CN106661113A - Hiv抗体治疗作为治疗替代 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗体治疗作为治疗HIV‑1感染患者的治疗替代或治疗中断的用途。具体地，本发明涉及抗体治疗(例如PRO 140单克隆抗体治疗)作为单一治疗用于治疗HIV‑1感染的患者的用途。

Description

HIV抗体治疗作为治疗替代
相关申请
本申请要求于2014年8月20日提交的美国临时专利申请序列号62/039,620和于2015年7月15日提交的美国临时专利申请序列号62/192,941的优先权，每个申请的内容通过该引用完全并入本文。
技术领域
本发明涉及抗体治疗作为治疗HIV-1感染患者的治疗替代或治疗中断的用途。具体地，本发明涉及抗体治疗(例如PRO 140单克隆抗体治疗)作为单一治疗用于治疗HIV-1感染的患者的用途。
背景
20世纪90年代中期出现的高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)导致HIV患者的生存率急剧增加。HAART是目前的护理标准。由于在过去二十年中在开发有效的和良好耐受的组合抗逆转录病毒方案中取得了实质性进展，在疾病过程的早期开始抗逆转录病毒治疗并且完全依赖于他们的抗逆转录病毒方案的大多数HIV-1感染者可以预期测量为几十年的预期寿命。虽然组合抗逆转录病毒治疗改变了艾滋病毒流行的面貌，并使医生能够提供有效的治疗，但是出现了这些方案的若干问题和局限性。目前，有超过30种药物被批准用于艾滋病毒/艾滋病治疗，所有这些药物都有共同的问题，包括：耐药；副作用与长期病态；免疫功能不完全恢复；药物相互作用；和对日常，终身依从性(adherence)的要求。
连续治疗(CT)的最显著的限制是持续每天依从性药物的必要性和挑战。已知在多年的治疗中降低的顺应性(compliance)导致耐药性并随后消除治疗选择。
此外，不期望的代谢作用是HIV治疗的另一个问题。有证据表明，抗逆转录病毒治疗患者的心肌梗死发生率增加。关于这一主题的一项重要研究是DAD研究(抗HIV药物不良事件数据收集)，其发现在所有类型的抗逆转录病毒治疗的群体中冠状动脉疾病的风险增加(Law M，Friis-Moller N，Weber R，等人，Modeling the 3-year risk of myocardialinfarction among participants in the Data Collection on Adverse Events ofAnti-HIV Drugs(DAD)study，HIV MED.2003；4：1-10)。DAD研究还发现，在停止使用抗艾滋病毒(HIV)药物时，一些风险降低。抗逆转录病毒治疗的其它代谢和一般副作用包括心血管并发症，脂肪萎缩，周围神经病和加速的肝病(Julg B，Goebel FD，Treatmentinterruption in HIV therapy：a SMART strategy？，INFECTATION，2006；34：186-188“Julg”))。
此外，CT的潜在风险通常被认为包括更高比率的药物副作用，更难以坚持(特别是对于显著的患者亚群)，以及潜在的更多的耐药性，导致更高的抗逆转录病毒治疗暴露所致的更少的药物选择。与CT相关的药物的高成本仍然是有问题的。
有效的，简化的维持方案的可用性对受到依从性和/或慢性核苷毒性攻击的HIV-1感染者的子集是有益的。
已经进行了许多研究以评价在用诱导方案控制病毒复制后治疗简化的可能性。这些简化试验中的大多数涉及用加强的HIV-1蛋白酶抑制剂如洛匹那韦或达芦那韦替代有效组合方案。尽管该策略在接受方案简化的大部分人中是成功的，但整体证据表明，加强的蛋白酶抑制剂维持治疗通常不如三种药物方案的维持有效。影响成功可能性的因素包括在方案简化之前成功抑制的持续时间以及患者依从性其简化方案的程度。虽然也已经提出，一些患者可能由于蛋白酶抑制剂的谷浓度的可变性而失败，但是这在严格进行的研究中没有得到证实。已经提出的其他关注包括HIV-1蛋白酶抑制剂在中枢神经系统中达到抑制水平的能力。目前的共识似乎是这种方法应该保留给特定的患者群体，其中与慢性核苷毒性和/或对复杂的抗逆转录病毒方案的依从性相关的考虑是主导的。在这些情况下，强调了依从性和密切监测血浆HIV-1RNA水平的重要性。在HIV-1蛋白酶抑制剂维持治疗的情况下，通常通过恢复组合治疗来实现对逆转录病毒复制的控制的重建。
因此，需要能够优化可用抗逆转录病毒药物的使用的策略，以便最大限度地提高效益，同时使风险最小化。治疗替代(TS)，包括间歇性治疗(IT)，是尝试优化抗逆转录病毒治疗的一种方法。已经研究了IT的两个主要策略：时间定义的和CD4+细胞引导的。时间定义的策略涉及预定的治疗中断，例如周末的药物中断和一个月进行/一个月停止的安排，以努力改善生活质量，促进依从性，减少抗逆转录病毒暴露，并最小化耐药性的发展。在国立卫生研究院的抗逆转录病毒治疗管理(SMART)研究策略中使用的CD4+细胞引导的策略利用CD4+细胞计数来确定IT的起始和停止点。换句话说，抗逆转录病毒治疗当CD4+细胞计数低于某一阈值时开始，当其增加到大于某一水平时停止，当CD4+细胞计数再次降到阈值以下时重新开始，等等。
可以对TS和IT的潜在益处(包括较少的副作用，更好的依从性，改善的总体健康和生活质量)与潜在风险进行权衡，风险包括耐药性发展中的可能增加，对免疫系统的持久损害，由于未抑制病毒载量而增加HIV传播的风险。
TS/IT研究
基于来自ACTG5197试验的公开数据，题为“A Phase II double-blind，randomized，placebo-controlled study to evaluate the antiretroviral effect ofimmunization with the MRY Ad5HIV-1GAG vaccine in HIV-1infected individualswho interrupt antiretroviral drug therapy”病毒载量将在治疗中断后4周内增加。参见Schooley，Robert T.等人，ACTG 5197：A Placebo Controlled Trial of Immunizationof HIV-1Infected Persons with a Replication Deficient Ad5Vaccine Expressingthe HIV-1Core Protein，J.INFECT.DIS.，2010年9月1日，202(5)：705-716(“Schooley”)。在4周后还观察到治疗中断对CD4细胞计数减少的影响，实际上可以通过第1周观察CD4细胞计数的下降趋势，如图1-3所示。该研究在18至55岁(包括两个端值)的HIV感染男性和女性中进行，所述男性和女性维持病毒载量抑制至少24个月，CD4细胞计数大于500个细胞/mm3，HIV-1RNA<50拷贝/mL。
病毒载量和CD4计数的这些变化描绘于图1-3中。如图1所示，如果病毒载量低于50拷贝/mL且其CD4细胞计数>500个细胞/mm3的受试者具有治疗中断，则在4周后，约50％的受试者将具有>500拷贝/mL的病毒载量；并且几乎100％的受试者在10周时将具有>500个拷贝/mL的病毒载量。图2描述了在16周的时间段中位数病毒载量和它们的95％置信区间的实际变化。在第3周后，病毒载量明显增加，第6周时病毒载量达到最高水平，并在第16周维持。
如图1所示，在CD4细胞计数大于500个细胞/mm3并且具有治疗中断的受试者中，在第1周观察到CD4下降的趋势。CD4细胞计数的下降趋势继续，并且在治疗中断的4周后约10％，并且到第16周超过30％，观察到它们的病毒载量的降低。
另外，已经报道了几个研究，其已经研究了CD4+细胞和时间引导的IT策略(SiegelL，El-Sadr W，New Perspective in HIV Treatment Interruption：The SMART Study，PRNNOTEBOOK，第11卷，no2，2006年10月(“Siegel”))。例如，Staccato试验将430名患者随机分配到CT或IT(Ananworanich J，Gayet-Ageron A，Le Braz M等人，CD4-guided scheduledtreatment interruptions compared to with continuous therapy for patientsinfected with HIV-1：results of the Staccato randomized trial，LANCET，2006；368：459-465)。IT组中的患者在CD4+计数降至低于350个细胞/mm3时开始治疗，然后一旦CD4+计数增加至高于350个细胞/mm3，则停止治疗。这项小规模研究显示，5.8％的IT患者经历了急性逆转录病毒综合征。艾滋病毒感染的轻微表现，如念珠菌病和血小板减少，在IT组更常见，而不良事件，包括腹泻和神经病变在CT组更常见。10例患者(2.3％)有耐药突变；组间无差异。抗逆转录病毒治疗费用有62％的节省(Julg)。
