예에서, 환자는 CCR5 친화성 바이러스 집단으로 감염되며, 치료 경험이 있고 (그러나, CCR5 길항제는 투여하지 않음), 낮은 바이러스 부하량을 갖는다 (예를 들어, 환자가 이미 바이러스적으로 반응하고, 대부분 조절하에 있는 바이러스 부하량을 갖는 경우). 본 발명에 따르면, CCR5 길항제는 현재, CD4 세포 수를 증가시키기 위한 추가의 약제로서 환자에게 제공될 수 있으며 (부가요법 (add on therapy)), 따라서 이들의 면역 재구성을 증진시킬 수 있다.

추가의 구체예에서, HIV 환자는 5000개 카피/㎖ 초과의 HIV 바이러스 부하량을 갖는다. 추가의 구체예에서, HIV 환자는 1000개 카피/㎖ 초과의 HIV 바이러스 부하량을 갖는다.

추가의 구체예에서, HIV 환자는 5000개 카피/㎖ 미만의 HIV 바이러스 부하량을 갖는다. 추가의 구체예에서, HIV 환자는 400개 카피/㎖ 미만의 HIV 바이러스 부하량을 갖는다. 추가의 구체예에서, HIV 환자는 200개 카피/㎖ 미만의 HIV 바이러스 부하량을 갖는다. 추가의 구체예에서, HIV 환자는 50개 카피/㎖ 미만의 HIV 바이러스 부하량을 갖는다.

본 발명의 추가의 구체예에서, HIV 환자는 CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된다. 통상적으로, 이들 환자는 기존의 HIV 약물 요법을 받고 있는 중일 수 있으며, CCR5 길항제는 투여하지 않았다. 그러나, 본 발명에 따라 CCR5 길항제는 이들의 기존의 HIV 약물 요법에 대한 추가의 약제 (부가요법)로 제공될 수 있다.

본 발명의 추가의 구체예에서, HIV 환자의 바이러스 집단은 2％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 본 발명의 추가의 구체예에서, HIV 환자의 바이러스 집단은 5％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 본 발명의 추가의 구체예에서, HIV 환자의 바이러스 집단은 10％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 본 발명의 추가의 구체예에서, HIV 환자의 바이러스 집단은 15％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 본 발명의 추가의 구체예에서, HIV 환자의 바이러스 집단은 20％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 본 발명의 추가의 구체예에서, HIV 환자의 바이러스 집단은 25％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 본 발명의 추가의 구체예에서, HIV 환자의 바이러스 집단은 30％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 본 발명의 추가의 구체예에서, HIV 환자의 바이러스 집단은 35％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 본 발명의 추가의 구체예에서, HIV 환자의 바이러스 집단은 40％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 본 발명의 추가의 구체예에서, HIV 환자의 바이러스 집단은 45％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 본 발명의 추가의 구체예에서, HIV 환자의 바이러스 집단은 50％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다.

본 발명의 추가의 구체예에서, HIV 환자는 CCR5 친화성 바이러스 집단으로 감염된다.

HIV-관련 기회감염 상태에는 기회감염균 감염 및 악성종양이 포함된다.

HIV-관련 기회감염 상태에는 뉴모시스티티스 카리니, 톡소플라스마증, 포자충증(isoporiasis), 크립토스포리디아증, 칸디다증, 효모균증(cryptococcosis), 히스토플라스마증, 콕시디오이디즈진균증, 결핵균(mycobacterium tuberculosis), 비-결핵균 감염, 살모넬라, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스, 재발성 또는 지속성 상기도 감염, 부비동염, 중이염, 세균성 수막염, 폐렴, 패혈증, 구강인두 칸디다증, 설사, 간염, 대상 포진, 평활근육종, 림프 간질성 폐렴, 노카르디아증, 파종성 수두, 및 뇌의 톡소플라스마증, 진행성 다병소성 백질뇌증, 카포시 육종, 림프종, 자궁경부암, HIV 치매 및 HIV 소모 증후군이 포함된다.

더욱 특히, HIV-관련 기회감염 감염의 예로는 뉴모시스티티스 카리니, 톡소플라스마증, 포자충증, 크립토스포리디아증, 칸디다증, 효모균증, 히스토플라스마증, 콕시디오이디즈진균증, 결핵균, 비-결핵균 감염, 살모넬라, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스, 진행성 다병소성 백질뇌증, 재발성 또는 지속성 상기도 감염, 부비동염, 중이염, 세균성 수막염, 폐렴, 패혈증, 구강인두 칸디다증, 설사, 간염, 대상 포진, 평활근육종, 림프 간질성 폐렴, 노카르디아증, 파종성 수두, 및 뇌의 톡소플라스마증이 포함된다.

악성종양의 예는 진행성 카포시 육종, 림프종 및 자궁경부암이다.

추가의 구체예에서, CCR5 길항제는 CCR5 결합에 대해서 1 μM 미만의 IC50을 갖는다 (문헌 [Combadiere et al, J. Leukoc. Biol., 60, 147-152 (1996)]의 MIP-1β 시험방법에 의해서 측정됨).

또한, 본 발명의 추가의 구체예에서, CCR5 길항제는 마라비록, NCB-9471, PRO-140, CCR5mAb004, TAK-779 (W0 99/32468), ZM-688523, 4-클로로-6-플루오로 설폰아미드, TAK-220 (WO 01/25200), WO03014105에 기술되고 화학명이 8-[4-(2-부톡시에톡시)페닐]-1-이소부틸-N-[4-[[(1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]설피닐]페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-1-벤자코신-5-카복스아미드인 TAK-652, SC-351125, 앤크리비록 (ancriviroc; 이전에는 SCH-C로 공지됨), 화학명이 (4,6-디메틸피리미딘-5-일){4-[(3S)-4-{(1R)-2-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3-메틸피페라진-1-일]-4-메틸피페리딘-1-일}메타논인 비크로비록 (vicroviroc), PRO-140, 아플리비록 (apliviroc; 이전에는 GW-873140, Ono-4128, AK-602로 공지됨), AMD-887, INC-B9471, 화학명이 N-메틸-N-((1R,3S,4S)-3-[4-(3-벤질-1-에틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일메틸]-4-[3-플루오로페닐]사이클로펜트-1-일]-D-발린)인 CMPD-167, 메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트, 메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-(아세트아미도)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트, 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 및 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드) 및 상기 물질의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체로부터 선택된다. 마지막 4가지 화합물은 W0 03/084954 및 WO 05/033107에 기술되어 있다.

