PT2632892E - Derivados diterpenóides dotados de propriedades biológicas - Google Patents

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Marco Torri
Giuseppe Bianchi
Alberto Cerri
Patrizia Ferrari
Mauro Gobbini
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DITERPENÓIDES DOTADOS DE PROPRIEDADES BIOLÓGICAS A presente invenção refere-se a novos derivados diterpenóides, ao processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas que os contêm para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios cardiovasculares, lesões vasculares obstrutivas em consequência de arteriotomia e/ou angioplastia e para prevenir a lesão dos órgãos em pacientes hipertensos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção pertencem à classe dos derivados diterpenóides e têm demonstrado possuir propriedades cardiovasculares que os tornam úteis para prevenir e/ou tratar hipertensão, insuficiência cardiaca, hipertrofia cardiaca, insuficiência renal, glomerulosclerose, proteinúria, estenose vascular após cirurgia vascular e para prevenir a lesão dos órgãos em pacientes hipertensos.
As doenças cardiovasculares continuam a ser a primeira causa de morbilidade e mortalidade no mundo ocidental; entre elas, a hipertensão e a insuficiência cardiaca são duas doenças frequentes. A hipertensão é um dos factores de risco cardiovascular mais importantes e mais de um terço da população acima dos 60 sofre desta doença. A insuficiência cardiaca congestiva afecta 1-2% da população e ainda 10% dos muito idosos; espera-se que a percentagem venha a aumentar (Sharpe N., et al., The Lancet, 1998, 352, (supl. 1), 3-17) . Além disso, a hipertensão pode ser uma das causas mais importantes da insuficiência cardiaca nos idosos (Remme W.J., et al., Eur. Heart J., 2001, 22, 1527- 1 1560). Apesar de estarem disponíveis diversos fármacos eficazes para o tratamento tanto da hipertensão como da insuficiência cardíaca, continua a decorrer investigação para encontrar compostos mais eficazes e seguros. Utilizam-se vários fármacos em combinação para o tratamento da insuficiência cardíaca e, entre os agentes inotrópicos positivos, a digoxina é o glicósido cardíaco da digital com capacidade para melhorar o desempenho do miocárdio mais prescrito. No entanto, uma desvantagem bem conhecida dos fármacos da digital é o seu efeito secundário arritmogénico. As provas da toxicidade da digital, tais como perturbações na condução e arritmias cardíacas, que são características da toxicidade da digital (Hoffman, B.F., et al., Digitalis and Allied Cardiac Glycosides; The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a ed.; Goodman Gilman A.; Nies A.S., Rall T.W., Taylor P., Eds.; Pergamon Press, Nova Iorque, 1990, 814-839) surgem numa concentração sérica duas ou três vezes maior do que a dose terapêutica.
Os presentes compostos são úteis para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios cardiovasculares. De facto, os referidos compostos são capazes de antagonizar os efeitos da α-aducina mutante e da ouabaína que são conhecidas por estarem envolvidas na hipertensão humana e complicações relacionadas com os órgãos e na hipertrofia e/ou insuficiência cardíaca.
Além disso, os compostos em causa não inibem a bomba Na-K ATPase e portanto não apresentam o problema de segurança (e.g., efeitos secundários arritmogénicos) associado a esta inibição. A ouabaína endógena (OE) foi amplamente reconhecida como uma nova hormona capaz de controlar a pressão sanguínea 2 através de diferentes mecanismos e, em particular, através da modulação da manipulação renal de Na. Além disso, verificou-se que níveis elevados de circulação de OE estavam associados a hipertrofia cardíaca e renal em modelos animais, tal como o modelo de Ratos Hipertensos induzidos por Ouabaína (OHR) (Ferrandi M., et al., J. Biol. Chem., 2004, 279, 32, 33306), e a disfunções cardíacas e renais em humanos (Pierdomenico S.D., et al., Am. J. Hypertens., 2001, 14, 1, 44; Stella P., et al., J. Int.
Med., 2008, 263, 274).
Verificou-se que mutações nos genes que codificam a proteína do citosqueleto aducina estão associadas a hipertensão e a complicações relacionadas com os órgãos (Bianchi G., et al., Hypertension, 2005, 45, 3, 331) . Em particular, a aducina está envolvida em muitos processos celulares, sendo alguns deles afectados pelas mutações e tendo relevância na hipertensão e em complicações relacionadas com os órgãos, tais como: i. a regulação do tempo de permanência de algumas proteínas integrais na superfície celular (Na-KATPase, integrina) (Efendiev R., et al., Circ. Res., 2004, 95, 11, 1100; Torielli L., et al., Am. J. Renal Physiol., 2008, 295, 2, F478); ii. a influência sobre a capacidade de reabsorção de Na+ constitutivo da célula tubular renal (Bianchi G., et al., Hypertension, 2005, 45, 3, 331); iii. a regulação da expressão de algumas proteínas podócito glomerulares (néfron, sinaptopodina) associada à proteinúria e à progressão de lesão renal, tanto em modelos animais como em humanos (Ferrandi M., et al., J. Mol. Med., 2010, 88, 203). 3
Dados experimentais obtidos tanto no modelo de Rato Hipertenso de Milão (MHS) como em humanos corroboram o papel dos poliformismos da aducina na hipertensão e em complicações relacionadas com os órgãos, incluindo deterioração da função renal e proteinúria (Citterio L., et al., Biochim. Biophys. Acta, 8 de Abril de 2010).
Quer a OE quer a aducina mutante podem conduzir a hipertensão, hipertrofia do órgão, insuficiência renal, proteinúria, remodelação vascular negativa e risco cardiovascular aumentado através da sobre-regulação da bomba de Na-K , activação da via de transdução de sinal dependente de Src ou outras vias de modulação do citoesqueleto de actina. Verificou -se que os derivados de ácido abiético e de ácido desidroabiético objectos da presente invenção possuem propriedades farmacológicas cardiovasculares adequadas e/ou são capazes de prevenir a lesão dos órgãos e/ou de prevenir a proteinúria. Em particular, verificou-se que os derivados de ácido abiético e de ácido desidroabiético, objectos da presente invenção, antagonizam os efeitos da OE e da aducina mutante sobre a pressão sanguínea e a deterioração da função renal e a proteinúria.
Uma outra actividade biológica importante dos compostos da presente invenção reside na sua capacidade para reduzir a proteinúria induzida pela ouabaína endógena e prevenir a lesão dos órgãos.
Descreveram-se alguns derivados de ácido desidroabiético como possuindo propriedades anti-úlcera (Wada H., et al., Chem. Pharm. Buli., 1985, 33, 4). O documento W02005084141 descreve o derivado desidroabietano específico 1 como 4 possuindo as referidas propriedades através de propriedades de inibição da acil-CoA:colesterol aciltranferase.
MeO^OMe 1 A EP1421936 (i.e., a fase nacional europeia, não recusada, do documento W02002087559) revelou derivados abridores do canal de potássio de fórmula 2. No entanto, entre eles, apenas foram referidos especificamente três derivados estruturalmente diferentes dos compostos da presente invenção. Os inventores deste pedido de patente publicaram ainda dados em relação aos referidos compostos de fórmula 2, reconhecendo o facto dos derivados abiéticos não serem activos sobre canais de K+ de grande condutância, apesar das ligeiras diferenças nas suas estruturas químicas, contrariamente aos derivados de ácido primárico revelados.
R
R20 5 2 0 documento WO10024298 revelou derivados moduladores do canal de potássio de fórmula 3 que são estruturalmente diferentes dos compostos da presente invenção.
R t
R 3 4 3
Também foi revelada, há cerca de quarenta anos, a preparação de um reduzido número de compostos anti-arritmicos provenientes da esterificação de ácido abiético (Sefcovic P., et al., Chemicke Zvesti, 1961, 15, 554); todavia, os compostos da presente invenção não foram revelados nem sugeridos.
