CN107847514A - 炎症、癌症、自身免疫和其它病症中ccl5配体结合ccr5受体的抑制作用和ccr5/ccl5轴信号传导的改变 - Google Patents
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Abstract
表达RANTES(CCL5)拮抗剂活性的CCR5/CCL5轴的竞争性抑制剂用于治疗性使用在有此需求的受试者中用于免疫调节治疗的方法。该竞争性抑制剂可能不具有CCL5激动剂活性并且能够用于抑制、中断、阻断、缓解、减缓以下的进程、和/或治疗与移植(包括移植物抗宿主病)、自身免疫性疾病、感染原、慢性炎症和癌症等相关的炎症和/或各种其他CCR5/CCL5轴信号传导依赖性下游活动。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年6月23日提交的美国临时专利申请No.62/183,335的优先权,其内容完全并入本文。
发明领域
本发明涉及CCR5受体的竞争性抑制剂和这类竞争性抑制剂,比如表达RANTES(CCL5)、MIP1-α(CCL3)和MIP1-β(CCL4)拮抗剂活性的CCL5配体/CCR5受体轴的单克隆抗体(包括但不限于,PRO 140)、其片段或亚基、蛋白质、小分子或上述任何的缀合物在以下领域中的应用,所述领域是移植(包括移植物抗宿主病(GvHD))、自身免疫性疾病(多发性硬化症(MS)、红斑狼疮、牛皮癣、肝病、克罗恩氏病、炎性肠病等)、感染原、慢性炎症、和癌症(包括但不限于乳腺癌、前列腺癌)等。本发明的竞争性抑制剂可以用于抑制、中断、阻断、缓解、减弱、减缓以下的进程、或治疗与GvHD、自身免疫性疾病、感染原、慢性炎症和癌症相关的炎症或各种其他CCR5/CCL5轴信号传导依赖性下游活动。
考虑用于本发明的竞争性抑制剂可以具有或不具有CCL5配体/CCR5受体轴激动剂活性。然而,应当注意的是,本发明人已经确定PRO 140没有被表明具有CCL5配体/CCR5受体轴激动剂活性。因此,PRO 140或其片段、部分或衍生物可能对这个发明是特别有用的。
背景
响应于创伤、化学或物理损伤、自身免疫性应答、感染原、癌症等,可能发生炎症。炎症是先天免疫的一个重要组成部分,对于启动适应性免疫和对于免疫应答效应期(effecter phase)是必要的。可溶性介质如趋化因子显示出在驱动炎症的各种组分,尤其是白细胞流入中起重要作用。
趋化因子与在许多细胞类型上表达的它们的受体结合,所述细胞类型包括例如白细胞、内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、平滑肌细胞和实质细胞。通过控制基底和炎性环境中的细胞募集和活化,趋化因子在白细胞生物学中起重要作用。此外,因为趋化因子受体在其他细胞类型上表达,趋化因子具有多种其他作用,包括血管生成、组织和血管重塑、病原体消除、抗原呈递、白细胞活化和存活、慢性炎症、组织修复/愈合、纤维化、胚胎发生、肿瘤发生等。
CCL5(C-C趋化因子配体5),还被称为调控活化和正常T细胞表达和分泌(RANTES)的一种炎症趋化因子,在这些免疫机制中起重要作用。CCL5作为T-细胞迁移至炎症部位的关键性调节剂,指导T细胞迁移至受损或感染部位。CCL5还调节T细胞的分化。趋化因子的许多生物学效应是由它们与细胞表面的趋化因子受体的相互作用而介导的。在本发明中,对于CCL5最相关的已知受体是CCR5受体;然而,CCR1和CCR3也是已知的CCL5受体,CCR4和CD44是辅助受体。Tamamis et al.,Elucidating a Key Anti-HIV-1 and Cancer-AssociatedAxis:The Structure of CCL5(Rantes)in Complex with CCR5,SCIENTIFIC REPORTS;4:5447(2014)。
长期以来,炎症趋化因子主要被当作免疫和炎症不可缺少的“守门员”。然而,最近的研究表明,例如,癌细胞破坏了正常的趋化因子系统,这些分子及它们的受体以非常不同的方式成为肿瘤微环境的重要组成而发挥肿瘤促进作用。尽管在一些血液恶性肿瘤、淋巴瘤和大量的实体瘤中已经检测到CCR5受体和CCL5配体,但是关于CCL5配体/CCR5受体轴作用的广泛研究仅仅在有限数量的癌症中进行。Aldinucci et al.,The Inflammatorychemokine CCL5 and Cancer Progression,MEDIATORS OF INFLAMMATION,vol.2014,article ID 292376,12 pages。
