KR20170042706A

KR20170042706A - 치료 대용법으로서의 ｈｉｖ 항체 요법

Info

Publication number: KR20170042706A
Application number: KR1020177007086A
Authority: KR
Inventors: 로버트 티. 스쿨리; 네이더 지. 푸어하산
Original assignee: 사이토딘 인크.
Priority date: 2014-08-20
Filing date: 2015-08-20
Publication date: 2017-04-19
Also published as: CA2957817A1; EP3183270A4; JP2021004249A; JP2017527613A; EP3904390A1; AU2015305401A1; MX2017002093A; JP6767367B2; EP3183270A1; ES2880950T3; US20170335002A1; JP7035143B2; BR112017003252A2; EP3183270B1; US20200385475A1; US10562969B2; CN106661113A; AU2021202132A1; WO2016029049A1

Abstract

이 발명은 HIV-1 감염된 환자를 치료하기 위한 치료 대용법으로서, 또는 치료 중단을 위한 항체 요법의 사용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 HIV-1 감염된 환자의 치료를 위한 단독요법으로서의 항체 요법, 예컨대 PRO 140 모노클로날 항체 요법의 사용에 관한 것이다.

Description

치료 대용법으로서의 ＨＩＶ 항체 요법 {HIV ANTIBODY THERAPY AS TREATMENT SUBSTITUTE}

관련 출원

이 출원은 2014년 8월 20일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 62/039,620, 및 2015년 7월 15일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 62/192,941에 대해 우선권을 주장하며, 각각의 출원의 내용은 완전히 본원에 참조로 포함된다.

이 발명은 HIV-1 감염된 환자를 치료하기 위한 치료 대용법으로서의, 또는 치료 중단을 위한 항체 요법의 사용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 HIV-1 감염된 환자의 치료를 위한 단독요법으로서의 항체 요법, 예컨대 PRO 140 모노클로날 항체 요법에 관한 것이다.

1990년대 중반에 고도 활성 항레트로바이러스 요법 (HAART)의 출현은 HIV 환자의 생존의 극적인 증가를 결과하였다. HAART는 현재 치료의 표준이다. 유효하고 내약성이 양호한 조합 항레트로바이러스 처방의 개발에 있어서 과거 20년에 걸쳐 이루어진 실질적인 진전으로 인해, 질환 과정의 초기 단계에 항레트로바이러스 요법을 개시하고 자신의 항레트로바이러스 처방에 대해 완전히 충실한 대부분의 HIV-1 감염자는 수십 년으로 측정되는 기대 여명을 기대할 수 있다. 조합 항레트로바이러스 치료는 HIV 유행의 국면을 변화시켰으며, 의사로 하여금 유효한 요법을 제공하게 하였지만, 이들 처방의 몇몇 문제 및 한계가 드러났다. 현재, HIV/AIDS 치료에 대해 승인된 30개가 넘는 약물이 있으며, 이들 모두는 약물 저항성; 장기 이환을 갖는 부작용; 면역 기능의 불완전 회복; 약물 상호작용; 및 매일, 일생의 충실성에 대한 필요를 비롯한 공통적인 문제점을 갖는다.

지속적 요법 (CT)의 가장 중요한 한계는 복약에 대한 지속된 매일 충실성의 필요성 및 과제였다. 요법의 수년에 걸쳐 감소된 순응도는 약물 저항성 및 후속 치료 선택안 배제를 초래하는 것으로 알려져 있다.

또한, 바람직하지 않은 대사 효과는 HIV 치료에 대한 또 다른 우려이다. 항레트로바이러스 요법에 대해 환자 사이에 증가된 심근 경색 비율의 증거가 있다. 이 대상체에 대한 중요한 연구는 DAD 연구 (항-HIV 약물의 유해 사례에 대한 데이터 수집 (Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs))였으며, 이는 모든 유형의 항레트로바이러스 요법 중인 사람들에 있어서 관상 동맥 질환의 증가된 위험을 밝혀내었다 (Law M, Friis-Moller N, Weber R, et al., Modelling the 3-year risk of myocardial infarction among participants in the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) study, HIV MED. 2003;4:1-10). DAD 연구는 또한 위험의 일부가 항-HIV 약물의 중지 시 저하됨을 밝혀내었다. 항레트로바이러스 요법의 추가적인 대사적 및 일반적 부작용으로는 심혈관 합병증, 지방위축증, 말초 신경병증, 및 가속된 간 질환을 들 수 있다 (Julg B, Goebel FD, Treatment interruption in HIV therapy: a SMART strategy?, INFECTION, 2006; 34:186-188 ("Julg")).

또한, CT의 잠재적 위험은 보다 높은 비율의 약물 부작용, 보다 곤란한 충실성 (상당한 환자 하위집합에 대해 특히 그러함), 및 일반적으로 보다 높은 항레트로바이러스 요법 노출에 대한 2차적인 약물 선택안이 더 적어지게 되는 잠재적으로 보다 높은 약물 저항성을 포함하는 것으로 여겨진다. 또한 CT와 관련된 약물의 높은 비용은 계속 문제가 되고 있다.

유효한 단순화된 유지 처방이 이용가능하다면 충실도 및/또는 만성 뉴클레오시드 독성으로 인해 곤란을 겪는 HIV-1 감염자의 하위집합에 대해 유익할 것이다.

유도 처방으로의 바이러스 복제의 제어 후 치료 단순화의 가능성을 평가하기 위해 다수의 연구가 수행되었다. 이들 단순화 시도의 대부분은 유효한 조합 처방을 위해 부스팅된 HIV-1 프로테아제 억제제, 예컨대 로피나비르 또는 다루나비르의 대용을 포함하였다. 이 전략은 처방 단순화를 겪는 사람의 상당한 분율에서 성공적이었지만, 전반적인 증거는 부스팅된 프로테아제 억제제 유지 요법이 일반적으로 3가지 약물 처방에 대한 유지보다 덜 유효함을 시사한다. 성공의 가능성에 영향을 미치는 인자로는 처방 단순화 이전의 성공적 억제의 기간 및 환자가 그의 단순화된 처방에 충실한 정도를 들 수 있다. 또한, 일부 환자는 프로테아제 억제제의 최저 농도의 가변성 때문에 실패할 수 있는 것으로 제안되었지만, 이는 엄격히 수행된 연구에서 입증되지 않았다. 제기된 다른 우려로는 중추 신경계에서 억제 수준을 달성하는 HIV-1 프로테아제 억제제의 능력을 들 수 있다. 현재의 합의는 이 접근법이 만성 뉴클레오시드 독성 및/또는 복합 항레트로바이러스 처방에 대한 충실도와 관련된 고려사항이 우세한 특정 환자 집단에 대해 보류되어야 한다는 것으로 보인다. 이러한 상황에서, 충실도의 및 혈장 HIV-1 RNA 수준의 면밀한 모니터링의 중요성이 강조되었다. HIV-1 프로테아제 억제제 유지 요법의 경우, 레트로바이러스 복제의 제어의 재정립은 일반적으로 조합 요법의 재개에 의해 달성되었다.

따라서, 위험을 최소화하면서 유익을 최대화하기 위해 이용가능한 항레트로바이러스 약물의 사용을 최적화할 수 있는 전략에 대한 필요가 있다. 간헐적 요법 (IT)을 비롯한 치료 대용 (TS)은 항레트로바이러스 요법을 최적화하기 위한 시도의 한 방법이다. IT에 대한 2가지 주요 전략이 연구되었다: 시간-한정 및 CD4+ 세포-가이드. 시간-한정 전략은 삶의 질을 개선시키고, 충실성을 고취하고, 항레트로바이러스 노출을 감소시키고, 저항성 발현을 최소화하기 위한 노력으로, 미리 결정된 치료 중단, 예컨대 주말에 복약 휴식 및 1-개월-온/1-개월-오프 일정화를 포함한다. 항레트로바이러스 요법의 관리에 대한 국립 보건원의 전략 (National Institutes of Health's Strategies for Management of Antiretroviral Therapy) (SMART) 연구에서 사용된 CD4+ 세포-가이드 전략은 CD4+ 세포 카운트를 이용하여 IT의 시작 및 중단 지점을 결정하였다. 다시 말해서, 항레트로바이러스 치료는 CD4+ 세포 카운트가 특정 역치 아래로 떨어지는 경우 시작하고, 그것이 특정 수준 위로 증가하는 경우 중단되며, CD4+ 세포 카운트가 다시 역치 미만으로 떨어지는 경우 재시작하는 등이다.

보다 적은 부작용, 보다 양호한 충실도, 및 개선된 전반적 건강 및 삶의 질을 비롯한 TS 및 IT의 잠재적 이익은 저항성 발현의 가능한 증가, 면역계에 대한 지속적 손상, 및 바이러스 부하의 비-억제로 인한 HIV 전파 위험성의 증가를 비롯한 잠재적 위험성과 견주어질 수 있다.

TS/IT 연구

"항레트로바이러스 약물 요법을 중단하는 HIV-1 감염된 개체에서의 MRY Ad5 HIV-1 GAG 백신으로의 면역화의 항레트로바이러스 효과를 평가하기 위한 II상 이중-맹검, 무작위화, 위약-대조 연구"라는 표제의 ACTG5197 시험으로부터의 공개된 데이터에 기초하면, 바이러스 부하는 치료 중단 후 4주 내에 증가할 것이다. 문헌 [Schooley, Robert T. et al., ACTG 5197: A Placebo Controlled Trial of Immunization of HIV-1 Infected Persons with a Replication Deficient Ad5 Vaccine Expressing the HIV-1 Core Protein, J. INFECT. DIS., September 1, 2010, 202(5): 705-716 ("스쿨리 (Schooley)")]을 참조한다. CD4 세포 카운트 감소에 대한 치료 중단의 영향은 또한 4주 후에 관찰되며, 도 1 내지 3에 나타난 바와 같이, 실제로 CD4 세포 카운트에 있어서 하향하는 경향이 제1주까지 관찰될 수 있다. 이 연구는 18 내지 55세 (경계값 포함)의 HIV 감염된 남성 및 여성에서 수행되었으며, 이들은 적어도 24개월 동안 바이러스 부하 억제를 유지하였고, 500개 세포/mm³ 초과의 CD4 세포 카운트 및 50 카피/mL 미만의 HIV-1 RNA를 가졌다.

바이러스 부하 및 CD4 카운트 둘 다의 이러한 변화를 도 1 내지 3에 나타낸다. 도 1에 나타난 바와 같이, 50 카피/mL 미만의 그의 바이러스 부하 및 500개 세포/mm³ 초과의 그의 CD4 세포 카운트를 갖는 대상체가 치료 중단을 가질 경우, 4주 후 그의 대략 50％가 500 카피/mL 초과의 바이러스 부하를 가질 것이며; 대상체의 거의 100％가 10주까지 500 카피/mL 초과의 바이러스 부하를 가질 것이다. 도 2는 16주의 기간에 걸친 중앙값 바이러스 부하의 실제 변화 및 그의 95％ 신뢰 구간을 나타낸다. 3주 후 바이러스 부하의 명백한 증가가 있으며, 제6주까지 바이러스 부하는 최고 수준에 도달하고, 제16주까지 유지되었다.

도 1에 나타난 바와 같이, 500개 세포/mm³ 초과의 CD4 세포 카운트를 가지며, 치료 중단을 갖는 대상체에서, CD4의 감소를 향한 경향은 제1주까지 관찰되었다. CD4 세포 카운트의 이러한 하향하는 경향은 지속되었으며, 치료 중단 4주 후 대략 10％, 및 제16주까지 30％ 초과, 그의 바이러스 부하의 감소가 관찰되었다.

별개로, 몇몇 연구는 CD4+ 세포- 및 시간-가이드 IT 전략 둘 다를 조사한 것으로 보고되었다 (Siegel L, El-Sadr W, New Perspective in HIV Treatment Interruption: The SMART Study, PRN NOTEBOOK, vol. 11, no. 2, October 2006 ("시겔 (Siegel)")). 예를 들어, 스타카토 (Staccato) 시험은 CT 또는 IT에 대해 430명의 환자를 무작위화하였다 (Ananworanich J, Gayet-Ageron A, Le Braz M, et al., CD4- guided scheduled treatment interruptions compared to with continuous therapy for patients infected with HIV-1: results of the Staccato randomized trial, LANCET, 2006;368:459-465). IT 군의 환자는 그의 CD4+ 카운트가 350개 세포/mm³ 미만으로 떨어진 경우 요법을 시작하였으며, 그 후 그의 CD4+ 카운트가 350개 세포/mm³ 초과로 증가하면 요법을 중단하였다. 이 소규모 연구는 IT 환자의 5.8％가 급성 레트로바이러스 증후군을 경험하였음을 나타내었다. HIV 감염의 가벼운 소견, 예컨대 칸디다증 및 혈소판감소증은 IT 군에서 보다 흔했던 반면, 설사 및 신경병증을 비롯한 유해 사례는 CT 군에서 보다 흔했다. 10명의 환자 (2.3％)는 저항성 돌연변이를 가졌으며; 군 사이에 차이는 없었다. 항레트로바이러스 요법 비용에 있어서 62％ 절약이 있었다 (Julg).

추가적으로, 윈도우 (Window)-ANRS 106 시험은 항레트로바이러스 요법 중에 검출불가능한 바이러스 부하 및 450개 세포/mm³ 이상의 CD4+ 카운트를 갖는 403명의 환자를 8-주 오프/온 주기로 CT 또는 IT 중 어느 하나를 받도록 무작위로 할당한 것으로 보고되었다. 300개 세포/mm³ 미만의 CD4+ 카운트의 1차 종점은 CT 군에서 1.5％에 비해 IT 군에서 3.6％가 도달되었다. 제96주에, 450개 세포/mm³ 초과의 CD4+ 카운트 및 400 카피/mL 이하의 바이러스 부하를 갖는 환자의 비율은 IT 또는 CT 각각 75％ 대 92％ 및 81％ 대 90％였다. IT 부문은, 조사자들이 결론내린 바, 안전하고 과도한 저항성이 없으면서, 항레트로바이러스 노출을 48.5％ 감소시킨 것으로 나타났다.

또 다른 연구인 ANRS 1269 트리비칸 (Trivican) 시험은 CT 또는 2가지 IT 전략: CD4+ 세포-카운트-가이드 (350개 세포/mm³에서 중단하고, 250개 세포/mm³에서 재시작함) 또는 시간-가이드 (2-개월-오프, 4-개월-온) 중 하나에 대해 350개 세포/mm³ 초과의 CD4+ 카운트 및 검출불가능한 바이러스 부하를 갖는 항레트로바이러스 요법 중인 326명의 환자를 무작위화한 것으로 보고되었다. 중간 시점에서, CD4+ 세포-가이드 부문은 안전성 우려로 인해 조기에 종결되었다. 결과는 CT 군에 비해 CD4+ 세포-가이드 군에서 2배 더 높은 심각한 이환율을 입증하였으며, 장래의 연구를 위해 보다 높은 CD4 카운트 역치를 이용할 것을 권고하였다.