此外，据报道，Window-ANRS 106试验随机分配具有不可检测的病毒载量和CD4+计数大于或等于450个细胞/mm3的403例患者，同时保持抗逆转录病毒治疗接受CT或IT，其采用8周停止/进行循环。在IT组中，CD4+计数小于300个细胞/mm3的主要终点达到3.6％，而CT组为1.5％。在第96周时，CD4+计数大于450个细胞/mm3且病毒载量为400个拷贝/mL或更少的患者的比例为，IT或CT分别为75％与92％，和81％与90％。调查者得出结论，IT组似乎安全，没有过度耐药性，同时将抗逆转录病毒暴露减少了48.5％。
据报道，另一项研究，ANRS 1269Trivican试验将326名抗逆转录病毒治疗的患者(所述患者CD4+计数大于350个细胞/mm3并且检测不到病毒载量)随机化到CT或随机化到两种IT策略之一：CD4+细胞计数引导的(在350个细胞/mm3停止并在250个细胞/mm3重新开始)或时间引导的(两个月停止，四个月进行)。在中间点，由于安全性考虑，CD4+细胞引导的组被过早地终止。结果显示，与CT组相比，CD4+细胞引导组中的严重发病率高两倍，并且对于未来的研究建议使用更高的CD4计数阈值。
在另一项研究中，ISS PART试验报道，273名受试者被随机分配到五个不同的时间引导IT时间表(一至三个月的停止治疗，接着三个月进行治疗)或CT，其中主要终点(primary endpoint)是24个月后CD4+计数大于500个细胞/mm3的患者的比例。CT组的显著更多的患者达到主要终点(86.5％对69.1％；P＝.0075)，具有类似的病毒学失败率。
与SMART研究相关，还报道了对CT与CD4+细胞引导的IT进行双组治疗比较的结果。CT组的目标是使用抗逆转录病毒治疗，而不考虑CD4+细胞计数，以实现和维持不可检测的病毒载量。IT手术的目标是推迟治疗直到CD4+计数低于250个细胞/mm3，继续治疗直到CD4+计数增加到大于350个细胞/mm3，随后停止并使用这些CD4+细胞计数截止值重新开始。进入SMART研究的患者需要具有大于350个细胞/mm3的当前CD4计数(CD4+计数最低值允许更低)。他们以开放标签的方式1：1随机分配到CT或IT。SMART调查者希望招收6000名患者并累积大约8年的随访数据。主要终点是进展为AIDS或死亡，存活，严重并发症(例如心血管的，肾的和肝的)，严重疾病进展事件(例如弥散性MAC，弓形体病，隐球菌病，卡波西氏肉瘤)和4级事件。其他比较包括依从性，副作用，代谢并发症，生活质量，耐药性和成本。
据报道，由于安全问题，SMART研究于2006年1月11日停止。当时，有5,472名患者入选并纳入意向治疗分析。为了获得对主要结果的全面理解，进行了几个子研究以评估各种结果测量，包括生活质量，风险行为，身体组成和代谢参数，神经系统并发症和肛门发育不良。SMART研究代表了来自33个国家和318个地点的参与者的国际努力。大多数参与者来自北美和美国，伴有在欧洲，非洲，亚洲和南美洲的地点的额外参与。SMART研究组的基线特征包括中位年龄46岁：27％是女性，30％是黑人。中位随访时间为14个月，其中2％失访。在进入时中值CD4+计数为约598个细胞/mm3，中值最低值为约251个细胞/mm3。71％的病毒载量小于400拷贝/mL，24％具有先前的临床AIDS，4.7％是未采用抗逆转录病毒的。
SMART研究的报告结果证明了两组之间的临床疾病进展(包括死亡)的统计学显著差异。在IT组中，每100人-年的随访中有117个事件，而CT组中每100人-年的随访中有47个事件。这转化为IT组的临床疾病进展的相对风险为2.5(P<0.0001)。Kaplan-Meier曲线显示两个组中的事件随时间的缓慢且一致的积累，但是IT组在随机化后4个月开始显示较高的事件发生率。主要SMART研究终点的组分分析显示，相对危险在存活和疾病进展方面倾向于CT组。值得注意的是，尽管更多地接触抗逆转录病毒治疗，但在CT组中，严重的心血管的，肝的和肾的并发症意外地更低，累积相对风险为1.5。当HIV疾病进展或死亡的主要终点进一步根据种族和性别进行细分时，CT组仍然比IT组保持明显的优势。SMART研究调查员还通过基线CD4+细胞计数和病毒载量细分结果，并证明了与病毒抑制(CT)组相同的优势。对于具有低CD4+最低值的患者组，存在特定的安全性问题。然而，数据表明，这些患者与具有较高CD4+最低值的患者相比，不太可能经历疾病进展或死亡。事实上，CD4+最低值的所有组平等地倾向于CT组。关于在研究进入时的病毒载量，病毒载量小于400拷贝/mL的患者在IT组中具有更多的事件，而具有可检测的HIV-RNA水平的患者在两个组中同样良好。
SMART研究结果的报告显示，IT与CT相比，与HIV疾病进展或死亡，严重的HIV疾病进展和严重并发症的风险增加相关，并且结果不受性别、种族、基线CD4+细胞计数、或最低CD4+细胞计数的影响。此外，对于具有低于400拷贝/mL的基线病毒载量的抗逆转录病毒治疗的患者，风险被确定为高三倍。基于SMART研究和其他IT研究，传统上接受的是，基于CD4+细胞计数的抗逆转录病毒治疗的间歇性使用(如在SMART研究设计中使用的)次于用于经历抗逆转录病毒药物的患者的连续抗逆转录病毒治疗。此外，与仅测量病毒载量和CD4+计数的其他IT研究相反，SMART研究通常被认为是特别强大的，因为检查了广泛的临床终点。总而言之，SMART研究的报告结果通常被认为会阻碍IT。
虽然PRO 140需要皮下(SC)或静脉内(IV)施用，但其有利的药代动力学可能允许每月一次或两次不频繁地给药。在医学监督下不频繁地施用药物的能力可以消除对每日增强的蛋白酶抑制剂方案的严格依从性(close adherence)的持续挑战之一，所述方案当作为唯一的抗逆转录病毒方案施用时，在维持设置中似乎相对不可允许。这是PRO 140单一治疗作为维持治疗、针对以前被组合抗逆转录病毒方案完全抑制的那些受试者的开放标签试点研究。
HIV-1
人类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)对细胞的感染由病毒包膜(Env)糖蛋白gp120和gp41介导，所述蛋白在病毒和病毒感染细胞的表面上表达为非共价的寡聚复合物。病毒进入靶细胞通过在细胞表面的级联事件进行，包括(1)病毒表面糖蛋白gp120与细胞表面受体的结合，(2)Env与融合共受体的结合，和(3)gp41的多重构象变化。
病毒体和细胞表面之间的第一高亲和力相互作用是gp120与细胞表面CD4(其是HIV-1的主要受体)的结合。这种结合诱导gp120中的构象变化，使其能够与几种趋化因子受体之一相互作用。CC-趋化因子受体5(CCR5)是巨噬细胞向性(tropic)(R5)毒株的主要共受体，并且在HIV-1的传播中起关键作用。T细胞系向性(X4)病毒使用CXCR4进入靶细胞，并且通常但不总是在疾病进展晚期或作为组织培养中病毒繁殖的结果出现。一些原发性HIV-1分离物是双向性(R5X4)，因为它们可以使用两种共受体，尽管不总是具有相同的效率。gp120与趋化因子受体的结合反过来触发病毒跨膜糖蛋白gp41的构象变化，其介导病毒和细胞膜的融合。该多步骤过程的每个阶段可以用合适的病毒或细胞蛋白的抑制剂阻断，并且gp120，gp41，CD4和共同受体的抑制剂统称为进入抑制剂。进入抑制剂代表基于它们的分子靶和病毒抗性(病毒耐药性)(viral resistance)的决定簇的至少4种不同类别的试剂。
CCR5作为抗HIV-1治疗的靶标
如1986年首次证明的，HIV-1通过CD4受体结合靶细胞，但需要另外的宿主细胞因子介导进入。在接下来的十年中，提出了许多候选共受体，但是当与其它非容许细胞中的CD4共表达时，没有候选共受体可重复地介导病毒进入。然而，在1996年，某些趋化因子受体，主要是CCR5和CXCR4，被证明作为HIV-1的必要的融合共同受体。
HIV-1和趋化因子之间的联系是小的(约8kDa)同源可溶性蛋白。趋化因子介导免疫细胞的募集和激活。它们基于四个保守半胱氨酸残基中的前两个的数量和序列关系，被分类为CC-，CXC-，CX3C-和XC-趋化因子；大多数是CC-或CXC-趋化因子。CC-趋化因子RANTES，MIP-1α和MIP-1β显示阻断HIV-1的初级巨噬细胞向性毒株的复制。使用表达克隆技术，发现趋化因子受体融合蛋白(后来更名为CXCR4)是适于在T细胞系上生长的HIV-1毒株的融合共受体。此后不久，几个组报道了CCR5的克隆，CCR5是对RANTES，MIP-1α和MIP-1β具有特异性的CC趋化因子受体，然后其他人证明CCR5是由初级巨噬细胞向性HIV-1分离株使用的主要进入辅助因子。CCR5和CXCR4表达的模式有助于解决关于不同毒株HIV-1向性的长期难题。基于它们分别利用CCR5，CXCR4或两种受体进入的能力，巨噬细胞向性，T细胞-线性向性和双向性病毒可更具描述性地分类为R5，X4和R5X4病毒。
当在体外过表达时，各种其它趋化因子受体可以作为HIV-1共受体而发挥功能。该列表包括CCR8，Apj，V28，US28，CCR2b，CCR3，gpr1，Bonzo(STRL33，TYMSTR)和BOB(gpr15)。显然，属于趋化因子受体家族的蛋白质具有促进HIV-1膜融合的生化特性。然而，大多数上述共受体不是非常有效，通常不与CD4共表达，并且仅对HIV-1，HIV-2或SIV的某些毒株起作用。这些替代性共同受体的体内相关性尚未确定。