Foi revelada uma síntese enantio-selectiva e catalítica de um derivado abiético oxima a partir do análogo nitro enantiometricamente puro correspondente (Czekelius C., et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 612). Há mais de quarente anos que se descrevem sínteses de derivados desidroabiéticos motivadas pelo conhecimento das propriedades antibacterianas destes adutos contendo &quot;andaimes&quot; (scaffold) (von Rudolf A., et al., Liebigs Ann. Chem., 1969, 725, 154).
Contudo, como a bibliografia demonstra, continua a persistir a necessidade de novos derivados possuindo 6 propriedades farmacológicas cardiovasculares adequadas e/ou capazes de prevenir lesão dos órgãos e/ou prevenir proteinúria.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados de ácido abiético e de ácido desidroabiético de fórmula (I) ou um seu sal, hidrato ou solvato na preparação de uma composição para a prevenção e/ou o tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca, hipertrofia cardíaca, insuficiência renal, glomerulosclerose, proteinúria, estenose vascular após cirurgia vascular e para prevenir a lesão dos órgãos em pacientes hipertensos:
I na qual: R1 é -CH=NOR4 na acepção de iminoxilo, -CH2NHOR4, -CH2XR5, -CH=CHR6, -CH=NR7, aminoalquilo(C3-C6) ou heterocicloalquil-alquilo em que a porção heterocicloalquilo é selecionada no grupo que consiste em piperidinilo, pirrolidinilo e tetra-hidrofuranilo; R7 é guanidino; 7 R6 é aminoalquilo(C1-C6) ou heterocicloalquil-alquilo em que a porção heterocicloalquilo é selecionada no grupo que consiste em piperidinilo, pirrolidinilo e tetra- hidrofuranilo; R5 é aminoalquilo(C1-C6) ou heterocicloalquil-alquilo em que a porção heterocicloalquilo é selecionada no grupo que consiste em piperidinilo, pirrolidinilo e tetra- hidrofuranilo; R4 é H, aminoalquilo(C1-C6) , heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquiloxialquilo ou carboxialquilo; X é 0 ou S; o símbolo endocíclico --- representa uma ligação simples ou dupla e quando representa uma ligação dupla, o símbolo --- que liga R3 ao ciclo de carbono representa uma ligação simples e o anel do ciclo de carbono A é parcialmente insaturado; o símbolo = que liga R2 ao ciclo de carbono representa uma ligação simples ou dupla; R2 é H ou hidroxilo quando o símbolo --- que liga R2 ao ciclo de carbono representa uma ligação simples; ou R2 é 0 ou N~OR8quando o símbolo --- que liga R2 ao ciclo de carbono representa uma ligação dupla na acepção de carbonilo ou oxima, respectivamente; R8 é H ou alquilo (C1-C6; o símbolo---que liga R3 ao ciclo de carbono representa uma ligação simples ou dupla; R3 é H quando o símbolo --- que liga R3 ao ciclo de carbono representa uma ligação simples; ou R3 é 0 ou N~OR8 quando o símbolo---que liga R3 ao ciclo de carbono representa uma ligação dupla na acepção de carbonilo ou oxima, respectivamente; o anel do ciclo de carbono A é aromático ou parcialmente insaturado; com a ressalva que quando R4 é H, R2 não é H; as suas formas opticamente activas tais como enantiómeros, diastereómeros, as suas formas racémicas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Uma forma de realização desta invenção é a dos compostos de fórmula I para usar como medicamentos.
Numa outra forma de realização, o referido medicamento é usado para a prevenção e/ou o tratamento de distúrbios cardiovasculares, lesões vasculares obstrutivas em consequência de arteriotomia e/ou angioplastia e para prevenir a lesão dos órgãos em pacientes hipertensos.
Numa forma de realização preferida, o referido medicamento é usado para a prevenção e/ou o tratamento de hipertensão e insuficiência cardíaca ou para prevenir a lesão dos órgãos em pacientes hipertensos. 0 termo &quot;alquilo&quot;, a menos que seja especificado de outro modo, refere-se a grupos alquilo lineares ou ramificados tendo de 1 a 20 átomos de carbono ou, preferivelmente, de 1 a 12 átomos de carbono ou, ainda mais preferivelmente, de 1 a 6 átomos de carbono. O termo &quot;amino&quot; refere-se ao grupo -NH2. O termo &quot;aminoalquilo(C1-C6)&quot; refere-se ao grupo alquilo tendo até seis átomos de carbono, como definido acima, substituído com um grupo amino como definido acima. O termo &quot;heterocicloalquilo&quot; refere-se a um anel de cinco, seis ou sete membros, saturado ou parcialmente insaturado (mas não aromático) , contendo um ou mais átomos de azoto, oxigénio ou enxofre que podem ser iguais ou diferentes e cujos anéis podem estar substituídos com alquilo inferior, alcenilo 9 inferior ou arilo. Heterocicloalquilos preferidos incluem pirrolidona, piperidina, piperazina, cetopiperazina, 2,5-di-cetopiperazina, morfolina, tiomorfolina, di-hidropropiranilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofurano, di-hidropirrolo, imidazolidina, di-hidropirazolo, pirazolidina e semelhantes. Heterocicloalquilos ainda mais preferidos são pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina. 0 termo &quot;hidroxialquilo&quot; refere-se ao grupo alquilo como definido acima que está substituído com um grupo hidroxilo. 0 termo &quot;alquiloxilo&quot; refere-se ao grupo -0-R onde R inclui &quot;alquilo (Ci-Cô) &quot;, &quot;cicloalquilo (C3-C10) &quot; e &quot;heterocicloalquilo&quot;. 0 termo &quot;alquiloxialquilo&quot; refere-se ao qrupo alquilo como definido acima que está substituído com um grupo alquiloxilo como definido acima. 0 termo &quot;hidroxialquiloxialquilo&quot; refere-se ao grupo alquiloxialquilo como definido acima que está substituído com um grupo hidroxilo. 0 termo &quot;carboxialquilo&quot; refere-se a grupos alquilo como definidos acima tendo um substituinte carboxilo. Grupos carboxialquilo preferidos são grupos em que o radical alquilo contém de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo 2-carboximetilo, 2-carboxietilo e semelhantes. A expressão &quot;sais farmaceuticamente aceitáveis&quot; refere-se a sais dos compostos de fórmulas (I) identificados abaixo que mantêm a actividade biológica desejada. Exemplos desses sais incluem, sem a eles se restringirem, sais de adição de ácidos formados com ácidos inorgânicos (e.g., ácido 10 clorídrico, ácido bromíbrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e semelhantes) e sais formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido, maleico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido naftaleno-dissulfónico, ácido metanossulfónico e ácido poligalacturónico. Quando o sal é de um mono-ácido (por exemplo, o cloridrato, o bromidrato, o p-toluenossulfonato ou o acetato) , utiliza-se pelo menos um equivalente molar e normalmente um excesso molar do ácido. No entanto, quando se pretendem sais como o sulfato, o hemissuccinato, o hidrogenofosfato ou o fosfato, usam-se geralmente os equivalentes químicos apropriados e exactos. Sais de adição de base adequados ao composto da presente invenção, farmaceuticamente aceitáveis, incluem sais metálicos formados a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos formados a partir de lisina, N, W'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Os sais de sódio são particularmente preferidos. A invenção proporciona ainda um processo para a preparação de compostos de fórmula I que se podem obter como se pormenoriza em baixo.