CCR5受体是C-C趋化因子G偶联蛋白受体,其在淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、T细胞亚群等上表达。CCR5受体以蛇形方式跨越细胞质膜7次。细胞外部分代表HIV抑制性mAb的潜在靶点,并且包含1个氨基末端结构域(Nt)和3个细胞外环(ECL1、ECL2和ECL3)。CCR5的细胞外部分仅包含分布在四个结构域上的90个氨基酸。这些结构域中最大的是在Nt和ECL2上,每个约30个氨基酸。Olson et al.,CCR5 Monoclonal Antibodies forHIV-1 Therapy,CURR.OPIN.HIV AIDS,March;4(2):104-111(2009)。
CCRL配体和CCR5受体复合物的形成引起受体的构象变化,其激活该G-蛋白的亚基,诱导信号传导并且导致环AMP(cAMP)、三磷酸肌醇、细胞内钙的水平变化和酪氨酸激酶活化。这些信号传导事件引起细胞极化和转录因子NF-kB的易位,其导致吞噬能力的增加、细胞存活和促炎基因转录。一旦G-蛋白依赖性信号传导产生,CCL5/CCR5受体复合物通过胞吞作用被内化。
近期计算推导出CCL5与CCR5复合在一起的完整复合物结构。据报道,CCL5的第1-15残基部分被插入到CCR5结合口袋中;CCL5的第1-6N-末端结构域被埋在CCR5的跨膜区域内,并且CCL5的第7-15残基部分主要被CCR5的N-末端结构域和细胞外环所包围。CCL5残基Ala16、Arg17和第24-50残基部分的另外的残基与CCR5的上游N-末端结构域和细胞外环界面相互作用。据进一步报道,CCL5氨基末端的完整性对于受体结合和细胞活化是至关重要的。此外,已经报道,CCL5和HIV-1主要与大多相同的CCR5残基相互作用,并且共享相同的趋化因子受体结合口袋。参见Tamamis et al.,Elucidating a Key Anti-HIV-1 andCancer-Associated Axis:The Structure of CCL5(Rantes)in Complex with CCR5,SCIENTIFIC REPORTS;4:5447(2014)。还单独报道了趋化因子(如CCL5配体)主要通过ECL2结合CCR5受体。Olson et al.,CCR5 Monoclonal Antibodies for HIV-1Therapy,CURR.OPIN.HIV AIDS,March;4(2):104-111(2009)。
证据表明CCL5/CCR5轴信号传导可能在某些类型的癌症例如乳腺癌和前列腺癌中被优先激活,并且这种信号传导促进疾病的进程。已经进行了使用抗-CCR5结合剂来改变CCL5/CCR5信号传导与某些癌症类型关联的探索性努力。Sicoli et al.,CCR5 ReceptorAntagonists Block Metastasis to Bone of v-Src Oncogene-Transformed MetastaticProstate Cancer Cell Lines,CANCER RES.74(23),(2014);Velasco-Velázquez et al.,The CCL5/CCR5 Axis Promotes Metastasis In Basal Breast Cancer,ONCOIMMUNOLOGY,vol.2,issue 4(2013);和Velasco-Velázquez et al.,CCR5 Antagonis BlocksMetastasis of Basal Breast Cancer Cells,CANCER RES.72(15),(2012)。