几个因素使CCR5成为新的抗逆转录病毒治疗的有吸引力的靶标。CCR5在HIV-1传播和发病中起重要作用，并且CCR5中的天然存在的突变赋予对HIV-1感染和疾病进展的保护。最显著的CCR5多态性涉及在CCR5的编码区中的32bp缺失(A32)。A32等位基因编码未能到达细胞表面的非功能性受体。具有一个正常和一个突变体CCR5基因的个体表达较低水平的CCR5，并且他们的T细胞在体外对R5病毒感染较不敏感。A32杂合子经历更温和的疾病过程，其特征在于减少的病毒负荷和延迟进展为AIDS。这些结果支持以下概念：降低CCR5可用性可以降低病毒复制和减缓疾病进展。
具有两个突变CCR5基因的个体包括相当一部分的北欧人后裔群体；群体统计学提示使用CCR5的病原体的先前流行病。这样的个体代表人CCR5“敲除”，因为它们不表达功能性CCR5蛋白。除了在极少数情况下，这些个体对HIV-1感染是具有抗性的，并且他们的T细胞不能在体外被R5病毒感染。这些发现强调了CCR5在HIV-1传播中的中心作用。事实上，现在已知R5病毒在几乎所有情况下介导传播，并且在大多数情况下介导进展为AIDS。
重要的是，缺乏CCR5的个体享有正常健康并且没有显示明显的免疫缺陷或其他缺陷。这可以反映趋化因子信号传导途径的冗余和CCR5的相当有限的表达模式。CCR5表达在很大程度上局限于活化的T细胞和巨噬细胞，其代表体内HIV-1感染的主要靶标，尽管已报道其它组织如平滑肌的低水平CCR5表达。
已经产生CCR5敲除小鼠，并且所述小鼠提供了针对消除CCR5功能的影响的进一步了解。CCR5敲除小鼠正常发育并且表面上是健康的，尽管在用特定病原体攻击时可以观察到免疫应答的微小改变。相比之下，CXCR4敲除是小鼠中的致死表型，并且在人类中没有观察到。
总之，这些遗传分析强烈支持基于CCR5作为药物靶的新的治疗方法。逆转录酶的错误倾向性产生了巨大的遗传多样性，促进耐药分离物的发展，并且HIV-1利用多个融合共受体的能力提供了针对抗性(耐药性)的一种途径。已经为所有市售的抗逆转录病毒药物分离了耐药病毒，然而所述药物当以适当的组合使用时，提供重要的治疗益处。因此，尽管耐药病毒的潜在出现，CCR5靶向剂可以作为HIV-1感染的新的治疗范例。
尽管CCR5的表观非必需性质表明CCR5拮抗剂可以在体内良好耐受，但需要进一步研究以确定在个体中消除CCR5功能的长期效应，所述个体的免疫系统是在存在CCR5的情况下发展的。可以通过使用结合CCR5并抑制HIV-1结合CCR5但不损害正常CCR5功能的试剂来减轻这种潜在有害作用。被证明具有这种性质的一种药剂是人源化抗CCR5mAb，PRO 140，其在不抑制CCR5的生理活性的浓度下有效阻断HIV-1复制。使用针对抗HIV活性的荧光共振能量转移(RET)测定筛选来鉴定PRO 140。它是有效的抗病毒药物，具有约4μg/ml的IC90并保护多种初级靶细胞类型。PRO 140的重复施用导致在hu-PBL SCID小鼠模型中HIV-1复制的延长的控制而无病毒逃逸。
在鉴定小分子CCR5拮抗剂TAK-779之后，鉴定了几种其它小分子CCR5拮抗剂。这些中的四个(SCH-C，SCH-D，UK-427,857，GW873140)已经在HIV感染个体中完成了类似设计的1期研究。这些试剂中的每一种在10-14天的治疗阶段期间介导剂量依赖性约1log10的HIV-1RNA水平的平均降低。如预期的，病毒载量在治疗停止后反弹至基线水平。最常见的药物相关副作用是神经性(头痛，头晕)和胃肠道(恶心，腹泻，肠胃气胀)，并且这些不是剂量限制的。除SCH-C外，上述鉴定的试剂均没有诱导QTc间期的临床显著变化。
还进行了双盲，安慰剂对照的单一口服剂量研究，以评价TAK-652(TAK-779的后续化合物)在健康男性志愿者中的安全性，耐受性和药代动力学。据报道单次施用TAK-652溶液是安全的和良好耐受的。
总体而言，这些研究提供CCR5作为HIV-1治疗的靶标的初步验证。尽管小分子CCR5拮抗剂代表具有不同药代动力学和代谢性质的可专利地不同的化学系列，但是所述化合物在CCR5功能，CCR5的结合位点，抗性(耐药性)谱和给药方案方面共享许多性质。这些相似性可以想象地限制小分子CCR5拮抗剂提供的真正治疗选择的数量。此外，尚待确定的是，是否存在CCR5功能的长期阻断的不良后果，并且小分子CCR5拮抗剂对HIV-1治疗的效用仍然需要通过在3期临床研究中证明适当的安全性和功效来建立。
单克隆抗体治疗
近年来，mAb产品在多种疾病环境中提供了新的护理标准。目前，几种mAb被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于包括癌症，自身免疫疾病，移植排斥和病毒感染的适应症。在许多情况下，mAb提供小分子化合物无法比拟的安全性，功效和易于使用的特征。
人源化抗CCR5mAb，PRO 140在结构、功能和机械方面不同于小分子CCR5拮抗剂，因此代表独特的CCR5抑制剂类型。PRO 140是针对CD4+CCR5+细胞产生的鼠mAb，PA14的人源化版本。PRO 140结合细胞表面上表达的CCR5，并且在体外和在HIV-1感染的hu-PBL-SCID小鼠模型中在不影响CCR5趋化因子受体活性的浓度下有效抑制HIV-1进入和复制。
PRO 140和小分子CCR5拮抗剂之间的重要差异总结在表1中。从表1中显而易见的是，尽管小分子CCR5拮抗剂在开发中具有许多性质，但PRO 140与这些小分子抑制剂明显不同。两种CCR5抑制剂类别之间的差异表明PRO 140可以提供与小分子CCR5拮抗剂基本不同的，并且在许多方面是互补的产物特征。事实上，PRO 140代表了治疗HIV-1感染的新型治疗方法，并且可以在HIV-1治疗中发挥重要作用，在不考虑小分子CCR5拮抗剂的情况下。
表1
PRO 140是针对C-C趋化因子受体5型(CCR5)的人源化IgG4，κ单克隆抗体(mAb)，正在被开发作为人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的治疗。PRO 140针对HIV-1的CCR5细胞表面受体的ECL2结构域。CCL5分子的这个结构域的结合通过干扰在病毒和细胞膜融合之前病毒结合到细胞表面的最后阶段而干扰病毒进入。因此，PRO 140是病毒进入抑制剂，并且属于旨在保护健康细胞免受病毒感染的一类新的HIV/AIDS治疗剂。PRO 140是针对CCR5的人源化单克隆抗体，CCR5是HIV用于进入细胞的分子门户。在目前的TS研究之前，PRO 140是四个1/1b期和两个2a期临床试验的主题，其中每一个证实PRO 140在感染HIV的人类测试受试者中显著降低HIV病毒载量的能力。临床研究表明PRO 140有效阻断HIV共受体CCR5，并且临床试验结果迄今指示PRO 140不影响正常细胞功能。也就是说，PRO 140 1)阻止HIV复制而不阻断免疫功能，2)提供延长的抗病毒活性和耐受性，3)与任何HIV药物相比具有不同的抗性(耐药性)谱，4)没有毒性(与目前的HIV药物不同)，和5)被指定为FDA快速药物候选者。1期和2a期临床结果(基于110名以上患者的数据)显示，PRO 140提供了快速的病毒载量抑制，其比一次注射的目前市场上的任何HIV药物更好或与其一样好。参见图2。
编码人源化PRO 140抗体的重链和轻链的核酸已经保藏在ATCC。具体地，根据或为了满足布达佩斯条约的要求，分别命名为pVK-HuPR0140，pVg4-HuPR0140(mut B+D+I)和pVg4-HuPR0140HG2的质粒，保藏于ATCC，Manassas，VA，USA 20108，于2002年2月22日，分别采用ATCC登录号PTA 4097，PTA 4099和PTA 4098。美国典型培养物保藏中心(ATCC)现位于10801University Boulevard，Manassas，VA 20110-2209。
PRO-140已经在安全性，耐受性，药代动力学和药效学的1期和2期研究中静脉内或皮下施用于HIV-1感染的个体。在施用0.5至5mg/kg的单次剂量或至多324mg的至多三个每周一次的剂量后，药物已经被良好耐受。324mg的单次皮下剂量导致血浆HIV-1RNA水平下降约1.0log10。该剂量的PRO 140的重复每周一次施用已经与约1.5log10的血浆HIV-1RNA水平的下降相关。在单次剂量324mg后，PRO 140的高于HIV-1临床分离物的IC50的血清浓度维持至少2周。血浆HIV-1RNA水平上升到基线水平，因为PRO 140从血浆和大概的其他区室中清除。
申请人提出，PRO 140IgG4抗体优于当今所有的HIV治疗，因为其具有非常少的副作用，少得多的毒性，导致更好的患者依从性(adherence)，并且在初始施用时实现比任何其他HIV药物更好的病毒载量降低。因此，与目前使用的每日一次的药物治疗相比，PRO 140抗体似乎是强大的抗病毒剂，导致潜在的更少的副作用和更低频率的给药需求。
附图
图1.图1涉及现有技术Schooley研究，详细说明脱离其标准治疗方案的HIV感染患者的CD4细胞计数的减少。
图2.图2涉及相同的现有技术Schooley研究，并且显示了中断用于HIV感染的患者的抗逆转录病毒治疗之后的病毒反弹(viral rebound)动力学