더 또 다른 연구인 ISS PART 시험에서, 273명의 대상체는 5가지 상이한 시간-가이드 IT 일정 (1 내지 3개월 오프 요법 후, 3개월 온 치료) 중 하나 또는 CT로 무작위화되었으며, 1차 종점은 24개월 후에 500개 세포/mm³ 초과의 CD4+ 카운트를 갖는 환자의 비율인 것으로 보고되었다. CT 군에서 유의하게 보다 많은 환자는 유사한 속도의 바이러스학적 실패로 1차 종점에 도달하였다 (86.5％ 대 69.1％; P=.0075).

SMART 연구와 관련하여, CT 대 CD4+ 세포-가이드 IT의 2-부문 치료 비교의 결과가 또한 보고되었다. CT 부문의 목표는 CD4+ 세포 카운트에 무관하게 항레트로바이러스 요법을 사용하여 검출불가능한 바이러스 부하를 달성하고 유지하는 것이었다. IT 부문의 목표는 CD4+ 카운트가 250개 세포/mm³ 미만일 때까지 요법을 연기하고, CD4+ 카운트가 350개 세포/mm³ 초과로 증가할 때까지 치료를 계속하고, 이들 CD4+ 세포 카운트 컷오프를 사용하여 차후 중단 및 재시작을 하는 것이었다. SMART 연구에 참가한 환자는 350개 세포/mm³ 초과의 현재 CD4 카운트를 가질 것이 요구되었다 (CD4+ 카운트 최하점은 보다 낮도록 허용되었음). 이들은 오픈-라벨 방식으로 CT 또는 IT 중 어느 하나에 1:1 무작위화되었다. SMART 조사자들은 6,000명의 환자를 등록하고, 대략 8년의 추적 데이터를 축적하기를 희망하였다. 1차 종점은 AIDS로의 진행 또는 사망, 생존, 심각한 합병증 (예를 들어, 심혈관, 신장, 및 간), 심각한 질환 진행 사례 (예를 들어, 파종성 MAC, 톡소포자충증, 크립토코쿠스증, 카포시 육종), 및 4등급 사례였다. 추가적 비교는 충실도, 부작용, 대사 합병증, 삶의 질, 약물 저항성, 및 비용을 포함하였다.

SMART 연구는 안전성 우려로 인해 2006년 1월 11일에 중단된 것으로 보고되었다. 그 때, 5,472명의 환자가 등록되었으며, 치료-의향 분석에 포함되었다. 1차 결과의 종합적인 이해를 얻기 위한 노력으로, 삶의 질, 위험 거동, 신체 조성 및 대사 파라미터, 신경학적 합병증, 및 항문 형성이상을 비롯한 다양한 결과 측정치를 평가하기 위해 몇몇 하위-연구가 수행되었다. SMART 연구는 33개 국가 및 318개 지역으로부터의 참가자를 갖는 국제적 노력을 나타낸다. 참가자의 대다수는 북아메리카 및 미국 출신이었으며, 유럽, 아프리카, 아시아, 및 남아메리카의 지역을 통해 추가적인 참가가 있었다. SMART 연구 군의 기준선 특징은 46세의 중앙값 연령을 포함한다: 27％는 여성이었으며, 30％는 흑인이었다. 중앙값 추적 시간은 14개월이었으며, 2％는 추적 소실되었다. 참가 시의 중앙값 CD4+ 카운트는 대략 598 세포/mm³이었으며, 중앙값 최하점은 대략 251 세포/mm³이었다. 71％는 400 카피/mL 미만의 바이러스 부하를 가졌고, 24％는 사전 임상 AIDS를 가졌으며, 4.7％는 항레트로바이러스 나이브(naive)였다.

SMART 연구의 보고된 결과는 2개의 군 사이의 사망을 비롯한 임상적 질환 진행의 통계적으로 유의한 차이를 입증한다. CT 군에서 100 사람-추적의 년 당 47 사례에 비해, IT 군에서 100 사람-추적의 년 당 117 사례가 있었다. 이는 IT 부문에 대해 2.5의 임상적 질환 진행의 상대적 위험으로 해석되었다 (P<.0001). 카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 곡선은 시간 경과에 따라 둘 다의 부문에서의 느리고 일관적인 사례의 축적을 입증하였지만, IT 군은 무작위화 후 4개월에 시작하여 보다 높은 사례 비율을 나타내었다. 1차 SMART 연구 종점의 구성요소 내역은 상대적 위험이 생존 및 질환 진행에 관하여 CT 군에 호의적임을 나타낸다. 특히, 항레트로바이러스 요법에 대한 보다 큰 노출에도 불구하고, 중증 심혈관, 간, 및 신장 합병증은 1.5의 누적 상대적 위험으로, CT 군에서 예상외로 더 낮았다. HIV 질환 진행 또는 사망의 1차 종점이 인종 및 성별에 의해 더 세분된 경우, CT 군은 여전히 IT 부문에 비해 명백한 이점을 유지하였다. SMART 연구 조사자들은 또한 결과를 기준선 CD4+ 세포 카운트 및 바이러스 부하에 의해 세분하였으며, 바이러스 억제 (CT) 부문에 대해 동일한 이점을 입증하였다. 낮은 CD4+ 최하점을 갖는 환자의 군에 관하여 특정 안전성 우려가 있었다. 그러나, 데이터는 이들 환자가 보다 높은 CD4+ 최하점을 갖는 환자와 비교할 경우 질환 진행 또는 사망을 경험할 가능성이 더 많지 않았음을 입증하였다. 사실, CD4+ 최하점의 모든 군은 CT 군에 동등하게 호의적이었다. 연구 참가 시 바이러스 부하에 관하여, 400 카피/mL 미만의 바이러스 부하를 갖는 환자는 IT 부문에서 많은 보다 많은 사례를 가졌던 반면, 검출가능한 HIV-RNA 수준을 갖는 환자는 둘 다의 부문에서 동등하게 성공하였다.

SMART 연구 결과의 보고는 CT에 비해 IT가 HIV 질환 진행 또는 사망, 심각한 HIV 질환 진행, 및 중증 합병증의 증가된 위험과 연관되었으며, 결과는 성별, 인종, 기준선 CD4+ 세포 카운트, 또는 최하점 CD4+ 세포 카운트에 의해 영향을 받지 않았음을 나타내었다. 더욱이, 위험은 400 카피/mL 미만의 기준선 바이러스 부하를 갖는 항레트로바이러스 요법 중인 환자에 대해 3배 더 높은 것으로 측정되었다. SMART 연구, 및 다른 IT 연구에 기초하여, SMART 연구 설계에 이용된 바와 같은 CD4+ 세포 카운트에 기초한 항레트로바이러스 요법의 일시적 사용은 항레트로바이러스-경험된 환자의 관리를 위한 지속적 항레트로바이러스 요법보다 열등한 것으로 통상적으로 받아들여졌다. 또한, 바이러스 부하 및 CD4+ 카운트만을 측정한 다른 IT 연구와 대조적으로, SMART 연구는 넓은 범위의 임상적 종점이 조사되었기 때문에 특히 강력한 것으로 통상적으로 간주된다. 요컨대, SMART 연구의 보고된 결과는 통상적으로 IT를 단념하게 하는 것으로 믿어진다.

PRO 140은 피하 (SC) 또는 정맥내 (IV) 투여 중 어느 하나를 요구할 것이지만, 그의 호의적인 약동학은 매월 1회 또는 2회만큼 드문 투약을 허용할 수 있었다. 의학적 감독 하에서 약물을 드물게 투여하는 능력은, 단독 항레트로바이러스 처방으로서 투여되는 경우 유지 환경에 상대적으로 관대하지 않은 것으로 보이는 매일 부스팅되는 프로테아제 억제제 처방에 대한 철저한 충실성이라는 계속되는 과제 중 하나를 제거할 수 있었다. 이는 조합 항레트로바이러스 처방에서 이전에 완전히 억제된 사람들에 대한 유지 요법으로서의 PRO 140 단독요법의 오픈-라벨 파일럿 연구이다.

HIV-1

인간 면역결핍 바이러스 유형 I (HIV-1)에 의한 세포의 감염은 바이러스 외피 (Env) 당단백질 gp120 및 gp41에 의해 매개되며, 이들은 바이러스 및 바이러스로 감염된 세포의 표면 상에 비공유, 올리고머성 복합체로서 발현된다. 표적 세포 내로의 바이러스의 침입은 (1) 세포 표면 수용체에의 바이러스 표면 당단백질 gp120의 결합, (2) 융합 공수용체에의 Env 결합, 및 (3) gp41에서의 다중 입체형태적 변화를 포함하는 세포 표면에서의 사례의 캐스케이드를 통해 진행한다.

비리온과 세포 표면 사이의 제1 고-친화도 상호작용은 HIV-1에 대한 1차 수용체인 세포 표면 CD4에의 gp120의 결합이다. 이 결합은 gp120에서의 입체형태적 변화를 유도하며, 이는 그것이 몇몇 케모카인 수용체 중 하나와 상호작용하는 것을 가능하게 한다. CC-케모카인 수용체 5 (CCR5)는 대식세포-지향성(tropic) (R5) 주에 대한 주요한 공-수용체이며, HIV-1의 전파에 있어서 결정적인 역할을 한다. T 세포주-지향성 (X4) 바이러스는 표적 세포에 들어가기 위해 CXCR4를 사용하며, 항상 그렇지는 않지만 통상적으로 질환 진행에서 늦게 또는 조직 배양에서 바이러스 증식의 결과로서 출현한다. 일부 1차 HIV-1 분리주는 이들이 항상 동일한 효율로는 아니지만 둘 다의 공-수용체를 사용할 수 있기 때문에 이중-지향성 (R5X4)이다. 케모카인 수용체에의 gp120의 결합은 이번에는 바이러스 막횡단 당단백질 gp41에서의 입체형태적 변화를 촉발시키며, 이는 바이러스 및 세포 막의 융합을 매개한다. 이 다-단계 공정의 각각의 단계는 적절한 바이러스 또는 세포 단백질의 억제제로 차단될 수 있으며, gp120, gp41, CD4 및 공수용체의 억제제는 집합적으로 침입 억제제로 공지되어 있다. 침입 억제제는 그의 분자 표적 및 바이러스 저항성의 결정인자에 기초하여 적어도 4가지 별개의 부류의 제제를 나타낸다.

항-HIV-1 요법에 대한 표적으로서의 CCR5

1986년에 처음 입증된 바와 같이, HIV-1은 CD4 수용체를 통해 표적 세포에 결합하지만, 침입을 매개하는 추가적 숙주 세포 인자를 요구한다. 차후 십년에 걸쳐, 다수의 후보 공수용체가 제안되었지만, 달리 비허용 세포에서 CD4와 공동발현되는 경우 바이러스 침입을 재생가능하게 매개한 것은 없었다. 그러나, 1996년에, 특정 케모카인 수용체, 주로 CCR5 및 CXCR4는 HIV-1에 대한 필요한 융합 공수용체로서 작용하는 것으로 나타났다.

HIV-1과 케모카인 사이의 연결은 작은 (약 8 kDa) 상동성 가용성 단백질이다. 케모카인은 면역 세포의 동원 및 활성화를 매개한다. 이는 4개의 보존된 시스테인 잔기 중 첫번째 2개의 수 및 순차적 관계에 기초하여 CC-, CXC-, CX₃C- 및 XC-케모카인으로 분류되며; 대부분은 CC- 또는 CXC-케모카인 중 어느 하나이다. CC-케모카인 RANTES, MIP-1α 및 MIP-1β는 HIV-1의 1차 대식세포-지향성 주의 복제를 차단하는 것으로 나타났다. 발현 클로닝 기술을 사용하여, 케모카인 수용체 푸신 (나중에 CXCR4로 재명명됨)은 T 세포주 상의 성장에 적응된 HIV-1 주에 대한 융합 공수용체였다. 바로 그 후에, 몇몇 그룹은 CCR5, 즉, RANTES, MIP-1α 및 MIP-1β에 대한 특이성을 갖는 CC 케모카인 수용체의 클로닝을 보고하였으며, 그 후 다른 그룹은 CCR5가 1차 대식세포-지향성 HIV-1 분리주에 의해 사용된 주요한 침입 조인자임을 입증하였다. CCR5 및 CXCR4 발현의 패턴은 상이한 HIV-1 주의 향성(tropism)에 관한 오래된 난제를 해결하는 것을 도왔다. 대식세포-지향성, T-세포-주-지향성 및 이중-지향성 바이러스는 침입을 위해 각각 CCR5, CXCR4 또는 둘 다의 수용체를 이용하는 그의 능력에 기초하여 R5, X4 및 R5X4 바이러스인 것으로 보다 묘사적으로 분류될 수 있었다.

다양한 다른 케모카인 수용체는 시험관내에서 과발현되는 경우 HIV-1 공수용체로서 기능할 수 있다. 목록은 CCR8, Apj, V28, US28, CCR2b, CCR3, gpr1, Bonzo (STRL33, TYMSTR), 및 BOB (gpr15)를 포함한다. 명백하게, 케모카인 수용체 패밀리에 속하는 단백질은 HIV-1 막 융합을 촉진시키는 생화학적 특성을 갖는다. 그러나, 상기-언급된 공수용체의 대부분은 매우 효율적이지는 않으며, 통상적으로 CD4와 공동발현되지 않고, 단지 특정 HIV-1, HIV-2 또는 SIV 주와 함께 기능한다. 이들 대안적 공수용체의 생체내 적절성은 확립되지 않았다.

몇몇 인자는 CCR5를 새로운 항레트로바이러스 요법을 위한 매력적인 표적으로 만든다. CCR5는 HIV-1 전파 및 발병기전에 중추적 역할을 하며, CCR5에서의 천연-발생 돌연변이는 HIV-1 감염 및 질환 진행으로부터의 보호를 제공한다. 가장 주목할만한 CCR5 다형성은 CCR5의 코딩 영역에서의 32 bp 결실 (A32)을 포함한다. A32 대립유전자는 세포 표면에 도달하는 것에 실패하는 비기능적 수용체를 코딩한다. 1개의 정상적 및 1개의 돌연변이체 CCR5 유전자를 소유하는 개체는 보다 낮은 수준의 CCR5를 발현하며, 그의 T 세포는 시험관내에서 R5 바이러스 감염에 대해 덜 감수성이다. A32 이형접합체는 감소된 바이러스 적하량 및 AIDS로의 지연된 진행을 특징으로 하는 보다 온건한 과정의 질환을 경험한다. 이들 결과는 CCR5 이용률을 감소시키는 것이 바이러스 복제를 저하시키고, 질환 진행을 감속시킬 수 있다는 개념을 뒷받침한다.