추가의 구체예에서, CCR5 길항제는 마라비록, 비크리비록, NCB-9471, PRO-140, CCR5mAb004, 8-[4-(2-부톡시에톡시)페닐]-1-이소부틸-N-[4-[[(1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]설피닐]페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-1-벤자코신-5-카복스아미드, 메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트, 메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-(아세트아미도)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트, 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트, 및 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드) 및 상기 물질의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체로부터 선택된다.

추가의 구체예에서, CCR5 길항제는 마라비록이다.

본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 구체예의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

치료 경험 환자는 이들의 바이러스 부하량을 조절하기 위하여 하나 또는 그 이상의 HIV 약물에 의한 기존의 HIV 요법을 받고 있을 수 있다. HIV 약물 요법의 예로는 HIV 프로테아제 억제제 (PI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 역전사효소 억제제 (NRTI), gp120과 CD4의 상호작용을 억제하는 약제, 표적 세포에 대한 HIV의 진입을 억제하는 그 밖의 다른 약제 (예를 들어, 융합 억제제), HIV 인테그라제의 억제제, RNaseH 억제제, 프레닐화 억제제, HIV 캡시드 단백질의 생산을 저해함으로써 작용하는 성숙 억제제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

상기 언급한 바와 같은 조합 HIV 요법이 동일하거나 상이한 작용기전을 갖는 2종 이상의 화합물을 포함할 수 있다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 이해될 수 있을 것이다. 따라서, 단지 설명으로 조합물은 CCR5 길항제 및 하나 또는 그 이상의 NRTI; 하나 또는 그 이상의 NRTI 및 PI; 하나 또는 그 이상의 NRTI 및 또 다른 CCR5 길항제; PI; PI 및 NNRTI; NNRTI 등등을 포함할 수 있다

HIV에 대해 권장 치료방법은 고도 활성 항-레트로바이러스 치료법 (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) 또는 HAART라고 불리는 조합 약물 치료법이다. HAART는 3종 이상의 HIV 약물을 포함한다.

본 발명의 추가의 구체예에서, 치료 경험 환자는 3종 이상의 HIV 약물을 포함하는 HAART 치료 요법을 투여받고 있으며, 낮은 바이러스 부하량을 가지고, CCR5 길항제는 환자의 면역 재구성을 증진시키기 위한 추가의 약제로서 투여된다.

일반적으로, HAART 치료법은 다음의 약물 부류로부터 선택된다: HIV 프로테아제 억제제 (PI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 역전사효소 억제제 (NRTI), 및 융합 억제제.

PI의 예로는 암프레나비르 (amprenavir; 141W94), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450 (모제나비르 (mozenavir)), 넬피나비르 (nelfinavir), 리토나비르 (ritonavir), 사퀴나비르 (saquinavir), 로피나비르 (lopinavir), TMC-126, 아타자나비르 (atazanavir), 팔리나비르 (palinavir), GS-3333, KN I-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르 (indinavir), 티프라나비르 (tipranavir), TMC-114, DPC-681, DPC-684, 포삼프레나비르 (fosamprenavir) 칼슘, WO 03/053435에 기술된 벤젠설폰아미드 유도체, R-944, Ro-03-34649, VX-385, GS-224338, OPT-TL3, PL-100, PPL-100, SM-309515, AG-148, DG-35-VIII, DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS-182193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147, GS-9005가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

NRTI의 예로는 아바카비르 (abacavir), GS-840, 라미부딘 (lamivudine), 아데포비르 디피복실 (adefovir dipivoxil), 베타-플루오로-ddA, 잘시타빈 (zalcitabine), 디다노신 (didanosine), 스타부딘 (stavudine), 지도부딘 (zidovudine), 테노포비르 디소프록실 (tenofovir disoproxil) 푸마레이트, 암독소비르 (DAPD), SPD-754, SPD-756, 라시비르 (racivir), 리버셋 (reverset; DPC-817), MIV-210 (FLG), 베타-L-Fd4C (ACH-126443), MIV-310 (알로부딘 (alovudine), FLT), dOTC, DAPD, 엔테카비르 (entecavir), GS-7340, 엠트리시타빈 (emtricitabine; FTC), 트루바다 (Truvada; 테노포비르 (tenofovir) 및 엠트리시타빈 (emtricitabine))이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

NNRTI의 예로는 에파비렌즈 (efavirenz), HBY-097, 네비라핀 (nevirapine), TMC-120 (다피비린 (dapivirine)), TMC-125, 에트라비린 (etravirine), 델라비르딘 (delavirdine), DPC-083, DPC-961, 카프라비린 (capravirine), 릴피비린 (rilpivirine), TMC-278, 엡지콤 (Epzicom; 아바카비르 및 라미부딘), 트리지비르 (Trizivir; 지도부딘 및 라미부딘 및 아바카비르), 콤비비르 (Combivir; 지도부딘 및 라미부딘), 5-{[3,5-디에틸-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]옥시}이소프탈로니트릴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체; GW-678248, GW-695634, MIV-150, 칼라놀라이드 (calanolide), 및 WO 03/062238에 기술된 바와 같은 트리사이클릭 피리미디논 유도체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

gp120을 억제하는 약제 및 융합 억제제의 예로는 BMS-806, BMS-488043, 5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카복실산 메틸아미드 및 4-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드, 엔푸비르타이드 (enfuvirtide; T-20), 시푸비르타이드 (sifuvirtide), SP-01A, T1249, PRO 542, TNX-355, 2F5, 2G12, BMS-378806, BMS-488043, PRO-2000, DEBIO-025, PS-Ons, D5, TR-290999, TR-291144, AMD-3100, 가용성 CD4, JP 2003171381에 기술된 화합물, 및 JP 2003119137에 기술된 화합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

HIV 인테그라제의 억제제의 예로는 L-000870810 GW-810781, WO 03/062204에 기술된 1,5-나프티리딘-3-카복스아미드 유도체, WO 03/047564에 기술된 화합물, WO 03/049690에 기술된 화합물, 및 WO 03/035076에 기술된 5-하이드록시피리미딘-4-카복스아미드 유도체, MK-0518, 및 GS-9137 (JTK-303), PCT/IB2006/002735에 기술된 화합물, WO 03016315에 기술된 5-(1,1-디옥소-1,2-티아지난-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-8-하이드록시-1,6-나프티리딘-7-카복스아미드, GSK-364735가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

프레닐화 억제제의 예로는 스타틴 (예를 들어, 아토르바스타틴 (atorva-statin))과 같은 HMG CoA 환원효소 억제제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

성숙 억제제의 예로는 3-O-(3',3'-디메틸석시닐)베툴산 (다른 식으로는 PA-457로 공지됨) 및 알파HGA가 포함된다.