图3.图3提供了来自大于500拷贝/mL的HIV-1RNA的时间的Kaplan-Meier估计的历史数据。
图4.图4提供了HIV RNA的最大(最低值)log10降低的平均值，并且与安慰剂比较，采用0.5mg/kg，2mg/kg和5mg/kg剂量。
图5.图5提供了HIV RNA随时间的平均log10减少。
图6.图6提供在HIV感染个体中单次静脉内注射后的PRO 140血清浓度，显示0.5mg/kg(由正方形表示)，2mg/kg(由三角形表示，和5mg/kg(用菱形表示)量之间的差异。
图7.图7提供了HIV-1RNA(log10拷贝/mL)中相对于基线随时间的平均变化(ITT受试者)，并显示了安慰剂(由菱形表示)，5mg/kg(由正方形表示)和10mg/kg(由三角形表示)的量之间的差异。
图8A和8B.图8A提供了关于HIV-1RNA(log10拷贝/mL)中相对于基线随时间的平均变化(ITT受试者)和使用PRO 140作为单一治疗(每周一次或每两周一次施用的)的数据。图8A显示了安慰剂(无成形标记的系)，每周一次162mg(具有正方形标记的系)，每周一次324mg(具有圆形的线)和每两周一次324(具有三角形的线)之间的差异。图8B提供了由图8A反映的相同研究的HIV RNA的最大(最低值)log10减少的平均值。
图9.图9是图8A的替代版本，提供了关于HIV-1RNA(log10拷贝/mL)中基线随时间(ITT受试者)的平均变化以及使用PRO 140作为单一治疗(每周一次或每两周一次施用的)的数据。图9显示了安慰剂(无成形标志物的线)，每周一次162mg(具有正方形标志物的线)，每周一次324mg(具有圆形的线)和每两周一次324(具有三角形的线)之间的差异，并填充面积，所述面积被提供用于这些剂量方案中的每一个，以强调效果中的差异。
图10A，10B，10C和10D。图10A，10B，10C和10D提供了用皮下PR0140治疗的受试者中CD4+细胞计数的变化。图10A显示了安慰剂的作用。图10B显示每周一次给药的162mg在第1、8和15天的效果。图10C显示每两周一次给药的324mg在第1天和第15天的效果，在第8天施用安慰剂。图10D显示了每周一次给药的324mg在第1、8和15天的效果。
图11.图11提供了中间研究结果。PRO 140单一治疗四周后，没有患者经历病毒学失败。一半的患者在8周的单一治疗后维持抑制的病毒载量。然而，五个患者经历了病毒学失败。
图12.图12显示了用IV和SC PRO 140产生的抗病毒数据的Emax分析，测量为HIV-1RNA中的log10变化与AUC，mg*天/mL。
图13.图13显示了第一2b期治疗替代研究的一般研究流程图。
图14.图14显示了第一2b期治疗替代研究中参与者的CD4细胞计数，测量为CD4细胞计数(/mm-3)，其与各种时间点相对应。
图15.图15显示了第二2b期治疗替代延伸研究的一般研究流程图。
详细说明
本发明人已经从HIV患者的TS研究和延长的TS研究中获得了积极的结果。第一TS研究被设计为在40名受试者中评估PRO 140单一治疗的疗效，安全性和耐受性，所述PRO140单一治疗用于维持通过组合抗逆转录病毒(ART)治疗稳定的患者的病毒抑制。受试者从每日一次口服抗逆转录病毒方案转变为PRO 140单一治疗(每周一次SC注射)，至多12周。来自第一TS研究的能够维持病毒抑制的那些受试者被允许在延伸研究下继续PRO 140单一治疗至多另外60周。
PRO 140的研究及其用于治疗替代目的，基于几个先前研究，其中一些已经在不同程度上在早期出版物和专利申请中公开。这些以前的研究包括概念研究初步证据，所述研究是一项在受试者中的随机、双盲、安慰剂对照研究，所述受试者具有早期、无症状的艾滋病毒感染，只有R5HIV-1可检测，没有抗病毒治疗，持续12周。将受试者(n＝39)随机化以接受0.5、2或5mg/kg剂量的安慰剂或PRO 140的单次IV注射。监测受试者的抗病毒效应，安全性和PRO 140药代动力学(PK)，持续58天。本研究纳入31名男性和8名女性。基线时的中位年龄，CD4+细胞计数和HIV-1RNA分别为40.3岁，484个细胞/μL和26,900个拷贝/mL。不同治疗组的基线特征相似。PRO 140显示出有效，快速，延长和剂量依赖性抗病毒活性(图4和图5)。单一5mg/kg剂量将病毒载量平均降低1.83log10(图6)。这些减少代表在仅一剂量的任何HIV-1药物后报道的最大抗病毒效果[Jacobson JM，2008]。在5mg/kg组中，在治疗后，大于1log10的平均病毒载量降低被维持，持续2-3周(图6)。
在治疗后对PRO 140的R5病毒易感性没有改变。所有受试者在第一代测定中在筛选时具有仅有R5病毒。在所有其他时间点，在所有受试者中观察到仅有R5的向性结果，有两个例外：在基线和所有后续时间点，9名安慰剂受试者中有一个(11％)具有双重/混合病毒，反映了共受体向性结果中自发的和稳定的转换。30名(3％，0.5mg/kg组)中的一名在第8天具有双重/混合向性结果，而在所有其它时间点(包括当天结束)仅有R5-结果。双重/混合病毒的克隆分析显示它反映了预先存在的未检测到的病毒的生长，而不是在治疗后将R5病毒突变为双重/混合病毒。因此，没有观察到PRO 140的病毒抗性(病毒耐药性)的显著发展，尽管存在有效和延长(平均2-3周)病毒抑制，然后是药物的缓慢洗出。鉴于对其它类型的HIV-1药物的抗性(耐药性)可以在单一治疗的一周内发展，研究结果表明PRO 140在体内对病毒抗性(病毒耐药性)具有高的屏障。
图6示出IV注射后PRO 140的平均血清浓度。血清水平随剂量增加而增加。对于0.5、2和5mg/kg组，从时间零到无穷大(AUC∞)值的平均曲线下面积(AUC)为11.1、74.3和278mg x天/L。在两个最高剂量组中，平均血清半衰期为3.5-3.9天。此外，PRO 140显著掩蔽循环淋巴细胞上的CCR5，持续2-4周。PK和受体占有率数据与抗病毒效应的持续时间广泛一致。图6示出了治疗组随时间的平均血清浓度。误差棒描绘了标准偏差。在2mg/kg和5mg/kg剂量组中，平均血清半衰期分别为3.9天和3.5天。
静脉内PRO 140一般耐受性良好。未观察到药物相关的严重事件或剂量限制性毒性。在安慰剂和PRO 140剂量组中以相似的频率观察到最常见的不良事件(头痛，淋巴结病，腹泻和疲劳)。对QTc间期间隔或其他心电图参数没有显著影响，没有显著的实验室结果。来自循环的CD4+或CCR5+细胞没有损失或消耗。在5mg/kg剂量下，从基线开始具有增加的CD4+细胞计数的趋势，在第8、15和22天分别观察到+129，+96和+83细胞/μL的平均变化。
PRO 140 2301的另一个先前研究是在感染HIV-1的30个男性和女性成年受试者中的多中心，随机，双盲，安慰剂对照，平行组研究。将受试者随机分为三组(N＝10/组)中的一组，每组接受三种治疗中的一种：(i)通过30分钟IV输注的5mg/kg的单次IV剂量；(ii)通过30分钟IV输注的10mg/kg的单次IV剂量；(iii)通过30分钟IV输注的单次安慰剂剂量。研究的目的是评估和表征通过IV输注施用的PRO140的PK和PD，评价新剂量水平的功效，以及单次剂量PRO 140的安全性和耐受性。
所有PRO 140治疗的受试者具有超过10倍的病毒载量减少(治疗组的平均最大log10减少为1.83，安慰剂的平均最大log10减少为0.32)(图7)。5mg/kg和10mg/kg剂量均显示出良好的耐受性，并且没有观察到剂量限制性毒性。在用5和10mg/kg剂量处理后的29天中观察到高水平的受体占据(所检测的细胞数量减少>85％)。
在涉及皮下施用的另一个之前研究中，在HIV感染的受试者中测试PRO 140。该试验是一项在受试者(n＝44)中的随机、双盲、安慰剂对照研究，所述受试者有早期、无症状HIV感染，只有R5HIV-1可检测，并且没有抗逆转录病毒治疗，持续12周。检查安慰剂(n＝10)和三个PRO 140剂量：每周一次162mg，持续三周(n＝11)，每周一次324mg，持续三周(n＝11)和每两周一次324mg(每隔一周)，对于两个剂量(n＝12)。在最终剂量后追踪受试者，持续44天。该研究招收了40名男性和4名女性。基线时的中位年龄，体重，CD4+细胞计数和HIV-1RNA分别为42.3岁，79.1kg，410个细胞/μL和20,000拷贝/mL。
不同治疗组的基线特征相似。观察到强的，剂量依赖性和高统计学显著的抗病毒活性(图8A，图8B和图9)。324mg每周一次剂量导致病毒载量的平均1.65log10减少，并且对于其他剂量组也观察到高度显著的减少(图8A)。在324mg剂量之间没有病毒反弹，并且抗病毒效应在最终剂量后持续一周(图9)。试验建立了HIV-1感染的长效，可自行施用的药物概念的第一个抗病毒证明。
皮下PRO 140通常在局部和全身方面都具有良好的耐受性。没有明显的剂量相关的毒性模式。最常见的不良事件(腹泻，头痛，淋巴结病和高血压)是轻度至中度和自我消除的。这些事件在HIV感染中是常见的，并且在安慰剂和PRO 140治疗组中被报道具有相似的频率。施用部位反应是轻度的，短暂的，并在一小部分受试者中观察到。在用PRO 140治疗的受试者中存在增加的CD4+细胞计数的趋势(图10A，10B，10C和10D)。基于其令人鼓舞的抗病毒和耐受性特征以及每周一次自我施用的便利性，选择SC PRO 140用于进一步的临床开发。