存在抑制、中断、阻断、改变或修饰CCR5/CCL5受体/配体轴(即CCR5受体/CCL5配体轴)的多种化合物。已经开发了许多这些化合物用于治疗HIV-1,其也与CCR5受体结合并且已知与CCL5共享一些结合共性。这类化合物包括细胞外或细胞跨膜CCR5结合剂,如例如PRO140(细胞外)和马拉韦罗(maraviroc)(跨膜)和其它化合物,如维立韦罗(vicriviroc)、阿拉韦罗(aplaviroc)、SCH-C、TAK-779和抗体如PA14、2D7、RoAb13、RoAb14、45523等。已经发现最有效的抗病毒抗-CCR5单克隆抗体包括,例如PRO 140,单独或与Nt残基一起结合EL2中的CCR5受体氨基酸残基。还已经确定,抗CCR5单克隆抗体的CCR5受体结合位点不同于小分子CCR5拮抗剂。也就是说,可用的小分子CCR5拮抗剂,例如马拉韦罗,结合由跨膜螺旋形成的疏水空腔,即不与细胞外Nt或环区域结合。第七跨膜区中的氨基酸残基E283已经被特异性地鉴定为小分子的主要位点或相互作用,并且发现马拉韦罗和维立韦罗结合相同组的CCR5受体氨基酸。Olson et al.,CCR5 Monoclonal Antibodies for HIV-1 Therapy,CURR.OPIN.HIV AIDS,March;4(2):104-111(2009)。
然而,还已经报道了CCL5配体和马拉韦罗通过共享两个受体位点:Nt和ECL2而停留在CCR5受体上,合成的CCL5衍生肽也可以用于阻断CCR5受体。Secchi et al.,Combination of the CCL5-Derived Peptide R4.0 with Different HIV-1 BlockersReveals Wide Target Compatibility and Synergic Cobinding to CCR5,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,pp.6215-6223;October(2014)。
已经进行了体外研究以研究通过马拉韦罗阻断CCR5受体对潜在免疫机制中激活的人类T细胞的影响。发现通过马拉韦罗阻断CCR5不仅能够阻断由CCL5和CCL2诱导的CCR5和CCR2的内化过程,而且还能够分别抑制对它们同源配体的T细胞趋化活性。此外,用高剂量的马拉韦罗阻断CCR5趋向于减少TNF-α和IFN-γ的产生。还应当注意的是,马拉韦罗对CCR5的作用是暂时的和可逆的。Yuan et al.,In Vitro Immunological Effects ofBlocking CCR5 on T Cells,INFLAMMATION,vol.38,no.2,(2015);参见Arberas et al.,In vitro effects of the CCR5 inhibitor maraviroc on human T cell function,J.ANTIMICROB.CHEMOTHER.,68:577-586(2013)。
然而,存在对于改善的CCR5受体竞争性抑制剂和使用方法的需求,其可以用于为了治疗性目的而抑制、减弱、中断、阻断、改变或修饰CCR5/CCL5受体/配体轴而不触发意外的副作用,或者减少意外的副作用的影响。此外,存在对于这类CCR5受体的竞争性抑制剂和使用方法的需求,其产生更少和更不严重的长期持续的副作用,以及有助于降低剂量需求所产生的改善的患者依从性和改善的患者体验(由于较少的不期望的副作用),包括由竞争性抑制剂本身引起的副作用。
使用CCL5/CCR5轴作为治疗靶点的最佳治疗模式将需要满足两个相反的要求:需要抑制CCL5和CCR5在特定恶性疾病中的有害参与,同时保护它们在免疫中潜在的有益活性。
发明概述
本发明涉及使用CCR5受体竞争性抑制剂的使用和治疗方法,所述竞争性抑制剂钝化、抑制、减弱、降低或阻断CCL5结合CCL5受体的作用。本发明包括CCR5受体竞争性抑制剂,其钝化、抑制、减弱、降低或阻断CCL5结合CCR5受体的作用以降低cAMP水平。本发明还包括CCR5受体竞争性抑制剂,其钝化、抑制、减弱、降低或阻断由CCL5结合CCR5受体而诱导的另外的细胞迁移。本发明的CCR5受体竞争性抑制剂在与CCR5受体结合后具有或不具有CCL5激动剂活性。优选的本发明的CCR5受体竞争性抑制剂在与CCR5受体结合后不具有CCL5激动剂活性。
在优选的实施方案中,当与CCR5受体结合时,本发明的CCR5受体竞争性抑制剂不具有可检测到的CCL5激动剂活性(就降低的cAMP测量或诱导细胞迁移而言),并且同时妨碍CCL5配体与CCR5受体结合的作用。也就是说,在本发明的实施方案中,CCR5受体竞争性抑制剂不具有独立的CCL5激动剂活性。