HIV-규정된 기회감염 상태의 증진된 치료를 위해 본 발명의 모든 측면에 따라 CCR5 길항제와 조합하여 사용하기 위한 그 밖의 다른 치료학적 약제에는 다음 물질들이 포함된다:

- 항-감염제 (항균제 및 항진균제를 포함). 항균제의 예로는 아토바쿠온 (atovaquone), 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 트리메토프림, 트로바플록사신, 피리메타민, 다우노루비신, 클린다마이신과 프리마퀸, 플루코나졸, 파스틸 (pastill), 오르니딜, 에플로르니틴 펜타미딘, 리파부틴, 스피라마이신, 인트라코나졸-R51211, 트리메트렉세이트, 다우노루비신, 재조합 인간 에리트로포이에틴, 재조합 인간 성장 호르몬, 메게스트롤 아세테이트, 테스테론, 및 완전 경장영양 (total enteral nutrition)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 항진균제의 예로는 애니둘라펀진 (anidulafungin), C31G, 캐스포펀진 (caspofungin), DB-289, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 마이카펀진 (micafungin), 포사코나졸, 및 보리코나졸이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

- 간염의 치료에 유용한 약제, 예를 들어, 인터페론, 페질화된 인터페론 (예를 들어, 페그인터페론 알파-2a 및 페그인터페론 알파-2b), 장시간-작용성 인터페론 (예를 들어, 알부민-인터페론 알파), 라미부딘, 리바비린, 엠트리시타빈, 비라미딘, 셀고시비르 (celgosivir), 발로피시타빈, HCV-086, HCV-796, EMZ702, BILN2061, IDN6566, NM283, SCH 6 및 VX-950; WO 05/007681에 기술된 바와 같은 세린 억제제; WO 05/007601에 기술된 바와 같은 아릴티오우레아 유도체, WO 05/009418에 기술된 바와 같은 퓨린 뉴클레오사이드 동족체, WO 05/012288에 기술된 바와 같은 이미다졸 유도체, WO 05/010029에 기술된 바와 같은 아자-펩타이드-기본 마크로사이클릭 유도체.

- AIDS 관련된 카포시 육종의 치료에 유용한 약제, 예를 들어, 인터페론, 다우노루비신, 독소루비신, 파클리탁셀, 메탈로-매트릭스 프로테아제, A-007, 베바시주마브 (bevacizumab), BMS-275291, 할로푸기논 (halofuginone), 인터류킨-12, 리툭시마브 (rituximab), 포르피머 (porfimer) 나트륨, 레비마스타트 (rebimastat), COL-3.

- 사이토메갈로바이러스 (CMV)의 치료에 유용한 약제, 예를 들어, 포미비르센 (fomivirsen), 옥세타노신 (oxetanocin) G, 시도포비르 (cidofovir), 사이토메갈로바이러스 면역 글로빈, 포스카르네트 (foscarnet) 나트륨, 이시스 (Isis) 2922, 발라시클로비르 (valacyclovir), 발간시클로비르 (valganciclo-vir), 간시클로비르.

- 단순 포진 바이러스 (HSV)의 치료에 유용한 약제, 예를 들어, 아시클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, ME-609.

또한, 본 발명의 범위 내에는 본 발명에 따르는 CCR5 길항제와 이하의 물질들로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 추가의 치료학적 약제와의 조합물이 포함된다:

- 증식 억제제, 예를 들어, 하이드록시우레아.

- 면역조정제, 예를 들어, AD-439, AD-519, 알파 인터페론, AS-101, 브로피리민 (bropirimine), 아세만난 (acemannan), CL246,738, EL10, FP-21399, 감마 인터페론, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (예를 들어, 사르그라모스팀 (sargramostim)), IL-2, 정맥내 면역 글로불린, IMREG-1, IMREG-2, 이무티올 디에틸 디티오 카바메이트, 알파-2 인터페론, 메티오닌-엔케팔린, MTP-PE, 리뮨 (remune), rCD4, 재조합 가용성 인간 CD4, 인터페론 알파-2, SK＆F106528, 가용성 T4 티모펜틴, 종양 괴사인자 (TNF), 투카레솔 (tucaresol), 재조합 인간 인터페론 베타, 인터페론 알파 n-3.

- 타키키닌 수용제 조정제 (예를 들어, NK1 길항제) 및 다양한 형태의 인터페론 또는 인터페론 유도체.

- 그 밖의 다른 케모킨 수용체 아고니스트/길항제, 예를 들어, CXCR4 길항제 (예를 들어, AMD070 및 AMD3100) 또는 CD4 길항제 (예를 들어, TNX-355).

- 바이러스 전사 또는 RNA 복제를 실질적으로 억제하거나 파괴하거나 감소시키는 약제, 예를 들어, tat (전사 트랜스 활성화제 (transcriptional trans activator)) 또는 nef (네거티브 조절인자 (negative regulatory factor))의 억제제.

- 역전사효소를 제외하고 바이러스에 의해서 발현된 하나 또는 그 이상의 단백질의 번역을 실질적으로 억제하거나 파괴하거나 감소시키는 (단백질 발현의 하향 조절 또는 하나 또는 그 이상의 단백질의 길항작용을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다) 약제, 예를 들어, Tat 또는 Nef.

- 세포 활성화 또는 세포 주기를 저해하는 약제, 예를 들어, 라파마이신.

그 밖의 다른 치료학적 약제가 예를 들어, 추가의 면역 자극을 제공하거나, 초기 및 기본적 HIV 감염에 동반하는 통증 및 염증을 치료하기 위해서 본 발명의 모든 측면에 따라 CCR5 길항제와 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 모든 측면에 따라 CCR5 길항제와 함께 사용하기 위한 추가의 조합물에는 살메테롤 (salmeterol)과 같은 베타 아드레날린수용체 아고니스트; 플루티카손 프로피오네이트와 같은 코르티코스테로이드 아고니스트; 몬테루카스트 (montelukast)와 같은 LTD4 길항제; 티오트로피움 브로마이드와 같은 무스카린성 길항제; 실로미라스트 (cilomilast) 또는 로플루미라스트 (roflumi-last)와 같은 PDE4 억제제; 셀레콕시브 (celecoxib), 발데콕시브 (valdecoxib) 또는 로페콕시브 (rofecoxib)와 같은 COX-2 억제제; 가바펜틴 (gabapentin) 또는 프레가발린 (pregabalin)과 같은 알파-2-델타 리간드; REBIF와 같은 베타-인터페론; TNF-알파 억제제 (예를 들어, 아달리무마브 (adalimumab))와 같은 TNF 수용체 조정제가 포함된다.