如图10A，10B，10C和10D所示，受试者(每组n＝10至12)被随机分为接受每周一次安慰剂(第1、8、15天)，每周一次162mg PRO140(第1、8、15天)，每两周一次324mg PRO 140(第1天，15天，在第8天使用安慰剂)或每周一次324mg PRO 140(第1、8、15天)。随时间测量CD4+细胞计数，并且对于每个治疗组确定相对于基线的中值变化。
2b期TS研究，包括至多12周的排他的PRO 140单一治疗
设计第一2b期治疗替代研究以研究每周一次注射完全人源化单克隆抗体PRO 140的可能性，PRO 140用于代替患者当前的药物方案以允许休药期。该研究在两个组中招收了40名患者，其中第一组12名患者，随后是基于初始安全性和功效数据的第二组28名患者。筛选所有潜在的研究患者，为了进入，必须对于病毒类型“R5”是HIV阳性的，R5使用共感受体CCR5以用于细胞进入和感染。排除了具有HIV“X4”(其使用其他共同受体CXCR4)毒株的患者，因为PRO 140在那些患者中无效。2b期研究中的每个患者在第一周继续正常的药物方案加PRO 140，然后接着进行至多12周的PRO 140单一治疗。
在用PRO 140单一治疗替代治疗8周后，一半患者(六名)经历成功。这项2b期研究需要由独立的数据安全监测委员会(“DSMB”)监督，以确保患者安全和评估疗效。DSMB集合以审查来自12名患者的第一组的中间临床试验结果数据，并且注意到在治疗三周后没有不良反应或副作用。DSMB然后一致推荐该研究继续招收下一个28患者组以完成40个患者的研究。
如图11所示，在PRO 140单一治疗的4周后，没有患者经历病毒学失败，100％的患者通过4周的单一治疗。
一半的患者在8周的单一治疗后维持抑制的病毒载量。然而，六个患者经历了病毒学失败。这些“失败”中的第一个被记录为患者资格筛选失败而不是药物失败。申请人认为这是其他失败的可能原因。病毒学失败发生如下：单次治疗5周后3名患者失败，单次治疗6周后另一次失败，单次治疗8周后另一患者失败。
TS研究中间结果，8周的单一治疗后，六个患者没有显示病毒学失败。在病毒学失败的六个患者中，这些被重新测试，两个被证实具有双重混合病毒。因此，排除这两个双重混合病毒患者，10名患者中的6名(60％)在单一治疗8周后具有病毒载量抑制，而在历史对照中几乎为0％。在10周的单一治疗后，5名患者没有经历病毒学失败。在11周的单一治疗后，7名患者经历病毒学失败，并且基于确认存在双重混合病毒的重新测试排除了这些患者中的至少两名。
DSMB在两周的单一治疗后举行了第一次会议，并且由于缺乏与安全性和有效性相关的问题而澄清了28名受试者的第二群体的招收。DSMB在六周的单一治疗后举行了第二次会议，并同意当时没有观察到安全问题。
2b期研究的一个纳入标准要求每个患者在招收前12个月具有不可检测的病毒载量。由于只有唯一地具有R5病毒的HIV患者专门可以受益于PRO 140，所以每个患者在招收入研究之前需要进行DNA测试。然而，该测试在具有不可检测的病毒载量的患者中仅为约50％准确。因此，申请人预期观察到由于迄今观察到的不准确的筛选而导致的许多病毒反弹。在证实其病毒载量反弹的五个患者中，至少一个患者被重新测试，并且测试结果得出结论的是，患者具有“双重/混合向性”HIV-1病毒，并且应该从研究中排除。申请人正在研究在具有不可检测的病毒的患者中对R5独有病毒开发更准确的筛选试验的可能性。
采用PRO 140皮下注射的TS可涉及每周一次施用，每两周一次和/或每月一次。可能的TS情况包括例如用HAART治疗5个月，接着用PRO 140治疗1个月，或者用HAART治疗4个月，接着用PRO 140治疗2个月，或者用HAART治疗3个月，随后是用PRO 140治疗3个月。还预期PRO 140可成为某些患者的新的基线护理，或永久或半永久性解决方案。也就是说，采用PRO 140的治疗变电站(substation)可为某些患者提供永久或半永久性治疗选择，而不是间歇性或临时性治疗选择。
第一和第二2b期TS研究
基于以下方案进行第一2b期TS研究，也如上所述。TS研究是针对人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染适应证。TS研究涉及40名患者，14周长，并且每周检查患者的病毒载量。被招收入研究的患者在研究的第一天具有不可检测的病毒载量(病毒载量<50)。被招收入研究的患者在第一周使用PRO 140和HAART方案药物，然后仅使用PRO140。如果患者病毒载量(VL)被测量>400两次，则确定发生研究中的患者的失败。
主要目的是评估PRO 140单一治疗在替代抗逆转录病毒治疗之后在通过组合抗逆转录病毒治疗稳定的患者中维持病毒抑制的效力。该试验的次要目的是评价在抗逆转录病毒治疗替代后在通过组合抗逆转录病毒治疗稳定的患者中的临床安全性和耐受性参数。
主要功效终点是在启动PRO 140单一治疗后达到病毒学失败的时间，其中病毒学失败定义为≥400拷贝/ml的两次连续的HIV-1RNA水平，间隔至少3天。次要功效终点包括以下：(1)在第14周或之前启动PRO 140单一治疗后具有病毒学失败的参与者的比例；(2)在14-周治疗阶段内每次访视时病毒载量(HIV-1RNA水平)的平均变化；(3)在14-周治疗阶段内病毒载量(HIV-1RNA水平)的平均变化；(4)在14-周治疗阶段内每次访视时CD4细胞计数的平均变化；(5)在14-周治疗阶段内CD4细胞计数的平均变化；和(6)可选地包括，生活质量度量的改变
安全性评估包括以下：(1)通过研究参与者(使用Visual Analogue量表)和通过注射部位反应的调查者评价而评估的PRO 140的重复皮下施用的耐受性；(2)由DAIDS不良事件量表定义的3级或4级不良事件的频率；和(3)治疗出现的严重不良事件的频率。
试验设计为2b期多中心研究，旨在评价PRO 140单一治疗的疗效，安全性和耐受性，所述PRO 140单一治疗用于维持通过组合抗逆转录病毒治疗稳定的患者中的病毒抑制。
本研究中患者招收被错开，以便于进行充分的安全监测。一个先导组包括12个受试者。在独立DSMB批准后开始另外28名受试者的招收。同意的患者从组合抗逆转录病毒方案转移到PRO 140单一治疗，持续12周。PRO 140的总治疗持续时间达到14周，在研究治疗开始时现有的逆转录病毒方案和PRO 140有一周重叠，以及在未经历病毒学失败的受试者的治疗结束时也有一周重叠。
PRO 140作为350mg皮下注射每周一次施用，至多14周。PRO 140350mg皮下注射以两个剂量施用。在PRO 140单一治疗开始后，每周监测研究参与者的病毒反弹，并且如果在两次连续抽血(间隔至少3天)时血浆HIV-1RNA水平升至大于400个拷贝/ml，则重新开始参与者先前的抗逆转录病毒方案。
该研究具有三个阶段：筛选阶段，治疗阶段和随访阶段。
设计筛选阶段(至多42天)以确定受试者是否有资格进入研究的治疗阶段。该阶段包括一系列筛选评估，旨在确定资格。在进行任何方案特异性程序之前，由调查者或适当合格的个体获得来自受试者的书面知情同意。
治疗阶段(至多14周)开始时伴有在筛选访视时收集的实验室样品的结果的评价。符合所有资格标准的受试者(根据从筛选访视收集的数据)有资格进行治疗。所有未能达到资格标准的受试者被认为是筛选失败，并在没有进一步评估的情况下退出研究。第一次治疗访视在筛选访视的42天内进行。合格受试者接受多达14次治疗，所述治疗被每周给予(±3天)或直到病毒学失败，以先发生者为准。治疗阶段间的访视开始于T1，即第一次治疗的日期，此后每周访视(±3天)。
每周的功效评估包括病毒载量和CD4细胞计数的评估。安全评估包括每次治疗和随访时的身体检查，实验室和不良事件评估。
研究治疗(PRO 140皮下(SC)注射)由许可的医疗专业人员(MD，DO，PA，LPN，LVN，NP或RN)施用。
如果发生病毒学失败或者如果受试者符合停止研究治疗的任何其他标准，则所有研究受试者在14-周治疗阶段结束前一周，或在治疗阶段期间重新开始其先前的抗逆转录病毒方案。
在治疗阶段期间的任何时间经历病毒学失败(定义为≥400个拷贝/ml的两次连续的HIV-1RNA水平，间隔至少3天)的受试者进行病毒学失败(VF)访视评估，然后退出治疗阶段以进入研究的随访阶段。未经历VF的受试者在14-周治疗阶段结束时进入研究的随访阶段。
基于受试者在治疗阶段期间是否经历VF，确定随访阶段的持续时间。经历VF的受试者每4周进行一次随访，直到实现病毒抑制(即，血浆HIV-1RNA水平恢复到<50拷贝/mL)。在14-周治疗阶段结束时未经历VF的受试者，每2周进行随访，总共4周。
初始安排的治疗持续时间包括以下：筛选阶段至多42天，治疗阶段为14周±允许的窗口(每周最多14次治疗(±3天))。在治疗阶段后，具有VF的那些受试者的随访阶段持续直到实现病毒抑制，并且对于没有VF的受试者，持续4周。因此，总研究持续时间为24周，不包括具有VF的受试者的额外随访时间。