2개의 돌연변이체 CCR5 유전자를 갖는 개체는 북유럽 혈통의 사람들의 상당한 분율을 차지하며; 인구통계학은 CCR5-사용 병원체의 사전 유행병을 시사한다. 이러한 개체는 이들이 기능적 CCR5 단백질을 발현하지 않는다는 점에서 인간 CCR5 "녹아웃"을 나타낸다. 드문 예에서를 제외하고, 이들 개체는 HIV-1 감염에 대해 저항성이며, 그의 T 세포는 시험관내에서 R5 바이러스로 감염될 수 없다. 이들 결과는 HIV-1 전파에 있어서 CCR5의 중추적 역할을 강조한다. 사실, R5 바이러스는 거의 모든 경우에 전파를 매개하며, 대부분의 경우에 AIDS로의 진행을 매개하는 것으로 현재 공지되어 있다.

중요하게는, CCR5가 결여된 개체는 정상적인 건강을 향유하며, 명백한 면역학적 또는 다른 결함을 나타내지 않는다. 이는 케모카인 신호전달 경로의 중복 및 CCR5의 발현의 다소 제한된 패턴을 반영할 수 있다. CCR5 발현은 생체내에서 HIV-1 감염에 대한 1차 표적을 나타내는 활성화된 T 세포 및 대식세포에 크게 국한되지만, 다른 조직, 예컨대 평활근에 대해 저-수준 CCR5 발현이 보고되었다.

CCR5 녹아웃 마우스가 생성되었으며, CCR5 기능의 폐지의 효과에 대한 추가의 통찰을 제공한다. CCR5 녹아웃 마우스는 정상적으로 발육하며, 표면상으로 건강하지만, 면역 반응에 있어서 사소한 변경이 특정 병원체로의 시험감염 시 관찰될 수 있다. 대조적으로, CXCR4 녹아웃은 마우스에서 치사 표현형이며, 인간에서 관찰되지 않았다.

함께 취해져, 이들 유전적 분석은 약물 표적으로서의 CCR5에 기초한 새로운 치료적 접근법을 강하게 뒷받침한다. 역전사효소의 오류-유발 성질은 약물-저항성 분리주의 발생을 조성하는 막대한 유전적 다양성을 생성하며, 다중 융합 공수용체를 이용하는 HIV-1의 능력은 저항성에 대한 하나의 방향을 제공한다. 약물-저항성 바이러스가 모든 시장화된 항레트로바이러스제에 대해 단리되었으나, 이는 그럼에도 불구하고 적절한 조합으로 사용되는 경우 중요한 치료적 유익을 제공한다. 따라서, 약물-저항성 바이러스의 잠재적 출현에도 불구하고, CCR5-표적화제는 HIV-1 감염에 대한 새로운 치료 패러다임으로서 역할을 할 수 있다.

CCR5의 명백한 비-필수적 성질은 CCR5 길항제가 생체내에서 내약성이 양호할 수 있음을 시사하지만, 상기의 존재 하에 면역계가 발달한 개체에서 CCR5 기능 폐지의 장기 효과를 측정하기 위해 추가의 연구가 요구된다. 이러한 잠재적으로 유해한 효과는 CCR5에 결합하여 그에의 HIV-1의 결합을 억제하지만, 정상적인 CCR5 기능은 손상시키지 않는 제제의 사용에 의해 완화될 수 있다. 이러한 특성을 갖는 것으로 입증된 하나의 제제는 인간화 항-CCR5 mAb인 PRO 140이며, 이는 CCR5의 생리학적 활성을 억제하지 않는 농도에서 HIV-1 복제를 유효하게 차단한다. PRO 140은 항-HIV 활성에 대한 형광 공명 에너지 전달 (RET) 검정 스크린을 사용하여 확인되었다. 이는 약 4 μg/ml의 IC₉₀을 갖는 강력하게 항바이러스성이며, 다양한 1차 표적 세포 유형을 보호한다. PRO 140의 반복된 투여는 hu-PBL SCID 마우스 모델에서 바이러스 탈출 없이 HIV-1 복제의 연장된 제어를 초래하였다.

소-분자 CCR5 길항제인 TAK-779의 확인에 이어, 몇몇 다른 소-분자 CCR5 길항제가 확인되었다. 이들 중 4가지 (SCH-C, SCH-D, UK-427,857, GW873140)는 HIV-감염된 개체에서 유사하게 설계된 1상 연구를 완료하였다. 이들 제제 각각은 10 내지 14일의 치료 기간 동안 HIV-1 RNA 수준의 용량-의존적 약 1 log₁₀ 평균 감소를 매개하였다. 예상된 바와 같이, 바이러스 부하는 요법의 중단 후 기준선 수준으로 반동되었다. 가장 흔한 약물-관련된 부작용은 신경학적 (두통, 현기증) 및 위장관적 (구역, 설사, 위고창)이었으며, 이들은 용량 제한적이지 않았다. SCH-C를 제외하고, 상기-확인된 제제 중 어느 것도 QTc 간격의 임상적으로 유의한 변화를 유도하지 않았다.

이중-맹검, 위약-대조, 단일 경구 용량 연구는 또한 TAK-779에 대한 후계자 화합물인 TAK-652의 안전성, 내약성, 및 약동학을 평가하기 위해 건강한 남성 자원자에서 수행되었다. TAK-652 용액의 단일 투여는 보고된 바에 따르면 안전하며 내약성이 양호하였다.

전반적으로, 이들 연구는 HIV-1 요법에 대한 표적으로서의 CCR5의 예비적 입증을 제공한다. 소-분자 CCR5 길항제는 약동학적 및 대사적 특성이 상이한 특허가능하게 뚜렷한 화학적 계열을 나타내지만, 이 화합물은 이들의 CCR5 기능의 억제, CCR5 상의 결합 부위, 저항성 프로파일, 및 투약 처방에 있어서 많은 특성을 공유한다. 이들 유사성은 생각컨대 소-분자 CCR5 길항제에 의해 제공되는 진짜 치료 선택안의 수를 제한할 수 있다. 더욱이, CCR5 기능의 만성적 차단의 뜻밖의 결과가 있는지 여부가 측정되어야 할 것으로 남아 있으며, HIV-1 요법에 대한 소-분자 CCR5 길항제의 유용성은 3상 임상 연구에서 적절한 안전성 및 효능의 입증에 의해 확립되어야 할 것으로 남아 있다.

모노클로날 항체 치료제

근년에, mAb 제품은 다양한 질환 환경에서 새로운 치료의 표준을 제공하였다. 현재, 몇몇 mAb는 미국 식품 의약국 (Food and Drug Administration) (FDA)에 의해 암, 자가면역 질환, 이식 거부 및 바이러스 감염을 비롯한 징후에 대해 승인되어 있다. 많은 예에서, mAb는 소-분자 화합물에 의한 추종을 불허하는 안전성, 효능 및 사용 용이성 프로파일을 제공한다.

인간화 항-CCR5 mAb인 PRO 140은 소-분자 CCR5 길항제와 구조적으로, 기능적으로 및 기계적으로 별개이며, 따라서, 고유한 CCR5 억제제 부류를 나타낸다. PRO 140은 CD4⁺CCR5⁺ 세포에 대해 생성된 뮤린 mAb인 PA14의 인간화 형태이다. PRO 140은 세포의 표면 상에 발현된 CCR5에 결합하며, 시험관내에서 및 HIV-1 감염의 hu-PBL-SCID 마우스 모델에서 CCR5 케모카인 수용체 활성에 영향을 미치지 않는 농도에서 HIV-1 침입 및 복제를 강력하게 억제한다.

PRO 140과 소-분자 CCR5 길항제 사이의 중요한 차이를 표 1에 요약한다. 표 1로부터, 개발 중인 소-분자 CCR5 길항제는 많은 특성을 공유하는 반면, PRO 140은 이들 소-분자 억제제와는 명백하게 별개임이 분명하다. 2가지 CCR5 억제제 부류 사이의 차이는 PRO 140이 소-분자 CCR5 길항제와는 근본적으로 별개이고, 여러모로 상보적인 생성물 프로파일을 제공할 수 있음을 드러낸다. 사실, PRO 140은 HIV-1 감염을 치료하는 신규한 치료적 접근법을 나타내며, 소-분자 CCR5 길항제와 무관하게 HIV-1 요법에서 중요한 역할을 할 수 있었다.

<표 1>

PRO 140은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염에 대한 요법으로서 개발 중인 C-C 케모카인 수용체 유형 5 (CCR5)에 대한 인간화 IgG4,κ 모노클로날 항체 (mAb)이다. PRO 140은 HIV-1에 대한 CCR5 세포 표면 수용체의 ECL2 도메인을 겨냥한다. CCL5 분자의 이 도메인의 결합은 바이러스 및 세포 막의 융합 이전에 세포 표면에의 바이러스 결합의 최종 단계를 방해함으로써 바이러스 침입을 방해한다. 따라서, PRO 140은 바이러스-침입 억제제이며, 바이러스 감염으로부터 건강한 세포를 보호하는 것을 의도하는 HIV/AIDS 치료제의 새로운 부류에 속한다. PRO 140은 HIV가 세포에 침입하기 위해 사용하는 분자 관문인 CCR5를 겨냥한 인간화 모노클로날 항체이다. 현재 TS 연구 이전에, PRO 140은 4가지 1/1b상 및 2가지 2a상 임상 시험의 대상이었으며, 이들 각각은 HIV로 감염된 인간 시험 대상체에서의 HIV 바이러스 부하를 상당하게 감소시키는 그의 능력을 입증하였다. 임상 연구는 PRO 140이 HIV 공-수용체 CCR5를 유효하게 차단함을 입증하며, 지금까지의 임상 시험 결과는 그것이 정상적인 세포 기능에 영향을 미치지 않음을 지시한다. 즉, PRO 140은 1) 면역 기능을 차단하지 않고 HIV 복제를 정지시키고, 2) 연장된 항바이러스 활성 및 내약성을 제공하고, 3) 임의의 HIV 약물에 비해 상이한 저항성 프로파일을 갖고, 4) 독성을 갖지 않고 (모든 오늘날의 HIV 약물과 달리), 5) FDA 패스트 트랙 (Fast Track) 약물 후보로서 지정된다. 1상 및 2a상 임상 결과 (110명이 넘는 환자로부터의 데이터에 기초함)는 PRO 140이 1회의 주사로 오늘날 시장에 나와 있는 임의의 HIV 약물보다 더 양호하거나 그만큼 양호한 급속한 바이러스 부하 억제를 제공함을 나타낸다. 도 2를 참조한다.

인간화 PRO 140 항체의 핵산 코딩 중쇄 및 경쇄는 ATCC에 기탁되었다. 구체적으로, 각각 pVK-HuPR0 140, pVg4-HuPR0140 (mut B+D+I) 및 pVg4-HuPR0140 HG2로 지정된 플라스미드는 부다페스트 조약의 요건에 따라, 및 그를 충족시켜 미국 20108 버지니아주 마나사스에 소재하는 ATCC에 2002년 2월 22일에 각각 ATCC 수탁 번호 PTA 4097, PTA 4099 및 PTA 4098 하에 기탁되었다. 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection) (ATCC)은 현재 미국 20110-2209 버지니아주 마나사스 유니버시티 불바드 10801에 위치하고 있다.

PRO-140은 안전성, 내약성, 약동학 및 약역학의 1상 및 2상 연구에서 HIV-1 감염된 개체에게 정맥내로 또는 피하로 투여되었다. 약물은 0.5 내지 5 mg/kg의 단일 용량 또는 324 mg 이하의 3회 이하의 매주 용량의 투여 후 내약성이 양호하였다. 324 mg의 단일 피하 용량은 대략 1.0 log₁₀의 혈장 HIV-1 RNA 수준의 강하를 초래하였다. PRO 140의 이 용량의 반복적인 매주 투여는 대략 1.5 log₁₀의 혈장 HIV-1 RNA 수준의 강하와 연관되었다. HIV-1의 임상적 분리주에 대한 IC₅₀ 초과의 PRO 140의 혈청 농도는 324 mg의 단일 용량 후 적어도 2주 동안 유지된다. 혈장 HIV-1 RNA 수준은 PRO 140이 혈장, 및 아마도 다른 구획으로부터 청소됨에 따라 기준선 수준으로 상승한다.

본 출원인은 PRO 140 IgG4 항체가 훨씬 더 적은 부작용, 훨씬 더 적은 독성을 가지며, 훨씬 더 양호한 환자 충실도를 초래하고, 임의의 다른 HIV 약물보다 초기 투여 시 보다 양호한 바이러스 부하를 달성한다는 점에서, 모든 오늘날의 HIV 요법보다 우수함을 제안한다. 따라서, PRO 140 항체는 현재 사용되고 있는 매일 약물 요법에 비해 잠재적으로 더 적은 부작용 및 덜 빈번한 투약 요건을 초래하는 강력한 항바이러스제인 것으로 보인다.