상술한 조합물에서, CCR5 길항제와 추가의 치료제는 투여 형태의 측면에서는 서로 별도로 또는 함께, 및 투여의 시기에 관해서는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 한가지 성분 약제의 투여는 다른 성분 약제(들)의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 수행될 수 있다.

본 명세서에 열거된 CCR5 길항제의 약제학적으로 허용되는 염에는 산부가 및 염기 부가 염이 포함된다.

적합한 산부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카보네이트/카보네이트, 비설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 지노포에이트 (xinofoate) 염이 포함된다.

적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그의 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다.

산 및 염기의 헤미염 (hemisalt), 예를 들어, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염도 또한 형성될 수 있다.

적합한 염에 대한 검토는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection , and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참고로 한다.

CCR5 길항제는 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 다른 치료학적 화합물과 함께 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제제로 투여될 수 있다. 본 명세서에서, 용어 '부형제'는 본 발명의 화합물(들) 이외의 모든 성분을 기술하기 위해서 사용된다. 부형제의 선택은 대부분 특별한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질에 따라 좌우될 것이다.

CCR5 길항제 및 그의 조합물의 전달에 적합한 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 쉽게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 이들의 제조 방법은 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 볼 수 있다.

적합한 투여 방식에는 경구, 비경구, 국소, 흡입/비내, 직장/질내, 및 눈/귀 투여가 포함된다.

CCR5 길항제 및 이들의 조합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관 내로 들어가도록 삼키고/거나, 화합물이 입으로부터 직접 혈류에 들어가도록 협측, 설상 또는 설하 투여하는 것을 포함할 수 있다.

경구 투여에 적합한 제제에는 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예를 들어, 정제; 멀티- 또는 나노-미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐제; 로젠지 (액체-충진된 것을 포함); 저작제 (chew); 겔제; 속분산성 투여 형태; 필름; 오뷸 (ovule); 스프레이; 및 협측/점막 접착성 패치가 포함된다.

액체 제제에는 현탁제, 용액, 시럽 및 엘릭서가 포함된다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 제조됨) 내의 충진제로서 사용될 수 있으며, 일반적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로즈, 또는 적합한 오일, 및 하나 또는 그 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 또한, 액체 제제는 예를 들어, 샤셋 (sachet)으로부터 고체를 재구성함으로써 제조될 수도 있다.

또한, CCR5 길항제 및 그의 조합물은 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001)]에 기술된 것과 같은 속용성, 속붕해성 투여 형태로 사용될 수 있다.

정제 투여 형태의 경우에, 용량에 따라서 약물은 투여 형태의 1 중량％ 내지 80 중량％, 더욱 일반적으로는 투여 형태의 5 중량％ 내지 60 중량％를 구성할 수 있다. 약물 이외에도, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 전분, 전젤라틴화 전분 및 나트륨 알기네이트가 포함된다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 중량％ 내지 25 중량％, 바람직하게는 5 중량％ 내지 20 중량％를 차지한다.

일반적으로, 결합제는 정제 제제에 응집 성질을 부여하기 위해서 사용된다. 적합한 결합제에는 미세결정성 셀룰로즈, 젤라틴, 당류, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 고무, 폴리비닐피롤리돈, 전젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈가 포함된다. 또한, 정제는 락토즈 (모노하이드레이트, 스프레이-건조된 모노하이드레이트, 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로즈, 슈크로즈, 소르비톨, 미세결정성 셀룰로즈, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트와 같은 희석제를 함유할 수 있다.

또한, 정제는 임의로 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제, 및 이산화규소 및 탈크와 같은 활택제를 포함할 수도 있다. 존재하는 경우에, 계면활성제는 정제의 0.2 중량％ 내지 5 중량％를 차지할 수 있으며, 활택제는 정제의 0.2 중량％ 내지 1 중량％를 차지할 수 있다.

또한, 정제는 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 윤활제를 함유한다. 일반적으로, 윤활제는 정제의 0.25 중량％ 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.5 중량％ 내지 3 중량％를 차지한다.

그 밖의 다른 이용가능한 성분들에는 항산화제, 착색제, 방향제, 보존제 및 미각-차폐제가 포함된다.

전형적인 정제는 약 80％ 이하의 약물, 약 10 중량％ 내지 약 90 중량％ 결합제, 약 0 중량％ 내지 약 85 중량％ 희석제, 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％ 붕해제, 및 약 0.25 중량％ 내지 약 10 중량％ 윤활제를 함유한다.

정제 블렌드를 직접 또는 롤러에 의해서 압축하여 정제를 형성시킬 수 있다. 대신에, 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부분을 정제화시키기 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화시키거나, 용융 응고시키거나, 압출시킬 수 있다. 최종 제제는 하나 또는 그 이상의 층을 포함할 수 있으며, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며; 이것은 캡슐화될 수도 있다.

정제의 제제화는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에 거론되어 있다.

일반적으로, 인간에게 사용하거나 수의학적으로 사용하기 위한 경구용 필름은 빠르게 용해하거나 점막접착성일 수 있고, 일반적으로 화학식 I의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도-변형제 및 용매를 포함하는 유연한 수용성 또는 수-팽윤성인 얇은 필름 투여 형태이다. 제제의 일부 성분은 하나 초과의 기능을 수행할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 수용성 또는 불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 일반적으로 용질의 1 중량％ 내지 80 중량％, 더욱 일반적으로 20 중량％ 내지 50 중량％를 차지한다. 덜 수용성인 화합물은 조성물의 더 큰 비율, 일반적으로는 용질의 88 중량％까지를 차지할 수 있다. 대신으로, 화학식 I의 화합물은 다중미립자 비드의 형태일 수 있다.

필름-형성 중합체는 천연 폴리사카라이드, 단백질 또는 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있으며, 일반적으로 0.01 내지 99 중량％, 더욱 일반적으로 30 내지 80 중량％의 범위로 존재한다.

그 밖의 다른 이용가능한 성분에는 항산화제, 착색제, 방향제 및 향미 증진제, 보존제, 타액 자극제, 냉감제, 보조용매 (오일을 포함), 연화제, 팽화제, 소포제, 계면활성제 및 미각-차폐제가 포함된다.

일반적으로, 본 발명에 따르는 필름은 박리가능한 배면 지지층 또는 종이 상에 코팅된 얇은 수성 필름을 증발 건조시킴으로서 제조된다. 이것은 건조 오븐 또는 터널, 일반적으로 복합 코팅 건조기에서, 또는 동결-건조 또는 진공화에 의해서 수행될 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 제제는 즉시 및/또는 변형 방출이 되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연-, 지속-, 펄스식 (pulsed)-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출이 포함된다.