为了包括在2b期研究中，潜在受试者需满足以下所有的招收入研究的标准：(1)男性和女性，年龄≥18岁；(2)最近12个月采用稳定的抗逆转录病毒治疗；(3)在筛选访视之前的最近4周内以及在中间筛选访视和第一次治疗访视之间抗逆转录病毒方案没有变化；(4)受试者有两个或多个潜在的替代抗逆转录病毒方案可供选择；(5)通过DNA测定确定的在筛选访视的排他的CCR5向性病毒；(6)通过人免疫缺陷病毒1(HIV-1)定量RNA(Abbott RealTime)测定的筛选访视时血浆HIV-1RNA<100拷贝/mL(7)在筛选访视之前的最后12个月内没有记录的可检测的病毒载量(HIV-1RNA<50拷贝/ml)(8)最低CD4细胞计数>200个细胞/mm3；(9)在前6个月和筛选访视时CD4细胞计数>350个细胞/mm3；(10)筛选的实验室值如下：a.绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1000/mm3，b.血红蛋白(Hb)≥11.5gm/dL(男性)或≥10.5gm/dL(女性)，c.血小板≥125,000/mm3，d.白细胞(WBC)≥3000/mm3，e.血清丙氨酸转氨酶(SGPT/ALT)<5×正常上限(ULN)，f.血清天冬氨酸转氨酶(SGOT/AST)<5×ULN，g.胆红素(总)<2.5×ULN，除非在接受阿扎那韦的受试者中和在没有显著肝病的其他证据的情况下，和h.肌酐≤1.5×ULN；(11)临床正常的静息12导联心电图(ECG)，其在筛选访视，或如果不正常，被主要调查者认为不是临床显著的；(12)男性和女性患者及其有生育潜力的伴侣必须同意在整个研究期间使用适当的避孕方法(避孕丸，屏障或禁欲)(不包括没有生育潜力的女性和已经绝育的男性)。生育潜力的女性必须在筛选访视时具有阴性血清妊娠试验，并且在接受第一剂量的研究药物之前必须具有阴性尿妊娠试验；和(13)愿意并能够参与研究的所有方面，包括使用SC药物，完成主观评价，参加定期门诊访视以及遵守所有方案要求，如通过提供书面知情同意所证明的。
排除标准用于任何潜在受试者，满足以下任一标准的受试者将从招收中排除：(1)通过筛选访视时的DNA测定法确定的CXCR4向性病毒或双重/混合向性(R5X4)病毒；(2)乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的存在所证明的乙型肝炎感染；(3)任何获得性免疫缺陷综合征(AIDS)-根据1993年疾病控制和预防中心(CDC)AIDS监测定义定义疾病；(4)实验室测试值≥4级DAIDS实验室异常；(5)怀孕，分泌乳汁或母乳喂养或计划在研究期间怀孕的女性；(6)在第一次研究剂量之前14天内连续七天的未解释的温度>38.5℃(101.3°F)；(7)体重<35kg的受试者；(8)过敏史；(9)出血性疾病或抗凝治疗患者的病史；(10)先前使用任何进入，附着，CCR5共受体或融合抑制剂，包括PRO 140；(11)在筛选访视的30天内或研究期间参与实验药物试验；(12)研究药物或赋形剂的任何已知的过敏或抗体；(13)用以下任一种治疗：a.在筛选访视前30天或在研究期间的放射或细胞毒性化疗，b.在筛选访视前60天内或研究期间的免疫抑制剂，c.在筛选访视之前的60天内或研究期间的免疫调节剂(例如白细胞介素，干扰素)或具有已知抗HIV活性的试剂(即羟基脲，膦甲酸)，d.在筛选访视前30天或在研究期间的口服或肠胃外皮质类固醇；但是，排除长期类固醇治疗>5mg/天的受试者，以下除外(i)不排除以替代剂量(例如≤5mg/天泼尼松)的长期全身性皮质类固醇的受试者，和(ii)不排除吸入，鼻或局部类固醇的受试者；(14)诊断为物质依赖或物质滥用或伴随状况(例如，医学，心理或精神病的)的任何历史，根据初级保健提供者和/或场所调查者的意见，将干扰受试者成功完成研究要求；和(15)根据调查者的判断，可能危及研究合规性或评估安全性/有效性的能力的任何其他临床状况。
试验中使用的至少40名受试者的样本量被认为足以提供符合研究目的的临床上有意义的描述性结果。
意向治疗(ITT)群体定义为具有至少一个剂量的PRO 140并具有至少一个病毒载量的治疗后功效评估的受试者的集合。将符合方案(Per Protocol)(PP)群体定义为满足ITT群体需求并且不与主要方案违反相关的受试者的集合。这个群体在数据库锁定之前被识别。PP群体将是用于主要和次级终点(primary and secondary endpoint)分析的主要分析群体。将安全群体定义为接受至少一个剂量的PRO 140的所有受试者。该群体将用于安全参数的分析。
没有计划的疗效的中期分析(IA)。在前12个受试者完成PRO 140的4-周，8-周和14-周治疗或直到停止治疗(以先到者为准)之后，进行三个IA的安全性。一旦前14名受试者完成用PRO 140的4-周，8-周和14-周治疗或直到停止治疗(以先到者为准)，则对28名受试者的第二组进行安全性的三个IA。
功效分析。主要和次要终点的主要分析将对PP群体进行，ITT群体将用于支持性分析。该研究的主要功效终点是在启动PRO 140单一治疗后达到VF的时间。VF定义为≥400个拷贝/ml的两个连续的HIV-1RNA水平，其间隔至少3天。将用PRO 140单一治疗治疗的受试者的VF时间与历史数据(即，对29天的HIV-1RNA病毒载量>500拷贝/mL的时间)进行比较。统计学比较将使用Wilcoxon秩和检验进行，并且将该研究的中位时间VF与30天进行比较。
来自次要终点的所有数据也将根据变量类型进行汇总。
次要分析包括以下因素：在第14周或之前开始PRO 140单一治疗后具有VF的参与者的比例；在14-周治疗阶段内每次访视时的病毒载量(HIV-1RNA水平)的平均变化；在14-周治疗阶段内病毒载量的平均变化；在14-周治疗阶段内每次访视时CD4细胞计数的平均变化；和在14-周治疗阶段内CD4细胞计数的平均变化。
来自次要终点的所有数据根据PP群体的变量类型进行汇总：连续数据汇总包括观察值的数量，平均值，标准偏差，中位值以及最小值和最大值；并且分类数据汇总包括频率计数和百分比。
剂量.
根据先前的分析选择350mg施用的SC的剂量，表明这样的剂量可能提供最大的病毒载量抑制。在阻断病毒通过CCR5受体进入的抗病毒剂的研究中，存在一般共识，即为了实现强的抗病毒效应并使组合治疗中的耐药性的潜力最小化，药物的剂量应当导致暴露下降至最大药物效应(Emax)图的平台。针对PRO 140的药物暴露分析了最大病毒载量减少。图12显示了这种关系。分析显示PR0 140 350mg每周一次剂量预期落在Emax图的平台上。
在开始治疗后59天在任何点确定HIV-1病毒载量相对于基线的最大变化。为了允许IV和SC剂量之间的近似比较，通过将测量的AUC0-7d乘以施用的剂量的数量，保守地估计重复SC剂量观察到的总AUC。病毒载量和AUC数据拟合到Emax方程：E＝Emax×AUC/(AUC+AUC50)。菱形表示基于在研究中观察到的平均暴露的三个每周一次350mg剂量的计划数据。
重要的是要注意，当较大的蛋白质(MW>10,000)SC施用时，它们最初流经淋巴系统。在蛋白质到达胸导管之后被摄入血流。因此，相当大百分比的SC PRO 140可以预期遇到并结合表达CCR5的细胞并发挥抗病毒效果而不会到达血流。由于这个原因，SC施用所观察到的血清AUC可以提供相对于IV施用所观察到的药物暴露的保守测量。
此外，基于来自我们先前的SC和IV研究的药效学数据，预期在等于或超过约5μg/mL的谷浓度下达到最大病毒抑制。我们预期该目标将通过大部分或全部待研究的施用方案而实现。
最后，用3个每周一次324mg SC剂量(1.65log10)实现的病毒载量的平均最低值减少与用单次5或10mg/kg IV剂量(每种情况1.8log10)观察到的平均最低值降低相似，在本研究中基于使用350mg制剂预期较高的病毒载量减少。总的来说，几个证据表明，在本研究中每周一次给药350mg将达到最大病毒抑制。
PRO 140是趋化因子受体CCR5的人源化IgG4，κ单克隆抗体(mAb)。PRO 140以175mg/mL的浓度提供，并且旨在用于SC施用途径。总共350mg(175mg/mL)作为在腹部的相对侧面上皮下施用的两个1mL注射而被递送。
PRO 140 175mg/mL在3mL小瓶中被提供，所述小瓶含有1.4mL的PRO 140，其在以下的无菌缓冲液中：5mM组氨酸，15mM甘氨酸，95mM氯化钠，0.3％(w/v)山梨醇，0.005％(w/v)聚山梨酯20，pH为5.5。注意：从小瓶中的1.4mL溶液中取出1mL注射液。从每个小瓶中适当地弃去剩余的0.4mL药物。
研究药物在2℃至8℃(冷藏[36°F至46°F])运送至调查者的场所。在场所接收时，负责的场所工作人员或药剂师要验证小瓶的完整性。研究药物应储存在2℃至8℃(冷藏[36°F至46°F])。小瓶的内容物应该显示为透明至乳白色，无色至黄色的溶液；可以存在细半透明颗粒。这是正常的。
PRO 140在一次使用注射器中被提供给施用人员，从研究药物的小瓶制备，所述研究药物在使用前在2-8℃下存储在场所药店。两个注射器中的每一个被填充以递送1.0mL的研究药物。等量体积的研究药物将在腹部的相对侧皮下施用。每次SC输送药物后，仔细检查以评估任何研究药物注射部位反应(ISR)的外观，如第17.3节所述。
所有剂量的研究药物将由有资格的药剂师制备并且将由许可的医疗专业人员作为SC注射而施用。
效益.