도 1. 도 1은 그의 표준 치료 처방을 중단한 HIV-감염된 환자에 대한 CD4 세포 카운트의 감소의 상세화에 의한 종래 기술 스쿨리 연구에 관한 것이다.
도 2. 도 2는 동일한 종래 기술 스쿨리 연구에 관한 것이며, HIV-감염된 환자에 대한 항레트로바이러스 요법의 중단 후의 바이러스 반동 동역학을 나타낸다.
도 3. 도 3은 500 카피/mL 초과의 HIV-1 RNA까지의 시간으로부터의 이력 데이터 카플란-마이어 추정치를 제공한다.
도 4. 도 4는 HIV RNA에서의 최대 (최하점) log₁₀ 감소의 평균을 제공하며, 위약을 0.5 mg/kg, 2 mg/kg, 및 5 mg/kg 투여량과 비교한다.
도 5. 도 5는 시간 경과에 따른 HIV RNA의 평균 log₁₀ 감소를 제공한다.
도 6. 도 6은 HIV-감염된 개체에서 단일 정맥내 주사 후의 PRO 140 혈청 농도를 제공하며, 0.5 mg/kg (정사각형으로 나타냄), 2 mg/kg (삼각형으로 나타냄), 및 5 mg/kg (마름모로 나타냄) 양 사이의 차이를 나타낸다.
도 7. 도 7은 시간 경과에 따른 HIV-1 RNA의 기준선으로부터의 평균 변화 (Log₁₀ 카피/mL) (ITT 대상체)를 제공하며, 위약 (마름모로 나타냄), 5 mg/kg (정사각형으로 나타냄), 및 10 mg/kg (삼각형으로 나타냄) 양 사이의 차이를 나타낸다.
도 8a 및 8b. 도 8a는 시간 경과에 따른 HIV-1 RNA의 기준선으로부터의 평균 변화 (Log₁₀ 카피/mL) (ITT 대상체) 및 매주 또는 격주 중 어느 하나로 투여된 단독요법으로서의 PRO 140의 사용에 관한 데이터를 제공한다. 도 8a는 위약 (형상화된 마커가 없는 선), 162 mg 매주 (정사각형 마커를 갖는 선), 324 mg 매주 (원을 갖는 선), 및 324 격주 (삼각형을 갖는 선) 사이의 차이를 나타낸다. 도 8b는 도 8a에 의해 반영된 동일한 연구에 대한 HIV RNA의 최대 (최하점) log₁₀ 감소의 평균을 제공한다.
도 9. 도 9는 도 8a의 대안적 형태이며, 시간 경과에 따른 HIV-1 RNA의 기준선으로부터의 평균 변화 (Log₁₀ 카피/mL) (ITT 대상체) 및 매주 또는 격주 중 어느 하나로 투여된 단독요법으로서의 PRO 140의 사용에 관한 데이터를 제공한다. 도 9는 위약 (형상화된 마커가 없는 선), 162 mg 매주 (정사각형 마커를 갖는 선), 324 mg 매주 (원을 갖는 선), 및 324 격주 (삼각형을 갖는 선) 사이의 차이를 나타내며, 효과의 차이를 강조하기 위해 이들 투여량 처방 각각에 대해 제공된 면적을 채워 놓았다.
도 10A, 10B, 10C, 및 10D. 도 10A, 10B, 10C, 및 10D는 피하 PR0 140으로 치료된 대상체에서의 CD4+ 세포 카운트의 변화를 제공한다. 도 10A는 위약의 효과를 나타낸다. 도 10B는 제1일, 제8일 및 제15일에 매주 투약된 162 mg의 효과를 나타낸다. 도 10C는 제1일 및 제15일에 격주로 투약된 324 mg의 효과를 나타내며, 위약은 제8일에 투여되었다. 도 10D는 제1일, 제8일, 및 제15일에 매주 투약된 324 mg의 효과를 나타낸다.
도 11. 도 11은 중간 연구 결과를 제공한다. PRO 140 단독요법의 4주 후에, 어느 환자도 바이러스학적 실패를 경험하지 않았다. 환자의 반은 단독요법의 8주 후에 억제된 바이러스 부하를 유지하였다. 그러나, 5명의 환자는 바이러스학적 실패를 경험하였다.
도 12. 도 12는 AUC (mg*일/mL)에 대한 HIV-1 RNA의 Log₁₀ 변화로서 측정된 IV 및 SC PRO 140으로 생성된 항바이러스 데이터의 Emax 분석을 나타낸다.
도 13. 도 13은 제1 2b상 치료 대용 연구에 대한 일반적 연구 흐름도를 나타낸다.
도 14. 도 14는 다양한 시점에 대한 CD4 세포 카운트 (/mm^-3)로서 측정된 제1 2b상 치료 대용 연구에서의 참가자에 대한 CD4 세포 카운트를 나타낸다.
도 15. 도 15는 제2 2b상 치료 대용 확대 연구에 대한 일반적 연구 흐름도를 나타낸다.

본 발명자들은 HIV를 갖는 환자에서 TS 연구 및 확대된 TS 연구로부터의 긍정적인 결과를 달성하였다. 제1 TS 연구는 40명의 대상체에서 조합 항레트로바이러스 (ART) 요법에 대해 안정했던 환자에서의 바이러스 억제의 유지를 위한 PRO 140 단독요법의 효능, 안전성, 및 내약성을 평가하도록 설계되었다. 대상체를 매일 경구 항레트로바이러스 처방으로부터 12주 이하 동안의 PRO 140 단독요법 (매주 SC 주사)으로 이동시켰다. 바이러스 억제를 유지할 수 있었던 제1 TS 연구로부터의 그러한 대상체는 확대 연구 하에 추가적 60주 이하 동안 PRO 140 단독요법을 지속하도록 허용되었다.

PRO 140, 및 치료 대용 목적을 위한 그의 사용에 대한 연구는 몇몇 사전 연구를 기반으로 하며, 이들 중 일부는 더 이전의 간행물 및 특허 출원에 다양한 정도로 개시되었다. 이들 사전 연구는 초기-단계, 무증상 HIV 감염을 갖고, 단지 R5 HIV-1 검출가능하고, 12주 동안 항레트로바이러스 요법이 없는 대상체에서의 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 연구인 초기 개념 입증 연구를 포함한다. 대상체 (n=39)를 위약 또는 0.5, 2, 또는 5 mg/kg의 용량으로 PRO 140의 단일 IV 주사를 받도록 무작위화하였다. 대상체를 58일 동안 항바이러스 효과, 안전성 및 PRO 140 약동학 (PK)에 대해 모니터링하였다. 연구는 31명의 남성 및 8명의 여성을 등록하였다. 중앙값 연령, CD4+ 세포 카운트 및 기준선에서의 HIV-1 RNA는 각각 40.3세, 484 세포/μL 및 26,900 카피/mL이었다. 기준선 특징은 상이한 치료 군에 대해 유사하였다. PRO 140은 강력한, 급속한, 연장된 및 용량-의존적 항바이러스 활성을 입증하였다 (도 4 및 도 5). 단일 5 mg/kg 용량은 바이러스 부하를 평균적으로 1.83 log₁₀ 감소시켰다 (도 6). 이들 감소는 임의의 HIV-1 약물의 단지 하나의 용량 후에 보고된 가장 큰 항바이러스 효과를 나타낸다 [Jacobson JM, 2008]. 5 mg/kg 군에서, 1 log₁₀ 초과의 평균 바이러스 부하 감소는 치료후 2 내지 3주 동안 지속되었다 (도 6).

치료 후 PRO 140에 대한 R5 바이러스 감수성의 변화는 없었다. 모든 대상체는 제1-세대 트로파일 (TROFILE)^® 검정에서 스크리닝 시 R5-단독 바이러스를 가졌다. R5-단독 향성 결과는 모든 대상체에서 모든 다른 시점에서 관찰되었으며, 2가지 예외가 있었다: 위약 대상체 중 9분의 1 (11％)은 기준선에서 및 모든 후속 시점에서 이중/혼합된 바이러스를 가졌으며, 이는 공-수용체 향성 결과에서 자발적이며 안정한 전환을 반영한다. 30분의 1 (3％, 0.5 mg/kg 군)은 제8일에 이중/혼합된 향성 결과 및 날의 마지막을 비롯한 모든 다른 시점에서 R5-단독 결과를 가졌다. 이중/혼합된 바이러스의 클론 분석은 이것이 치료 후 R5 바이러스의 이중/혼합된 바이러스로의 돌연변이라기 보다는 미리-존재하는 비검출된 바이러스의 증식을 반영하였음을 드러내었다. 따라서, 강력하며 연장된 (평균적으로 2 내지 3주) 바이러스 억제 후 약물을 서서히 세척했음에도 불구하고, PRO 140에 대한 바이러스 저항성의 상당한 발현은 관찰되지 않았다. 다른 부류의 HIV-1 약물의 저항성이 단독요법의 1주 내에 발현할 수 있음을 고려하면, 이 발견은 PRO 140이 생체내에서 바이러스 저항성에 대한 높은 장벽을 제공함을 지시한다.

도 6은 IV 주사 후의 PRO 140의 평균 혈청 농도를 도시한다. 혈청 수준은 용량 증가에 따라 증가하였다. 제0시로부터 무한대 (AUC∞) 값까지의 평균 곡선하 면적 (AUC)은 0.5, 2 및 5 mg/kg 군에 대해 11.1, 74.3 및 278 mg x 일/L이었다. 평균 혈청 반감기는 2개의 최고 용량 군에서 3.5 내지 3.9일이었다. 또한, PRO 140은 2 내지 4주 동안 순환하는 림프구 상의 CCR5를 상당하게 마스킹하였다. PK 및 수용체 점유도 데이터는 항바이러스 효과의 기간과 폭넓게 일치하였다. 도 6은 치료 군에 의한 시간 경과에 따른 평균 혈청 농도를 도시한다. 에러 바는 표준 편차를 나타낸다. 평균 혈청 반감기는 2 mg/kg 및 5 mg/kg 용량 군에서 각각 3.9일 및 3.5일이었다.

정맥내 PRO 140은 일반적으로 내약성이 양호하였다. 약물-관련된 심각한 사례 또는 용량 제한 독성은 관찰되지 않았다. 가장 흔한 유해 사례 (두통, 림프절병증, 설사, 및 피로)는 위약 및 PRO 140 용량 군에 걸쳐 유사한 빈도로 관찰되었다. QTc 간격 또는 다른 심전계 파라미터에 대한 유의한 효과는 없었으며, 현저하게 실험실 결과는 없었다. 순환으로부터 CD4+ 또는 CCR5+ 세포의 소실 또는 고갈은 없었다. 5 mg/kg 용량에서, 기준선으로부터 증가된 CD4+ 세포 카운트를 향한 경향이 있었으며, 제8일, 제15일, 및 제22일에 관찰된 평균 변화는 각각 +129, +96 및 +83 세포/μL이었다.

PRO 140 2301에 대한 또 다른 사전 연구는 HIV-1로 감염된 30명의 남성 및 여성 성인 대상체에서의 다기관, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 평행 군 연구였다. 대상체를 3개의 군 중 하나로 무작위화하였으며 (N=10/군), 각각은 3가지 치료 중 하나를 받았다: (i) 30-분 IV 주입에 의한 5 mg/kg의 단일 IV 용량; (ii) 30-분 IV 주입에 의한 10 mg/kg의 단일 IV 용량; (iii) 30-분 IV 주입에 의한 단일 위약 용량. 연구의 목적은 IV 주입에 의해 투여된 PRO 140의 PK 및 PD를 평가 및 특징화하고, 새로운 투여량 수준에서의 효능, 및 PRO 140의 단일 용량의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다.

모든 PRO 140-치료된 대상체는 바이러스 부하의 10배 초과 감소를 가졌다 (평균 최대 log₁₀ 감소는 치료 군에 대해 1.83 및 위약에 대해 0.32였음) (도 7). 5 mg/kg 및 10 mg/kg 용량 둘 다는 호의적인 내약성을 나타내었으며, 용량-제한 독성은 관찰되지 않았다. 높은 수준의 수용체 점유도 (검출된 세포의 수의 85％ 초과 감소)는 5 및 10 mg/kg 용량 둘 다로의 치료 후에 29일 동안 관찰되었다.

피하 투여를 포함하는 더 또 다른 사전 연구에서, PRO 140은 HIV-감염된 대상체에서 시험되었다. 시험은 초기-단계, 무증상 HIV 감염을 갖고, 단지 R5 HIV-1 검출가능하고, 12주 동안 항레트로바이러스 요법이 없는 대상체 (n=44)에서의 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 연구였다. 위약 (n=10) 및 3가지 PRO 140 용량을 조사하였다: 3주 동안 매주 162 mg (n=11), 3주 동안 매주 324 mg (n=11), 및 2가지 용량에 대해 격주로 (2주마다) 324 mg (n=12). 대상체를 최종 용량 후 44일 동안 지켜보았다. 연구는 40명의 남성 및 4명의 여성을 등록하였다. 중앙값 연령, 체중, CD4+ 세포 카운트 및 기준선에서의 HIV-1 RNA는 각각 42.3세, 79.1 kg, 410개 세포/μL 및 20,000 카피/mL이었다.

기준선 특징은 상이한 치료 군에 대해 유사하였다. 강력한, 용량-의존적 및 매우 통계적으로 유의한 항바이러스 활성이 관찰되었다 (도 8a, 도 8b, 및 도 9). 324 mg 매주 용량은 바이러스 부하의 평균 1.65 log₁₀ 감소를 초래하였으며, 매우 유의한 감소가 다른 용량 군에 대해 역시 관찰되었다 (도 8a). 324 mg 용량 사이에 바이러스 반동은 없었으며, 항바이러스 효과는 최종 용량 후 1주 동안 지속되었다 (도 9). 시험은 HIV-1 감염에 대한 장기-작용성, 자기-투여가능한 약물에 대한 최초 항바이러스 개념 입증을 확립하였다.

피하 PRO 140은 일반적으로 국소적으로 및 전신적으로 둘 다 내약성이 양호하였다. 독성의 자명한 용량-관련된 패턴은 없었다. 가장 흔한 유해 사례 (설사, 두통, 림프절병증 및 고혈압)는 경증 내지 중등도이고, 자기-해결성이었다. 이들 사례는 HIV 감염에서 통상적이며, 위약 및 PRO 140 치료 군에서 유사한 빈도를 갖는 것으로 보고되었다. 투여-부위 반응은 경증이고, 일과성이며, 대상체의 일부에서 관찰되었다. PRO 140으로 치료된 대상체에서 증가된 CD4+ 세포 카운트를 향한 경향이 있었다 (도 10A, 10B, 10C, 및 10D). 그의 고무적인 항바이러스 및 내약성 프로파일 및 매주 자기-투여의 편리성에 기초하여, SC PRO 140은 추가의 임상적 개발을 위해 선택되었다.

도 10A, 10B, 10C, 및 10D에 나타난 바와 같이, 대상체 (군 당 n=10 내지 12)를 매주 (제1일, 제8일, 제15일) 위약, 매주 (제1일, 제8일, 제15일) 162 mg PRO 140, 격주로 (제1일, 제15일, 제8일에는 위약으로) 324 mg PRO 140, 또는 매주 (제1일, 제8일, 제15일) 324 mg PRO 140을 받도록 무작위화하였다. CD4+ 세포 카운트를 시간 경과에 따라 측정하고, 기준선으로부터의 중앙값 변화를 각각의 치료 군에 대해 측정하였다.

배타적 PRO 140 단독요법의 12주 이하를 포함하는 2b상 TS 연구

제1 2b상 치료 대용 연구는 약물 휴일을 허용하는 환자의 현재 약물 처방에 대해 대용하기 위해, 완전히 인간화 모노클로날 항체인 PRO 140의 매주 주사에 대한 잠재성을 조사하도록 설계되었다. 연구는 40명의 환자를 2개의 코호트, 즉, 12명의 환자를 갖는 제1 코호트, 그 후 초기 안전성 및 효능 데이터에 기초한 28명의 환자의 제2 코호트에서 등록하였다.

모든 잠재적 연구 환자를 침입에 대해 스크리닝하였으며, 세포 침입 및 감염을 위해 공수용체 CCR5를 사용하는 바이러스의 유형인 'R5'를 갖는 HIV 양성이어야 한다. 다른 공수용체인 CXCR4를 사용하는 HIV 주인 'X4'를 갖는 환자는 PRO 140이 그들 환자에서 유효하지 않기 때문에 배제되었다. 2b상 연구에서의 각각의 환자는 제1주 동안 정상적 약물 처방 더하기 PRO 140을 지속하였고, 그 후 PRO 140 단독요법의 12주 이하가 이어졌다.

PRO 140 단독요법으로의 치료 대용의 8주 후, 환자의 반 (6명)은 성공을 경험하였다. 이 2b상 연구는 환자 안전성을 보장하고, 효능을 평가하기 위해 독립적인 데이터 안전성 모니터링 위원회 (Data Safety Monitoring Board) ("DSMB")에 의한 감독을 요구하였다. DSMB는 12명의 환자의 제1 코호트로부터의 중간 임상 시험 결과 데이터를 검토하기 위해 만났으며, 3주의 치료 후에 유해 반응 또는 부작용을 언급하지 않았다. 그 후, DSMB는 연구가 다음 28명-환자 코호트의 등록으로 진행하여 40명-환자 연구를 완료할 것을 만장일치로 권고하였다.