本发明的CCR5受体竞争性抑制剂可以以剂量依赖性方式产生治疗效果。因此,考虑可以调整向受试者施用的活性剂的量以满足他们的免疫调节需求,不管这些具有轻微性质、中度性质或严重性质。
在特别优选的实施方案中,CCR5受体竞争性抑制剂是PRO 140或其异构体,或PRO140的片段或衍生物,任何的PRO 140异构体或其片段。在这个实施方案中,当与CCR5受体结合时,竞争性抑制剂没有或没有可检测到的CCL5激动剂活性,并且起到下调由CCL5配体和CCR5受体结合所引起的下游效应的作用。具体而言,这类下游效应可能涉及CCL5配体诱导的cAMP水平降低或细胞迁移增加中的一种或两种。
使用本发明的CCR5受体竞争性抑制剂干扰CCR5受体和CCL5配体轴的潜在临床应用是很多的。这类潜在的应用包括具有炎症成分的疾病,即呼吸道感染(例如RSV、SARS)、神经性炎症(例如WNV、HSV、CMV)、肝脏感染(例如HCV)、哮喘、自身免疫(例如MS、红斑狼疮、肝病、牛皮癣、克罗恩氏病、炎性肠病等)、动脉粥样硬化、血管生成和癌症(例如前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、胃癌、结肠癌、卵巢癌等)、纤维化和移植排斥以及GvHD。本发明的方法和化合物还可以用于与以下相关的,包括GvHD的移植、自身免疫(例如MS、红斑狼疮、牛皮癣、自身免疫性肝病等)、呼吸道病毒疾病(例如RSV、SARS)中的炎症、其他病毒性疾病(例如HCV、CMV、WNV)、感染原、对于血管生成和解锁抗肿瘤CTL的Treg抑制的癌症应用,和动脉粥样硬化以及纤维化。如本文所示,在CCL5配体和CCR5受体之间的相互作用牵涉一些疾病状态。
各种CCR5受体结合剂是已知的。涉及CCR5受体和各种抗-CCR5结合剂包括它的天然配体CCL5和PRO 140以及马拉韦罗的竞争性结合研究证明,这些组分中的每一个具有不同的结合能力,并且每个结合至CCR5受体的一个或多个不同部分。PRO 140与CCR5受体的细胞外部分结合,如下所示,有效地减少了CCL5与CCL5受体结合的下游免疫调节作用。而且,与马拉韦罗不同,PRO 140在结合CCR5时,显示不具有关于cAMP水平或细胞迁移的CCL5受体激动剂活性。因此,PRO 140显示为本领域提供有益的贡献,并且产生该CCR5受体竞争性抑制剂的新用途以抑制、中断、阻断、缓解、减弱、减缓病症的进程和/或治疗性治疗病症,所述病症全部或部分由CCL5配体与CCL5受体结合所诱导的下游免疫调节作用而导致。具体而言,这里本发明人提供了支持使用本发明的CCR5受体竞争性抑制剂以妨碍天然存在的CCL5的活性而不引起由CCR5受体竞争性抑制剂本身所引起的不意欲的下游免疫调节作用的方法的证据,所述下游免疫调节作用至少关于cAMP水平或细胞迁移。
附图简述
图1显示在咯利普兰存在下以飞摩尔的(fmole)cAMP/0.5E6细胞测得的未受刺激的细胞(未添加毛喉素(forskol in)(FSK))中cAMP的累积,即对于在咯利普兰存在下的对照细胞(对照),在咯利普兰和CCL5存在下的细胞,在咯利普兰和PRO 140存在下的细胞以及在咯利普兰、PRO 140和CCL5存在下的细胞的基础cAMP。
图2显示在咯利普兰和FSK存在下的细胞(对照),在咯利普兰、CCL5和FSK存在下的细胞,在咯利普兰、PRO 140和FSK存在下的细胞,以及在咯利普兰、PRO 140、CCL5和FSK存在下的细胞中,以飞摩尔的cAMP/0.5E6细胞测得的受刺激的细胞(加入毛喉素(FSK))中cAMP的累积。
图3结合了图1和图2的数据,显示在未受刺激的和受刺激的细胞中的cAMP累积。
图4显示了CCL5、PRO 140和马拉韦罗中每一个的趋化应答。
图5显示了在存在或不存在CCL5的情况下,马拉韦罗对CCL5诱导迁移的作用。
图6显示了在存在或不存在CCL5的情况下,PRO 140对CCL5诱导迁移的作用。
发明详述
在这里,在PRO 140(已知的具有抗HIV特性的人源化单克隆抗体CCR5拮抗剂)与CCL5配体之间的相互作用,本身涉及CCR5受体结合,并且更详细地研究了所得到的这种结合的下游免疫调节作用。