Podem obter-se compostos de fórmula geral (I) nos quais o símbolo R1 é -CH=NOR4 na acepção de iminoxilo; o anel do ciclo de carbono A é aromático ou parcialmente insaturado e R2 e R3 são como descritos acima, por exemplo, por reacção de um composto de Fórmula II, 11
na qual o anel do ciclo de carbono A é aromático ou parcialmente insaturado e R2 e R3 são como descritos acima, com um composto de formula (III),
R4ONH2. xHCI * (fórmula (III)) na qual R4 é como descrito acima e x é um inteiro compreendido entre 0 e 3, em piridina, à temperatura ambiente.
Em alternativa, podem obter-se os compostos de fórmula geral (I) , na qual o símbolo R1 é -CH=NOR4 na acepção de iminoxilo, o anel do ciclo de carbono A é aromático ou parcialmente insaturado e R2 e R3 são como descritos acima, por exemplo, por reacção de um composto de Fórmula (II) como definido acima com um composto de fórmula (III) como definido acima, num solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano, na presença de Na2HP04»12H20.
Em todas as transformações referidas, qualquer grupo reactivo de interferência pode ser protegido e depois desprotegido de acordo com procedimentos bem estabelecidos 12 descritos em química orgânica (ver, por exemplo: Greene T. W. e P.G.M. Wuts &quot;Protective Groups in Organic Synthesis&quot;, J. Wiley &amp; Sons, Inc., 3a Ed., 1999) e bem conhecidos do perito na técnica.
Todas as transformações referidas são apenas exemplos de procedimentos bem estabelecidos descritos em química orgânica (ver, por exemplo: J. March &quot;Advanced Organic Chemistry&quot;, J. Wiley &amp; Sons, Inc., 4a Ed., 1992) e bem conhecidos do perito na técnica.
Verificámos que os derivados (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, preparados de acordo com a invenção, são agentes úteis para a prevenção e/ou o tratamento de distúrbios cardiovasculares, lesões vasculares obstrutivas em consequência de arteriotomia e/ou angioplastia e para prevenir a lesão dos órgãos em pacientes hipertensos.
Portanto, um outro objectivo da presente invenção é o tratamento de um mamífero, que sofre de distúrbios cardiovasculares e lesões vasculares obstrutivas em consequência de arteriotomia e/ou angioplastia, com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) como descrito acima. 0 termo &quot;quantidade terapeuticamente eficaz&quot; como aqui usado refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico necessária para tratar, melhorar, uma doença ou patologia específica ou para apresentar um efeito terapêutico detectável.
As composições farmacêuticas conterão pelo menos um composto de Fórmula (I) como ingrediente activo, numa quantidade tal que produza um efeito terapêutico significativo. As composições abrangidas pela presente 13 invenção são inteiramente convencionais e são obtidas por métodos que constituem prática comum na indústria farmacêutica, tal como, por exemplo, os ilustrados no Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub NI, última edição. De acordo com a via de administração escolhida, as composições estarão na forma sólida ou líquida, adequadas para administração oral, parenteral ou intravenosa. As composições de acordo com a presente invenção contêm, juntamente com o ingrediente activo, pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Estes podem ser coadjuvantes de formulação especificamente útil, e.g., agentes solubilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão e agentes emulsionantes.
Para cada composto, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente tanto em ensaios de cultura celular como em modelos animais, normalmente ratinhos, ratos, porquinhos-da-índia, coelhos, cães ou porcos. 0 modelo animal também pode ser usado para determinar a gama de concentração e a via de administração apropriadas. Pode depois usar-se essa informação para determinar as doses e as vias de administração úteis em humanos. No cálculo da Dose Equivalente Humana (DEH), recomenda-se o uso da tabela de conversão fornecida no documento Guidance for Industry and Reviewers (2002, U.S. Food and Drug Administration, Rockville, Maryland, EUA). A dose eficaz exacta para um sujeito humano irá depender da gravidade do estado da doença, da saúde geral do sujeito, idade, peso e género do sujeito, dieta, momento e frequência da administração, combinação de fármaco(s), sensibilidade da reacção e tolerância/resposta à terapia. Essa quantidade pode ser determinada por experimentação de 14 rotina e inclui-se no parecer do clinico. Geralmente, uma dose eficaz será de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg, preferivelmente de 0,05 mg/kg a 50 mg/kg. As composições podem ser administradas a um paciente separadamente ou em combinação com outros agentes, fármacos ou hormonas. O medicamento pode conter também um transportador farmaceuticamente aceitável para administrar o agente terapêutico. Esses transportadores incluem anticorpos e outros polipéptidos, genes e outros agentes terapêuticos, tais como lipossomas, desde gue o próprio transportador não induza a produção de anticorpos prejudiciais ao indivíduo que recebe a composição, e que podem ser administrados sem toxicidade indevida.
Transportadores adequados podem ser grandes macromoléculas metabolizadas lentamente como proteínas, polissacarídeos, ácidos poli-lácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos e partículas virais inactivas.
No Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., NI, 1991) está disponível uma discussão exaustiva dos transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis nas composições terapêuticas podem ainda conter líquidos como água, solução salina, glicerol e etanol. Além disso, nessas composições podem ainda estar presentes substâncias auxiliares como agentes molhantes ou emulsionantes, substâncias tampão de pH e semelhantes. Estes transportadores tornam as composições farmacêuticas capazes de serem formuladas na forma de comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, dispersões, suspensões e semelhantes para ingestão pelo paciente. 15
Depois de formuladas, as composições da invenção podem ser directamente administradas ao sujeito. Os sujeitos a tratar podem ser animais; em particular podem tratar-se sujeitos humanos. 0 medicamente desta invenção pode ser administrado por diversas vias incluindo, sem a elas se limitarem, oral, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdérmicas ou transcutâneas, intraperitoneal, intranasal, enteral, tópicas, sublingual, intravaginal ou rectal.
As composições para administração oral podem assumir a forma de soluções e suspensões liquidas a granel ou pós a granel. Mais normalmente, todavia, as composições estão presentes em formas unitárias de dosagem para facilitar o doseamento rigoroso. A expressão &quot;formas unitárias de dosagem&quot; refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmaceuticamente activo. Formas unitárias de dosagem típicas incluem ampolas ou seringas pré-medidas e recarregadas com as composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou semelhantes no caso de composições sólidas. Em cada uma destas composições, o composto da invenção é normalmente um componente menor (de cerca de 0,1 a cerca de 50%, em massa, ou preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 40%, em massa) sendo o restante vários veículos ou transportadores e auxiliares de processamento úteis para criar a forma de dosagem desejada. 16 A posologia do tratamento pode ser em dose única ou num calendário de dose múltipla.
Um outro objecto da presente invenção é o uso dos referidos compostos de fórmula (I) na preparação de um medicamento útil no tratamento de doenças cardiovasculares como a insuficiência cardíaca e a hipertensão. A hipertensão afecta cerca de 30% da população mundial e representa a principal causa evitável de morbilidade e mortalidade prematura devida a eventos cardiovasculares graves e a complicações cardiovasculares no órgão tais como doença coronária, insuficiência cardíaca crónica, derrame, insuficiência renal, remodulação vascular negativa, lesão na retina e distúrbios cognitivos (Ritz E., Am. J. Cardiol., 2007, 100 (3A), 53J-60J; Messerli F.H., et al.,
Lancet, 2007, 370, 9587, 591) .
Um outro objecto da presente invenção são composições farmacêuticas contendo um ou mais dos compostos de fórmula (I) descritos anteriormente, em combinação com excipientes e/ou diluentes farmacologicamente aceitáveis.
As composições em causa podem, juntamente com os compostos de fórmula (I), conter princípios activos conhecidos.
Uma outra forma de realização da invenção é um processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por misturar um ou mais compostos de fórmula (I) com excipientes, estabilizadores e/ou diluentes farmacologicamente aceitáveis adequados.
