JP2022521299A - Ｐｄ－ｌ１陰性腫瘍を治療するためのｃｄ８０細胞外ドメイン－ｆｃ融合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
本開示は、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法を提供し、この方法は、ヒト表面抗原分類８０（ＣＤ８０）の細胞外ドメイン及びヒト免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）の結晶化可能フラグメント（Ｆｃ）ドメインを含む融合タンパク質を投与することを含む。【選択図】なし
Description
本出願は、ＣＤ８０（Ｂ７－１）細胞外ドメイン（ＥＣＤ）及び免疫グロブリン結晶化可能フラグメント（Ｆｃ）ドメインを含む融合タンパク質が、ＰＤ－Ｌ１の状態にかかわらず、腫瘍の治療において有効であることを実証する。したがって、そのような融合タンパク質を有利に使用して、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療することができる。
ＰＤ－１（プログラム細胞死タンパク質１）は、活性化Ｔ細胞において発現される免疫学的チェックポイントである。ＰＤ－１経路は、腫瘍によって発現されるＰＤ－Ｌ１（プログラム細胞死タンパク質１リガンド）がＰＤ－１と相互作用して、Ｔ細胞エフェクタ機能を抑制し、それによって免疫監視及び腫瘍細胞致死を凌ぐ腫瘍微小環境において重要である。腫瘍細胞に加えて、ＰＤ－Ｌ１はまた、腫瘍微小環境における抗原提示細胞によっても発現され得る。ＰＤ－１アンタゴニストとＰＤ－Ｌ１アンタゴニストの両方が、がんの治療に承認されている。
ＰＤ－Ｌ１は、ＣＤ８０（Ｂ７－１）に結合し、ＣＤ２８、及びＣＤ８０のＣＴＬＡ－４受容体の非存在下で、双方向の阻害性シグナル伝達を誘導すると報告されている（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，ＪＢＣ ２９２：６７９９－６８０９（２０１７））。したがって、ＣＤ８０タンパク質は、阻害性ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１経路に拮抗して、強力な抗腫瘍免疫を促進することにより、治療的に作用し得ることが提唱されている（Ｓｗａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７８：Ａｂｓｔｒａｃｔ ４５５０（２０１８））。実際、ＣＤ８０細胞外ドメイン（ＥＣＤ）－Ｆｃ融合タンパク質は、強力な抗腫瘍活性を誘発することが示されている。
しかしながら、ＰＤ－Ｌ１は、全ての腫瘍において発現されるものではない。結果として、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤によるある特定の適応症の治療には、ＰＤ－Ｌ１試験が必要であり、ＰＤ－Ｌ１を発現しない腫瘍は、治療の対象とならない場合がある。したがって、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍の治療法が必要とされている。
しかしながら、ＰＤ－Ｌ１は、全ての腫瘍において発現されるものではない。結果として、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤によるある特定の適応症の治療には、ＰＤ－Ｌ１試験が必要であり、ＰＤ－Ｌ１を発現しない腫瘍は、治療の対象とならない場合がある。したがって、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍の治療法が必要とされている。
Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，ＪＢＣ ２９２：６７９９－６８０９（２０１７）
Ｓｗａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７８：Ａｂｓｔｒａｃｔ ４５５０（２０１８）
本明細書に実証されるように、ヒト表面抗原分類８０（ＣＤ８０）の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）及びヒト免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）の結晶化可能フラグメント（Ｆｃ）ドメインを含む融合タンパク質によって誘発される抗腫瘍効果は、ＣＤ２８及びＣＴＬＡ－４を介して媒介されるが、ＰＤ－Ｌ１を介しては媒介されない。したがって、これらの融合タンパク質は、ＰＤ－Ｌ１の状態にかかわらず、驚くほど腫瘍を治療することができる。したがって、本明細書に提供されるのは、ＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１のＦｃドメインを含む融合タンパク質を投与することを含む、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法である。
ある特定の態様では、対象におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、ＣＤ８０細胞外ドメイン（ＥＣＤ）融合分子を含む組成物を対象に投与することを含む。ある特定の態様では、腫瘍は、投与前にＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されている。ある特定の態様では、この方法は、腫瘍が投与前にＰＤ－Ｌ１陰性であることを決定することをさらに含む。
ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子を含む組成物による治療のために腫瘍を有する対象を選択する方法は、対象から得られた腫瘍試料がＰＤ－Ｌ１陰性であるかどうかを決定することと、腫瘍試料がＰＤ－Ｌ１陰性であると決定された場合、組成物による治療のために対象を選択することとを含む。
ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子を含む組成物は、対象におけるＰＤ－Ｌ１陰性がん腫瘍の治療に使用するためのものである。使用のための組成物のある特定の態様では、対象は、対象から得られた腫瘍試料がＰＤ－Ｌ１陰性であることを決定することによって、治療のために選択される。
ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子を含む組成物は、対象における腫瘍の治療に使用するためのものであり、腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されている。
ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子を含む組成物による治療に対して応答性である腫瘍を有する対象を特定するためのインビトロでの方法は、対象から得られた腫瘍試料がＰＤ－Ｌ１陰性であるかどうかを決定することを含み、対象は、腫瘍試料がＰＤ－Ｌ１陰性であると決定された場合、ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子による治療に対して応答性であると特定される。
ある特定の態様では、腫瘍試料がＰＤ－Ｌ１陰性であることを決定することができる少なくとも１つの薬剤のビトロでの使用は、ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子を含む組成物による治療に対して応答性である腫瘍を有する対象を特定するためのものである。
本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１タンパク質を検出することができる薬剤を使用してＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定される。ある特定の態様では、薬剤は、ＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体である。ある特定の態様では、腫瘍は、ウエスタンブロットによってＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定される。ある特定の態様では、腫瘍は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によってＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定される。ある特定の態様では、腫瘍は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によってＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定される。ある特定の態様では、試料は、パラフィン包埋試料である。
本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡを検出することができる薬剤を使用してＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定される。ある特定の態様では、腫瘍は、定量逆転写（ＲＴ）－ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によってＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定される。ある特定の態様では、腫瘍は、ＲＮＡシーケンシングを使用してＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定される。ある特定の態様では、腫瘍は、マイクロアレイを使用してＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定される。
本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、腫瘍は、固形腫瘍である。本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、対象は、結腸直腸癌、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、及び子宮内膜癌からなる群から選択されるがんに罹患している。本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、対象は、外科手術、化学療法、放射線療法、またはそれらの組み合わせからなる療法後、再発性または進行性であるがんに罹患している。
本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子は、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む。