概念验证研究的目的是选择用于进一步临床测试的剂量和方案。高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)的最显著的局限性是对药物的持续每日依从性的必要性和挑战。这项研究为受试者提供了受监督的每周一次用PRO 140的SC治疗的机会。参与本短期单一治疗研究的受试者将有助于药物的开发，所述药物在未来具有成为他们和其他人的治疗选择的潜力。
研究目标。
主要目的是评估PRO 140单一治疗在通过组合抗逆转录病毒治疗稳定的患者中在替代抗逆转录病毒治疗之后用于维持病毒抑制的效力。该试验的次要目的是评价在通过组合抗逆转录病毒治疗稳定的患者中在替代抗逆转录病毒治疗后的临床安全性和耐受性参数。
该研究的主要功效终点是在启动PRO 140单一治疗后到病毒学失败的时间。病毒学失败被定义为≥400拷贝/ml的两个连续的HIV-1RNA水平，其间隔至少3天。次要功效终点将是在第14周或之前引发PRO140单一治疗之后具有病毒学失败的参与者的比例，在14-周治疗阶段内每次访视时的病毒载量平均变化(HIV-1RNA水平)，在14-周治疗阶段内的病毒载量平均变化(HIV-1RNA水平)，在14-周治疗阶段内每次访视时的CD4细胞计数的平均变化，以及在14-周治疗阶段内CD4细胞计数的平均变化和生活质量指标的变化。
安全性评估包括评估由研究参与者(使用视觉模拟量表)评估的PRO 140的重复皮下施用的耐受性和通过调查者评价注射部位反应，3级或4级不良事件的频率和治疗出现的严重不良事件的频率。
研究流程和时间表。
图13提供了研究设计的流程图。如前所述，研究分为三个研究阶段：(1)筛选阶段(筛选至T1访视)开始于签署知情同意书并持续至多6周(42天)。第一次治疗将在筛选访视42天内进行；(2)治疗阶段(至多14周±允许的窗口)。受试者将接受至多14次治疗，大约每周一次施用(±3天的窗口期)或直到维持病毒抑制，以先到者为准。在治疗阶段任何时间，如果发生病毒学失败，受试者将停止研究治疗并重新开始其先前的抗逆转录病毒方案。治疗阶段开始于对在筛选访视收集的实验室样品的结果的评估。对根据从筛选访视收集的数据满足所有资格标准的受试者进行治疗。所有不符合资格标准的受试者将被视为筛选失败，并退出研究而无需进一步评估。受试者在接受PRO 140的初始给药后将继续其现有的抗逆转录病毒方案一周。受试者将接受至多14次治疗，每周施用一次(±3天)或直到病毒学失败，以先发生者为准。
按照方案，PRO 140将作为350mg皮下注射每周一次施用，至多14周。研究治疗(PRO140SC注射)由许可的医疗专业人员(MD，DO，PA，LPN，LVN，NP或RN)施用。
如果发生病毒学失败或已经满足停止研究治疗的任何其他标准，所有研究受试者将重新启动它们先前的抗逆转录病毒方案：14周治疗阶段结束前一周，或治疗阶段期间的任何时间。值得注意的是，在血浆HIV-1RNA水平增加超过200拷贝/mL的情况下，受试者将返回诊所进行另一次血液抽取，在治疗访视之间，为了重复血浆HIV-1RNA水平，根据调查者的辨别力。
在治疗阶段期间的任何时间经历病毒学失败(定义为≥400个拷贝/ml的两个连续的HIV-1RNA水平，其间隔至少3天)的受试者将经历病毒学失败(VF)访视评估，并且进入研究的随访阶段。满足停止研究治疗的任何标准(除了病毒学失败之外)的受试者将进行T14随访评估并进入研究的随访阶段。未经历病毒学失败的受试者将在14-周治疗阶段结束时进入研究的随访阶段。
(3)随访阶段：随访的持续时间取决于病毒载量抑制的状态。经历病毒学失败的受试者将每4周进行一次随访，直到实现病毒载量抑制(即，血浆HIV-1RNA水平恢复到<50拷贝/mL)。在14-周治疗阶段结束时未经历病毒学失败的受试者将每2周进行一次随访，总共4周。
结果
共有40名受试者参加了第一2b期PRO 140替代研究，其中22名受试者完成了治疗阶段而没有经历病毒学失败。试验在两个组中进行。只有那些具有排他的CCR5向性病毒的受试者才被招收入本研究。对所有40个招收的受试者测试HIV-1共受体向性，并通过筛选访视的DNA测定报告为具有排他的CCR5向性。然而，40名受试者中的16名(40％)后来被发现具有双重/混合HIV-1RNA共受体向性。
在这个第一次PRO 140替代研究中招收的40名(97.5％)受试者中的39名(39)完成了至少4周的PRO 140单一治疗而没有经历病毒学失败，并且40名(55％)招收的受试者中的22名完成了12周PRO 140单一治疗，没有经历病毒学失败。
在40个招收的受试者中，发现16个受试者具有双重/混合向性(D/M)，并且发现24个受试者具有排他的CCR5向性病毒。
与D/M受试者的百分之六十二(62.5％)相比，R5排他的受试者的百分之三十三(33.3％)在PRO 140单一治疗的12周内经历了病毒学失败(表2)。
表2：病毒学失败概述，CCR5-加双重/混合型群体
总体而言，在治疗阶段的14周期间，40名受试者中的18名(45％)经历了病毒学失败。所有18个具有病毒学失败的受试者(组1中的8个和组-2中的10个)在确认病毒学失败后重新开始其先前的口服抗逆转录病毒方案。所有病毒学失败受试者(受试者01-024例外，失去随访)在经历病毒学失败后实现了病毒抑制至“不可检测的”或<50个HIV-1RNA拷贝/mL。
表3：群体分析
N＝招收的受试者的数量
n＝群体中受试者(或观察)的数量和百分比的分子
如表2和表所示，只有一名受试者在PRO 140单一治疗的4周内经历病毒学失败。40名受试者中的18名(18)(45％)在14-周治疗阶段内经历了病毒学失败。发现具有病毒学失败的十(10)名受试者具有双重或混合向性病毒，并且八(8)名受试者具有排他的CCR5-向性病毒。
作为回顾性探索性分析，还通过Proviral DNA法和Ultradeep测序法(QuestDiagnostics)测试血液样品的HIV-1共受体向性。向性测试的组合分析显示16名双重/混合受试者被招收入研究并接受PRO 140治疗。根据研究数据，16例双重/混合受试者中有10例具有病毒学失败。
表4：PRO 140单一治疗(T6访视)的4周内的病毒学失败，排他的CCR5-向性群体
N＝完成至少4周PRO 140单一治疗的排他的CCR5-向性受试者的数量
n＝群体中受试者(或观察)的数量和百分比的分子
表5：PRO 140单一治疗(T6访视)的4周内的病毒学失败，CCR5-加双重/混合向性群体
N＝完成至少4周PRO 140单一治疗的CCR5加双重/混合向性
受治疗者的数量
n＝群体中受试者(或观察)的数量和百分比的分子
表6：在治疗阶段期间的任何时候，排他的CCR5-向性群体的病毒学失败
N＝群体中排他的性CCR5向性受试者的数量
n＝群体中受试者(或观察)的数量和百分比的分子
表7：在治疗阶段期间的任何时候，CCR5-加双重/混合型群体的病毒学失败
N＝群体中CCR5加双重/混合向性受试者的数量
n＝群体中受试者(或观察)的数量和百分比的分子
对于这40个受试者，测量CD4细胞计数(/mm3)和HIV-1RNA水平(拷贝/mL)。下表8显示至多4周的PRO 140单一治疗(T6随访)的受试者特异性CD4细胞计数和血浆HIV-1RNA水平。
表8：
结果的整体综述表明，在整个治疗阶段，CD4细胞计数维持在稳定水平。参见图14。
十八(18)个病毒学失败受试者中的十七个(94.4％)在病毒学失败后一旦重新启动ART，则实现病毒抑制至<400个HIV-1RNA拷贝/ml，以及病毒抑制至“不可检测的”或<50个HIV-1RNA拷贝/ml。在具有病毒学失败的18名受试者的14-周治疗阶段期间，由于暴露于PRO140单一治疗而观察到的HIV-1RNA病毒或IC50值没有显著变化。此外，分析PK样品，并且在没有经历病毒学失败的受试者中没有观察到显著差异。
所有具有病毒学失败的18个受试者(组1中的8个受试者和组-2中的10个受试者)在确认病毒学失败后重新开始其先前的口服抗逆转录病毒治疗。第一组中的所有8个病毒学失败受试者(100％)已实现病毒抑制至<400个HIV-1RNA拷贝/ml，以及病毒抑制至“不可检测的”或<50个HIV-1RNA拷贝/ml。第二组中10名受试者中的9名(9)已实现病毒抑制至<400个HIV-1RNA拷贝/ml，以及病毒抑制至“不可检测的”或<50个HIV-1RNA拷贝/ml。第二组中的剩余受试者被记录为随访丢失。
在<400拷贝/ml和<50拷贝/ml的HIV-1RNA水平的时间的受试者特异性列表显示在下表9中。
表9：病毒抑制，病毒学失败受试者的时间
注意：对于招收在组2中的受试者，在T2之外每隔一次访视评估CD4细胞计数
表10：报告为双重/混合，CD 01替代的受试者的列表
*完成治疗阶段，并参加CD01延伸研究
关于不良事件的数据包括在接受至少一个剂量PRO 140后经历一个或多个不良事件的40个受试者中的28个。最常见的AE是由40个受试者中的14个(35％)报道的“感染和侵染”，其次是40名受试者中的13名(32.5％)报道的“一般障碍和施用部位状况”。
对CCR5-加双重/混合向性群体中的所有40个受试者分析安全性数据。40名受试者中的一名(1)经历了被认为与研究药物不相关的SAE。40名受试者中的二十八(28)名在接受至少一个剂量的PRO 140后经历一个或多个不良事件(AE)。最常见的AE是感染和侵染状况，其由40个受试者中的14个(35％)报告。大多数报告的AE(63/89；70.7％)被认为不太可能与调查者的研究治疗相关或被认为不与调查者的研究治疗相关。类似地，大多数报告的AE(72/89；80.8％)在性质方面被认为是轻度的。
第二2b期延伸TS研究，包括至多28个受试者和额外60周的排他的PRO 140单一治疗
使用为第一2b期TS研究建立的方案进行延伸研究，以进一步评估在用PRO 140(单克隆CCR5抗体)单一治疗(持续另外60周)替代稳定的组合抗逆转录病毒治疗后HIV-1感染的成年受试者中HIV-1复制的长期抑制。主要目的是评估PRO 140单一治疗在第一TS研究中完成12周治疗而未经历病毒学失败的患者中维持病毒抑制的长期功效。该试验的次要目的是评估在第一TS研究中完成12周治疗而没有经历病毒学失败的患者中持续PRO 140使用的长期临床安全性和耐受性参数。
来自第一TS研究的至少16个受试者参与PRO 140延伸研究。PRO 140的总额外治疗持续时间为至多60周，采用具有PRO 140替代研究开始时现有逆转录病毒方案与PRO 140的相同一周重叠的受试者，所述受试者在治疗延伸阶段结束时还具有现有逆转录病毒方案和PRO140的一周重叠。只有在PRO 140替代研究中完成前12周的PRO 140单一治疗而没有经历病毒学失败的组-2中的受试者有资格继续PRO 140单一治疗。