Ainda uma outra forma de realização desta invenção diz respeito aos compostos de fórmula (I) descrita 17 anteriormente, em que R1 representa -CH=NOR4, onde R4 é aminoalquilo(C1-C6) ou heterocicloalquilo.
Os Exemplos seguintes ilustrados não são de forma alguma uma lista exaustiva do que a presente invenção pretende
proteger. EXEMPLOS
Abreviaturas:
AcOEt: acetato de etilo AcOH: ácido acético 9-BBN: 9-borabiciclo[3,3,1]nonano DCM: diclorornetano DIAD: azodicarboxilato de di-isopropilo DMSO: dimetilsulfóxido Et20: éter dietílico EtOH: etanol HMPA: hexametilfosforamida H2O2: peróxido de hidrogénio H2SO4: ácido sulfúrico IBX: ácido 2-iodoxibenzóico KOtBu: terc-butóxido de potássio MeOH: metanol NaBHsCN: cianoboro-hidreto de sódio NaH: hidreto de sódio NaHCOs: bicarbonato de sódio NaH2P04: fosfato de sódio NaOH: hidróxido de sódio Na2S04: sulfato de sódio Na2S203 tiossulfato de sódio NH4OH: hidróxido de amónio PTSA: ácido para-toluenossulfónico 18 temperatura ambiente tetra-hidrofurano ΤΑ: THF:
Notas Gerais:
Realiza-se cromatografia flash em coluna usando sílica gel (MercK 230-400 mesh). Obtiveram-se os dados do espectro de massa com a técnica de ionização por impacto de electrões a 70 eV de um espectrómetro de massa Finnigan INCOS-50 usando sonda de exposição directa. EXEMPLO 1
Fumarato_de_(E) -15- (2-Aminoetoxi-imino) -13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Agitou-se uma solução de 76 mg de 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-aldeído (González M.A., et al., Eur. J. Med.
Chem., 2010, 45, 811), 33 mg de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina em 1 ml de piridina, à TA durante 1 hora. Evaporou-se a piridina e purificou-se a mistura reaccional em bruto por cromatografia flash usando DCM/Me0H/NH40H 95/5/0,5 como diluente. Removeu-se o solvente sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em MeOH. Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico e evaporou-se a solução até à secura sob vácuo. Obteve-se o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 35% (43 mg). !H -NMR (300 MH z, DMSO-de) δ: CO &gt; o (bb, 4H) , 7,28 (s, 1H) 7, 15 (d, 1H), 6, 95 (dd, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6, 41 (S, 2H) 4, 05 (t, 2H), 2, 97 (t, 2H) , 2, 77 (m, 3H) , 2,29 (m, 1H) 1, 80- 1,20 (m, 8H ) , 1,14 (s, 3H) , 1,13 (d, 6H) , 1,10 (s 3H) . 19 EM: 342 (M+) .
Os Exemplos 2-8 foram sintetizados seguindo as condições experimentais descritas no exemplo 1, usando a amina necessária em vez de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina. Omitiu-se a etapa de salificação para os compostos que não apresentam nenhum grupo amino básico na cadeia lateral. EXEMPLO 2
Fumarato_de_(E) -15- (3-aminopropoxi-imino) -13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Rendimento: 64% (77 mg). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 8,80 (bb, 4H) , 7,24 (s, 1H) 7,15 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,39 (s, 2H) 3,99 (t, 2H), 2, 78 (m, 5H) , 2,28 (m, 1H) , 1,84 (m, 2 H) 1,80-1,20 (m, 8H) , 1,14 (d, 6H) , 1,13 (s, 3H) , 1,09 (s 3H) . EM: 356 (M+) . EXEMPLO 3
Fumarato__de_(E) -15 - (4-aminobutoxi-imino) -13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Obteve-se o composto do título simplesmente triturando-o numa mistura de Ac0Et/Et20 após a formação do sal.
Rendimento: 49% (100 mg). iH-NMR (300 MHz, DMSO-d&lt;s) δ: 8,75 (bb, 4H) , 7,21 (s, 1H) 7, 15 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H) , 6, 83 (d, 1H), 6,38 (s, 2H) 3,94 (t, 2H), 2,76 (m, 5H) , 2,29 (m, 1H), 1,85- 1,20 (m 12H) , 1,14 (d, 6H), 1, 14 (s, 3H), 1 , 09 (s, 3H). EM: 370 (M+) . EXEMPLO 4 20
Fumarato de (E)-15-((R)-3-pirrolidiniloxi-imino)-13 isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Obteve-se o composto do título simplesmente triturando-o em Et20 após a formação do sal.
Rendimento: 80% (5,10 g). 1H-NMR (300 MH b DMSO-de) δ: 9,05 (bb, 3H) , 7,24 (s, 1H) , 7,15 (d, 1H), 6, 95 (dd, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6, 40 (s, 2H) , 4, 73 (m, 1H) , 3, 20- -2,95 (m, 4H) , 2, 75 (m, 3H) , 2,29 (m, 1H) , 1,98 (m, 2H ) , 1,85- 1,20 (m, 8H) , 1,14 (d, 6H) , 1, 14 (s, 3H), 1,10 (s, 3H). EM: 368 (M+) . EXEMPLO 5
Fumarato_de_(E) -15 - ( (S) -3-pirrolidiniloxi-imino) -13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Obteve-se o composto do título simplesmente triturando-o em Et20 após a formação do sal.
Rendimento: 72% (243 mg). !Η-] NMR (300 MHz , DMSO- de e TFA) δ: 8, 94 (bb, 1H) , 8,84 (bb 1H) , 7, r 2 7 (s, 1H) , 7, 15 (d, 1H) , 6, 95 (dd, 1H) , 6,83 (d. 1H) , 6, „ 62 (S, 2H) , 4, , 78 (m, 1H) , 3 ,31 (m, 2H) , . 3,20 (m, 2H) , 2, , 76 (m, 3H) , 2, 29 (m, 1H) , 2, 08 (m, 2H) , 1 o 00 \—1 l,2i (m, 8H) , 1, 15-1 ,10 (m, 12H) . EM: 368 (M+) . EXEMPLO 6
Fumarato_de_(E) -15 - ( 4-piperidiniloxi-imino) -13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Obteve-se o composto do título simplesmente triturando-o em Et20 após a formação do sal.
Rendimento: 90% (185 mg). 21 iH-NMR (300 MHz, DMSO-de e TFA) δ: 8,45 (bb, 1H), 8,34 (bb, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 6, 95 (dd, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 6,61 (s, 2H) , 4,19 (m, 1H) , 3,25- -2,65 (m, 7H) , 2,28 (m, 1H) , 2,07- 1,20 (m, 12H) , 1, 14 (s, 3H) , 1, 13 (d, 6H) , 1,09 (s, 3H). EM: 382 (M+) . EXEMPLO 7 (E)-15-(3-Hidroxipropoxi-imino)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Efectuou-se a purificação por cromatografia flash com n-hexano/AcOEt 75:25 como eluente.
Rendimento: 52% (130 mg). 1H-NMR (30 0 MH: z, DMSO-de) δ: 7,20 (s, 1H) , 7, 15 (d, 1H) 6,95 (dd, 1H) , 6, 83 (d, 1H) , 4,43 (t, 1H) , 3, 97 (t, 2H) 3,44 (dt, 2H) , 2, . 77 (m, 3H) , 2,28 (m, 1H) , 1, , 80- -1,20 (m 10H) , 1, 14 (s, 3h; &gt;, 1 , 14 (d, 6H), 1, , 09 (s, 3H ) · EM: 357 (M+) . EXEMPLO 8 (E)-15-(3-(3-Hidroxipropoxi)propoxi-imino)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Realizou-se a purificação por cromatografia flash como exemplificado no exemplo 7.