本文提供的实验数据支持了PRO 140在抑制、中断、阻断、缓解、减弱、减缓CCL5对CCR5受体阳性细胞下游效应触发的进程或消除CCL5对CCR5受体阳性细胞下游效应触发中的作用。证据还显示,PRO 140本身(或单独)对于至少一些下游免疫调节作用不具有CCL5激动剂作用,所述免疫调节作用如例如cAMP水平降低或细胞迁移诱导。考虑了本文提供的证据也可以表明PRO 140本身不具有关于其他下游免疫调节作用的CCL5激动剂作用。
因此,本发明人已经有利地发现,与CCR5结合的PRO 140可能具有超越或超过其他可用的抗-CCR5抑制剂的治疗潜力,其程度为其在CCL5配体存在下,下调典型的CCL5配体和CCR5受体结合的一种或多种下游效应,而不会独立地刺激或触发CCL5配体CCR5受体结合的下游效应。在此,可以预期,PRO 140,PRO 140的任何同种型,或PRO 140或PRO 140同种型的部分、片段、衍生物或缀合物可以具有相似的CCR5结合活性,而不具有或显示独立的CCL5激动剂活性。
如上所述,PRO 140和例如小分子CCR5抑制剂如马拉韦罗具有不同的CCR5结合模式,并且如本文所示,具有不同的妨碍、抑制或阻断CCL5的作用。重要的是,本文证明了,马拉韦罗即使在抑制、中断、阻断、减轻、减弱、减缓CCL5对CCR5受体阳性细胞下游效应触发的进程或消除CCL5对CCR5受体阳性细胞下游效应触发的作用时,也引起独立和单独的CCL5激动性下游CCL5/CCR5轴信号传导效应,其出于免疫调节、改变或控制治疗目的,可以抵消或削弱这些CCR5竞争性抑制剂的有效性。
因此,本发明提供了新方法,其使用PRO140、PRO140的任何同种型或PRO 140或PRO140同种型的部分、片段、衍生物或缀合物用于在有免疫调节、改变或控制需求的受试者中治疗性的治疗。本发明的新方法包括向有免疫调节治疗需求的受试者施用不具有CCL5激动剂活性的CCR5细胞受体的竞争性抑制剂。本发明的新方法包括在CCLR受体结合时不产生反向CCL5激动剂活性的方法,所述反向CCL5激动剂活性导致cAMP水平降低和细胞迁移增加中的一种或两种。
在本发明一个的实施方案中,CCR5细胞受体竞争性抑制剂不具有激动剂活性。这样的竞争性抑制剂可以是抗体、蛋白质、小分子或上述任何抗体、蛋白质、小分子或衍生物或缀合物的部分或片段。在本发明的优选实施方案中,该竞争性抑制剂是竞争性抑制关于CCR5受体CCL5配体轴CCL5激动剂活性的PRO 140或PRO 140任何同种型的任何人源化单克隆抗体,或其部分、片段、衍生物或缀合物。
在本发明的实施方案中,单独的CCL5竞争性抑制剂对CCR5细胞受体调节的cAMP水平没有体外作用。在另一个实施方案中,在存在CCL5下,竞争性抑制剂在体外或体内抑制CCL5触发的CCR5受体CCL5配体轴激动剂活性,作为指示或特征在于增加的cAMP水平。
在本发明的实施方案中,单独的CCL5竞争性抑制剂对细胞迁移没有体外作用。在另一个实施方案中,在CCL5存在下,竞争性抑制剂在体外或体内抑制由CCL5/CCR5轴活性触发的诱导性迁移。
本发明还包括新方法,其使用CCR5细胞受体竞争性抑制剂来抑制、减弱、钝化、中断、阻断、缓解、减缓以下进程、和/或治疗与GvHD、自身免疫性疾病、感染原、慢性炎症和癌症相关的炎症和/或各种其他CCR5/CCL5轴信号传导依赖性下游活动。这些方法包括使用或施用竞争性抑制剂,所述竞争性抑制剂是抗体、蛋白质、小分子,或抗体、蛋白质、小分子的部分或片段,或上述任何的片段、衍生物或缀合物。本发明优选的竞争性抑制剂包括竞争性抑制CCL5触发的CCR5受体CCL5配体轴激动剂活性的PRO 140或PRO 140任何同种型的任何人源化单克隆抗体,或其部分、片段、衍生物或缀合物。
在优选的实施方案中,本发明的方法新近使用竞争性抑制CCL5触发的CCR5受体CCL5配体轴激动剂活性的PRO 140或PRO 140的任何同种型的任何人源化单克隆抗体,或其部分、片段、衍生物或缀合物,以在有需求的受试者中实现治疗性免疫调节。
本发明的方法包括使用竞争性抑制剂以抑制、削弱、钝化、减少、掩蔽、中断、阻断、缓解、减缓GvHD的进程或治疗GvHD。
本发明的方法包括使用竞争性抑制剂以抑制、削弱、钝化、减少、掩蔽、中断、阻断、缓解、减缓自身免疫性疾病的进程或治疗自身免疫性疾病,包括但不限于上述指明的自身免疫性疾病。
本发明的方法包括使用竞争性抑制剂以抑制、削弱、钝化、减少、掩蔽、中断、阻断、缓解、减缓感染原的进程或治疗感染原。