本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、組成物は、シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子を含む。ある特定の態様では、シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子は、融合タンパク質１モルあたり少なくとも１５モルのシアル酸（ＳＡ）を含む。ある特定の態様では、シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子は、融合タンパク質１モルあたり１５～６０モルのＳＡを含む。ある特定の態様では、シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子は、融合タンパク質１モルあたり１５～４０モルのＳＡを含む。ある特定の態様では、シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子は、融合タンパク質１モルあたり１５～３０モルのＳＡを含む。ある特定の態様では、シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子は、融合タンパク質１モルあたり２０～３０モルのＳＡを含む。
本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子は、配列番号１のアミノ酸配列を含むヒトＣＤ８０ ＥＣＤを含む。本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子は、配列番号３のアミノ酸配列を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む。本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインは、ヒトＣＤ８０のＥＣＤのカルボキシ末端に連結されている。本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子は、配列番号５のアミノ酸配列を含む。
本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍は、５％未満または１％未満のＴＰＳスコアを有する。
本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、組成物単独は、インビトロでのＴ細胞からのインターフェロンガンマまたはＴＮＦアルファの有意な放出を引き起こさない。本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、組成物単独は、ＴＧＮ１４１２単独よりも、インビトロでのＴ細胞からのインターフェロンガンマまたはＴＮＦアルファの放出が少ない。本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、組成物単独は、ＴＧＮ１４１２単独と比較して、インターフェロンガンマまたはＴＮＦアルファ放出の誘導における効力が少なくとも１０００倍低い。方法、組成物、または本明細書に提供されるもののある特定の態様では、組成物は、０．３～０．６ｍｇ／ｋｇの単回用量の組成物の投与後、少なくとも１週間、１０日間、２週間、または３週間の期間にわたって、少なくとも１つのマウス同系がんモデルにおいて少なくとも９０％の腫瘍増殖阻害が可能である。ある特定の態様では、マウス同系がんモデルは、ＣＴ２６腫瘍モデルである。
本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、治療は、約０．０７ｍｇ～約７０ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む。ある特定の態様では、治療は、約７．０ｍｇ～約７０ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む。ある特定の態様では、治療は、約７０ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む。ある特定の態様では、治療は、約４２ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む。ある特定の態様では、治療は、約２１ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む。ある特定の態様では、治療は、約７ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む。ある特定の態様では、治療は、約２．１ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む。ある特定の態様では、治療は、約０．７ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む。ある特定の態様では、治療は、約０．２１ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む。ある特定の態様では、治療は、約０．０７ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む。
本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、治療は、３週間に１回の投与を含む。
本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、治療は、ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の静脈内投与を含む。
本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストによる先行療法を受けていない。
本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、患者は、少なくとも１つの抗血管新生剤による先行療法を受けている。ある特定の態様では、抗血管新生剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、チボザニブ、ラムシルマブ、またはベバシズマブである。ある特定の態様では、抗血管新生剤は、進行性または転移性の設定で投与された。
本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、対象は、ＢＲＡＦ変異を有する黒色腫に罹患している。ある特定の態様では、患者は、少なくとも１つのＢＲＡＦ阻害剤による先行療法を受けている。ある特定の態様では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブまたはダブラフェニブである。ある特定の態様では、ＢＲＡＦ阻害剤は、進行性または転移性の設定で投与された。
本明細書に提供される方法、組成物、または使用のある特定の態様では、腫瘍は、外科手術、化学療法、放射線療法、及びそれらの組み合わせから選択される療法後、再発性または進行性である。
ある特定の態様では、ヒト患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、配列番号５のアミノ酸配列を含む約０．０７ｍｇ～約７０ｍｇのＣＤ８０細胞外ドメイン（ＥＣＤ）融合分子を含む組成物を患者に投与することを含む。ある特定の態様では、腫瘍は、投与前にＩＨＣによってＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されている。ある特定の態様では、組成物は、シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子を含み、シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子は、融合タンパク質１モルあたり１５～６０モルのＳＡを含む。
１．定義
別途定義されない限り、本発明に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上別途要求されない限り、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。
別途定義されない限り、本発明に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上別途要求されない限り、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。
具体的に記載されない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「または」という用語は、包括的であることが理解される。「及び／または」という用語は、本明細書で「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される場合、「Ａ及びＢ」の両方、「ＡまたはＢ」、「Ａ」、及び「Ｂ」を含むことが意図されている。同様に、「及び／または」という用語は、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用される場合、以下の実施形態：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）の各々を包含することが意図されている。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指して互換的に使用され、最少長に限定されない。アミノ酸残基のそのようなポリマーは、天然または非天然のアミノ酸残基を含有し得、これらのポリマーとしてはアミノ酸残基のペプチド、オリゴペプチド、二量体、三量体、及び多量体が挙げられるが、これらに限定されない。全長タンパク質とそのフラグメントの両方が定義に包含される。この用語はまた、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、シアル化、アセチル化、リン酸化なども含む。さらに、本発明の目的において、「ポリペプチド」は、タンパク質が所望の活性を維持する限り、天然配列に対する欠失、付加、及び置換（一般に本質的に保存的）などの修飾を含むタンパク質を指す。これらの修飾は、部位特異的変異誘発によるものなどの意図的なものであり得るか、またはタンパク質を産生する宿主の変異もしくはＰＣＲ増幅に起因するエラーによるものなどの偶発的なものであり得る。
本明細書で使用される場合、「融合分子」は、自然界では一緒に発生せず、共有結合または非共有結合して新しい分子を形成する２つ以上の異なる分子から構成される分子を指す。例えば、融合分子は、ポリペプチド及びＰＥＧなどのポリマー、または２つの異なるポリペプチドから構成され得る。「融合タンパク質」は、自然界では単一の分子に存在しない２つ以上のポリペプチドから構成される融合分子を指す。
「ＣＤ８０細胞外ドメイン」または「ＣＤ８０ ＥＣＤ」は、ＣＤ８０の細胞外ドメインポリペプチドを指し、これには、その天然のバリアント及び操作されたバリアントが含まれる。ＣＤ８０ ＥＣＤは、例えば、配列番号１または２に記載のアミノ酸配列を含み得るか、それから本質的になり得るか、またはそれからなり得る。「ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子」は、ＣＤ８０ ＥＣＤ及び融合パートナーを含む分子を指す。融合パートナーは、例えば、ＣＤ８０ ＥＣＤのＮ末端もしくはＣ末端に、または内部位置で共有結合され得る。「ＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質」は、ＣＤ８０ ＥＣＤ、ならびにＦｃドメインなどのＣＤ８０ ＥＣＤとは自然に会合しない別のポリペプチドを含む、ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子である。ＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質は、例えば、配列番号４または５に記載のアミノ酸配列を含み得るか、それから本質的になり得るか、またはそれからなり得る。