Rendimento: 14% (40 mg). iH-NMR . (300 MHz, DMSO-de) δ: 7, 21 (s, 1H) , 7, 15 (d, 1H) 6, 95 (dd, 1H) , 6, ,83 (d, 1H) , 4 , 36 (t, 1H) , 3, 96 (t, 2H) 3,41 (m, 6 H), 2, 77 (m, 3H) , . 2, .28 (m, 1H) , 1, , 85- -1,20 (m 12H) , 1,14 (s, 3H ), 1,14 (d, 6H) , i , 09 (s, 3H ) · EM: 415 (M+) . EXEMPLO 9 22 (E)-15-Guanidinoimino-l3-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Adicionou-se uma solução de 80 mg de cloridrato de aminoguanidina, em 0,8 ml de HC1 1 N, a uma solução de 200 mg de 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-aldeido, em 1 ml de dioxano. Aqueceu-se a mistura a 80°C durante 5 horas. Depois de arrefecer, removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se a mistura reaccional em bruto por cromatografia flash usando DCM/MeOH/NlUOH 90/10/1 como diluente.
Evaporaram-se as fracções puras até à secura. Obteve-se o composto do titulo como um sólido branco.
Rendimento: 92% (221 mg). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-ch) δ : 7, 15 (d, 1H) , 7, 09 (s, 1H) 6,95 (dd, 1H) , 6, 83 (d, 1H), , 5,50 (bb, 2H) , 5, 16 (bb, 2H) 2, 76 (m, 3H) , 2, 28 (m, 1H) , 1,80- -1,20 (m, 8H) , 1, 15 (s 3H) , 1,14 (d, 6H) , 1 ,11 (s, 3H) . EM: 340 (M+) . EXEMPLO 10 (E)-15-Carboximetoxi-imino-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Adicionou-se uma solução de 160 mg de ácido 2-amino-oxiacético, em 2 ml de H2O, a uma solução de 200 mg de 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-aldeído, em 15 ml de THF. Depois de agitar 4 horas à TA, removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se a mistura reaccional em bruto por cromatografia flash usando DCM/MeOH 9/1 como diluente. Obteve-se o composto do titulo como um sólido branco.
Rendimento: 91% (230 mg). 23 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 12,64 (bb, \—1 7, 31 (s, 1H) , 7, 15 (d, 1H), 6, 95 (dd, ih; 1, 6,84 (d, \—1 4, 44 (s, 2H) , 2,76 (m, 3H), 2, 28 (m, 1H) 1 0 00 1 1 -1,20 (m, co ) , 1, 14 (d, 6H) , 1,13 (s, 3H) , 1 ,07 (s, 3H) . EM: 357 (M+) . EXEMPLO 11
Fumar ato__de_(E) -15- (2-aminoetoxi-imino) -13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6-ona ETAPA A: 7-oxo-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15- carboxilato de metilo
Adicionou-se uma solução de 5, 72 g de Cr03, em 100 ml de ACOH/H2O 4:1, a 10°C, durante um período de 15 minutos e sob agitação vigorosa, a uma solução de 5,00 g de 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-carboxilato (González M.A., et al., Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 811), em 80 ml de AcOH. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 4°C e agitou-se durante 2 dias antes de se verter em 500 ml de H2O e extrair diversas vezes com Et20. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H2O, NaHCC&gt;3 aq. a 5%, até se alcançar pH neutro, e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre Na2SC&gt;4 e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash usando ciclo-hexano/AcOEt 95/5 para dar o aduto desejado.
Rendimento: 58% (3,05 g). !H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 7,68 (d, \—1 7,50 (dd, 1H) 7,40 (d, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,90 (m, 1H) , 2,80 (dd, 1H) 2,48 (dd, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,09 (dd, 1H) , 1,75-1,40 (m 5H), 1,26 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,18 (d, 6H). EM: 328 (M+) 24 ETAPA B: 7-acetoxi-13-isopropilpodocarpa-6,8,11,13- tetraeno-15-carboxilato de metilo
Refluxou-se uma solução de 4,30 g de 7-oxo-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-carboxilato de metilo e 0,25 mg de PTSA, em 51 ml de acetato de isopropenilo, durante 3 dias. Após arrefecimento, lavou-se a solução com NaHCCb aquoso a 5% (3x20 ml) e salmoura. Após secagem sobre Na2SC&gt;4, concentrou-se a solução sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia flash usando n-hexano/AcOEt 93/7 para dar o aduto desejado.
Rendimento: 74% (3,56 g). iH-NMR (300 MHz DMSO-de) δ: 7,17 (dd, \—1 7, 13 (d, 1H) 6,96 \—1 b 5, 34 (d, 1H) , 3,58 (s, 3H) , 2, 85 (m, 1H) 2,80 11 \—1 b 2,27 (s, 3H) , 2,17 (m, 1H) , 1, 80- O LD \—1 1 (m 5H) , 1,31 (s, 3H) , 1, 16 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 1,10 (s 3H) . EM: 370 (M+) ETAPA C: 6CC-hidroxi-7-oxo-13-isopropilpodocarpa-8,ll,13- trieno-15-carboxilato
Adicionou-se gota a gota 12,1 ml de ácido peracético, a 0°C, a uma solução de 3,55 g de 7-acetoxi-13-isopropilpodocarpa-6,8,11,13-tetraeno-15-carboxilato de metilo, em 50 ml de CHCI3. Após 24 horas à TA, arrefeceu-se a mistura reaccional para 0°C e adicionou-se uma solução aquosa de Nal a 10% até surgir uma cor castanha. Passados dez minutos, adicionou-se uma solução aquosa saturada de Na2S203 até ao desaparecimento da cor castanha. Separaram-se as fases e extraiu-se a camada aquosa com CHCI3 (3x50 ml) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2S04 e evaporaram-se até à secura para dar uma mistura 3/2 de 6a-acetoxi-7-oxo-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15- 25 carboxilato de metilo e 6a-hidroxi-7-oxo-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-carboxilato de metilo. Rendimento: 93% (3,44 g). 6(X-Acetoxi-7-oxo-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-carboxilato de metilo ifí-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ: 7,72 (d, 1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,48 (d, 1H), 5,46 (d, 1H) , 3,59 (s, 3H) , 2,96 (d, 1H) , 2,94 (m, 1H), 2,46 (m, 1H) , 2,02 (s, 3H) , 1,80-1,40 (m, 5H) , 1,34 (s, 3H), 1 ,22 (s, 3H), 1, 19 (d, 6H) EM: 386 (M+) . 6a-Hidroxi-7-oxo-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-carboxilato de metilo Ή -NMR (3 00 MHz, DMSO-de ) δ: 7, 73 (d, 1H) , 7, 51 (dd, 1H) 7, 42 (d, 1H), 5, 33 (d, 1H) , 4,37 (dd, 1H) , 3,46 (s, 3H) 2, 94 (m, 1H), 2, . 70 (d, 1H) , 2,38 (m, 1H) , 1,80 -1,33 (m 5H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,19 (d, 6H). EM: 344 (M+) . ETAPA D: 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6a-l5-diol
Adicionaram-se 3 gotas de H2SO4 concentrado seguidas de 0,16 g de Pd/C 10% a uma solução de 0,83 g de uma mistura 3/2 de 6(X-acetoxi-7-oxo-13-isopropilpodocarpa-8, 11, 13-trieno-15-carboxilato de metilo e 6a-hidroxi-7-oxo-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-carboxilato de metilo em 15 ml de AcOH. Hidrogenou-se a mistura à TA a 0,34 MPa (50 psi) durante 3 horas. Filtrou-se a mistura reaccional. Diluiu-se a solução resultante com Et20 e neutralizou-se por adição de NaHCCb aquoso a 5%. Separaram-se as camadas e 26 extraiu-se a aquosa com Et20. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com NaHCCb aquoso a 5%, salmoura; secaram-se sobre Na2SC&gt;4 e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash usando n-hexano/AcOEt 9/1 para dar uma mistura 7/3 de 6(X-acetoxi-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-carboxilato de metilo e lactona de ácido 6a-hidroxi-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-carboxílico.