도 11에 나타난 바와 같이, PRO 140 단독요법의 4주 후에, 어느 환자도 바이러스학적 실패를 경험하지 않았으며, 환자의 100％는 단독요법의 4주를 통과하였다.

환자의 반은 단독요법의 8주 후에 억제된 바이러스 부하를 유지하였다. 그러나, 6명의 환자는 바이러스학적 실패를 경험하였다. 이들 '실패' 중 첫번째는 약물 실패라기 보다는 환자 정성화 스크린 실패인 것으로 문서화되었다. 출원인은 이것이 다른 실패에서 가능성있는 원인인 것으로 믿고 있다. 바이러스학적 실패는 하기와 같이 발생하였다: 3명의 환자는 단독요법의 5주 후에 실패하였고, 또 다른 1명은 단독요법의 6주 후에 실패하였고, 1명의 추가적인 환자 실패는 단독요법의 8주 후에 발생하였다.

단독요법의 8주 후의 TS 연구 중간 결과는 6명의 환자에서 바이러스학적 실패를 나타내지 않았다. 바이러스학적 실패를 가진 6명의 환자 중, 이들은 재검사되었고, 2명은 이중-혼합 바이러스를 갖는 것으로 확인되었다. 따라서, 그들 2명의 이중-혼합 바이러스 환자를 제외하고, 10명의 환자 중 6명 (60％)은 이력 대조군에서 거의 0％에 비해 단독요법의 8주 후에 바이러스 부하 억제를 가졌다. 단독요법의 10주 후에, 5명의 환자는 바이러스학적 실패를 경험하지 않았다. 단독요법의 11주 후에, 7명의 환자는 바이러스학적 실패를 경험하였으며, 이들 환자 중 적어도 2명은 이중-혼합 바이러스의 존재를 확인한 재시험에 기초하여 배제되었다.

DSMB는 단독요법의 2주 후에 첫번째 회의를 개최하였으며, 안전성 및 효능과 관련된 우려가 없음으로 인해 연구 내로의 참가를 위해 28명의 대상체의 제2 코호트의 등록을 통과시켰다. DSMB는 단독요법의 6주 후에 두번째 회의를 개최하였으며, 안전성 문제가 그 때 관찰되지 않았음에 동의하였다.

2b상 연구에 대한 하나의 포함 기준은 각각의 환자가 등록 이전에 12개월 동안 검출불가능한 바이러스 부하를 가질 것을 요구하였다. 배타적으로 R5 바이러스를 갖는 HIV 환자만이 PRO 140으로부터 이익을 얻을 수 있기 때문에, 각각의 환자는 연구에서 등록 이전에 DNA 트로파일^® 검사를 받을 것이 요구된다. 그러나, 이 검사는 검출불가능한 바이러스 부하를 갖는 환자에서 단지 약 50％ 정확하다. 따라서, 본 출원인은 지금까지 관찰된 바와 같은 부정확한 트로파일^® 스크리닝으로 인해 다수의 바이러스 반동을 관찰할 것으로 예상하였다. 그의 바이러스 부하에서 반동이 입증된 5명의 환자 중, 적어도 1명의 환자는 재검사되었으며, 검사 결과는 환자가 "이중/혼합된 지향성" HIV-1 바이러스를 가졌으며, 연구로부터 배제되어었야 한다고 결론내렸다. 본 출원인은 검출불가능한 바이러스를 갖는 환자 중에서 R5 배타적 바이러스에 대한 보다 정확한 스크리닝 검사를 개발할 가능성을 조사하고 있다.

PRO 140 피하 주사로의 TS는 주 1회, 2주마다 1회, 및/또는 월 1회의 투여를 포함할 수 있다. 가능한 TS 시나리오는 예를 들어, HAART로의 5개월 치료, 그 후 PRO 140으로의 1개월 치료, 또는 HAART로의 4개월 치료, 그 후 PRO 140으로의 2개월 치료, 또는 HAART로의 3개월 치료, 그 후 PRO 140으로의 3개월 치료를 포함한다. 또한, PRO 140은 새로운 기준선 치료, 또는 특정 환자에 대해 영구적 또는 반-영구적 해결책이 될 수 있다. 즉, PRO 140으로의 치료 대용은 특정 환자에 대해 간헐적 또는 일시적과 반대로, 영구적 또는 반-영구적 요법 선택안을 제공할 수 있다.

제1 및 제2 2b상 TS 연구

또한 상기 언급된 제1 2b상 TS 연구는 하기 프로토콜에 기초하여 수행되었다. TS 연구는 인간 면역결핍 바이러스 유형-1 (HIV-1) 감염 징후에 대한 것이었다. TS 연구는 40명의 환자를 포함하였고, 14주 길이였으며, 환자의 바이러스 부하를 매주 점검하였다. 연구에 등록된 환자는 연구의 제1일에 검출불가능한 바이러스 부하를 가졌다 (바이러스 부하 <50). 연구에 등록된 환자는 제1 주 동안 PRO 140 및 HAART 처방 약물 둘 다를 취하였고, 그 후에는 PRO 140만을 받았다. 그의 바이러스 부하 (VL)를 400 초과에서 2회 측정한 경우, 연구 하의 환자의 실패가 발생하는 것으로 측정되었다.

1차 목적은 조합 항레트로바이러스 요법에 대해 안정한 환자에서 항레트로바이러스 요법의 대용 후 바이러스 억제의 유지에 대한 PRO 140 단독요법의 효능을 평가하는 것이었다. 시험의 2차 목적은 조합 항레트로바이러스 요법에 대해 안정한 환자에서 항레트로바이러스 요법의 대용 후 임상적 안전성 및 내약성 파라미터를 평가하는 것이었다.

1차 효능 종점은 PRO 140 단독요법을 개시한 후 바이러스학적 실패까지의 시간이었으며, 여기서, 바이러스학적 실패는 적어도 3일 분리된 400 카피/ml 이상의 2개의 연이은 HIV-1 RNA 수준으로 정의되었다. 2차 효능 종점은 하기를 포함하였다: (1) PRO 140 단독요법을 개시한 후 제14주에 또는 그 이전에 바이러스학적 실패를 갖는 참가자의 비율; (2) 14-주 치료 단계 내의 각각의 방문에서의 바이러스 부하 (HIV-1 RNA 수준)의 평균 변화; (3) 14-주 치료 단계 내의 바이러스 부하 (HIV-1 RNA 수준)의 평균 변화; (4) 14-주 치료 단계 내의 각각의 방문에서의 CD4 세포 카운트의 평균 변화; (5) 14-주 치료 단계 내의 CD4 세포 카운트의 평균 변화; 및 (6) 임의로, 삶의 질 지표의 변화.

안전성 평가는 하기를 포함하였다: (1) 연구 참가자에 의해 (시각 아날로그 척도 (Visual Analogue Scale)를 사용하여) 및 주사 부위 반응의 조사자-평가에 의해 평가된 바와 같은 PRO 140의 반복된 피하 투여의 내약성; (2) DAIDS 유해 사례 척도에 의해 정의된 바와 같은 3 또는 4등급 유해 사례의 빈도; 및 (3) 치료-응급성 심각한 유해 사례의 빈도.

시험 설계는 조합 항레트로바이러스 요법에 대해 안정한 환자에서의 바이러스 억제의 유지를 위한 PRO 140 단독요법의 효능, 안전성, 및 내약성을 평가하도록 설계된 2b상, 다기관 연구였다.

환자 등록은 이 연구에서 적당한 안전성 모니터링을 용이하게 하도록 시차를 두었다. 선두 코호트는 12명의 대상체를 포함하였다. 추가적인 28명의 대상체의 등록을 독립적인 DSMB에 의한 승인 후에 개시하였다. 동의하는 환자를 조합 항레트로바이러스 처방으로부터 12주 동안의 PRO 140 단독요법으로 이동시켰다. PRO 140으로의 총 치료 기간은 기존의 레트로바이러스 처방 및 연구 치료의 시작에서 PRO 140의 1주 중첩 및 또한 바이러스학적 실패를 경험하지 않은 대상체에서의 치료의 종료 시에 1주 중첩으로 14주 이하였다.

PRO 140을 14주 이하 동안 매주 350 mg 피하 주사로서 투여하였다. PRO 140 350 mg 피하 주사를 2가지 용량으로 투여하였다. 연구 참가자를 PRO 140 단독요법의 개시 후 매주 기초로 바이러스 반동에 대해 모니터링하고, 혈장 HIV-1 RNA 수준이 적어도 3일 떨어진 2회의 연이은 채혈 시 400 카피/ml 초과로 상승하는 경우, 그의 이전의 항레트로바이러스 처방을 재-개시하였다.

연구는 3 단계를 가졌다: 스크리닝 단계, 치료 단계 및 추적 단계.

스크리닝 단계 (42일 이하)는 대상체가 연구의 치료 단계로 진행하기에 적격성인지 여부를 측정하도록 설계되었다. 이 단계는 적격성을 측정하도록 설계된 일련의 스크리닝 평가로 이루어졌다. 대상체로부터의 서면 고지 동의를 임의의 프로토콜-특이적 절차의 수행 전에 조사자 또는 적합하게 자격부여된 개인에 의해 얻었다.

치료 단계 (14주 이하)는 스크리닝 방문에서 수집된 실험실 샘플의 결과의 평가로 시작하였다. 스크리닝 방문으로부터 모은 데이터에 따라, 모든 적격성 기준을 충족시킨 대상체는 치료에 대해 적격성이었다. 적격성 기준을 충족시키는 데 실패한 모든 대상체는 스크린 실패로 간주되었으며, 추가의 평가 없이 연구를 종료하였다. 제1 치료 방문은 스크리닝 방문의 42일 내에 일어났다. 적격성 대상체는 매주 (± 3일) 또는 바이러스학적 실패까지 (어느 것이든 먼저 발생한 것) 주어진 14회 이하의 치료를 받았다. 치료 단계 동안의 방문은 T1, 즉, 최초 치료 날짜에 시작하였으며, 그 후 매주 방문 (± 3일)이 있었다.

각각의 주에서의 효능 평가는 바이러스 부하 및 CD4 세포 카운트의 평가를 포함하였다. 안전성 평가는 각각의 치료 및 추적 방문에서의 신체 검사, 실험실, 및 유해 사례 평가로 이루어졌다.

연구 치료 (PRO 140 피하 (SC) 주사)는 허가받은 의학 전문가 (MD, DO, PA, LPN, LVN, NP, 또는 RN)에 의해 투여하였다.

모든 연구 대상체는 바이러스학적 실패가 발생한 경우 또는 대상체가 연구 치료의 중지에 대한 임의의 다른 기준을 충족시킨 경우, 14-주 치료 단계의 종료 1주 전에, 또는 치료 단계 동안에 그의 이전의 항레트로바이러스 처방을 재-개시하도록 설정되었다.

치료 단계 동안의 임의의 시점에서 바이러스학적 실패 (적어도 3일 분리된 400 카피/ml 이상의 2개의 연이은 HIV-1 RNA 수준으로 정의됨)를 경험한 대상체는 바이러스학적 실패 (VF) 방문 평가를 겪었으며, 그 후 치료 단계를 종료하고 연구의 추적 단계로 들어갔다. VF를 경험하지 않은 대상체는 14-주 치료 단계의 종료 시에 연구의 추적 단계로 들어가도록 설정되었다.

추적 단계의 기간은 대상체가 치료 단계 동안 VF를 경험하였는지 여부에 기초하여 결정되었다. VF를 경험한 대상체는 바이러스 억제가 달성될 (즉, 혈장 HIV-1 RNA 수준이 50 카피/mL 미만으로 복귀할) 때까지 4주마다 추적되었다. 14-주 치료 기간의 종료 시에 VF를 경험하지 않은 대상체는 총 4주 동안 2주마다 추적되었다.

초기에 예정된 치료의 기간은 하기를 포함하였다: 42일 이하의 스크리닝 단계 및 14주 ± 허용된 창의 치료 단계 (매주 (±3일) 14회 이하의 치료). 치료 단계 후에, VF를 갖는 그러한 대상체에 대한 추적 단계는 바이러스 억제가 달성될 때까지 계속되었으며, VF가 없는 그러한 대상체에 대해서는 4주 동안 계속되었다. 따라서, 총 연구 기간은 VF를 갖는 대상체에 대한 추가적 추적 시간을 포함하지 않고 24주였다.

2b상 연구에 포함되기 위해, 잠재적 대상체는 연구로의 등록을 위한 하기 기준 모두를 충족시킬 것이 요구되었다: (1) 남성 및 여성, 연령 ≥18세; (2) 마지막 12개월 동안 안정한 항레트로바이러스 요법 중; (3) 스크리닝 방문 이전 마지막 4주 내 및 스크리닝 방문과 최초 치료 방문 사이에 항레트로바이러스 처방의 변화 없음; (4) 대상체는 고려하기 위한 2개 이상의 잠재적 대안적 항레트로바이러스 처방 선택안을 가짐; (5) 트로파일^® DNA 검정에 의해 측정된 바와 같은 스크리닝 방문 시의 배타적 CCR5-지향성 바이러스; (6) 인간 면역결핍 바이러스 1 (HIV-1) 정량적, RNA (애보트 리얼타임 (Abbott RealTime))에 의해 측정된 바와 같은 스크리닝 방문 시의 혈장 HIV-1 RNA <100 카피/mL; (7) 스크리닝 방문 이전 마지막 12개월 내에 문서화된 검출가능한 바이러스 부하가 없음 (HIV-1 RNA <50 카피/ml); (8) 200개 세포/mm³ 초과의 최하점 CD4 세포 카운트; (9) 선행하는 6개월 중 및 스크리닝 방문 시에 350개 세포/mm³ 초과의 CD4 세포 카운트; (10) a. 절대 호중구 카운트 (ANC) =1000/ mm³, b. 헤모글로빈 (Hb) ≥11.5 gm/dL (남성) 또는 ≥10.5 gm/dL (여성), c. 혈소판 ≥125,000 /mm³, d. 백혈구 (WBC) ≥ 3000/mm³, e. 혈청 알라닌 트랜스아미나제 (SGPT/ALT) <5 x 정상의 상한 (ULN), f. 혈청 아스파르테이트 트랜스아미나제 (SGOT/AST) <5 x ULN, g. 빌리루빈 (총) <2.5 x ULN (아타자나비르를 받고 있는 대상체에서 및 상당한 간 질환의 다른 증거의 부재 하에서가 아니라면), 및 h. 크레아티닌 ≤1.5 x ULN의 스크리닝 시의 실험실 값; (11) 스크리닝 방문 시에 임상적으로 정상적 휴지 12-리드 ECG, 또는 비정상의 경우, 주 조사자에 의해 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주됨; (12) 남성 및 여성 환자 둘 다 및 출산 잠재성의 그의 상대는 연구 기간 전반에 걸쳐 적절한 피임 방법 (피임약, 장벽, 또는 금욕)을 사용할 것에 동의해야 함 (출산 잠재성이 아닌 여성 및 불임시술한 남성을 제외함). 출산 잠재성의 여성은 스크리닝 방문 시에 음성 혈청 임신 검사 및 연구 약물의 제1 용량을 받기 이전에 음성 소변 임신 검사를 해야 함; 및 (13) SC 복약의 사용, 주관적 평가의 완료, 예정된 클리닉 방문에 출석, 및 서면 고지 동의를 제공함으로써 입증된 바와 같은 모든 프로토콜 요건과의 순응성을 비롯한, 연구의 모든 측면에서 참가할 의지와 능력이 있어야 함.