本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、自然界で通常見られる成分の少なくともいくつかから分離されている分子を指す。例えば、ポリペプチドは、それが産生された細胞の成分のうちの少なくともいくつかから分離されている場合、「単離された」と称される。ポリペプチドが発現後に細胞によって分泌される場合、ポリペプチドを含有する上清を、それを産生した細胞から物理的に分離することは、ポリペプチドを「単離すること」であると見なされる。同様に、ポリヌクレオチドは、自然界で通常見られる、より大きなポリヌクレオチド（例えば、ゲノムＤＮＡ、またはＤＮＡポリヌクレオチドの場合にはミトコンドリアＤＮＡなど）の一部ではない場合に、または、例えば、ＲＮＡポリヌクレオチドの場合には、それが産生された細胞の成分のうちの少なくともいくつかから分離されている場合に、「単離された」と称される。したがって、宿主細胞内のベクターに含有されるＤＮＡポリヌクレオチドは、そのポリヌクレオチドが自然界でそのベクター内に見られない限り、「単離された」と称され得る。
「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では、ヒトを指して互換的に使用される。いくつかの実施形態では、げっ歯類、サル、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、哺乳動物の実験動物、哺乳動物の家畜、哺乳動物のスポーツ用動物、及び哺乳動物のペットを含むがこれらに限定されない、他の哺乳動物を治療する方法も提供される。
「がん」という用語は、本明細書では、異常に高いレベルの増殖及び成長を示す細胞の群を指して使用される。がんは、固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、または子宮内膜癌であり得る。
「治療すること」、「治療」、及び「治療する」など用語は、病的状態または障害を治癒し、遅延させ、その症状を軽減し、及び／またはその進行を停止する、治療手段を指す。したがって、治療を必要とする者には、その障害を有するとすでに診断されたか、またはその疑いがある者が含まれる。ある特定の実施形態では、対象は、患者が以下：がん細胞の数の減少または完全な非存在；腫瘍サイズの縮小；例えば、軟組織及び骨へのがんの広がりを含む、末梢臓器へのがん細胞の浸潤の阻害または非存在；腫瘍転移の阻害または非存在；腫瘍増殖の阻害または非存在；特定のがんに関連する１つ以上の症状の緩和；罹患率及び死亡率の低下；生活の質の向上；腫瘍の腫瘍形成性、腫瘍形成頻度、または腫瘍形成能の低下；腫瘍におけるがん幹細胞の数または頻度の低下；腫瘍原性細胞の非腫瘍原性状態への分化；無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定（ＳＤ）の増加、進行の低下（ＰＤ）、無増悪期間までの時間の短縮（ＴＴＰ）、またはそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を示す場合、本発明の方法に従ってがんについて首尾よく「治療」されている。
本明細書で使用される場合、「投与する」、「投与すること」、「投与」などの用語は、薬物、例えば、抗ＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質の、生物学的作用の所望の部位への送達を可能にするために使用され得る方法（例えば、静脈内投与）を指す。本明細書に説明される薬剤及び方法とともに用いられ得る投与技法は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．に見出される。
「治療有効量」という用語は、対象において疾患または障害を治療するのに有効な薬物、例えば、ＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質の量を指す。がんの場合には、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させ、腫瘍のサイズもしくは負荷を低減し、末梢臓器へのがん細胞の浸潤をある程度阻害し、腫瘍転移をある程度阻害し、腫瘍の増殖をある程度阻害し、がんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度緩和し得るか、及び／または無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、もしくは場合によっては安定（ＳＤ）の増加、進行の低下（ＰＤ）、無増悪期間までの時間の短縮（ＴＴＰ）、もしくはそれらの任意の組み合わせなどの好ましい応答をもたらし得る。
治療剤による治療の文脈で使用される場合、「耐性」または「非応答性」という用語は、対象が、標準用量の治療剤に対する対象の過去の反応と比較して、または標準用量の治療剤に対する、同様の障害を有する同様の対象の予想される反応と比較して、標準用量の治療剤に対する反応の低下または反応の欠如を示すことを意味する。したがって、いくつかの実施形態では、対象は、以前に治療剤を投与されていなくてもその治療剤に対して耐性である場合があるか、または対象は、以前に１回以上の機会で薬剤に応答した後にその治療剤に対する耐性ができる場合がある。
「不応性」がんとは、がん患者に化学療法などの抗腫瘍治療が投与されているにもかかわらず進行するがんである。
「再発性」がんとは、初期療法に応答した後に、初期部位または遠位部位のいずれかで再増殖しているがんである。
「プログラム細胞死１リガンド１」及び「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、ＰＤ－１に結合した際のＴ細胞の活性化及びサイトカイン分泌を下方調節する、ＰＤ－１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの一方（他方はＰＤ－Ｌ２）を指す。本明細書で使用される場合、「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌ１）、ｈＰＤ－１の天然に存在するバリアント及びアイソフォーム、ならびにｈＰＤ－Ｌ１の種相同体を含む。成熟ｈＰＤ－Ｌ１配列は、配列番号６として提供される。
「ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍」という用語は、細胞表面上にＰＤ－Ｌ１を有意に発現しない腫瘍を指す。ＰＤ－Ｌ１の有無は、例えば、免疫組織化学を使用して決定され得る。免疫組織化学は、腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）を使用して定量化され得る。ＴＰＳ（％）は、［ＰＤ－Ｌ１で染色された腫瘍細胞の数／生存可能な腫瘍細胞の総数］×１００に等しい。したがって、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍は、５％未満または１％未満のＴＰＳスコアを有する腫瘍であり得る。
「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路を破壊する部分を指す。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは、ＰＤ－１及び／またはＰＤ－Ｌ１に結合することによって、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２にも結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び任意でＰＤ－Ｌ２への結合を遮断する。非限定的な例示的なＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストとしては、ＰＤ－１に結合する抗体などのＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、ニボルマブ及びペンブロリズマブ）、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体などのＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブ）、ＡＭＰ－２２４などの融合タンパク質、及びＡＵＲ－０１２などのペプチドが挙げられる。
「抗血管新生剤」または「血管新生阻害剤」は、血管新生、脈管形成、または望まれない血管透過性を、直接的または間接的のいずれかで阻害する、低分子量物質、ポリヌクレオチド（例えば、阻害性ＲＮＡ（ＲＮＡｉまたはｓｉＲＮＡ）を含む）、ポリペプチド、単離されたタンパク質、組み換えタンパク質、抗体、またはこれらの抱合体もしくは融合タンパク質などの因子を指す。抗血管新生剤には、血管新生因子またはその受容体に結合し、その血管新生活性を遮断する薬剤が含まれることを理解すべきである。例えば、抗血管新生剤は、血管新生剤に対する抗体または血管新生剤の他のアンタゴニスト、例えば、ＶＥＧＦ－Ａ（例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））に対する、もしくはＶＥＧＦ－Ａ受容体（例えば、ＫＤＲ受容体またはＦｌｔ－１受容体）に対する抗体、抗ＰＤＧＦＲ阻害剤、例えばＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達を遮断する低分子（例えば、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２８４、ＳＵ６６６８、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）／ＳＵ１１２４８（リンゴ酸スニチニブ）、ＡＭＧ７０６、または、例えば、国際特許出願ＷＯ２００４／１１３３０４に説明されるもの）である。また、抗血管新生剤には、例えば、アンギオスタチン、エンドスタチン等の天然の血管新生阻害剤も含まれる。例えば、Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ ａｎｄ Ｄ’Ａｍｏｒｅ（１９９１）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５３：２１７－３９、Ｓｔｒｅｉｔ ａｎｄ Ｄｅｔｍａｒ（２００３）２２：３１７２－３１７９（例えば、悪性黒色腫における抗血管新生療法を列挙する表３）、Ｆｅｒｒａｒａ＆Ａｌｉｔａｌｏ（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５（１２）：１３５９－１３６４、Ｔｏｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２２：６５４９－６５５６（例えば、既知の抗血管新生因子を列挙する表２）、Ｓａｔｏ（２００３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：２００－２０６（例えば、臨床治験に使用される抗血管新生剤を列挙する表１）、及びＪａｙｓｏｎ（２０１６）Ｌａｎｃｅｔ ３３８（１００４３）：５１８－５２９を参照されたい。