Rendimento: 68% (0,54 g). 6a-Acetoxi-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15- carboxi lato de met ilo ifí-NMR (300 MHz, Acetona- -de) δ: 7,2 1 (d, 1H) , 7,05 (dd, \—1 6, 93 (d, 1H) , 5,30 (m, 1H) , 3, 66 (s, 3H) , 3,36 (dd, 1H) , 2, 90-2 ,60 (m, 3H) , 2 ,38 (m, 1H) , 1,95 (s, 3H) , 1,80- 1,50 (m , 5h; ), 1,24 (s, 3H) , 1, , 23 (S, 3H), 1, 20 (d, 6H) 4 EM: 372 (M+) .
Lactona de ácido 6a-hidroxi-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-carboxílico iH-NMR (300 MHz, Acetona-ds) δ: 7,21 (d, 1H) , 7, 10 (dd, 1H) , 7, 01 (d, 1H), . 4,80 (m, 1H) , 3,44 (dd, 1H) , 2,95- -2, 75 (m, 3H) , 2,23 (m, 1H), 1,85 -1, 40 (m, 5H) , 1,29 (s, 3H) , 1,25 (s , 3H), 1,21 (d, 6H) . EM: 298 (M+) .
Adicionou-se a mistura anterior a uma suspensão de 540 mg de LiAlH4 em 15 ml de THF seco, a 0°C. Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1 hora e depois arrefeceu-se para 0°C. Fez-se a reacção parar por adição de 0,54 ml de H2O, 0,54 ml de NaOH a 30% e 1,65 ml de H20. Após aquecimento para a TA, filtrou-se a mistura reaccional e 27 lavou-se o filtrado resultante com AcOEt e DCM. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida e dissolveu-se o bolo em DCM, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2SC&gt;4 e evaporou-se para dar o aduto desejado.
Rendimento: 99% (445 mg). !H -NMR (300 MHz , DMSO-de) δ: 7,07 (d, 1H) , 6,98 (dd, 1H) 6, 89 (d, 1H) , 4,97 (d, 1H) , 4, 41 (t, 1H) , 4, 18 (m, 1H) 3, 36 (dd, 1H) , 3,19 (dd, 1H) 2, 98 (dd, 1H) , 2, 79 (m, 1H) 2, 63 (dd, 1H) , 2,11 (m, 1H) , 1,85 -1,1. 5 (m, 6H) , 1,16 (d 6H), 1,07 (s, 3H), 0,94 (s, 3H). EM: 302 (M+) . ETAPA E: 6-oxo-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15- aldeido
Adicionaram-se 312 mg de 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6a-15-diol, em 4 ml de DCM seco, a uma suspensão de 667 mg de PCC, em 4 ml de DCM seco, e agitou-se à TA por 2 horas. Verteu-se então a mistura reaccional em 40 ml de Et2&lt;0. Filtrou-se a mistura preta num chumaço de florisil. Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia flash usando n-hexano/AcOEt 9/1 para dar o aduto desejado.
Rendimento: 45% (138 mg). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 9,25 (s, \—1 7,28 (d, 1H) 7, 14 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H) , 3,81 (d, \—1 3,57 (d, 1H) 2, 89 1,22 (s, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,31 (m, 1H) (s, 3H), 1,18 (d, 6H), 1,15 (s, 3H) 1, 80-1,50 (m, 5H) EM: 298 (M+) . ETAPA F: Fumarato de (E)-15-(2-aminoetoxi-imino)-13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6-ona 28
Adicionou-se uma solução de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina e 165 mg de Na2HPC&gt;4 · 12H2O, em 1 ml de água, a uma solução de 138 mg de 6-oxo-13-isopropilpodocarpa-8, 11, 13-trieno-15-aldeído, em 2 ml de THF, e agitou-se a mistura reaccional durante a noite. Adicionou-se NaCl, separaram-se as fases e extraiu-se a aquosa com THF. Evaporaram-se os extractos orgânicos combinados. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash usando DCM/Me0H/NH40H 90/10/1 como eluente. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo resultante em MeOH antes da adição de uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico. Depois, evaporou-se a solução até à secura para dar o aduto desejado.
Rendiment 0: 70% (153 mg) . !Η· -NMR (3 00 MHz, DMSO-de) δ: 8, 02 (bb, 4H) , 7, . 43 (s, 1H) 7, 27 (d, 1H ) , 7, ,11 (dd, 1H) , 6 ,97 (d, 1H) , 6, - 39 (s, 2H) 3, 96 (t, 2H ) , 3 ,68 (s, 2H) , 2, . 88 (m, 2H) , 2, 82 (m, 1H) 2, 81 (s, 1H ) , 2 , 33 (m, 1H) , 1 , 80- -1,30 (m, 5H 0 , 1,37 (s 3H), 1,17 (d, 6H), 1,11 (s, 3H). EM: 356 (M+) . EXEMPLO 12
Fumarato_de_(E) -15- (2-aminoetoxi-imino) -13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-7-ona ETAPA A: 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-7,15-diol
Verteu-se uma solução de 700 mg de 7-oxo-13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-carboxilato de metilo, em 20 ml de THF seco, numa suspensão agitada de 810 mg de LÍAIH4, em 15 ml de THF seco, a 0°C. Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1 hora e depois arrefeceu-se para 0°C. Fez-se a reacção parar por adição de 0,82 ml de H2O, 0,82 ml de NaOH a 30% e 2,4 ml de H2O. Após 29 aquecimento para a TA, filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o filtrado resultante com AcOEt e DCM. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo resultante em DCM, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2SC&gt;4 e evaporou-se até à secura para dar o aduto desejado.
Rendimento: 55% (350 mg). Ή· -NMR (300 MHz, DMSO-de) i δ: 7,30 (d, \—1 7, 10 (d, 1H) 6, 99 (dd, 1H), 5, 09 (d, 1H) , 4, 50 (m, 2H) , 3,27 (dd, 1H) 2, 90 (dd, 1H), 2, 79 (m, 1H) , 2,22 (m, 1H) , 1, 96 (dd, 1H) 1, 80-1,40 (m, 7H) , 1,17 (s, 3H) , 1,16 (d, 6H) , 0, 75 (s 3H) . EM: 302 (M+) . ETAPA B: 7-oxo-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15- aldeído
Adicionaram-se 1,30 g de IBX a uma solução agitada de 350 mg de 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-7,15-diol em 7 ml de DMSO. Passada uma 1 hora, fez-se parar a reacção como 40 ml de água seguidos de 40 ml de Et20. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se integralmente o filtrado com Et20. Separaram-se as fases e concentrou-se o extracto orgânico sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia flash usando n-hexano/AcOEt 95/5 para dar o aduto desejado. Rendimento : 75% (250 mg) . !H-NMR (30 0 MHz , DMSO-de) δ: 9, 25 (s, 1H) , 7, 70 (d, 1H) 7, 51 (dd, 1H) , 7, 42 (d, 1H), 2, 92 (m, 1H) , 2, 74 (dd, 1H) 2,44 (dd, 1H) , 2,39 (m, 1H), 1, 97 (dd , 1H), 1,87 -1,25 (m 5H) , 1,22 (s, 3H), 1, 18 (d, 6H), 1, 12 (s, 3H) EM: 298 (M+) . 30 ETAPA C: Fumarato de (E)-15-(2-aminoetoxi-imino)-13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-7-ona
Sintetizou-se o aduto desejado seguindo as condições experimentais descritas no exemplo 1, usando 7-oxo-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-aldeído em vez de 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-aldeído. 0 composto do titulo foi ainda triturado em Et20 para dar um sólido branco.