本发明的方法包括使用竞争性抑制剂以抑制、削弱、钝化、减少、掩蔽、中断、阻断、缓解、减慢慢性炎症的进程或治疗慢性炎症,包括但不限于上述指明的那些慢性炎症病症和疾病。
本发明的方法包括使用竞争性抑制剂以抑制、削弱、钝化、减少、掩蔽、中断、阻断、缓解、减缓癌症的进程或治疗癌症,包括但不限于上述指明的癌症。
在本发明可选择的方法中,竞争性抑制剂是与CCR5细胞受体的至少一个第二竞争性抑制剂联用,其中至少第二竞争性抑制剂已知具有CCL5激动剂活性,以抑制、削弱、钝化、减少、掩蔽、中断、阻断、缓解、减缓以下的进程、或治疗与GvHD、自身免疫性疾病、感染原、慢性炎症和癌症相关的炎症和/或各种其他CCR5/CCL5轴信号传导依赖性下游活动。由于本发明优选的竞争性抑制剂与某些小分子抗-CCR5剂的CCR5结合模式不同,可以预期这些组分的联合使用会产生一些协同活性和效应。
本文所述的任何方法可以进一步包括以下步骤:向受试者单独提供或施用竞争性抑制剂以改变CCR5细胞受体调节受试者cAMP水平。
本文所述的任何方法可以进一步包括以下步骤:向受试者提供或施用竞争性抑制剂以抑制CCL5触发的CCR5受体CCL5配体轴激动剂活性,并测量cAMP产生水平。这类方法可以包括在治疗之前、之后和/或期间测量受试者的cAMP产生水平,以评估竞争性抑制剂的治疗有效性和/或确定适当的治疗剂量和疗程。
本文所述的任何方法可以进一步包括以下步骤:向受试者提供或施用竞争性抑制剂本身(单独)以下调由天然CCL5配体和CCR5受体结合所诱导的其它细胞迁移。本文所述的任何方法可以进一步包括以下步骤:向受试者提供或施用竞争性抑制剂以下调由天然CCL5配体和CCR5受体结合所诱导的其它细胞迁移,并测量细胞迁移。这类方法可以包括在治疗之前、之后和/或期间测量受试者的细胞迁移水平,以评估竞争性抑制剂的治疗有效性和/或确定适当的治疗剂量和疗程。
考虑了本发明CCL5竞争性抑制剂PRO 140的治疗有效量可以是,例如,以350mg皮下剂量分成两次175mg/mL注射而施用。然而,如上所述,在竞争性抑制剂的作用已经被确定为剂量依赖性下,可以理解的是,可以调节治疗剂量数量和疗程以适应特定受试者的需要或者特定患者组的需要。
实验数据
实验1:CCL5竞争性抑制作用和下游cAMP
第一组实验设计成用于查看对于已知CCR5参与下游激活的可选择的信号传导途径,PRO 140是否具有拮抗剂和/或激动剂活性,所述信号传导途径如G-蛋白介导的细胞内环AMP(cAMP)调节或特异性酪氨酸激酶活化。
a.细胞系:从健康的人供体制备原代CD4+细胞系,并且在分选CD4+CCR5+T细胞之前生长7-10天。用1ug/ml PHA-L Sigma(在24孔板中2E6/孔)刺激PBMC。在刺激后24小时以及每隔一天,使用30U/ml IL-2扩增PHA细胞系,直至FACS分选CD4+CCR5+T细胞(在第7-10天)。使用25ug/ml的抗-人CD4-percp-Cy5.5克隆RPA-T4(小鼠IgG1k),以0.125ug/ml的工作浓度完成FACS分选。使用25ug/ml浓度的抗-人CCR5-PE克隆NP-6G4(小鼠IgG1k),工作浓度1.25ug/ml。
b.方法:在不存在或存在咯利普兰(20uM,一种环核苷酸磷酸二酯酶-4(PDF-4)抑制剂),不添加以下药剂(基础cAMP)或响应于以下药剂下,测定细胞系的cAMP水平,所述药剂是毛喉素(FSK)(10uM,一种cAMP合成的非特异性激活剂)、PRO 140(1ug/ml)、毛喉素+PRO140、CCL5(0.1uM)、CCL5+毛喉素或PRO 140+CCL5+毛喉素。在37℃下进行孵育(0.5E6细胞/ml)10分钟,然后加入冰冷的7.5%三氯乙酸(TCA)终止反应。通过放射免疫测定法定量cAMP。统计学显著性是通过使用GraphPad prism软件4.0版的非配对单尾t检验分析确定的。
c.结果:所有细胞系均表达基础cAMP水平和响应于毛喉素增加的cAMP。当作为单一药剂使用时,CCL5降低cAMP水平,PRO 140对cAMP水平没有影响。PRO 140削弱了CCL5关于降低cAMP的作用,即PRO 140减少了CCL5触发的cAMP水平的降低。