「医薬組成物」という用語は、有効成分の生物学的活性が有効になることを可能にするような形態であり、かつその製剤が投与される対象に対して許容できないほど毒性である追加の成分を含有しない、調製物を指す。製剤は、無菌であり得る。医薬組成物は、「医薬担体」を含有し得、これは、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、かつこの製剤の他の成分と適合性である担体を指す。薬学的に許容される担体は、用いられる製剤に適切である。例えば、治療剤が静脈内投与される場合、担体は、理想的には、皮膚に対して過敏性ではなく、かつ注射部位反応を引き起こさない。
本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、数値または数値範囲を修正するために使用される場合、その値または範囲の５％～１０％を上回る、及び５％～１０％を下回る偏差が、その言及された値または範囲の意図された意味の範囲内にとどまることを示す。
本明細書に提供される任意の組成物または方法は、本明細書に提供される他の組成物及び方法のうちのいずれかの１つ以上と組み合わされ得る。
２．ＣＤ８０細胞外ドメインＦｃ融合タンパク質
本明細書に提供されるのは、ＣＤ８０ ＥＣＤ及びＦｃドメインを含むＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（「ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質」）を投与する方法である。例示的なＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質は、例えば、ＷＯ２０１７／０７９１１７に提供されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に提供されるのは、ＣＤ８０ ＥＣＤ及びＦｃドメインを含むＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（「ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質」）を投与する方法である。例示的なＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質は、例えば、ＷＯ２０１７／０７９１１７に提供されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ＣＤ８０ ＥＣＤは、例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤであり得る。ある特定の態様では、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
Ｆｃドメインは、ＩｇＧのＦｃドメインであり得る。Ｆｃドメインは、ヒト免疫グロブリンのＦｃドメインであり得る。ある特定の態様では、Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ Ｆｃドメインである。ある特定の態様では、Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。ある特定の態様では、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインは、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
ＣＤ８０ ＥＣＤ及びＦｃドメインは、ＦｃドメインのＮ末端アミノ酸がＣＤ８０ ＥＣＤのＣ末端アミノ酸の直後に続くように、直接連結され得る。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ及びＦｃドメインは、ＣＤ８０ ＥＣＤとＦｃドメインの両方をコードするコード配列から単一のポリペプチドとして翻訳される。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質は、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質は、それらがどのように産生されたかに応じて、異なるレベルの特定のグリコシル化修飾を有し得る。例えば、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質は、シアル化され得、異なる量のシアル酸（ＳＡ）残基を有し得る。
ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）は、１０～６０分子のＳＡを含む。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）は、１５～６０分子のＳＡを含む。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）は、１０～４０分子のＳＡを含む。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）は、１５～３０分子のＳＡを含む。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）は、１５～２５分子のＳＡを含む。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）は、２０～４０分子のＳＡを含む。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）は、２０～３０分子のＳＡを含む。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）は、３０～４０分子のＳＡを含む。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）は、１０、１５、２０、２５、３０、３５、または４０分子のＳＡを含む。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）は、少なくとも１５分子のＳＡを含む。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）は、少なくとも２０分子のＳＡを含む。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）は、少なくとも２５分子のＳＡを含む。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）は、少なくとも３０分子のＳＡを含む。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）は、少なくとも３５分子のＳＡを含む。ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）は、少なくとも４０分子のＳＡを含む。
３．ＣＤ８０細胞外ドメインＦｃ融合タンパク質を含む医薬組成物
本明細書に提供されるのは、例えば、生理学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤において所望の純度を有する、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を投与する方法である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒である。（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｗｉｔｈ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ：Ｄｒｕｇｆａｃｔｓ Ｐｌｕｓ，２０ｔｈ ｅｄ．（２００３）、Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４）、Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０００）を参照）。インビボ投与に使用される組成物は、無菌であり得る。これは、例えば、無菌濾過膜を通した濾過によって、容易に達成される。
本明細書に提供されるのは、例えば、生理学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤において所望の純度を有する、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を投与する方法である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒である。（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｗｉｔｈ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ：Ｄｒｕｇｆａｃｔｓ Ｐｌｕｓ，２０ｔｈ ｅｄ．（２００３）、Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４）、Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０００）を参照）。インビボ投与に使用される組成物は、無菌であり得る。これは、例えば、無菌濾過膜を通した濾過によって、容易に達成される。
ある特定の態様では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む医薬組成物は、静脈内投与用に製剤化される。