Rendiment&lt; 3: 8 8% ( 188 mg) . !H-NMR (3( DO MHz, DMSO-de) δ: 8 ,20 (bb, 4H) , 7, 69 (d, 1H) 7,50 (dd, 1H) , 7 ,41 (d, 1H), 7,27 (s, 1H) , 6, 38 (s, 2H) 4,03 (m, 2H) , 2, 93 (m, 3H) , 2 ,72 (dd, 1H) , 2, 38 (m, 1H) 2,28 (dd, 1H) , 2 ,17 (dd, 1H), 1,90-1,35 (m, 5H) , 1,23 (s 3H) , 1,18 (d, 6H) , 1 ,16 (s, 3H) e EM: 356 (M+) . EXEMPLO 13
Fumarato_de_(E) -15- (2-aminopropoxi-imino) -13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-7-ona
Sintetizou-se de acordo com o método descrito no exemplo 12 e usando dicloridrato de 3-aminopropoxiamina em vez de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina na ETAPA C. Obteve-se o composto do titulo como um sólido branco.
Rendimento: 79% (90 mg). !H-NMR (31 00 MHz, DMSO-dg) δ: 8, 20 (bb, 4H) , 7, 69 (d, 1H) 7, 50 (dd, 1H) , 7 ,41 (d, 1H) , 7 ,24 (s, 1H) , 6,36 (s, 2H) 3,99 (m, 2H) , 2, 91 (m, 1H) , 2, 78 (m, 2H) , 2 ,72 (dd, 1H) 2,38 (m, 1H) , 2, 23 (dd, 1H) , 2, , 15 (dd, 1H) , 1,85 -1,35 (m 7H) , 1,23 (s, 3H) , 1 ,18 (d, 6H) , 1, 15 ( s, 3H), EM: 370 (M+) . 31 EXEMPLO 14
Fumarato_de_(E) -15- (3-aminopropoxi-imino) -13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6-ona
Sintetizou-se de acordo com o método descrito no exemplo 11 e usando dicloridrato de 3-aminopropoxiamina em vez de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina na ETAPA F. Obteve-se o composto do titulo como um sólido branco.
Rendimento: 61% (134 mg). !H -NMR (300 MHz, DMSO-dé’) δ: 7, 70 (bb, 4H) , 7, 63 (s, 1H) , 7, 23 ffi \—1 b 7, 07 (dd, 1H) , 6, 93 (d, 1H) , 6,60 (s, 2H) , 3, 90 (m, 2H) , 3, 59 (s, 2H) , 2, 79 (m, 4H) , 2,29 (m, 1H) , 1, 80- -1,30 (m, 7H ) , 1,34 (s, 3H) , 1, 14 (d, 6H) , 1, 08 (s, 3H) . EM: 370 (M+) . EXEMPLO 15
Fumarato de (E, E)-15-(2-aminoetoxi-imino)-6-hidroxi-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Agitou-se uma mistura de 139 mg de fumarato de (E)-15-(2-aminoetoxi-imino)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6-ona e 309 mg de cloridrato de hidroxilamina em 3,5 ml de piridina, à TA durante 3 dias e posteriormente a 70 °C durante 6 horas. Arrefeceu-se então a mistura e removeu-se a piridina sob pressão reduzida. Purificou-se a mistura reaccional em bruto por cromatografia flash usando DCM/MeOH/NlUOH 93/7/0,7 como eluente. Depois de remover o solvente sob vácuo, adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico e evaporou-se a solução até à secura para dar o composto como um sólido branco. Rendimento: 20% (28 mg). 32 iH-NMR (300 MHz, DMSO-dd ) δ: 10,85 (s, 1H) 8,50 (bb, 4H) 7,54 (s, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7, 04 (dd, 1H) , 7, 01 (d, 1H) 6,42 (s, 2H) , 3, 98 (t, 2H) , 3,81 (d, 1H) , 3,57 (d, 1H) 2,94 (t, 2H) , 2, 80 (m, 1H) , 2,49 (s, 1H) , 2,34 (m, 1H) 1,85- 1,35 (m, 5H) , 1,47 (s, 3H) , 1,16 (d, 6 H) , 1,06 (s 3Η) . EM: 371 (M+) . EXEMPLO 16
Fumarato de (E,E)-15-(2-aminoetoxi-imino)-7-hidroxi-imino-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Sintetizou-se de acordo com o método descrito no exemplo 15 e usando fumarato de (E)-15-(2-aminoetoxi-imino)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-7-ona em vez de fumarato de (E)-15-(2-aminoetoxi-imino)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6-ona. Obteve-se o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 62% (45 mg). 1H-NMR (3 C ) 0 MHz, DMSO -de) δ: 12 , 90 (bb, 1H) , 11 ,17 (s, 1H) 7,98 (bb, 3H) , 7 , 66 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7, 21 (m, 2H) 6,60 (s, 2H) , 4, 10 (t, 2H), 3,03 (t, 2H) , 2, 85 (m, 1H) 2,63 (dd, 1H) , 2 ,37 (dd, 1H) , 2,3C i (m, 1H) , 1, , 85- -1,35 (m 6H) , 1,19 (s, 3H) , 1, 16 (d, 6H) , 1, 04 (s , 3H) EM: 371 (M+) . EXEMPLO 17
Fumarato de_(E,E)-15-(3-aminopropoxi-imino)-7-hidroxi- imino-13-isopropilpodocarpa-8, 11,13-trieno
Sintetizou-se de acordo com o método descrito no exemplo 16 e usando fumarato de (E)-15-(3-aminopropoxi-imino)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-7-ona em vez de fumarato de (E)-15-(2-aminoetoxi-imino)-13-isopropilpodocarpa- 33 8, 11, 13-trieno-7-ona. Obteve-se o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 58% (45 mg). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 12, 90 (bs , 1H) ( , 11, 16 (s, 1H) 7, 88 (bb, 3H), 7, , 25 (s, 1H) , 7, 23 (d, 1H), 7, 18 (dd, 1H) , 6,60 (s, 2H), 3, 99 (t, 2H) , 2, 82 (m, 3H) , 2,60 (dd, 1H) , 2,35 (dd, 1H) , 2 ,29 (m, 1H) , 1 ,93 -1,35 (m, 8H) , 1, 17 (s, 3H) , 1,16 (d, 6H) , 1 ,04 (s, 3H) . EM: 385 (M+) . EXEMPLO 18 (E,E)-6,15-di-hidroxi-imino-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Sintetizou-se de acordo com o método descrito no exemplo 15 e usando 6-oxo-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-aldeído em vez de fumarato de (E)-15-(2-aminoetoxi-imino)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6-ona. Obteve-se o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 29% (28 mg). !H -NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 10,73 (s, 1H) , 10,05 (s, \—1 7, 36 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H) , &lt;1 &gt; o o (d, \—1 3, 82 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 2,80 (m, \—1 2,46 (s, \—1 2, 34 (m, 1H), 1,85-1,35 (m, 5H) , 1, 47 (S, 3H) , 1,16 (d, 6H), 1,06 (s, 3H). EM: 328 (M+) . EXEMPLO 19
Fumarato de_(E)-15-(2-aminoetoxi-imino)-6a-hidroxi-13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-7-ona ETAPA A: 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6a,7,15- triol 34
Obteve-se o composto do título seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12-ETAPA A e usando 6a-acetoxi-7-oxo-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-carboxilato de metilo em vez de 7-oxo-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-carboxilato de metilo.