본 발명의 목적에 적합한 변형 방출 제제는 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제 6,106,864 호에 기술되어 있다. 고에너지 분산 및 삼투성 및 코팅된 입자와 같은 다른 적합한 방출기술의 상세한 내용은 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [Pharmaceutical Technology On - line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)]에서 볼 수 있다. 조절된 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 사용은 본 명세서에 참고로 포함된 WO 00/35298에 기술되어 있다.

또한, CCR5 길항제 및 그의 조합물은 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접 투여할 수도 있다. 비경구 투여에 적합한 방법에는 정맥내, 동맥내, 복강내, 초내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액낭내 및 피하가 포함된다. 비경구 투여에 적합한 기구에는 침 (현미침을 포함) 주사기, 무침(needle-free) 주사기 및 주입기술이 포함된다.

일반적으로, 비경구용 제제는 염류, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9로)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부의 적용을 위해서 이들은 멸균 비-수성 용액으로, 또는 멸균된 발열성 물질이 없는 물과 같은 적합한 비히클과 함께 사용되는 건조된 형태로 더 적합하게 제제화될 수 있다.

멸균 조건 하에서, 예를 들어, 동결건조에 의한 비경구용 제제의 제조는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 표준 약제학적 기술을 사용하여 쉽게 성취될 수 있다.

비경구용 용액의 제조에 사용된 화학식 I의 화합물의 용해도는 용해도-증진제의 혼입과 같은 적절한 제제화 기술을 사용함으로써 증가될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출이 되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연-, 지속-, 펄스식-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출이 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식 데포제로 투여하기 위한 고체, 반-고체 또는 요변성 액체로, 또는 현탁액으로 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예로는 약물-코팅된 스텐트 (stent), 및 약물-부하된 폴리(dl-락트-코글리콜)산 (PGLA) 미소구체를 포함하는 반고체 및 현탁액이 포함된다.

또한, CCR5 길항제의 제제는 피부 또는 점막에 대해 국소, 피부(내) 또는 경피 투여된다. 이러한 목적을 위한 대표적인 제제에는 겔, 하이드로겔, 로숀, 용액, 크림, 연고, 살포제 (dusting powder), 드레싱, 포움, 필름, 피부 패치, 웨이퍼 (wafer), 이식제, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼이 포함된다. 리포좀이 사용될 수도 있다. 대표적인 담체에는 알콜, 물, 광유, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 침투 증진제가 혼입될 수도 있다 - 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참고로 한다.

국소 투여의 또 다른 방법에는 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 현미침 또는 무침 (예를 들어, 파우더젝트 (Powderject™), 바이오젝트 (Bioject™) 등) 주사에 의한 전달이 포함된다.

국소 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출이 되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연-, 지속-, 펄스식-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출이 포함된다.

또한, CCR5 길항제 및 그의 조합물은 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 예를 들어, 락토즈와의 건조 블렌드 중의 혼합물로서, 또는 예를 들어, 포스파티딜콜린과 같은 포스포리피드와 혼합된 혼합 성분 입자로서), 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 미세분무기 (바람직하게는, 미세한 연무가 생성되도록 전기유체역학을 사용하는 미세분무기) 또는 연무기로부터의 에어로졸 스프레이로서, 또는 점비제로서 비내로 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 비내 사용의 경우에, 분말은 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.

가압된 용기, 펌프, 스프레이, 미세분무기 또는 연무기는 예를 들어, 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성약제의 분산, 가용화 또는 방출 연장에 적합한 대안제, 용매로서의 추진제, 및 소르비탄 트리올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 임의의 계면활성제를 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.

건조 분말 또는 현탁액 제제에 사용하기 전에, 약물 생성물을 흡입으로 전달하기에 적합한 크기 (일반적으로 5 미크론 미만)로 미분화시킨다. 이것은 나선형 젯트 밀링 (spiral jet milling), 유동상 젯트 밀링, 나노입자를 형성하는 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 스프레이 건조와 같은 통상적인 분쇄방법에 의해서 달성될 수 있다.

흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제 및 l-로이신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 조절제의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토즈는 무수물이거나 모노하이드레이트의 형태일 수 있으며, 바람직한 것은 후자이다. 그 밖의 다른 적합한 부형제에는 덱스트란, 글루코즈, 말토즈, 소르비톨, 크실리톨, 프럭토즈, 슈크로즈 및 트레할로즈가 포함된다.

미세한 연무가 생성되도록 전기유체역학을 사용하는 미세분무기에서 사용하기에 적합한 용액 제제는 1 회의 작동당, 1 ㎍ 내지 20 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있으며, 작동 용적은 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 변화할 수 있다. 대표적인 제제는 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대체 용매에는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

멘톨 및 레보멘톨과 같은 적합한 방향제, 또는 사카린 또는 사카린 나트륨과 같은 감미제가 흡입/비내 투여를 목적으로 하는 본 발명의 이들 제제에 첨가될 수 있다.

흡입/비내 투여를 위한 제제는 예를 들어, PGLA를 사용하여 즉시 및/또는 변형 방출이 되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연-, 지속-, 펄스식-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출이 포함된다.

건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 이용하여 결정된다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 단위체는 1 ㎍ 내지 10 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프 (puff)"를 투여하도록 배열된다. 전체적인 1일 용량은 일반적으로 1 ㎍ 내지 200 ㎎의 범위일 수 있으며, 이것은 단일 용량으로, 또는 더욱 통상적으로는 하루 전체에 걸쳐서 분할된 용량으로 투여될 수 있다.

CCR5 길항제 및 조합물은 예를 들어, 좌제, 페서리, 질 환, 살미생물제 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질내로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 기제이지만, 경우에 따라 다양한 대안물이 사용될 수 있다.

직장/질 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출이 되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연-, 지속-, 펄스식-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출이 포함된다.

또한, CCR5 길항제 및 그의 조합물은 일반적으로 등장성의 pH-조절된 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액 또는 용액의 드롭제 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수도 있다. 눈 및 귀에 투여하는데 적합한 다른 제제에는 연고, 겔, 생물분해성 (예를 들어, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생물분해성 (예를 들어, 실리콘) 이식제, 웨이퍼, 렌즈, 및 니오좀 또는 리포좀과 같은 미립자 또는 소포체 시스템이 포함된다. 교차-결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알우론산, 셀룰로즈성 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 또는 메틸 셀룰로즈, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어, 겔란 고무와 같은 중합체가 벤잘코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해서 전달될 수도 있다.

눈/귀 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출이 되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연-, 지속-, 펄스식-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출이 포함된다.