ある特定の態様では、医薬組成物は、７０ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、４２ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、２１ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、７ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、２．１ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、０．７ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、０．２１ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、０．０７ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、０．０７～７０ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、７～７０ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質１モルあたり１０～６０モルのＳＡを含むＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質１モルあたり１５～６０モルのＳＡを含むＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質１モルあたり１０～４０モルのＳＡを含むＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質１モルあたり１５～３０モルのＳＡを含むＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質１モルあたり１５～２５モルのＳＡを含むＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質１モルあたり２０～４０モルのＳＡを含むＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質１モルあたり２０～３０モルのＳＡを含むＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質１モルあたり３０～４０モルのＳＡを含むＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質１モルあたり１０、１５、２０、２５、３０、３５、または４０モルのＳＡを含むＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質１モルあたり少なくとも１５モルのＳＡを含むＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質１モルあたり少なくとも２０モルのＳＡを含むＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質１モルあたり少なくとも２５モルのＳＡを含むＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質１モルあたり少なくとも３０モルのＳＡを含むＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質１モルあたり少なくとも３５モルのＳＡを含むＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質１モルあたり少なくとも４０モルのＳＡを含むＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むか、または配列番号５を含む）を含む。）を含む。
４．ＣＤ８０細胞外ドメインＦｃ融合タンパク質の方法及び使用
本明細書に提示されるのは、（例えば、ヒトにおける）ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療するための方法であり、この方法は、それを必要とする対象にＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質またはその医薬組成物を投与することを含む。ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質は、ヒトＣＤ８０の細胞外ドメイン及びヒトＩｇＧ１のＦｃドメインを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号５の配列を含む。
本明細書に提示されるのは、（例えば、ヒトにおける）ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療するための方法であり、この方法は、それを必要とする対象にＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質またはその医薬組成物を投与することを含む。ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質は、ヒトＣＤ８０の細胞外ドメイン及びヒトＩｇＧ１のＦｃドメインを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ８０ ＥＣＤ Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号５の配列を含む。
ＰＤ－Ｌ１の有無は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体などのＰＤ－Ｌ１タンパク質を検出することができる薬剤を使用して決定され得る。したがって、いくつかの実施形態では、腫瘍は、そのような薬剤を使用して、腫瘍試料をウエスタンブロット、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、または免疫組織化学（ＩＨＣ）に供することによって、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍として特定され得る。
いくつかの実施形態では、ＩＨＣは、例えば、腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）を使用して、腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１の量を定量化するために使用され得る。ＴＰＳ（％）は、［ＰＤ－Ｌ１染色腫瘍細胞の数／生存腫瘍細胞の総数］×１００に等しい。本明細書に提供される場合、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍は、５％未満のＴＰＳスコアを有する腫瘍であり得る。本明細書に提供される場合、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍は、１％未満のＴＰＳスコアを有する腫瘍であり得る。
ＰＤ－Ｌ１の有無は、ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡを検出することができる薬剤を使用して決定され得る。したがって、いくつかの実施形態では、腫瘍は、腫瘍試料を定量逆転写（ＲＴ）－ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＲＮＡシーケンシング、またはマイクロアレイに供することによって、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍として特定され得る。
一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、約７０ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、約４２ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、約２１ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、約７ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、約２．１ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、約０．７ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、約０．２１ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、約０．０７ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。
一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、７０ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、４２ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、２１ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、７ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、２．１ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、０．７ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、０．２１ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、０．０７ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。
一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、約０．０７ｍｇ～約７０ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。一態様では、患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法は、約７ｍｇ～約７０ｍｇのＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）を、例えば、３週間に１回、患者に投与することを含む。
本明細書に提供される方法によれば、ＣＤ８０ ＥＣＤ融合タンパク質（例えば、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む）は、静脈内投与され得る。
本明細書に提供される方法によれば、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍は、例えば、固形腫瘍であり得、これには、例えば、進行性または転移性の固形腫瘍が含まれる。ある特定の事例では、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍は、原発性中枢神経系腫瘍ではない。
ある特定の事例では、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍は、腎細胞癌である。
ある特定の事例では、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍は、黒色腫である。
ある特定の事例では、ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍は、結腸直腸癌、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、または子宮内膜癌である。
本明細書に提供される方法に従って治療される患者は、ＰＤ－１アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ１アンタゴニストから選択される少なくとも１つのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストによる先行療法を受けている場合がある。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはアベルマブであり得る。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、進行性または転移性の設定で投与されている場合がある。いくつかの実施形態では、腫瘍は、そのような治療に対して非応答性であるか、またはそのような治療中もしくは治療後に再発性である。他の事例では、本明細書に提供される方法に従って治療される患者は、ＰＤ－１／ＰＤＬ－１アンタゴニストによる先行療法を受けていない。