하기 기준 중 임의의 것을 충족시키는 임의의 잠재적 대상체에게 적용되는 배제 기준은 등록으로부터 배제될 것이다: (1) 스크리닝 방문 시에 트로파일^® DNA 검정에 의해 측정된 CXCR4-지향성 바이러스 또는 이중/혼합된 지향성 (R5X4) 바이러스; (2) B형 간염 표면 항원 (HBsAg)의 존재에 의해 나타난 바와 같은 B형 간염 감염; (3) 1993 질병 통제 및 예방 센터 (Centers for Disease Control and Prevention) (CDC) AIDS 감시 정의에 따른 임의의 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)-정의 질병; (4) 실험실 검사 값 ≥ 4등급 DAIDS 실험실 비정상; (5) 임신하거나, 모유분비하거나, 모유수유한 여성, 또는 연구 동안 임신할 계획이 있는 여성; (6) 제1 연구 용량 이전의 14일 내에 연이은 7일 동안 38.5℃ (101.3℉) 초과의 설명되지 않는 체온; (7) 체중 35 kg 미만의 대상체; (8) 아나필락시스의 이력; (9) 출혈 장애의 이력 또는 항-응고제 요법 중인 환자; (10) PRO 140을 비롯한 임의의 침입, 부착, CCR5 공-수용체, 또는 융합 억제제의 사전 사용; (11) 스크리닝 방문의 30일 내에 또는 연구 동안에 실험적 약물 시험(들)의 참가; (12) 연구 약물 또는 부형제에 대한 임의의 공지된 알레르기 또는 항체; (13) 하기 중 임의의 것으로의 치료: a. 스크리닝 방문 이전 30일 내에 또는 연구 동안에 방사선 또는 세포독성 화학요법, b. 스크리닝 방문 이전 60일 내에 또는 연구 동안에 면역억제제, c. 스크리닝 방문 이전 60일 내에 또는 연구 동안에 면역조정제 (예를 들어, 인터루킨, 인터페론) 또는 공지된 항-HIV 활성을 갖는 제제 (즉, 히드록시우레아, 포스카르네트), d. 스크리닝 방문 이전 30일 내에 또는 연구 동안에 경구 또는 비경구 코르티코스테로이드; 그러나, 5 mg/일 초과의 만성 스테로이드 요법 중인 대상체는 하기 예외를 두고 배제될 것임: (i) 대체 용량 (예를 들어, ≤ 5 mg/일 프레드니손)으로 만성 전신성 코르티코스테로이드 중인 대상체는 배제되지 않을 것이고, (ii) 흡입, 비내, 또는 국소 스테로이드 중인 대상체는 배제되지 않을 것임; (14) 1차 치료 제공자 및/또는 지역 조사자의 의견으로 대상체의 연구 요건의 성공적 완수를 방해할 물질 의존 또는 물질 남용 또는 수반 증상 (예를 들어, 의학적, 심리적, 또는 정신의학적)의 임의의 이력으로 진단됨; 및 (15) 조사자의 판단으로 안전성/효능을 평가하기 위한 연구 순응성 또는 능력을 잠재적으로 손상시킬 임의의 다른 임상적 증상.

시험에 사용된 적어도 40명의 대상체의 샘플 크기는 연구 목적과 일치하는 임상적으로 의미있는 기재적 결과를 제공하기에 적당한 것으로 간주되었다.

치료 의향 (Intent-to-Treat) (ITT) 집단은 PRO 140의 적어도 하나의 용량을 가지며, 바이러스 부하에 대한 적어도 하나의 치료후 효능 평가를 갖는 대상체의 집합으로 정의되었다. 프로토콜 순응 (Per Protocol) (PP) 집단은 ITT 집단 요건을 충족시키며, 주요 프로토콜 위반과 연관되지 않은 대상체의 집합으로 정의되었다. 이 집단은 데이터베이스 잠금 전에 확인되었다. PP 집단은 1차 및 2차 종점의 분석을 위한 1차 분석 집단일 것이다. 안전성 집단은 PRO 140의 적어도 하나의 용량을 받은 모든 대상체로 정의되었다. 이 집단은 안전성 파라미터의 분석에 사용될 것이다.

효능에 대한 계획된 중간 분석 (IA)은 없었다. 안전성에 대한 3회의 IA를 최초 12명의 대상체가 PRO 140로의 4-주, 8-주 및 14-주의 치료를 완료한 후에 또는 치료가 중지될 때까지 (어느 것이든 먼저 도래한 것) 수행되었다. 안전성에 대한 3회의 IA를 최초 14명의 대상체가 PRO 140으로의 4-주, 8-주 및 14-주의 치료를 완료한 후에 또는 치료가 중지될 때까지 (어느 것이든 먼저 도래한 것) 28명의 대상체의 제2 코호트에 대해 수행되었다.

효능 분석. 1차 및 2차 종점의 주요 분석은 PP 집단에 대해 수행될 것이며, ITT 집단은 지지적 분석에 사용될 것이다. 이 연구에 대한 1차 효능 종점은 PRO 140 단독요법을 개시한 후 VF까지의 시간이다. VF는 적어도 3일 분리된 400 카피/ml 이상의 2개의 연이은 HIV-1 RNA 수준으로 정의된다. PRO 140 단독요법으로 치료된 대상체에 대한 VF까지의 시간은 이력 데이터 (즉, 29일의 500 카피/mL 초과의 HIV-1 RNA 바이러스 부하까지의 시간)와 비교될 것이다. 통계적 비교는 윌콕슨 (Wilcoxon) 순위 합계 검정을 사용하여 수행될 것이며, 이 연구에 대한 VF까지의 중앙값 시간은 30일과 비교될 것이다.

2차 종점으로부터의 모든 데이터는 또한 가변적 유형에 따라 요약될 것이다.

2차 분석은 하기 고려사항을 포함한다: PRO 140 단독요법을 개시한 후 제14주에 또는 그 이전에 VF를 갖는 참가자의 비율; 14-주 치료 단계 내의 각각의 방문에서의 바이러스 부하 (HIV-1 RNA 수준)의 평균 변화; 14-주 치료 단계 내의 바이러스 부하의 평균 변화; 14-주 치료 단계 내의 각각의 방문에서의 CD4 세포 카운트의 평균 변화; 및 14-주 치료 단계 내의 CD4 세포 카운트의 평균 변화.

2차 종점으로부터의 모든 데이터는 PP 집단에 대해 가변적 유형에 따라 요약된다: 연속형 데이터 요약은 관찰의 수, 평균, 표준 편차, 중앙값, 및 최소 및 최대 값을 포함하며; 범주형 데이터 요약은 빈도 카운트 및 백분율을 포함한다.

투여량.

SC로 투여된 350 mg의 용량은 이전의 분석의 관점에서 선택되었으며, 이는 이러한 용량이 아마도 최대 바이러스 부하 억제를 제공할 것임을 시사한다. CCR5 수용체를 통해 바이러스 침입을 차단하는 항바이러스제로의 연구에서, 강력한 항바이러스 효과를 달성하고, 조합 요법에서 약물 저항성에 대한 잠재성을 최소화하기 위해, 약물의 용량은 최대 약물 효과 (Maximum Drug Effect) (Emax) 플롯의 플래토에 해당하는 노출을 초래해야 한다는 일반적 합의가 있다. 최대 바이러스 부하 감소를 PRO 140에 대한 약물 노출에 관하여 분석하였다. 도 12는 이 관계를 나타낸다. 분석은 PR0 140 350 mg 매주 용량이 Emax 플롯의 플래토에 해당하는 것으로 예상됨을 나타낸다.

기준선으로부터의 HIV-1 바이러스 부하의 최대 변화를 요법의 개시 59일 후의 임의의 시점에서 측정하였다. IV와 SC 용량 사이의 대략적 비교를 허용하기 위해, 반복 SC 용량에 대해 관찰된 전체적 AUC를 측정된 AUC0-7d에 투여된 용량의 수를 곱함으로써 보수적으로 추정하였다. 바이러스 부하 및 AUC 데이터를 Emax 방정식: E = Emax x AUC/(AUC + AUC50)에 적합화하였다. 마름모는 연구에서 관찰된 평균 노출에 기초한 3회의 매주 350 mg 용량에 대한 투영된 데이터를 지시한다.

보다 큰 단백질 (MW>10,000)이 SC로 투여되는 경우, 이는 초기에 림프계를 통해 통행함을 유념하는 것이 중요하다. 혈류 내로의 흡수는 단백질이 흉관에 도달한 후에 일어난다. 그 결과, 상당한 퍼센트의 SC PRO 140이 CCR5-발현 세포에 마주치고, 결합하며, 한번도 혈류에 도달하지 않고 항바이러스 효과를 발휘할 것으로 예상될 수 있다. 이러한 이유로, SC 투여에 대해 관찰된 혈청 AUC는 IV 투여로 관찰된 것에 비해 약물 노출의 보수적 측정을 제공할 수 있다.

또한, 본 발명자들의 사전 SC 및 IV 연구로부터의 약역학 데이터에 기초하여, 최대 바이러스학적 억제는 대략 5 μg/mL와 동등하거나 이를 초과하는 최저 농도로 달성될 것으로 예상된다. 본 발명자들은 이 목표가 연구되는 대부분의 또는 모든 투약 처방에 의해 달성될 것이라고 예상한다.

마지막으로, 3회의 매주 324 mg SC 용량으로 달성된 바이러스 부하의 평균 최하점 감소 (1.65 log₁₀)는 단일 5 또는 10 mg/kg IV 용량으로 관찰된 평균 최하점 감소 (각각의 경우 1.8 log₁₀)와 유사하였으며, 350 mg 제제의 사용에 기초한 본 연구에서 보다 높은 바이러스 부하 감소가 예상된다. 전반적으로, 여러 방면의 증거는 최대 바이러스학적 억제가 본 연구에서 350 mg 매주 투약로 달성될 것임을 지시한다.

PRO 140은 케모카인 수용체 CCR5에 대한 인간화 IgG4,κ 모노클로날 항체 (mAb)이다. PRO 140은 175 mg/mL의 농도로 제공되며, SC 투여 경로로 의도된다. 총 350 mg (175 mg/mL)은 복부의 반대측에 피하로 투여된 2회의 1 mL 주사로서 전달된다.

PRO 140 175 mg/mL가 pH 5.5의 5 mM 히스티딘, 15 mM 글리신, 95 mM 염화나트륨, 0.3％ (w/v) 소르비톨, 0.005％ (w/v) 폴리소르베이트 20의 멸균 완충 용액 중 PRO 140 1.4 mL를 함유하는 3 mL 바이알 중에 제공되었다. 주: 1 mL 주사는 바이알 중 1.4 mL 용액으로부터 뽑아내어지도록 되어 있었다. 나머지 0.4 mL 의약은 각각의 바이알로부터 적절하게 버려지도록 되어 있었다.

연구 약물을 2℃ 내지 8℃ (냉장됨 [36℉ 내지 46℉])에서 조사자의 지역으로 수송하였다. 지역에서의 수령 시, 담당 지역 스태프 또는 약사는 바이알의 완전성을 확인하도록 되어 있었다. 연구 약물은 2℃ 내지 8℃ (냉장됨 [36℉ 내지 46℉])에서 저장되어야 한다. 바이알의 내용물은 투명 내지 불투명, 무색 내지 황색 용액으로 보여야 했으며; 미세 반투명 입자가 존재할 수 있다. 이는 정상이다.

PRO 140은 투여하는 직원에게 사용 이전에 지역 약국에서 2 내지 8℃에서 저장된 연구 약물의 바이알로부터 제조된 1회용 주사기 중에 제공되었다. 2개의 주사기 각각은 연구 약물 1.0 mL를 전달하도록 충전된다. 등가의 부피의 연구 약물은 복부의 반대측에 피하로 투여될 것이다. 약물의 각각의 SC 전달 후, 섹션 17.3에 기재된 바와 같은 임의의 연구 약물 주사 부위 반응 (Injection Site Reactions) (ISR)의 출현을 평가하기 위한 주의깊은 조사가 이루어질 것이다.

모든 용량의 연구 약물은 자격증을 수여받은 약사에 의해 제조될 것이며, 허가받은 의학 전문가에 의해 SC 주사로서 투여될 것이다.

유익.

이 개념 입증 연구는 추가의 임상 시험을 위한 용량 및 처방을 선택하는 목적을 위한 것이었다. 고도 활성 항레트로바이러스 요법 (HAART)으로의 가장 중요한 한계는 복약에 대한 지속된 매일 충실성의 필요성 및 도전이었다. 이 연구는 대상체에게 PRO 140으로의 매주 1회 SC 치료를 감독할 기회를 제공한다. 본 단기 단독요법 연구에 참가하는 대상체는 장래에 그들 및 타인에 대한 치료 선택안이 될 잠재성을 갖는 약물의 개발에 기여할 것이다.

연구 목적.

1차 목적은 조합 항레트로바이러스 요법에 대해 안정한 환자에서 항레트로바이러스 요법의 대용 후 바이러스 억제의 유지를 위한 PRO 140 단독요법의 효능을 평가하는 것이었다. 시험의 2차 목적은 조합 항레트로바이러스 요법에 대해 안정한 환자에서 항레트로바이러스 요법의 대용 후 임상적 안전성 및 내약성 파라미터를 평가하는 것이었다.

이 연구에 대한 1차 효능 종점은 PRO 140 단독요법을 개시한 후 바이러스학적 실패까지의 시간이다. 바이러스학적 실패는 적어도 3일 분리된 400 카피/ml 이상의 2개의 연이은 HIV-1 RNA 수준으로 정의된다. 2차 효능 종점은 PRO 140 단독요법을 개시한 후 제14주에 또는 그 이전에 바이러스학적 실패를 갖는 참가자의 비율, 14-주 치료 단계 내의 각각의 방문에서의 바이러스 부하 (HIV-1 RNA 수준)의 평균 변화, 14-주 치료 단계 내의 바이러스 부하 (HIV-1 RNA 수준)의 평균 변화, 14-주 치료 단계 내의 각각의 방문에서의 CD4 세포 카운트의 평균 변화, 및 14-주 치료 단계 내의 CD4 세포 카운트의 평균 변화, 및 삶의 질 지표의 변화일 것이다.