主要功效终点是在启动PRO 140单一治疗后至病毒学失败的时间，其中病毒学失败定义为≥400拷贝/ml的两个连续的HIV-1RNA水平，间隔至少3天数。将用PRO 140单一治疗治疗的受试者的至病毒学失败的时间与历史数据(即，至HIV-1RNA病毒载量>500拷贝/mL的29天的时间)进行比较。统计学比较将使用Wilcoxon秩和检验进行，并且将该研究的病毒学失败的中位数时间与30天数进行比较。
次要疗效终点包括在启动PRO 140单一治疗后具有病毒学失败的参与者的比例，病毒载量的平均变化(HIV-1RNA水平)，CD4细胞计数的平均变化和生活质量度量的变化。来自次要终点的所有数据也将根据变量类型进行汇总。
基于由研究参与者(使用视觉模拟量表)评估的PRO 140的重复皮下施用的耐受性的安全性以及通过注射部位反应的调查者评价，3级(严重或医学上显著但不立即危及生命的；被指示住院治疗或延长住院时间；残疾；限制性自我护理)或4级(危及生命的后果；被指示紧急干预)不良事件由DAIDS不良事件量表，以及治疗中出现的严重不良事件的频率来定义的。不良事件(AE)被定义为发生或由受试者报告已发生的任何不利的或非预期的体征、症状或疾病，或预先存在的状况的恶化。AE可以与研究治疗相关或可以不与研究治疗相关。
第二2b期延伸TS研究是多中心，延伸研究，旨在评估PRO 140单一治疗的长期功效，安全性和耐受性，所述PRO 140单一治疗用于维持通过组合抗逆转录病毒治疗稳定的患者的病毒抑制，所述患者完成第一TS研究的12周的治疗而没有经历病毒学失败。同意的患者继续接受PRO 140单一治疗，持续额外60周。PRO 140的总治疗持续时间至多61周，在没有经历病毒学失败的受试者中，在治疗延伸期结束时具有现有的逆转录病毒方案和PRO 140的一周重叠。PRO 140作为350mg皮下注射施用，每周一次，至多61周。在PRO 140单一治疗开始后，每周监测研究参与者的病毒反弹，并且如果在两次连续血液(至少间隔3天)中血浆HIV-1RNA水平升高到大于400拷贝/ml，则将重新启动他们先前的抗逆转录病毒方案。
有资格的受试者接受至多61次治疗，每周一次施用(±3天数)或直到病毒学失败，以先发生者为准。治疗延伸阶段访视开始于TE1，即首次治疗的日期，之后每周访视(±3天数)。参见图15。与第一TS研究一样，仅招收具有排他的CCR5-向性病毒的受试者。然而，当经由前病毒DNA方法(Proviral DNA method)或使用Reflex的Ultradeep测序(UltradeepSequencing with Reflex)(Quest Diagnostics)而通过HIV-1共受体向性测试筛选血液样品时，16名受试者中的6名被确定具有双重或混合向性(D/M)，作为回顾性探索性分析。
每周的功效评估包括病毒载量和CD4细胞计数的评估。安全评估包括每次治疗延伸和随访访视时的身体检查，实验室和不良事件评估。
第二2b期延伸TS研究的受试者包含和排除标准与用于第一TS研究的标准相似。
PRO 140 350mg作为皮下注射在腹部每周一次施用。总共350mg(175mg/mL)作为两个1mL注射而递送到腹部的相对侧。PRO 140在一次使用注射器中被提供给施用人员，是从研究药物小瓶制备的，所述药物在使用前在场所药店储存在2-8℃。两个注射器中的每一个被填充以递送1.0mL的研究药物。等量体积的研究药物将在腹部的相对侧皮下施用。应使用25号针头从小瓶中取出内容物并用于施用至受试者。内容物应通过15秒每mL缓慢施用。
优选在整个研究中使用相同的注射部位。同时，不推荐将研究药物注射到皮肤显示先前注射部位反应迹象的区域。如果任何先前的注射部位反应仍未解决，建议更换注射部位。
浓缩蛋白质物质的SC和IV注射可以与影响安全和成功递送药物的能力的注射相关AE相关。局部注射部位反应可以包括疼痛/不适，硬结，红斑，结节/囊肿，瘙痒，瘀斑等。对于SC注射，出血，药物吸收，药物渗漏和在局部注射部位硬化可以是额外的并发症。基于单克隆抗体的治疗常见的其它AE是寒战，头痛，背痛，不适，发烧，瘙痒，皮疹，恶心，发麻和高血压。
两(2)个病毒学失败受试者接受弃权书，以在治疗延伸阶段中继续，并没有重新启动ART。其他两个病毒学失败受试者重新启动ART，并已实现病毒抑制为“不可检测的”或<50HIV-1RNA拷贝/ml。
表11突出了延伸研究中的十六(16)个受试者。在这16个受试者中，10名受试者在第一TS研究和第二次TS延伸研究下完成了总共超过20周的PRO 140单一治疗。提供每个受试者的状态。16例受试者中有4例(25％)经历病毒学失败。在这4个受试者中，发现2个受试者具有双重或混合向性病毒，并且发现2个受试者具有排他的CCR5向性病毒。两(2)个病毒学失败受试者接受弃权书，以在治疗延伸阶段中继续，并没有重新启动ART。其他两个病毒学失败受试者重新启动ART，并且已实现病毒抑制至“不可检测的”或<50HIV-1RNA拷贝/ml。表11：病毒学失败概述，CCR5-加双重/混合向性群体
N＝群体中CCR5加双重/混合向性受试者的数量
n＝群体中受试者(或观察)的数量
因此，中间研究结果显示，接受大于20周的单一治疗的16名受试者中的14名(单一治疗的时间包括从PRO 140替代研究继续的持续时间)。参见下表12。
表12：
在启动PRO 140单一治疗后经历病毒学失败的招收在PRO 140替代和PRO 140延伸中的所有受试者具有采集的实验室样品，以使用条目分析(Entry Assay)(Monogram Biosciences)评估病毒表型。将外生的HIV-1RNA病毒暴露于三种不同的化合物(AMD3100，maraviroc和PRO 140)，以确定在研究过程中抑制浓度(IC50)是否有任何变化。此外，在PRO 140替代研究的筛选访视中对所有40个招收的受试者获得的实验室样品被分析为基线数据。
PRO 140替代研究的完整条目分析数据表明，对于具有病毒学失败的18名受试者，对PRO 140单一治疗的暴露没有导致，发生HIV-1RNA病毒或IC50值的显著变化。
被招收入PRO 140替代和PRO 140延伸的所有受试者具有在不同时间点收集的实验室样品，以评估抗独特型抗体(ADA)是否由于暴露于PRO 140单一治疗而产生。对于PRO140替代研究，在筛选访视，治疗访视4、8、12和14，VF访视以及随访阶段的第四周采集实验室样品。
与ADA评估类似，在筛选访视，治疗访视4、8、12和14以及VF访视时收集实验室样品，以评估PRO 140在PRO 140期间作为单一治疗施用时的药代动力学(PK)性质。基于可获得的结果，PRO 140具有类似于先前临床研究中所见的有利的PK性质。
参与PRO 140延伸研究的受试者在类似的时间点(筛选访视1，治疗延伸访视4、8、12、16、20和24，VF访视)完成相同的评估。在随访阶段的第四周仅评估ADA。
另外的研究正在进行并且产生证据，其表明使用PRO 140单一治疗的治疗替代对于一些患者是有效的，持续至少达11个月。也就是说，HIV感染的患者中PRO 140单一治疗的进行中的延伸研究已显示完全病毒载量抑制，持续近11个月。据信，通过用单一药剂的治疗替代而不是通过广泛使用的HAART组合治疗导致的完全病毒抑制可以提供治疗HIV感染的重要机会。
基于从这些研究获得的可用数据，需要进一步研究，其用于进一步评估在将PRO140加入目前批准的抗逆转录病毒治疗之后在HIV-1感染的成年受试者(其不能用现有方式实现抑制)中HIV-1复制的抑制。

Claims (20)

1.一种治疗HIV-1感染的受试者的方法，包括：
施用抗CCR5抗体或其片段作为治疗替代性单一治疗；和
预防病毒学失败，持续大于4周的时间段。
2.权利要求1的治疗替代方法，其中所述抗CCR5抗体或其片段是PRO 140或其片段。
3.权利要求1的方法，其中所述HIV-1感染的受试者在开始治疗替代性单一治疗之前对组合抗逆转录病毒治疗是稳定的。
4.权利要求1的方法，其中所述HIV-1感染的受试者具有CXCR4向性病毒或双重/混合向性(R5X4)病毒。
5.权利要求2的方法，其中PRO 140通过静脉内或皮下施用。
6.权利要求2的方法，其中PRO 140以350mg的量皮下施用。
7.权利要求2的方法，其中PRO 140以175mg/mL的浓度皮下施用。
8.权利要求2的方法，包括以下列中的一种施用PRO 140：每周一次，每两周一次和每月一次。
9.权利要求1或2的方法，其中HIV-1感染的受试者接受PRO 140，持续下列中的一种的时间段：一个月，两个月，三个月，四个月，五个月，六个月，七个月，八个月，九个月，十个月，十一个月和一年。
10.权利要求1或2的方法，其中所述HIV-1感染的受试者接受PRO140至少一年的时间段。
11.权利要求1或2的方法，其中HIV-1感染的受试者在PRO 140单一治疗后返回组合抗逆转录病毒治疗。
12.权利要求1或2的方法，还包括为HIV-1感染的受试者提供至少约60％的病毒学失败可能性，持续大于四周的时间段。
13.一种通过向HIV-1感染的受试者提供治疗来改善药物方案依从性的方法，包括：
施用抗CCR5抗体或其片段作为治疗替代性单一治疗；和
预防病毒学失败，持续大于4周的时间段。
14.权利要求13的用于改善药物方案依从性的方法，其中所述抗CCR5抗体或其片段是PRO 140或其片段。
15.权利要求13的用于改善药物方案依从性的方法，包括以下列中的一种施用PRO140：每周一次，每两周一次和每月一次。
16.权利要求13的用于改善药物方案依从性的方法，其中所述HIV-1感染的受试者接受PRO 140，持续下列中的一种的时间段：一个月，两个月，三个月，四个月，五个月，六个月，七个月，八个月，九个月，十个月，十一个月和一年。
17.权利要求13的用于改善药物方案依从性的方法，其中PRO 140以350mg的量皮下自施用。
18.一种用治疗治疗HIV-1感染的受试者的方法，包括：
提供可自施用剂型中的抗CCR5抗体或其片段；
施用所述抗CCR5抗体或其片段作为治疗替代性单一治疗；和
预防病毒学失败，持续大于4周的时间段。
19.权利要求18的治疗HIV-1感染的受试者的方法，其中所述抗CCR5抗体或其片段是PRO 140或其片段。
20.权利要求18或19的治疗HIV-1感染的受试者的方法，还包括测试HIV-1感染的受试者的病毒学失败和在病毒学失败的情况下恢复采用其它抗HIV药物的治疗。
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