本明細書に提供される方法に従って治療される患者は、抗血管新生剤による先行療法を受けている場合がある。抗血管新生剤は、例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、チボザニブ、ラムシルマブ、またはベバシズマブであり得る。抗血管新生剤は、進行性または転移性の設定で投与されている場合がある。
本明細書に提供される方法に従って治療される患者、例えば、黒色腫を有する患者は、ＢＲＡＦ変異を有し得る。患者は、ＢＲＡＦ阻害剤による先行療法を受けている場合がある。ＢＲＡＦ阻害剤は、例えば、ベムラフェニブ及びダブラフェニブであり得る。ＢＲＡＦ阻害剤は、進行性または転移性の設定で投与されている場合がある。
本明細書に提供される方法に従って治療される腫瘍は、外科手術、化学療法、放射線療法、及びそれらの組み合わせから選択される療法後、再発性または進行性であり得る。
本明細書に提供される方法に従って治療される腫瘍は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはアベルマブなどのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストに対して耐性または非応答性であり得る。本明細書に提供される方法に従って治療される腫瘍は、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、チボザニブ、ラムシルマブ、またはベバシズマブなどの抗血管新生剤に対して耐性または非応答性であり得る。本明細書に提供される方法に従って治療される腫瘍は、ベムラフェニブまたはダブラフェニブなどのＢＲＡＦ阻害剤に対して耐性または非応答性であり得る。
本明細書に提供される方法に従って治療される腫瘍は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはアベルマブなどのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストに対して不応性であり得る。本明細書に提供される方法に従って治療される腫瘍は、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、チボザニブ、ラムシルマブ、またはベバシズマブなどの抗血管新生剤に対して不応性であり得る。本明細書に提供される方法に従って治療される腫瘍は、ベムラフェニブまたはダブラフェニブなどのＢＲＡＦ阻害剤に対して不応性であり得る。
本明細書に提供される方法に従って治療される腫瘍は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはアベルマブなどのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストによる治療後に再発性であり得る。本明細書に提供される方法に従って治療される腫瘍は、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、チボザニブ、ラムシルマブ、またはベバシズマブなどの抗血管新生剤による治療後に再発性であり得る。本明細書に提供される方法に従って治療される腫瘍は、ベムラフェニブまたはダブラフェニブなどのＢＲＡＦ阻害剤による治療後に再発性であり得る。
以下に考察される実施例は、単に本発明の例示であることが意図されており、決して本発明を限定するものと見なされるべきではない。本実施例は、以下の実験が、実施された全ての実験または唯一の実験であることを表すことを意図していない。使用される数（例えば、量、温度等）に対する正確さを確保するよう努力がなされているが、いくらかの実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。別途示されない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧であるか、または大気圧付近である。
実施例１：マウスＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子（ｍＣＤ８０－Ｆｃ）はＰＤ－Ｌ１に関与しない
ＢＡＬＢ／ｃ系統とＣ５７Ｂｌ／６系統の両方からの成体マウス脾細胞を使用して、マウスＩｇＧ２ａ野生型（ｍＣＤ８０－Ｆｃ）のＦｃドメインに結合したマウスＣＤ８０の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を含むマウス代理融合タンパク質がＣＤ８０リガンドに関与するかどうかを決定した。
ＢＡＬＢ／ｃ系統とＣ５７Ｂｌ／６系統の両方からの成体マウス脾細胞を使用して、マウスＩｇＧ２ａ野生型（ｍＣＤ８０－Ｆｃ）のＦｃドメインに結合したマウスＣＤ８０の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を含むマウス代理融合タンパク質がＣＤ８０リガンドに関与するかどうかを決定した。
マウス脾細胞を、当業者に既知の方法によって、成体ＢＡＬＢ／ｃ及びＣ５６Ｂｌ／６マウスから調製した。脾細胞（２～４×１０６個の細胞／ｍＬ）を、遠心分離によってペレット化し、培地を廃棄した。ｍＣＤ８０－Ｆｃを様々な濃度（０～１０００μｇ／ｍＬ）で添加し、氷上で４０分間インキュベートした。パラホルムアルデヒド（４％）を脾細胞に添加し、室温で１０分間インキュベートした。脾細胞を洗浄し、遠心分離によってペレット化し、続いてＦＡＣＳ緩衝液中のビオチン標識抗マウスＩｇＧを添加し、室温で２０分間さらにインキュベートした。ストレプトアビジンＡｌｅｘａ４８８と、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、及びＣＤ２８に対する抗体との混合物を添加した。Ｑｕａｎｔｕｍ Ｓｉｍｐｌｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂａｎｇビーズを使用して、ｍＣＤ８０－Ｆｃ分子の検量線を作成した。試料からのデータを、ＢＤ ＬＳＲＩＩまたはＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ上で取得し、ＦｌｏｗＪｏ、Ｅｘｃｅｌ、及びＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して分析した。
ＦＡＣＳ分析を実施して、ｍＣＤ８０－ＦｃのＣＤ１１ｂ＋樹状細胞、ＣＤ１１ｂ－樹状細胞、マクロファージ、ＮＫ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞への関与を決定した。図１Ａは、この実施例に使用されるゲーティング戦略の例を示す。
図１Ｂは、ｍＣＤ８０－Ｆｃが、両種類の脾細胞において主にＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞に濃度依存的に結合したことを実証する。しかしながら、ｍＣＤ８０－Ｆｃは、Ｃ５７Ｂｌ／６由来の脾細胞よりもＢＡＬＢ／ｃ由来の脾細胞のＴ細胞に結合する割合のほうが大きかった。さらに、両種類の脾細胞においてマクロファージに結合するｍＣＤ８０－Ｆｃの割合は小さかった。したがって、ｍＣＤ８０－Ｆｃは、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及びマクロファージに結合することが示されたが、ＣＤ１１ｂ＋またはＣＤ１１ｂ－樹状細胞には結合しない。
ＰＤ－Ｌ１は、試験した全ての免疫細胞において検出され、マクロファージにおいて最も高い発現を示した。遊離ＰＤ－Ｌ１の量は、増加濃度のｍＣＤ８０－Ｆｃを用いても変化せず、ｍＣＤ８０－ＦｃとＰＤ－Ｌ１との間に相互作用がないことを実証している（図１Ｂ）。
対照的に、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞は、ＣＤ２８発現を呈したと評価された唯一の免疫細胞である。遊離ＣＤ２８の量は、増加濃度のｍＣＤ８０－Ｆｃを用いると有意に減少し、ｍＣＤ８０－ＦｃがＣＤ２８に結合することを実証している（図１Ｂ）。ＣＴＬＡ－４は、評価したいずれの免疫細胞型においても検出されなかった。
これらの結果は、ｍＣＤ８０－Ｆｃが、主に、ＰＤ－Ｌ１関与ではなくＣＤ２８関与を介して、ＢＡＬＢ／ｃ及びＣ５７Ｂｌ／６脾細胞からのＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞に結合することを実証する。
実施例２：ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子（ｈＣＤ８０－Ｆｃ）はＰＤ－Ｌ１に関与しない
チャイニーズハムスター卵巣（「ＣＨＯ」）細胞を、ヒトＣＤ８０リガンドのｈＣＤ８０－Ｆｃ関与について評価した。ＣＨＯ細胞を操作して、ヒトＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ２８、または３つ全てのＣＤ８０リガンド（すなわち、ＣＨＯ－ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８、「ＣＨＯ－３」）を発現させた。リガンドへのｈＣＤ８０－Ｆｃ関与を決定するためのプロトコルは、実施例１で実施したものと同じである。
チャイニーズハムスター卵巣（「ＣＨＯ」）細胞を、ヒトＣＤ８０リガンドのｈＣＤ８０－Ｆｃ関与について評価した。ＣＨＯ細胞を操作して、ヒトＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ２８、または３つ全てのＣＤ８０リガンド（すなわち、ＣＨＯ－ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８、「ＣＨＯ－３」）を発現させた。リガンドへのｈＣＤ８０－Ｆｃ関与を決定するためのプロトコルは、実施例１で実施したものと同じである。
図２Ａは、フローサイトメトリーによる全てのＣＨＯ細胞株におけるＣＤ８０リガンド発現を示す。代表的な千鳥状のヒストグラムを示し、細胞あたりのＡｂ結合部位数を決定するための抗体結合能力（ＡＢＣ）値を、右側の棒グラフに列挙する。図２Ｂは、ｈＣＤ８０－Ｆｃが、ＣＨＯ－ＣＴＬＡ４、ＣＨＯ－ＣＤ２８、及びＣＨＯ－３細胞に濃度依存的に結合し、ｈＣＤ８０－Ｆｃが０．５μｇ／ｍＬ程度の低さでＣＤ８０リガンドに結合したことを示す。さらに、ＣＤ８０リガンドへのｈＣＤ８０－Ｆｃの結合は、それぞれの細胞株において遊離ＣＴＬＡ－４及びＣＤ２８の減少を引き起こした（図２Ｂ）。しかしながら、ｈＣＤ８０－Ｆｃは、ＣＨＯ－ＰＤ－Ｌ１または親ＣＨＯ細胞に結合しなかった。これは、ｈＣＤ８０－Ｆｃが、ＰＤ－Ｌ１に関与しないことを実証する。
これらの結果は、ｈＣＤ８０－Ｆｃが、ＣＴＬＡ－４及びＣＤ２８に関与するが、ＰＤ－Ｌ１には関与しないことを示す。ＣＨＯ－３細胞株に関して、ｈＣＤ８０－Ｆｃは、単独で発現するＣＨＯ細胞株と同様のレベルで、ＣＴＬＡ－４とＣＤ２８の両方に結合した。
ヒトＰＢＭＣを、Ｂ細胞（ＣＤ１９＋）、単球（ＣＤ１４＋）、ＮＫ細胞（ＣＤ５６＋）、及びＴ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋またはＣＤ３＋ＣＤ８＋）におけるｈＣＤ８０－Ｆｃ関与について評価した。図３Ａは、この研究についての例示的なＦＡＣＳゲーティング戦略を実証する。