안전성 평가는 연구 참가자에 의해 (시각 아날로그 척도를 사용하여) 및 주사 부위 반응의 조사자-평가에 의해 평가된 바와 같은 PRO 140의 반복된 피하 투여의 내약성, 3 또는 4등급 유해 사례의 빈도 및 치료-응급성 심각한 유해 사례의 빈도를 포함한다.

연구 흐름 및 일정.

도 13은 연구 설계의 흐름도를 제공한다. 이전에 언급된 바와 같이, 연구는 3개의 연구 단계로 나누어진다: (1) 스크리닝 단계 (스크리닝 내지 T1 방문)는 고지 동의의 서명으로 시작하며, 6주 (42일) 이하 지속됨. 최초 치료는 스크리닝 방문의 42일 내에 투여될 것임; (2) 치료 단계 (14주 이하 ± 허용된 윈도우). 대상체는 대략 매주 (±3일의 윈도우 기간) 주어진 14회 이하 또는 바이러스 억제가 유지될 때까지 (어느 것이든 먼저 도래하는 것) 치료를 받을 것이다. 치료 단계 동안의 어느 때나, 바이러스학적 실패가 발생하는 경우, 대상체는 연구 치료를 중단하고, 그의 이전의 항레트로바이러스 처방을 재-시작할 것이다. 치료 단계는 스크리닝 방문에서 수집된 실험실 샘플의 결과의 평가로 시작한다. 스크리닝 방문으로부터 모은 데이터에 따라 모든 적격성 기준을 충족시키는 대상체가 치료되도록 되어 있다. 적격성 기준을 충족하는 데 실패한 모든 대상체는 스크린 실패로 간주되고, 추가의 평가 없이 연구를 종료할 것이다. 대상체는 PRO 140의 초기 투약을 받은 후 1주 동안 그의 기존의 항레트로바이러스 처방을 계속할 것이다. 대상체는 매주 (± 3일) 주어진 14회 이하 또는 바이러스학적 실패까지 (어느 것이든 먼저 발생한 것) 치료를 받을 것이다.

프로토콜에 따라, PRO 140은 14주 이하 동안 매주 350 mg 피하 주사로서 투여될 것이다. 연구 치료 (PRO 140 SC 주사)는 허가받은 의학 전문가 (MD, DO, PA, LPN, LVN, NP, 또는 RN)에 의해 투여될 것이다.

모든 연구 대상체는 그의 이전의 항레트로바이러스 처방을 재-개시할 것이다: 바이러스학적 실패가 발생하거나, 연구 치료의 중지를 위한 임의의 다른 기준을 충족시킨 경우, 14주 치료 단계의 종료 1주 전, 또는 치료 단계 동안의 어느 때나. 특히, 200 카피/mL 초과의 혈장 HIV-1 RNA 수준의 증가의 경우, 대상체는 조사자의 결정에 따라, 반복 혈장 HIV-1 RNA 수준에 대한 치료 방문 사이의 또 다른 채혈을 위해 클리닉으로 복귀할 것이다.

치료 단계 동안의 어느 때나 바이러스학적 실패 (적어도 3일 분리된 400 카피/ml 이상의 2개의 연이은 HIV-1 RNA 수준으로 정의됨)를 경험하는 대상체는 바이러스학적 실패 (VF) 방문 평가를 겪고, 연구의 추적 단계로 들어갈 것이다. 연구 치료의 중지를 위한 임의의 기준 (바이러스학적 실패 이외)을 충족시키는 대상체는 T14 방문 평가를 겪고, 연구의 추적 단계로 들어갈 것이다. 바이러스학적 실패를 경험하지 않는 대상체는 14-주 치료 단계의 종료 시에 연구의 추적 단계로 들어갈 것이다.

(3) 추적 단계: 추적의 기간은 바이러스 부하 억제의 상태에 의존한다. 바이러스학적 실패를 경험하는 대상체는 바이러스 부하 억제가 달성될 (즉, 혈장 HIV-1 RNA 수준이 50 카피/mL 미만으로 복귀할) 때까지 4주마다 추적될 것이다. 14주 치료 기간의 종료 시에 바이러스학적 실패를 경험하지 않는 대상체는 총 4주 동안 2주마다 추적될 것이다.

결과

총 40명의 대상체가 제1 2b상 PRO 140 대용 연구에 참가하였으며, 그 중 22명의 대상체는 바이러스학적 실패를 경험하지 않고 치료 단계를 완료하였다. 시험은 2개의 코호트에서 수행되었다. 배타적 CCR5-지향성 바이러스를 갖는 그러한 대상체만이 이 연구에 등록되도록 되어 있었다. 모든 40명의 등록된 대상체가 HIV-1 공-수용체 향성에 대해 시험되었으며, 스크리닝 방문에서 트로파일^® DNA 검정에 의해 배타적 CCR5 향성을 갖는 것으로 보고되었다. 그러나, 40명의 대상체 중 16명 (40％)은 나중에 이중/혼합된 HIV-1 RNA 공-수용체 향성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

이 제1 PRO 140 대용 연구에서 등록된 대상체 40명 중 서른 아홉 (39)명 (97.5％)은 바이러스학적 실패를 경험하지 않고 PRO 140 단독요법의 적어도 4주를 완료하였으며, 등록된 대상체 40명 중 22명 (55％)은 바이러스학적 실패를 경험하지 않고 PRO 140 단독요법의 12주를 완료하였다.

등록된 대상체 40명 중, 16명의 대상체는 이중/혼합된 향성 (D/M)을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 24명의 대상체는 배타적 CCR5-지향성 바이러스를 갖는 것으로 밝혀졌다.

D/M 대상체의 62 퍼센트 (62.5％)에 비해 R5-배타적 대상체의 33 퍼센트 (33.3％)는 PRO 140 단독요법의 12주 내에 바이러스학적 실패를 경험하였다 (표 2).

<표 2>

바이러스학적 실패의 요약, CCR5 - 더하기 이중/혼합된- 지향성 집단

전체적으로, 40명의 대상체 중 18명 (45％)은 치료 단계의 14주 동안 바이러스학적 실패를 경험하였다. 바이러스학적 실패를 갖는 모든 18명의 대상체 (코호트-1에서 8명 및 코호트-2에서 10명)는 바이러스학적 실패의 확인 후에 그의 사전 경구 항레트로바이러스 처방을 재-개시하였다. 모든 바이러스학적 실패 대상체 (추적 소실된 대상체 01 내지 024를 제외함)는 바이러스학적 실패를 경험한 후에 '비-검출가능한' 또는 50 HIV-1 RNA 카피/mL 미만으로의 바이러스 억제를 달성하였다.

<표 3>

집단 분석

표 2 및 표 3에 나타난 바와 같이, 단지 1명의 대상체만이 PRO 140 단독요법의 4주 내에 바이러스학적 실패를 경험하였다. 40명의 대상체 중 열 여덟 (18)명 (45％)은 14-주 치료 단계 동안 바이러스학적 실패를 경험하였다. 바이러스학적 실패를 갖는 열 (10)명의 대상체는 이중- 또는 혼합된-지향성 바이러스를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 여덟 (8)명의 대상체는 배타적 CCR5-지향성 바이러스를 가졌다.

소급적 탐구 분석으로서, 혈액 샘플을 또한 프로바이러스 (Proviral) DNA 방법 및 울트라딥 시퀀싱 (Ultradeep Sequencing) 방법 (퀘스트 다이아그노스틱스 (Quest Diagnostics))에 의해 HIV-1 공-수용체 향성에 대해 시험하였다. 향성 시험의 조합 분석은 16명의 이중/혼합된 대상체가 연구에 등록되고, PRO 140 치료를 받았음을 나타낸다. 연구 데이터에 기초하여, 16명의 이중/혼합된 대상체 중 10명은 바이러스학적 실패를 가졌었다.

<표 4>

PRO 140 단독요법의 4주 내 (T6 방문)의 바이러스학적 실패, 배타적 CCR5 - 지 향성 집단

<표 5>

PRO 140 단독요법의 4주 내 (T6 방문)의 바이러스학적 실패, CCR5 - 더하기 이중/혼합된-지향성 집단

<표 6>

치료 단계 동안 어느 때나 바이러스학적 실패, 배타적 CCR5 - 지향성 집단

<표 7>

치료 단계 동안 어느 때나 바이러스학적 실패, CCR5 - 더하기 이중/혼합된- 지향성 집단

이들 40명의 대상체에 대해, CD4 세포 카운트 (/mm³) 및 HIV-1 RNA 수준 (카피/mL)을 측정하였다. 하기 표 8은 PRO 140 단독요법의 4주 이하 (T6 방문) 동안의 대상체 특이적 CD4 세포 카운트 및 혈장 HIV-1 RNA 수준을 나타낸다.

<표 8>

결과의 전반적 검토는 CD4 세포 카운트가 치료 단계 전반에 걸쳐 안정한 수준에서 유지되었음을 지시한다. 도 14를 참조한다.

열 여덟 (18)명의 바이러스학적 실패 대상체 중 열 일곱명 (94.4％)은 바이러스학적 실패가 확인된 후에 일단 ART가 재개시되면 400 HIV-1 RNA 카피/ml 미만으로의 바이러스 억제, 뿐만 아니라 '비검출가능한' 또는 50 HIV-1 RNA 카피/ml 미만으로의 바이러스 억제를 달성하였다. HIV-1 RNA 바이러스 또는 IC₅₀ 값에 대한 유의한 변화는 바이러스학적 실패를 갖는 18명의 대상체에 대한 14-주 치료 단계 동안 PRO 140 단독요법에 대한 노출의 결과로서 관찰되지 않았다. 추가적으로, PK 샘플을 분석하였으며, 바이러스학적 실패를 경험하지 않은 대상체에서 관찰된 유의한 차이는 없다.

바이러스학적 실패를 갖는 모든 18명의 대상체 (코호트-1에서 8명의 대상체 및 코호트-2에서 10명의 대상체)는 바이러스학적 실패의 확인 후에 그의 사전 경구 항레트로바이러스 처방을 재-개시하였다. 제1 코호트에서 모든 8명의 바이러스학적 실패 대상체 (100％)는 400 HIV-1 RNA 카피/ml 미만으로의 바이러스 억제, 뿐만 아니라 '비검출가능한' 또는 50 HIV-1 RNA 카피/ml 미만으로의 바이러스 억제를 달성하였다. 제2 코호트에서 10명의 대상체 중 아홉 (9)명은 400 HIV-1 RNA 카피/ml 미만으로의 바이러스 억제, 뿐만 아니라 '비검출가능한' 또는 50 HIV-1 RNA 카피/ml 미만으로의 바이러스 억제를 달성하였다. 제2 코호트에서 나머지 대상체는 추적 소실된 것으로 문서화되었다.

400 카피/ml 미만 및 50 카피/ml 미만의 HIV-1 RNA 수준까지의 시간의 대상체-특이적 목록을 하기 표 9에 제공한다.

<표 9>

바이러스 억제까지의 시간, 바이러스학적 실패 대상체

주: CD4 세포 카운트는 코호트-2에서 등록된 대상체에 대한 T2 이후에는 한회 거른 방문을 평가하였다.

<표 10>

이중/혼합된으로 보고된 대상체의 목록, CD 01 대용

*치료 단계 완료 및 CD01-확대 연구에서 등록됨

유해 사례에 관한 데이터는 PRO 140의 적어도 하나의 용량을 받은 후 하나 이상의 유해 사례를 경험한 40명의 대상체 중 28명을 포함하였다. 가장 흔히 발생하는 AE는 40명의 대상체 중 14명 (35％)에 의해 보고된 '감염 및 침입', 그 후 40명의 대상체 중 13명 (32.5％)에 의해 보고된 '일반 장애 및 투여 부위 상태'이다.

안전성 데이터를 CCR5- 더하기 이중/혼합된-지향성 집단에서 모든 40명의 대상체에 대해 분석하였다. 40명의 대상체 중 한 (1)명은 연구 약물과 관련되지 않은 것으로 간주된 SAE를 경험하였다. 40명의 대상체 중 스물 여덟 (28)명은 PRO 140의 적어도 하나의 용량을 받은 후 하나 이상의 유해 사례 (AE)를 경험하였다. 가장 흔히 발생하는 AE는 대상체 40명 중 14명 (35％)에 의해 보고된 감염 및 침입 상태이다. 보고된 AE의 대다수 (63/89; 70.7％)는 조사자에 의한 연구 치료에 관련될 가능성이 별로 없거나 관련되지 않은 것으로 간주되었다. 유사하게, 보고된 AE의 대다수 (72/89; 80.8％)는 특성상 경증인 것으로 간주되었다.

배타적 PRO 140 단독요법의 28명 이하의 대상체 및 추가적 60주를 포함하는 제2 2b상 확대 TS 연구

제1 2b상 TS 연구에 대해 확립된 프로토콜을 사용한 확대 연구는 HIV-1 감염을 갖는 성인 대상체에서 추가적 60주 동안, 안정한 조합 항레트로바이러스 요법의 PRO 140 (모노클로날 CCR5 항체) 단독요법으로의 대용 후 HIV-1 복제의 장기 억제를 추가로 평가하기 위해 착수되었다. 1차 목적은 바이러스학적 실패를 경험하지 않고 제1 TS 연구에서 12주의 치료를 완료한 환자에서 바이러스 억제의 유지를 위한 PRO 140 단독요법의 장기 효능을 평가하는 것이다. 시험의 2차 목적은 바이러스학적 실패를 경험하지 않고 제1 TS 연구에서 12주의 치료를 완료한 환자에서 지속된 PRO 140의 장기 임상적 안전성 및 내약성 파라미터를 평가하는 것이다.

제1 TS 연구로부터의 적어도 16명의 대상체가 PRO 140 확대 연구에 참가하였다. PRO 140으로의 총 추가적 치료 기간은 기존의 레트로바이러스 처방 및 PRO 140 대용 연구의 시작으로부터 PRO 140의 동일한 1-주 중첩 및 기존의 레트로바이러스 처방 및 치료 확대 단계의 종료 시에 PRO 140의 1주 중첩을 갖는 대상체로 60주 이하이다. 바이러스학적 실패를 경험하지 않고 PRO 140 대용 연구에서 PRO 140 단독요법의 최초 12주를 완료한 코호트-2에서의 대상체만이 PRO 140 단독요법을 계속하는 데 적격성이었다.