CCR5 길항제 및 그의 조합물은 상기 언급한 모든 투여 방식에서 사용하기 위하여 그의 용해도, 용해속도, 미각-차폐, 생체이용율 및/또는 안정성을 개선시키기 위해 사이클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 같은 가용성 거대분자 물질과 조합될 수 있다.

일반적으로, 예를 들어 약물-사이클로덱스트린 복합체는 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 확인된다. 포접 및 비-포접 복합체 둘다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합체 형성에 대한 대안으로, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로 사용될 수 있다. 이들 목적으로 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이며, 이들의 예는 본 명세서에 참고로 포함된 국제특허출원 제 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148 호에서 볼 수 있다.

예를 들어, 특정한 질환 또는 상태를 치료할 목적으로 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있기 때문에, 본 발명의 범위 내에서 2종 이상의 약제학적 조성물 (이들 중의 적어도 하나는 본 발명에 따르는 화합물을 함유한다)은 편리하게는 조성물의 공동-투여에 적합한 키트의 형태로 조합될 수 있다.

따라서, 본 발명의 키트는 2종 이상의 별개의 약제학적 조성물 (이들 중의 적어도 하나는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 함유한다), 및 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷 (packet)과 같이 상기 조성물을 별도로 보유하는 수단을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐제 등을 포장하는데 사용된 친숙한 블리스터 팩 (blister pack)이다.

본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하거나, 상이한 투여 간격으로 별개의 조성물을 투여하거나, 별개의 조성물을 서로에 대해서 적정하는데 특히 적합하다. 순응성을 돕기 위해서, 키트는 일반적으로 투여에 대한 지시서를 포함하며, 소위 기억 보조장치 (memory aid)가 제공될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에서는, 유익한 양의 CCR5 길항제를 투여하는 것을 포함하는, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 환자 (여기에서, 상기 환자의 바이러스 집단은 2％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다)에서 HIV를 치료하는 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, 환자의 바이러스 집단은 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 35％, 40％, 45％ 또는 50％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 환자는 치료 무경험 또는 치료 경험자일 수 있다. 추가의 구체예에서, CCR5 길항제는 마라비록이다.

본 발명의 추가의 측면에서는, CCR5 길항제를 투여하는 것을 포함하는, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 HIV 환자에서 CD4 또는 CD8, 또는 CD4와 CD8 둘다의 수를 증가시키는 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에서는, 유익한 양의 CCR5 길항제를 투여하는 것을 포함하는, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 HIV 환자 (여기에서, 상기 환자의 바이러스 집단은 2％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다)에서 CD4 수를 증가시키는 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, 환자의 바이러스 집단은 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 35％, 40％, 45％ 또는 50％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 환자는 치료 무경험 또는 치료 경험자일 수 있다. 추가의 구체예에서, CCR5 길항제는 마라비록이다.

본 발명의 추가의 측면에서는, 유익한 양의 CCR5 길항제를 투여하는 것을 포함하는, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 HIV 환자 (여기에서, 상기 환자의 바이러스 집단은 2％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다)에서 CD8 수를 증가시키는 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, 환자의 바이러스 집단은 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 35％, 40％, 45％ 또는 50％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 환자는 치료 무경험 또는 치료 경험자일 수 있다. 추가의 구체예에서, CCR5 길항제는 마라비록이다.

본 발명의 추가의 측면에서는, CCR5 길항제를 투여하는 것을 포함하는, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 HIV 환자 (여기에서, 상기 환자의 바이러스 집단은 2％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다)에서 CD4 및 CD8 수를 증가시키는 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, 환자의 바이러스 집단은 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 35％, 40％, 45％ 또는 50％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 환자는 치료 무경험 또는 치료 경험자일 수 있다. 추가의 구체예에서, CCR5 길항제는 마라비록이다.

본 발명의 추가의 측면에서는, 환자에게 유익한 양의 CCR5 길항제를 투여하는 것을 포함하는, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 HIV 환자에서 면역 재구성을 증진시키는 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, 환자의 바이러스 집단은 2％, 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 35％, 40％, 45％ 또는 50％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 환자는 치료 무경험 또는 치료 경험자일 수 있다. 추가의 구체예에서, CCR5 길항제는 마라비록이다.

본 발명의 추가의 측면에서는, 환자에게 유익한 양의 CCR5 길항제를 투여하는 것을 포함하는, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 HIV 환자에서 HIV-관련 기회감염균 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, 환자의 바이러스 집단은 2％, 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 35％, 40％, 45％ 또는 50％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 환자는 치료 무경험 또는 치료 경험자일 수 있다. 추가의 구체예에서, CCR5 길항제는 마라비록이다.

본 발명의 추가의 측면에서는, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 환자 (여기에서, 상기 환자의 바이러스 집단은 2％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다)에서 CD4 또는 CD8, 또는 CD4와 CD8 둘다의 세포 수를 증가시키기 위한 CCR5 길항제의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에서는, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 환자 (여기에서, 상기 환자의 바이러스 집단은 2％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다)에서 면역 재구성을 증진시키는데 있어서 CCR5 길항제의 용도가 제공된다.

"약제의 제조에 있어서의 CCR5 길항제의 용도"를 정의한 본 발명의 상기한 모든 측면 및 구체예에서는, "...에서 사용하기 위한 CCR5 길항제"의 상응하는 측면 및 구체예도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 추가의 측면에서는, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 HIV 환자에서 CD4 또는 CD8, 또는 CD4와 CD8 둘다의 세포 수를 증가시키는데 사용하기 위한 CCR5 길항제가 제공된다. 추가의 구체예에서, 환자의 바이러스 집단은 2％, 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 35％, 40％, 45％ 또는 50％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유한다. 환자는 치료 무경험 또는 치료 경험자일 수 있다. 추가의 구체예에서, CCR5 길항제는 마라비록이다.

HIV-1에 대한 표현형 시험방법은 문헌 [Antimicrobial Agents and Chemotherapy, April 2000, p920-928]에 기술되어 있다.

본 발명은 이제, 수반하는 실시예를 참고로 하여 예를 들어 기술될 것이다.

CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 치료 경험 HIV-1 환자가 이하의 프로토콜에 따라서 선택되었으며, 최적화 기반요법 (optimised background therapy; OBT) 만을 받는 제1군을 OBT와 마라비록을 1일 1 회, 및 OBT와 마라비록을 1일 2 회 투여하는 군들과 비교하였다.