ＰＤ－Ｌ１はＴ細胞及び単球において検出されたが、ＣＤ２８は主にＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞において検出された。図３Ｂは、ｈＣＤ８０－Ｆｃが、ＣＤ４＋とＣＤ８＋Ｔ細胞の両方に濃度依存的に結合し、１００μｇ／ｍＬ程度の低い濃度で、結合薬物の有意な検出を示したことを示す。ｈＣＤ８０－Ｆｃの結合により、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞における遊離ＣＤ２８の減少が明らかになったが、Ｔ細胞または単球においてＰＤ－Ｌ１レベルの変化は検出されなかった。ＣＴＬＡ－４は、評価したいずれの免疫細胞型においても検出されなかった。したがって、これらの結果は、ｈＣＤ８０－Ｆｃが、主に、ＣＤ２８関与を介してヒトＰＢＭＣからのＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞に結合することを実証する。
ヒトのインビトロで増殖させたＣＤ４＋Ｔｅｆｆ及びＣＤ４＋Ｔｒｅｇを、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、及びＣＤ２８のｈＣＤ８０－Ｆｃ関与について評価した。ヒトのインビトロで増殖させたＣＤ４＋Ｔｅｆｆ及びＣＤ４＋Ｔｒｅｇは、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、及びＣＤ２８を発現することが示されている（図４Ａ）。ｈＣＤ８０－Ｆｃは、ＣＤ４＋ＴｅｆｆとＴｒｅｇの両方に濃度依存的に結合し、ｈＣＤ８０－Ｆｃ結合は５０μｇ／ｍＬ程度の低さで検出され、飽和結合はおよそ４００μｇ／ｍＬであった（図４Ｂ）。この結合は、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇのみにおいて遊離ＣＴＬＡ－４の減少傾向を引き起こしたが、ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ及びＴｒｅｇ細胞において遊離ＣＤ２８の減少が検出された（図４Ｂ）。遊離ＰＤ－Ｌ１レベルは、増加濃度のｈＣＤ８０－Ｆｃに曝露しても変化しなかった（図４Ｂ）。このデータは、ｈＣＤ８０－Ｆｃが、ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ及びＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞においてＣＴＬＡ－４とＣＤ２８の両方に関与することを実証する。
実施例３：ｍＣＤ８０－ＦｃはＣＴ２６同系マウスモデルにおいてＰＤ－Ｌ１を発現しない腫瘍の増殖を阻害する
実施例３：ｍＣＤ８０－ＦｃはＣＴ２６同系マウスモデルにおいてＰＤ－Ｌ１を発現しない腫瘍の増殖を阻害する
実施例１及び２からのデータは、ＣＤ８０がＰＤ－Ｌ１に関与しないことを実証する。したがって、ｍＣＤ８０－Ｆｃがその抗腫瘍活性を発揮するためにＰＤ－Ｌ１関与を必要とするかどうかを決定するために、ＣＴ２６ ＰＤ－Ｌ１ノックアウト腫瘍細胞をインビボ同系マウスモデルに使用した。異種移植モデルとは異なり、同系マウスモデルは機能的な免疫系を保有しており、したがって、内因性免疫応答を利用することによって機能するがん免疫療法の評価に有用である。ＣＴ２６は、高レベルのＰＤ－Ｌ１を発現するＢＡＬＢ／ｃマウス由来のマウス結腸直腸癌である。この研究では、ＰＤ－Ｌ１を発現しない遺伝子操作されたＣＴ２６腫瘍（ＣＴ２６ ＰＤ－Ｌ１ ＫＯ）を使用した。免疫適格性ＢＡＬＢ／ｃマウスに、ＣＴ２６ ＰＤ－Ｌ１ ＫＯ腫瘍細胞を接種した。マウスを、以下：（１）マウスＩｇＧ２ａ（対照）、（２）ｍＣＤ８０－Ｆｃ、または（３）未治療対照による治療のために３つの群に分けた。マウスを、４、７、及び１１日目（接種後の日数）に、静脈内注射により、０．３ｍｇ／ｋｇのマウスＩｇＧ２ａ（群１）または０．３ｍｇ／ｋｇのｍＣＤ８０－Ｆｃ（群２）によって治療した。表１を参照されたい。治療開始時の平均腫瘍サイズは、９０ｍｍ３であった。研究を、２１日目に終了した。
図５は、平均腫瘍体積がｍＩｇＧ２ａ群及び未治療対照群で増加したが、ｍＣＤ８０－Ｆｃ群は腫瘍増殖の有意な阻害を示したことを示す（マウスＩｇＧ２ａ対照に対してｐ＝０．０００４、未治療群に対してｐ＜０．０００１）。また、ｍＩｇＧ２ａまたはｍＣＤ８０－Ｆｃによる治療からは、体重の変化を含むいかなる有害作用も検出されなかった（データは図示せず）。これらのデータは、ｍＣＤ８０－Ｆｃ治療が、驚くべきことに、腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１発現に依存していないということの、インビボでの実証を提供する。
＊ ＊ ＊
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本発明は、本明細書に説明される特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。実際、説明されるものに加えて、本発明の様々な改変が上記の説明及び添付の図面から当業者に明らかとなるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図されている。
本明細書に引用される全ての参照文献（例えば、出版物または特許または特許出願）は、あたかも各個々の参照文献（例えば、出版物または特許または特許出願）が、あらゆる目的のためにその全体が参照によって組み込まれることが具体的かつ個々に示されているのと同じように、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲の範疇である。
配列表
配列表
以下の表は、本明細書で参照されているある特定の配列の列挙を提供する。
Claims (61)
- 対象におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法であって、前記方法が、ＣＤ８０細胞外ドメイン（ＥＣＤ）融合分子を含む組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記腫瘍が、前記投与前にＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されている、請求項１に記載の方法。
- 前記腫瘍が前記投与前にＰＤ－Ｌ１陰性であることを決定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
- ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子を含む組成物による治療のために腫瘍を有する対象を選択する方法であって、前記方法が、前記対象から得られた腫瘍試料がＰＤ－Ｌ１陰性であるかどうかを決定することと、前記腫瘍試料がＰＤ－Ｌ１陰性であると決定される場合、前記組成物による治療のために前記対象を選択することと、を含む、前記方法。
- 対象におけるＰＤ－Ｌ１陰性がん腫瘍の治療に使用するためのＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子を含む、組成物。
- 前記対象が、前記対象から得られた腫瘍試料がＰＤ－Ｌ１陰性であることを決定することによって、前記治療のために選択される、請求項５に記載の使用のための組成物。
- 対象における腫瘍の治療に使用するためのＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子を含む組成物であって、前記腫瘍が、ＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されている、前記組成物。
- ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子を含む組成物による治療に対して応答性である腫瘍を有する対象を特定するためのインビトロでの方法であって、前記方法が、前記対象から得られた腫瘍試料がＰＤ－Ｌ１陰性であるかどうかを決定することを含み、前記対象が、前記腫瘍試料がＰＤ－Ｌ１陰性であると決定された場合、ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子による治療に対して応答性であると特定される、前記方法。
- ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子を含む組成物による治療に対して応答性である腫瘍を有する対象を特定するための、腫瘍試料がＰＤ－Ｌ１陰性であることを決定することができる少なくとも１つの薬剤のインビトロでの使用。
- 前記腫瘍が、ＰＤ－Ｌ１タンパク質を検出することができる薬剤を使用してＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定され、任意で、前記薬剤が、ＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体である、請求項２～４及び６～９のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記腫瘍が、ウエスタンブロットによってＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定される、請求項１０に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記腫瘍が、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によってＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定される、請求項１０に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記腫瘍が、免疫組織化学（ＩＨＣ）によってＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定され、任意で、前記試料が、パラフィン包埋試料である、請求項１０に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記腫瘍が、ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡを検出することができる薬剤を使用してＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定される、請求項２～４及び６～９のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記腫瘍が、定量逆転写（ＲＴ）－ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によってＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定される、請求項１４に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記腫瘍が、ＲＮＡシーケンシングを使用してＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定される、請求項１４に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記腫瘍が、マイクロアレイを使用してＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されているか、または決定される、請求項１４に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記腫瘍が、固形腫瘍である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記対象が、結腸直腸癌、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、及び子宮内膜癌からなる群から選択されるがんに罹患している、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記対象が、外科手術、化学療法、放射線療法、またはそれらの組み合わせからなる療法後、再発性または進行性であるがんに罹患している、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子が、ヒトＣＤ８０ ＥＣＤ及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記組成物が、シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子を含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子が、融合タンパク質１モルあたり少なくとも１５モルのシアル酸（ＳＡ）を含む、請求項２２に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子が、融合タンパク質１モルあたり１５～６０モルのＳＡを含む、請求項２２に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子が、融合タンパク質１モルあたり１５～４０モルのＳＡを含む、請求項２２に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子が、融合タンパク質１モルあたり１５～３０モルのＳＡを含む、請求項２２に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子が、融合タンパク質１モルあたり２０～３０モルのＳＡを含む、請求項２２に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子が、配列番号１のアミノ酸配列を含むヒトＣＤ８０ ＥＣＤを含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子が、配列番号３のアミノ酸配列を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインが、前記ヒトＣＤ８０のＥＣＤのカルボキシ末端に連結されている、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子が、配列番号５のアミノ酸配列を含む、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍が、５％未満または１％未満のＴＰＳスコアを有する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記組成物単独が、インビトロでのＴ細胞からのインターフェロンガンマまたはＴＮＦアルファの有意な放出を引き起こさない、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記組成物単独が、ＴＧＮ１４１２単独よりも、インビトロでのＴ細胞からのインターフェロンガンマまたはＴＮＦアルファの放出が少ない、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記組成物単独が、ＴＧＮ１４１２単独と比較して、インターフェロンガンマまたはＴＮＦアルファ放出の誘導における効力が少なくとも１０００倍低い、請求項３４に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記組成物が、０．３～０．６ｍｇ／ｋｇの単回用量の前記組成物の投与後、少なくとも１週間、１０日間、２週間、または３週間の期間にわたって、少なくとも１つのマウス同系がんモデルにおいて少なくとも９０％の腫瘍増殖阻害が可能である、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記マウス同系がんモデルが、ＣＴ２６腫瘍モデルである、請求項３６に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記治療が、約０．０７ｍｇ～約７０ｍｇの前記ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記治療が、約７．０ｍｇ～約７０ｍｇの前記ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む、請求項３８に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記治療が、約７０ｍｇの前記ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む、請求項３９に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記治療が、約４２ｍｇの前記ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む、請求項３９に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記治療が、約２１ｍｇの前記ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む、請求項３９に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記治療が、約７ｍｇの前記ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む、請求項３９に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記治療が、約２．１ｍｇの前記ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む、請求項３８に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記治療が、約０．７ｍｇの前記ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む、請求項３８に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記治療が、約０．２１ｍｇの前記ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む、請求項３８に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記治療が、約０．０７ｍｇの前記ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の投与を含む、請求項３８に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記治療が、３週間に１回の投与を含む、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記治療が、前記ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子の静脈内投与を含む、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記対象が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストによる先行療法を受けていない、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記患者が、少なくとも１つの抗血管新生剤による先行療法を受けている、請求項１～５０のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記抗血管新生剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、チボザニブ、ラムシルマブ、またはベバシズマブである、請求項５１に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記抗血管新生剤が、進行性または転移性の設定で投与された、請求項５１または５２に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記対象が、ＢＲＡＦ変異を有する黒色腫に罹患している、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記対象が、少なくとも１つのＢＲＡＦ阻害剤による先行療法を受けている、請求項５４に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記ＢＲＡＦ阻害剤が、ベムラフェニブまたはダブラフェニブである、請求項５５に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記ＢＲＡＦ阻害剤が、進行性または転移性の設定で投与された、請求項５５または５６に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記腫瘍が、外科手術、化学療法、放射線療法、及びそれらの組み合わせから選択される療法後、再発性または進行性である、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法、組成物、または使用。
- ヒト患者におけるＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍を治療する方法であって、前記方法が、配列番号５のアミノ酸配列を含む約０．０７ｍｇ～約７０ｍｇのＣＤ８０細胞外ドメイン（ＥＣＤ）融合分子を含む組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記腫瘍が、前記投与前にＩＨＣによってＰＤ－Ｌ１陰性であると決定されている、請求項５９に記載の方法。
- 前記組成物が、シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子を含み、前記シアル化ＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子が、融合タンパク質１モルあたり１５～６０モルのＳＡを含む、請求項５９または６０に記載の方法。
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