1차 효능 종점은 PRO 140 단독요법을 개시한 후 바이러스학적 실패까지의 시간이며, 여기서, 바이러스학적 실패는 적어도 3일 분리된 400 카피/ml 이상의 2개의 연이은 HIV-1 RNA 수준으로 정의된다. PRO 140 단독요법으로 치료된 대상체에 대한 바이러스학적 실패까지의 시간은 이력 데이터 (즉, 29일의 500 카피/mL 초과의 HIV-1 RNA 바이러스 부하까지의 시간)와 비교될 것이다. 통계적 비교는 윌콕슨 순위 합계 검정을 사용하여 수행될 것이며, 이 연구에 대한 바이러스학적 실패까지의 중앙값 시간은 30일과 비교될 것이다.

2차 효능 종점은 PRO 140 단독요법을 개시한 후에 바이러스학적 실패를 갖는 참가자의 비율, 바이러스 부하 (HIV-1 RNA 수준)의 평균 변화, CD4 세포 카운트의 평균 변화, 및 삶의 질 지표의 변화를 포함한다. 2차 종점으로부터의 모든 데이터는 또한 가변적 유형에 따라 요약될 것이다.

연구 참가자에 의해 (시각 아날로그 척도를 사용하여) 및 주사 부위 반응의 조사자-평가에 의해 평가된 바와 같은 PRO 140의 반복된 피하 투여의 내약성에 기초한 안전성, DAIDS 유해 사례 척도에 의해 정의된 바와 같은 3등급 (중증 또는 의학적으로 상당하지만 즉시 삶을 위협하지는 않음; 입원 또는 입원의 연장이 지시됨; 장애화; 제한적 자기-관리) 또는 4등급 (삶을 위협하는 결과; 긴급한 개입이 지시됨) 유해 사례의 빈도, 및 치료-응급성 심각한 유해 사례의 빈도. 유해 사례 (AE)는 발생하거나 대상체에 의해 발생한 것으로 보고된 임의의 비호의적인 또는 비의도된 징후, 증상, 또는 질환, 또는 미리-존재하는 상태의 악화로 정의된다. AE는 연구 치료와 관련될 수 있거나, 관련되지 않을 수 있다.

이 제2 2b상 확대 TS 연구는 조합 항레트로바이러스 요법에 대해 안정하고, 바이러스학적 실패를 경험하지 않고 제1 TS 연구 하의 12주의 치료를 완료한 환자에서 바이러스 억제의 유지를 위한 PRO 140 단독요법의 장기 효능, 안전성, 및 내약성을 평가하도록 설계된 다기관, 확대 연구이다. 동의하는 환자는 추가적 60주 동안 PRO 140 단독요법을 받기를 계속한다. PRO 140으로의 총 치료 기간은 바이러스학적 실패를 경험하지 않는 대상체에서 기존의 레트로바이러스 처방 및 치료 확대 단계의 종료 시에 PRO 140의 1주 중첩으로 61주 이하이다. PRO 140은 61주 이하 동안 매주 350 mg 피하 주사로서 투여된다. 연구 참가자는 PRO 140 단독요법의 개시 후 주 단위로 바이러스 반동에 대해 모니터링되고, 혈장 HIV-1 RNA 수준이 적어도 3일 떨어진 2회의 연이은 채혈 시 400 카피/ml 초과로 상승하는 경우, 그의 이전의 항레트로바이러스 처방을 재-개시할 것이다.

적격성 대상체는 매주 (± 3일) 주어진 61회 이하 또는 바이러스학적 실패까지 (어느 것이든 먼저 발생하는 것) 치료를 받는다. 치료 확대 단계 방문은 TE1, 즉, 최초 치료 날짜에 시작하였으며, 그 후 매주 방문 (± 3일)이 있었다. 도 15를 참조한다. 제1 TS 연구에 관해, 배타적 CCR5-지향성 바이러스를 갖는 대상체만이 등록되도록 되어 있었다. 그러나, 16명의 대상체 중 6명은 소급적 탐구 분석으로서 스크리닝 혈액 샘플을 프로바이러스 DNA 방법 또는 울트라딥 시퀀싱 위드 리플렉스 (Ultradeep Sequencing with Reflex) (퀘스트 다이아그노스틱스)에 의한 HIV-1 공-수용체 향성에 의해 시험한 경우, 이중- 또는 혼합된-지향성 (D/M) 바이러스를 갖는 것으로 결정되었다.

각각의 주에서의 효능 평가는 바이러스 부하 및 CD4 세포 카운트의 평가를 포함한다. 안전성 평가는 각각의 치료 확대 및 추적 방문에서의 신체 검사, 실험실 및 유해 사례 평가를 포함한다.

제2 2b상 확대 TS 연구에 대한 대상체 포함 및 배제 기준은 제1 TS 연구에 대해 사용된 기준과 유사하였다.

PRO 140 350 mg은 매주 복부에서 피하 주사로서 투여된다. 총 350 mg (175 mg/mL)이 복부의 반대측에 2회의 1 mL 주사로서 전달된다. PRO 140은 투여하는 직원에게 사용 이전에 지역 약국에서 2 내지 8℃에서 저장된 연구 약물의 바이알로부터 제조된 1회용 주사기 중에 제공된다. 2개의 주사기 각각은 연구 약물 1.0 mL를 전달하도록 충전된다. 등가의 부피의 연구 약물은 복부의 반대측에 피하로 투여될 것이다. 바이알로부터 내용물을 제거하기 위해 및 대상체에의 투여를 위해 25-게이지 바늘이 사용되어야 한다. 내용물은 mL 당 15초에 걸쳐 서서히 투여되어야 한다.

동일한 주사 부위가 연구 전반에 걸쳐 사용되는 것이 바람직하다. 동시에, 연구 약물을 피부가 이전의 주사 부위 반응의 징후를 나타내는 영역 내로 주사하는 것은 권고되지 않는다. 임의의 이전의 주사 부위 반응이 미해결된 채 남아 있는 경우, 주사 부위를 변경할 것이 권고된다.

농축된 단백질 물질의 SC 및 IV 주사는 약물을 안전하고 성공적으로 전달하는 능력에 영향을 미치는 주사-관련된 AE와 연관될 수 있다. 국소적 주사-부위 반응으로는 통증/불편, 경화, 홍반, 결절/낭종, 가려움, 얼룩출혈 등을 들 수 있다. SC 주사를 위해, 출혈, 약물의 흡수, 약물의 누출, 및 국소적 주사 부위에서의 경화는 추가적 합병증일 수 있다. 모노클로날 항체-기재 요법에 통상적인 다른 AE는 오한, 두통, 요통, 권태감, 열, 가려움, 발진, 구역, 저림, 및 고혈압이다.

두 (2)명의 바이러스학적 실패 대상체는 치료 확대 단계에서 계속할 것을 면제 받았으며, ART를 재개시하지 않았다. 다른 2명의 바이러스학적 실패 대상체는 ART를 재개시하였으며, '비검출가능한' 또는 50 HIV-1 RNA 카피/ml 미만으로의 바이러스 억제를 달성하였다.

표 11은 확대 연구에서의 열 여섯 (16)명의 대상체를 부각한다. 이들 16명의 대상체 중, 열 (10)명의 대상체는 제1 TS 연구 및 제2 TS 확대 연구 둘 다 하에서 PRO 140 단독요법의 총 20주 초과를 완료하였다. 각각의 대상체의 상태가 제공된다. 16명의 대상체 중 네 (4)명 (25％)은 바이러스학적 실패를 경험하고 있다. 이들 4명의 대상체 중, 2명의 대상체는 이중- 또는 혼합된-지향성 바이러스를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 2명의 대상체는 배타적 CCR5-지향성 바이러스를 갖는 것으로 밝혀졌다. 두 (2)명의 바이러스학적 실패 대상체는 치료 단계에서 계속할 것을 면제 받았으며, ART를 재개시하지 않았다. 다른 2명의 바이러스학적 실패 대상체는 ART를 재개시하였으며, '비검출가능한' 또는 50 HIV-1 RNA 카피/ml 미만으로의 바이러스 억제를 달성하였다.

<표 11>

따라서, 중간 연구 결과는 16명의 대상체 중 14명이 단독요법 20주 초과 (단독요법 중의 시간은 PRO 140 대용 연구로부터 계속되는 지속기간을 포함함)를 받고 있음을 나타낸다. 하기 표 12를 참조한다.

<표 12>

PRO 140 단독요법을 개시한 후에 바이러스학적 실패를 경험하는 PRO 140 대용 및 PRO 140 확대에서 등록된 모든 대상체는 페노센스 (PhenoSense)® 침입 검정 (모노그램 바이오사이언시즈 (Monogram Biosciences))을 사용하여 바이러스 표현형을 평가하기 위해 실험실 샘플을 수집하였다. 증식된 HIV-1 RNA 바이러스를 3가지 상이한 화합물 (AMD3100, 마라비록 및 PRO 140)에 노출시켜 연구의 과정 동안 억제 농도 (Inhibitory Concentration) (IC₅₀)의 어떠한 변화가 있는지 여부를 측정하였다. 게다가, PRO 140 대용 연구를 위한 스크리닝 방문에서 모든 40명의 등록된 대상체에 대해 얻어진 실험실 샘플을 기준선 데이터로서 분석하였다.

PRO 140 대용 연구에 대한 완전 페노센스® 침입 검정 데이터는 HIV-1 RNA 바이러스 또는 IC₅₀ 값에 대한 유의한 변화가, 바이러스학적 실패를 갖는 18명의 대상체에 대한 PRO 140 단독요법에의 노출의 결과로서 발생하지 않았음을 지시한다.

PRO 140 대용 및 PRO 140 확대에서 등록된 모든 대상체는 항-이디오타입 항체 (ADA)가 PRO 140 단독요법에의 노출의 결과로서 발현하였는지 여부를 평가하기 위해 다양한 시점에서 실험실 샘플을 수집하였다. PRO 140 대용 연구를 위해, 실험실 샘플을 스크리닝 방문, 치료 방문 4, 8, 12 및 14, VF 방문 뿐만 아니라 추적 단계의 제4주에 채취하였다.

ADA 평가와 유사하게, 실험실 샘플을 스크리닝 방문, 치료 방문 4, 8, 12 및 14, 및 VF 방문에서 수집하여 PRO 140 동안 단독요법으로서 투여된 PRO 140의 약동학 (PK) 특성을 평가하였다. 이용가능한 결과에 기초하여, PRO 140은 사전 임상 연구에서 나타난 것과 유사한 호의적인 PK 프로파일을 갖는다.

PRO 140 확대 연구에 참가하는 대상체는 유사한 시점 (스크리닝 방문 1, 치료 확대 방문 4, 8, 12, 16, 20 및 24, VF 방문)에서 동일한 평가를 완료한다. ADA만이 추적 단계의 제4주에 평가되었다.

추가적 연구가 계속 진행되었으며, PRO 140 단독요법을 사용한 치료 대용이 적어도 11개월 이하 동안 일부 환자에 대해 유효하다는 증거를 산출하였다. 즉, HIV-감염된 환자에서 PRO 140 단독요법의 계속 진행중인 확대 연구는 거의 11개월 동안 완전한 바이러스-부하 억제를 나타내었다. 폭넓게 사용된 HAART 조합 요법을 통해서라기 보다는 단일 제제로의 치료 대용을 통한 완전한 바이러스학적 억제가 HIV 감염을 치료하기 위한 상당한 기회를 제공할 수 있었던 것으로 믿어진다.

이들 연구로부터 얻어진 이용가능한 데이터에 기초하여, 현재 양식으로 억제를 달성할 수 없는 HIV-1 감염을 갖는 성인 대상체에서 현재 승인된 항-레트로바이러스 치료에 PRO 140을 추가한 후 HIV-1 복제의 억제를 추가로 평가하기 위한 추가적 연구가 정당화된다.

Claims

항-CCR5 항체 또는 그의 단편을 치료 대용 단독요법으로서 투여하고;
4주 초과의 기간 동안 바이러스학적 실패를 예방하는 것
을 포함하는, HIV-1 감염된 대상체를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 항-CCR5 항체 또는 그의 단편이 PRO 140 또는 그의 단편인 치료 대용 방법.
제1항에 있어서, HIV-1 감염된 대상체가 치료 대용 단독요법의 개시 이전의 조합 항레트로바이러스 요법에 대해 안정한 것인 방법.
제1항에 있어서, HIV-1 감염된 대상체가 CXCR4-지향성 바이러스 또는 이중/혼합된 지향성 (R5X4) 바이러스를 갖는 것인 방법.
제2항에 있어서, PRO 140이 정맥내로 또는 피하로 투여되는 것인 방법.
제2항에 있어서, PRO 140이 350 mg의 양으로 피하로 투여되는 것인 방법.
제2항에 있어서, PRO 140이 175 mg/mL의 농도로 피하로 투여되는 것인 방법.
제2항에 있어서, PRO 140을 주 1회, 2주마다 1회, 및 월 1회 중 하나로 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, HIV-1 감염된 대상체가 PRO 140을 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 및 1년 중 하나의 기간 동안 받는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, HIV-1 감염된 대상체가 PRO 140을 적어도 1년의 기간 동안 받는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, HIV-1 감염된 대상체가 PRO 140 단독요법 후 조합 항레트로바이러스 요법으로 복귀하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, HIV-1 감염된 대상체에게 4주 초과의 기간 동안 바이러스학적 실패의 적어도 약 60％ 가능성을 제공하는 것을 더 포함하는 방법.
항-CCR5 항체 또는 그의 단편을 치료 대용 단독요법으로서 투여하고;
바이러스학적 실패를 4주 초과의 기간 동안 예방하는 것
을 포함하는, HIV-1 감염된 대상체에게 치료를 제공함으로써 약물 처방 충실도를 개선시키는 방법.
제13항에 있어서, 항-CCR5 항체 또는 그의 단편이 PRO 140 또는 그의 단편인 약물 처방 충실도를 개선시키는 방법.
제13항에 있어서, PRO 140을 주 1회, 2주마다 1회, 및 월 1회 중 하나로 투여하는 것을 포함하는 약물 처방 충실도를 개선시키는 방법.
제13항에 있어서, HIV-1 감염된 대상체가 PRO 140을 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 및 1년 중 하나의 기간 동안 받는 것인 약물 처방 충실도를 개선시키는 방법.
제13항에 있어서, PRO 140이 350 mg의 양으로 피하로 자기-투여되는 것인 약물 처방 충실도를 개선시키는 방법.
항-CCR5 항체 또는 그의 단편을 자기-투여가능한 투여 형태로 제공하고;
항-CCR5 항체 또는 그의 단편을 치료 대용 단독요법으로서 투여하고;
바이러스학적 실패를 4주 초과의 기간 동안 예방하는 것
을 포함하는 치료로 HIV-1 감염된 대상체를 치료하는 방법.
제18항에 있어서, 항-CCR5 항체 또는 그의 단편이 PRO 140 또는 그의 단편인 HIV-1 감염된 대상체를 치료하는 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, HIV-1 감염된 대상체를 바이러스학적 실패에 대해 시험하고, 바이러스학적 실패의 사례에서 다른 항-HIV 약물로 치료를 재개하는 것을 더 포함하는 HIV-1 감염된 대상체를 치료하는 방법.