선택 기준

실험에 참여한 환자:

(a) 16 세 또는 그 이상이었으며,

(b) 모노그램 바이오센스 페노센스 (Monogram Bioscience Phenosense™) 시험방법 (WO 02/-99383; US 5837464)에 의해서 측정되는 바와 같이 비-R5 친화성 바이러스 (CXCR4를 사용하는 바이러스 집단)로 감염되거나, 불명확한 친화성 표현형을 가졌고,

(c) 무작위 분류하기 전에 적어도 4주 동안 안정한 항-바이러스 요법을 받았고,

(d) 로슈 앰플리코 (Roche Amplicor) HIV-1 모니터 (버전 1.5)로 측정할 때 HIV-1 RNA 수가 적어도 5,000개 카피/㎖였으며,

(e) (i) 4가지 항-레트로바이러스 약물 부류인 NTRI, NNRTI, 프로테아제 억제제 및 융합 억제제 중 3가지로부터 1종 이상의 약제를 사용한, 3개월 이상의 선행 항-레트로바이러스 경험이 있거나 (즉, 삼중 클래스 경험이 있거나), 또는

(ii) 4가지 항-레트로바이러스 약물 부류 중 2가지의 구성원에 대한 내성이 입증되었다 (즉, 2중 클래스 내성이 있었다).

처치 시도

적격인 환자를 이들이 투여받는 약물 요법을 기초로 하여 3 개의 군으로 무작위 분류하였다.

제1군: 최적화 기반요법 (OBT) (3-6개의 항-레트로바이러스 약물 [저용량 레토나비르는 고려하지 않음], 이들 중의 적어도 하나는 활성이고, 단지 하나는 NNRTI이다)과 마라비록 150 ㎎을 1일 1 회 po로 복용 (QD).

제2군: 최적화 기반요법 (상기한 바와 같음)과 마라비록 150 ㎎을 1일 2 회 po로 복용 (BID).

제3군: 최적화 기반요법 (상기한 바와 같음)과 위약.

최적화 기반요법이 프로테아제 억제제 (PI) 또는 델라비르딘 (NNRTI)을 함유하지 않은 환자를, 300 ㎎ 용량의 마라비록을 1일 1 회 또는 2 회 투여받도록 무작 위로 분류하였다.

환자는 이들이 100,000개 카피/㎖ 초과 또는 미만의 HIV-1 RNA 수를 가졌는지 및 이들의 최적화 기반요법의 일부로 엔푸비르타이드를 투여받았는지 여부에 따라 계층화시켰다. 이들 환자는 3가지 환자군 중에 균등하게 분포시켰다.

바이러스 부하량 (VL) 및 CD4 수의 몇몇의 측정치는 마라비록 또는 위약에 의한 어떤 처치라도 시작하기 전에 각각의 환자에 대해서 채택되었다. 이들 측정치의 평균을 각각의 환자에 대한 기저수준 측정치로 채택하였다. 모든 환자에 대한 바이러스 부하량 및 CD4 수의 기저수준 측정치의 평균은 표 1에 나타내었다. 모든 환자에 대한 바이러스 부하량 및 CD4 수의 중앙값 (처치 시작 전)도 또한 표 1에 나타내었다.

24주의 처치 후에, 종말점 (이하에 거론하는 바와 같음)을 측정하였다.

(a) 각각의 환자에 대해서, HIV-1 바이러스 부하량의 기저수준으로부터의 변화 (log[base10] 스케일로)를 측정하였다. 이들 값의 평균 (모든 환자에 대한 바이러스 부하량의 평균 변화)은 표 2에 나타내었다.

(b) (i) 400개 및 (ii) 50개의 HIV-1 RNA 카피/㎖ 미만인 환자의 백분율.

(c) 기저수준으로부터 적어도 0.5 또는 1.0 log₁₀ 카피/㎖의 바이러스 부하량 감소를 갖는 환자의 백분율.

(d) 각각의 환자에 대해서, CD4 및 CD8 세포 수의 기저수준으로부터의 변화를 측정하였다. 이들 값의 평균은 표 2에 나타내었다.

세포 수는 표준기술인 형광 활성화 세포분류법 (FACS)으로 측정하였다.

평균 및 중앙 CD4 세포 수 및 HIV-1 RNA 수준

변수	위약 + 최적화 요법	1일 1 회 마라비록 + 최적화 요법	1일 2 회 마라비록 + 최적화 요법
CD4 평균 (세포/㎕)	98.6	85.0	96.4
CD4 중앙값 (세포/㎕)	41.5	39.5	43.1
평균 VL (log₁₀ 카피/㎖)	5.01	5.03	5.10
중앙 VL (log₁₀ 카피/㎖)	5.10	5.01	5.17

표 1로부터 볼 수 있는 바와 같이, 모든 환자군은 유사한 CD4 세포 수를 가지고 시작하였다.

24주 후의 측정치

변수	위약 + 최적화 요법	1일 1 회 마라비록 + 최적화 요법	1일 2 회 마라비록 + 최적화 요법
평균 VL 감소 (log₁₀ 카피/㎖)	-0.97	-0.91	-1.20
VL 감소에 있어서 처치 사이의 차이 (log₁₀ 카피/㎖) 97.5％ 신뢰구간		+0.06 (-0.53, +0.64)	-0.23 (-0.83, +0.36)
VL < 400 개/㎖	24.1％	24.6％	30.8％
VL < 50 개/㎖	15.5％	21.0％^	26.9％
> 0.5 log₁₀ VL 감소	39.7％	42.1％	48.1％
> 1 log₁₀ VL 감소	36.2％	31.6％	44.2％
CD4 수의 평균 변화	+35.7	+59.6	+62.4
CD8 수의 평균 변화	+150.0	+384.5	+338.8

결과

표 1에서의 처치-전 측정치로부터 볼 수 있는 바와 같이, 중앙값 CD4 수는 45개 세포/㎕ 미만이었으며, 평균 기저수준 바이러스 부하량은 각 처치군에 대해서 5[log10] 개/㎖(conuts/㎖) 이상이었다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 기저수준으로부터 바이러스 부하량 변화는 마라비록 1일 1 회 및 1일 2 회 군 (-1.2 log₁₀) 및 위약군 (-0.97 log₁₀)에 대해 유사하였다. 유해한 임상적 및 실험실 상황, 부작용으로 인한 중단 및 사망은 3가지 군 모두에서 유사한 빈도로 나타났다. 림프종 또는 선암의 증례는 없었다.