图1“环AMP累积(未受刺激的)”显示在咯利普兰存在下和未添加毛喉素,以飞摩尔的cAMP/0.5E6细胞测得的cAMP累积,即基础cAMP。在咯利普兰存在下的对照细胞系显示cAMP累积测得为115飞摩尔的cAMP/0.5E6细胞。在咯利普兰和CCL5存在下的细胞系显示cAMP累积60飞摩尔的cAMP/0.5E6细胞。在咯利普兰和PRO 140存在下的细胞系显示cAMP累积测得为110飞摩尔的cAMP/0.5E6细胞。在咯利普兰、PRO 140和CCL5存在下的细胞系显示cAMP累积测得为107飞摩尔的cAMP/0.5E6细胞。
图2“环AMP累积(受刺激的)”显示在咯利普兰存在下和添加毛喉素(FSK)时,以飞摩尔的cAMP/0.5E6细胞测得的cAMP累积。在咯利普兰和FSK存在下的对照细胞系显示cAMP累积测得为6300飞摩尔的cAMP/0.5E6细胞。在咯利普兰、CCL5和FSK存在下的细胞系显示cAMP累积测得为3800飞摩尔的cAMP/0.5E6细胞。在咯利普兰、PRO 140和FSK存在下的细胞系显示cAMP累积测得为6300飞摩尔的cAMP/0.5E6细胞。在咯利普兰、PRO 140、CCL5和FSK存在下的细胞系显示cAMP累积测得为5700飞摩尔的cAMP/0.5E6细胞。
图3“环AMP累积(受刺激的)”结合了图1和图2的数据。
d.结论:PRO 140对CD4+细胞中cAMP的形成没有直接作用(激动剂活性),而是作为CCR5激动剂的CCL5作用的抑制剂,以降低在这些细胞中的cAMP水平。也就是说,PRO 140抑制CCL5降低CD4+细胞中cAMP的水平。
实验2:CCL5竞争性抑制作用和趋化性
这个实验设计成研究PRO 140对趋化性的作用,所述趋化性由CCL5结合CHO-CCR5靶细胞(CHO-K1细胞系)上的CCR5受体诱导。
a.细胞系:用人CCR5表达质粒转染CHO-K1细胞系并且经选择用于表达。通过蛋白质印迹法确认全长蛋白的产生。使用荧光激活细胞分选(FACS)分析法分选在表面上表达CCR5的细胞,并且纯化和扩增这些细胞。
b.方法:在Multiscreen MC板中使用在上室内的CHO-K1-hCCR5细胞和在底室内的培养基和测试剂,完成迁移测定。测试的试剂包括:作为单一试剂的PRO 140、马拉韦罗(MVC)、CCL5、毛喉素(FSK)和IgG4对照,以及作为组合试剂的PRO 140+CCL5和马拉韦罗+CCL5。在测试物质的广泛浓度范围内测量对趋化性指数的影响。用测试物质进入到下室中的细胞迁移量,除以没有用测试物质或用对照物质进入到下室中的细胞迁移量,计算趋化性指数。使用ATPlite测定测量迁移量。所有测定是一式三份进行。通过在测试物质的广泛浓度范围内的趋化性指数确定数据分析。测试剂的剂量范围如下:PRO 140为0.0045-10ug/ml;MVC为0.0045-10μM;CCL5为0.0007-0.50μM;FSK为0.0045-10μM;IgG4对照为0.0045-10μg/ml。
c.结果:标题为“趋化应答”的图4比较了仅在PRO 140、MVC和CCL5存在下细胞的趋化应答。在测试的广泛浓度范围(0.0045-10μg/ml)(y-轴)内,没有检测到PRO 140的趋化应答(趋化性指数=0)。MVC的趋化应答在0.01μM以上的浓度范围内是显著的。CCL5的趋化应答在广泛的浓度范围(0.0007-0.50μM)内是明显的,但是在非常高的浓度时下降。
标题为“马拉韦罗对CCL5诱导迁移的作用”的图5比较了在广泛的浓度范围(0.0045-10μM)内,马拉韦罗(MVC)单独存在下的细胞迁移和MVC抑制经由恒定剂量的CCL5(0.005μM)诱导迁移的能力。MVC在浓度高于0.05μM时抑制CCL5诱导的迁移,但是其自身在广泛的浓度范围内还表现出显著的直接诱导迁移。
标题为“PRO 140对CCL5诱导迁移的作用”的图6比较了在广泛的浓度范围(0.0045-4.0μg/ml)内,在单独存在PRO 140下的细胞迁移以及PRO 140抑制经由恒定剂量的CCL5(0.005μM)诱导迁移的能力。在广泛的浓度范围内,PRO 140自身没有导致任何显著的迁移(趋化性指数小于3)。在PRO 140的较高浓度范围内(例如,高于0.4μg/ml),PRO 140抑制由CCL5诱导的迁移。
d.结论:PRO 140自身对迁移(趋化性)没有影响。CCL5诱导的迁移是被MVC抑制的。但是,通过刺激迁移,MCV自身也产生激动剂活性。PRO 140抑制由CCL5诱导的迁移。