위약에 비해서 마라비록을 1일 1 회 및 2 회 투여하는 환자 둘다의 경우에 CD4 및 CD8 세포 수는 임상적으로 의미 있는 (및 통계학적으로 유의적인) 증가가 있다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 3가지 처치군 모두에 대한 평균 기저수준 CD4 수는 100 ㎖ 미만이었으며, 1일 2 회 마라비록 군 (96.4개 세포/㎖) 및 위약군 (98.6개 세포/㎕)에 비해서 1일 1 회 마라비록 군 (85개 세포/㎕)에서 통계학적이지는 않지만 다소 더 낮았다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 평균 CD4 변화는 위약군에서의 +35.4개 세포/㎕에 비해서 +59.6개 세포/㎕ (1일 1 회) 및 +62.2개 세포/㎕ (1일 2 회)인 마라비록 1일 1 회 및 2 회 군의 경우가 더 컸다. 평균 CD8 세포 변화도 또한 위약군 (+150.0개 세포/㎕)에 비해 +384.5개 세포/㎕ (1일 1 회) 및 +338.8개 세포/㎕ (1일 2 회)인 마라비록 군의 경우가 더 컸다. 따라서, 위약군에 비해 마라비록 군 둘다에서 증가의 크기에는 임상적으로 의미 있는 숫자 상의 변화가 있다. 이것은, 마라비록이 CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 HIV 환자에게 투여하여 최적화 기반치료 단독인 경우에 비해 이들의 CD4 또는 CD8, 또는 CD4와 CD8 둘다의 세포 수의 임상적으로 의미 있는 증가를 유도할 수 있음을 나타낸다. 이것은 마라비록이 HIV 환자의 면역 재구성을 증진시키며, 이렇게 하여 HIV-관련 기회감염 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음을 시사한다.

Claims

HIV로 감염된 환자의 면역 재구성 증진용 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
HIV로 감염된 환자의 CD4 또는 CD8, 또는 CD4와 CD8 둘다의 세포 수를 증가시키는데 있어서 CCR5 길항제의 용도.
HIV-관련 기회감염 상태의 치료용 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, HIV-관련 기회감염 상태의 치료용 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제3항 또는 제4항에 있어서, HIV-관련 기회감염 상태가 뉴모시스티티스 카리니(pneumocystitis carini), 톡소플라스마증, 포자충증(isoporiasis), 크립토스포리디아증, 칸디다증, 효모균증, 히스토플라스마증, 콕시디오이디즈진균증, 결핵균(mycobacterium tuberculosis), 비-결핵균 감염, 살모넬라, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스, 진행성 다병소성 백질뇌증, 카포시 육종, 림프종, 자궁경부암, HIV 치매, HIV 소모 증후군, 재발성 또는 지속성 상기도 감염, 부비동염, 중이 염, 세균성 수막염, 폐렴, 패혈증, 구강인두 칸디다증, 설사, 간염, 대상 포진, 평활근육종, 림프 간질성 폐렴, 노카르디아증, 파종성 수두, 및 뇌의 톡소플라스마증으로부터 선택되는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CCR5 길항제의 투여 전에는 환자가 200개 세포/㎕ 미만의 기저수준(baseline) CD4 수를 갖는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제6항에 있어서, 환자가 50개 세포/㎕ 미만의 기저수준 CD4 수를 갖는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CCR5 길항제 처치 후에 환자의 CD4 수가 50개 세포/㎕ 초과인, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, CCR5 길항제 처치 후에 환자의 CD4 세포 수가 100개 세포/㎕ 초과인, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CCR5 길항제 처치 후에 환자의 CD4 세포 수가 200개 세포/㎕ 초과인, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, CCR5 길항제 처치 후에 환자의 CD4 세포 수가 350개 세포/㎕ 초과인, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CCR5 길항제 처치 후에 환자의 CD4 수가 60％ 초과만큼 증가하는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CCR5 길항제 처치 후에 환자의 CD4 수가 100％ 초과만큼 증가하는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CCR5 길항제 처치 후에 환자의 CD4 수가 200％ 초과만큼 증가하는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료 경험자인, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제15항에 있어서, 치료 경험 환자가 5000개 카피/㎖ 미만의 바이러스 부하량(load)을 갖는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제15항에 있어서, 환자가 400개 카피/㎖ 미만의 바이러스 부하량을 갖는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제15항에 있어서, 환자가 50개 카피/㎖ 미만의 바이러스 부하량을 갖는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 경험 HIV 환자가 3종 이상의 HIV 약물을 포함하는 기존의 HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, 고도 활성 항-레트로바이러스 치료법) 치료 요법을 받고 있는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제20항에 있어서, 환자의 바이러스 집단이 2％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유하는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제20항에 있어서, 환자의 바이러스 집단이 5％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유하는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제20항에 있어서, 환자의 바이러스 집단이 10％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유하는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제20항에 있어서, 환자의 바이러스 집단이 20％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유하는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제20항에 있어서, 환자의 바이러스 집단이 50％ 초과의 CXCR4 바이러스를 함유하는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 CCR5 친화성 바이러스 집단으로 감염된, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 CCR5 친화성 바이러스 집단으로 감염되고, 환자가 치료 경험자이며 낮은 바이러스 부하량 및 낮은 CD4 세포 수를 갖고, 이들의 CD4 세포 수를 증가시키기 위해서 이들의 기존의 HIV 요법에 추가하여 CCR5 길항제가 제공되는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제27항에 있어서, 환자가 400개 카피/㎖ 미만의 바이러스 부하량 및 200개 세포/㎕ 미만의 CD4 세포 수를 갖는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, CCR5 길항제가 마라비록, 비크리비록, NCB-9471, PRO-140, 8-[4-(2-부톡시에톡시)페닐]-1-이소부틸-N-[4-[[(1-프 로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]설피닐]페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-1-벤자코신-5-카복스아미드, 메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트, 메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-(아세트아미도)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트, 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 및 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드), 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체로부터 선택되는, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, CCR5 길항제가 마라비록 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
환자의 바이러스 친화성을 미리 결정할 필요 없이 CCR5 길항제를 투여하도록 지시되는, 환자에서의 HIV 감염 치료용 약제의 제조에 있어서 CCR5 길항제의 용도.
CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 HIV 환자의 CD4 또는 CD8, 또는 CD4와 CD8 둘다의 세포 수를 증가시키는데 사용하기 위한 CCR5 길항제.
환자에게 유익한 양의 CCR5 길항제를 투여하는 것을 포함하는, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 HIV 환자에서 면역 재구성을 증진시키는 방법.
환자에게 유익한 양의 CCR5 길항제를 투여하는 것을 포함하는, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 HIV 환자의 CD4 또는 CD8, 또는 CD4와 CD8 둘다의 세포 수를 증가시키는 방법.
환자에게 유익한 양의 CCR5 길항제를 투여하는 것을 포함하는, CXCR4를 사용하는 바이러스 집단으로 감염된 HIV 환자에서 HIV-관련 기회감염 상태를 치료하는 방법.