PRO 140对细胞迁移(趋化性)没有直接作用(激动剂活性),而是CCL5诱导迁移作用的抑制剂(拮抗剂活性)。MVC显示关于CCL5结合CCR5趋化性的激动剂和拮抗剂活性。
Claims (29)
1.一种治疗有免疫调节干预需求的受试者的方法,包括:
对自身不具有CCL5激动剂活性的CCR5细胞受体施用竞争性抑制剂;和
减少受试者中CCL5配体和CCR5受体的信号传导,
其中所述竞争性抑制剂包含PRO 140、PRO 140的任何同种型,或PRO 140或PRO 140同种型的部分、片段、衍生物或缀合物。
2.权利要求1的方法,其中所述竞争性抑制剂是PRO 140。
3.权利要求1的方法,其中所述竞争性抑制剂导致受试者中的cAMP水平升高。
4.权利要求1的方法,其中所述竞争性抑制剂减少受试者中的细胞迁移。
5.权利要求1的方法,还包括测试所述受试者以测量通过施用所述竞争性抑制剂所触发的免疫调节。
6.权利要求1的方法,还包括监测测试受试者以评估所述竞争性抑制剂的治疗有效性。
7.权利要求1的方法,还包括调节所述竞争性抑制剂的剂量以实现细胞迁移的下调。
8.权利要求1的方法,还包括调节所述竞争性抑制剂的剂量以实现增加的cAMP水平。
9.权利要求1的方法,还包括向所述CCR5细胞受体施用第二竞争性抑制剂。
10.权利要求2的方法,还包括用PRO 140替换马拉韦罗的免疫调节干预。
11.权利要求2的方法,还包括用PRO 140补充马拉韦罗的免疫调节干预。
12.权利要求1的方法,还包括治疗患有以下疾病的受试者,所述疾病是移植物抗宿主疾病,自身免疫性疾病如多发性硬化症、红斑狼疮、牛皮癣、肝病、克罗恩氏病和炎性肠病,感染原,慢性炎症,和癌症如乳腺癌和前列腺癌中的一种。
13.权利要求1的方法,还包括在受试者中预防以下疾病的发展或进程,所述疾病是移植物抗宿主疾病,自身免疫性疾病如多发性硬化症、红斑狼疮、牛皮癣、肝病、克罗恩氏病和炎症性肠病,感染原,慢性炎症,和癌症如乳腺癌和前列腺癌中的一种。
14.权利要求1的方法,还包括降低患有以下疾病的受试者中的炎症,所述疾病是移植物抗宿主病,自身免疫性疾病如多发性硬化症、红斑狼疮、牛皮癣、肝病、克罗恩氏病和炎性肠病,感染原,慢性炎症,和癌症如乳腺癌和前列腺癌中的一种。
15.一种用CCR5细胞受体竞争性抑制剂治疗受试者的方法,包括:
向受试者施用PRO 140、PRO 140的任何同种型,或PRO 140或PRO 140同种型的部分、片段、衍生物或缀合物;
竞争性抑制CCL5配体结合CCR5受体活性;
适度地减少CCL5配体结合CCR5受体活性的免疫调节下游效应;和
治疗与以下疾病相关的炎症,所述疾病是移植物抗宿主疾病,自身免疫性疾病如多发性硬化症、红斑狼疮、牛皮癣、肝病、克罗恩氏病和炎性肠病,感染原,慢性炎症,和癌症如乳腺癌和前列腺癌中的一种。
16.权利要求15的方法,其中所述竞争性抑制剂是PRO 140。
17.权利要求15的方法,其中所述竞争性抑制剂导致受试者中的cAMP水平升高。
18.权利要求15的方法,其中所述竞争性抑制剂减少受试者中的细胞迁移。
19.权利要求15的方法,还包括监测测试受试者以评估所述竞争性抑制剂的治疗有效性。
20.权利要求15的方法,还包括调节所述竞争性抑制剂的剂量以实现细胞迁移的下调。
21.权利要求15的方法,还包括调节所述竞争性抑制剂的剂量以实现增加的cAMP水平。
22.权利要求15的方法,还包括用PRO 140替换马拉韦罗的免疫调节干预。
23.权利要求15的方法,还包括用PRO 140补充马拉韦罗的免疫调节干预。
24.权利要求15的方法,还包括向所述CCR5细胞受体施用第二竞争性抑制剂。
25.权利要求15的方法,用于治疗与移植物抗宿主病相关的炎症。
26.权利要求15的方法,用于治疗与自身免疫性疾病如多发性硬化症、红斑狼疮、牛皮癣、肝病、克罗恩氏病和炎性肠病相关的炎症。
27.权利要求15的方法,用于治疗与感染原相关的炎症。
28.权利要求15的方法,用于治疗与慢性炎症相关的炎症。
29.权利要求15的方法,用于治疗与癌症如乳腺癌和前列腺癌相关的炎症。
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PB01 | Publication | ||
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