Rendimento: 97% (820 mg) 13-Isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6(X, 7a, 15-triol 1H-NMR (3 00 MHz, DMSO-de) δ: 7,27 (d, \—1 7, 09 (d, u \—1 7, 04 (dd, 1H) , 5 , 09 (d, 1H) , 4, 69 (t, 1H) , 4, 66 (d, 1H) , O \—1 (m, 2H) , 3,! 30 (dd, 1H) , 3,04 (dd, 1H) , 2, 84 (m, 1H) , 2,13 (m, 1H) , 1, 85- -1,22 (m, 6H) , 1,18 (d, 6H) , 1,12 (s, 3H) , 0,96 (s, 3H) e 13-Isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6a,7β,15-triol !H -NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 7, 24 (d, 1H) , 7, 10 (d, 1H) 7, 02 (dd, 1H) , 5, 26 (d, 1H) , 4, 97 (d, 1H) , 4, 36 (m, 2H) 3, 88 (m, 1H) , 3,52 (dd, 1H) , 3,14 (dd, 1H) , 2, 81 (m, 1H) 2, 19 (m, 1H) , 1, 80- -1,15 (m, 6H) , 1,20 (s, 3H ) , 1, 17 (d 6H), 0,97 (s, 3H). EM: 318 (M+) . ETAPA B: 6a-hidroxi-7-oxo-13-isopropilpodocarpa-8, 11,13- trieno-15-aldeído
Obteve-se o composto do título, que foi purificado por cromatografia flash usando n-hexano/AcOEt 75/25, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12-ETAPA B e usando 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6a,7,15-triol em vez de 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-7,15-diol.
Rendimento: 65% (520 mg). 35 iH-NMR (300 MHz, DMSO-de ) δ: 9,09 (s, 1H) , 7, 76 (d, 1H) 7,53 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H) , 5, 70 (d, 1H) , 4,37 (dd, 1H) 2,94 (m, 1H), 2,38 (m, 2H) , 1,85- 0,95 (m, 5H) , 1,30 (s 3Η), 1,22 (s, 3H), 1,19 (d, 6H). EM: 314 (M+) . ETAPA C: Fumarato de (E)-15-(2-aminoetoxi-imino)-6a- hidroxi-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-7-ona
Obteve-se o composto do título como um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, mas realizando a reacção durante dois dias (em vez de 1 hora) e usando 6a-hidroxi-7-oxo-13-isopropilpodocarpa-8,11,13- trieno-15-aldeído em vez de 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-aldeído.
Rendimento: 30% (150 mg). íH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 12,60 (bb, 1H), 8,60 (bb, 3H), 7, 70 (d, 1H) 1 t 7, 48 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 6,37 (s, 2H) , 5, 20 (bb, 1H) , 4,45 (d, 1H ) , 3,95 (m, 2H) , 2,91 (m, 3H) , 2, 32 (m, 1H), 2,07 (d, 1H ) , 1,85-1,20 (m, 5H) , 1,31 (s, 3H) 1 f 1,27 (s, 3H), 1,15 (d, 6H) e EM: 372 (M+) . EXEMPLO 20
Fumarato de (E)-15-(3-aminopropoxi-imino)-6a-hidroxi-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-7-ona
Obteve-se o composto do título como um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 19-ETAPA C e usando dicloridrato de 3-aminopropoxiamina em vez de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina na ETAPA C.
Rendimento: 38% (143 mg). !H-NMR (300 MHz, DMSO-ch) δ: 8,30 (bb, 4H) , 7, 73 (d, 1H) 7,52 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 6,37 (s, 2H) 36 5,31 (bb, 1H) , 4,45 (d, 1H), 3, 91 (m, 2H) , 2,93 (m, 1H) , 2,80 (m, 2H), 2,35 (m, 1H ), 2,08 (d, 1H), 1,9-1,30 (m, 7H) , 1,34 (s, 3H), 1,29 (s, 3H ), 1,19 (d, 6H) . EM: 386 (M+) . EXEMPLO 21
Fumarato_de_(E, E) -15 - (3-aminopropoxi-imino) -7-hidroxi- imino-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6a-ol
Obteve-se o composto do título como um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 16 e usando fumarato de (E)-15-(3-aminopropoxi-imino)-6a-hidroxi-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-7-ona em vez de (E)-15-(2-aminoetoxi-imino)-13-isopropilpodocarpa-8, 11, 13-trieno-7-ona.
Rendimento: 38% (54 mg). !H -NMR (300 MHz, DMSO-dp ) δ: 11, , 70 (bb, 1H) , 8, 70 (m, 4H) 7, 42 (d, 1H) , 7, 31 (s, E \—1 7, 22 (dd, 1H) , 7, 16 (d, 1H) 6, 37 (s, 2H) , 4, 89 (d, E \—1 4, 70 (bb, 1H) , 3, 91 (m, 2H) 2, 87 (m, 1H) , 2, 78 (m, 2H) , 2 ,15 (m, 1H) , 1, 90- -1,30 (m CO &gt; 1,30 (s, 3H) , 1 ,18 (d, 6H) , 0, 96 (s , 3H) EM: 401 (M+) . EXEMPLO 22
Fumarato de (E, E)-15-(2-aminoetoxi-imino)-7-hidroxi-imino-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6a-ol
Obteve-se o composto do titulo como um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 21 e usando fumarato de (E)-15-(2-aminoetoxi-imino) -6oc-hidroxi-13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-7-ona em vez de fumarato de (E)-15-(3-aminopropoxi-imino)-13-isopropilpodocarpa- 8,11,13-trieno-7-ona.
Rendimento: 30% (30 mg). 37 1H-NMR (300 MH b DMSO-de ) δ: 11, 60 (bb, 1H) , 8, 50 (bb, 4H) , 7,42 (d, 1H) , 7, 37 (s, 1H) , 7, 22 (dd, 1H) , 7 ,17 (d, 1H) , 6,38 (s, 2H) , 4, 89 (d, 1H) , 5, 05 (bb, 1H) , 3 ,98 (m, 2H) , 2,84 (m, 2H) , 2, 86 (m, 1H) , 2 , 15 (m, 1H) , 1 , 79- -1,25 (m, 6H) , 1,31 (S, 3H) , 1 ,18 (d, 6H) , 0, ,96 (s , 3H) . EM: 387 (M+) . EXEMPLO 23
Fumarato__de__(Z) -15 - (4-aminobutiliden) -13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno ETAPA A: (Z)-15-(3-cianopropiliden)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Adicionou-se KOtBu (310 mg) aos poucos a uma suspensão agitada de 1,16 g de brometo de (3-cianopropil) trifenilfosfónio, em 8 ml de THF seco, a 0°C. Após 30 minutos a 0°C, aqueceu-se a mistura para a TA e adicionou-se uma solução de 0,20 g de 13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-aldeido em 6 ml de THF seco. Agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos e depois fez-se parar a reacção por adição de 60 ml de solução aquosa a 5% de NaH2PC&gt;4 e AcOEt. Separaram-se as fases e extraiu-se a camada aquosa com AcOEt. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04 e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash usando n-hexano/AcOEt 9/1 para dar o aduto desejado.
Rendimento: 98% (230 mg). ^-NMR (300 MHz, Acetona-de) δ: 7,17 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H), 5,37 (m, 1H) , 5,24 (m, 1H) , 2, 90-2,50 (m, 7H) , 2,32 (m, 1H) , 1,85-1,31 (m, 8H) , 1,27 (s , 3H) , 1,20 (s, 3H), 1,19 (d, 6H). EM: 335 (M+) . 38 ETAPA B: fumarato de (Z)-15-(4-aminobutiliden)-13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Adicionou-se Na (2,3 g em pedaços) ao longo de um período de quatro horas a uma solução de 250 mg de (Z)-15-(3-cianopropiliden)-13-isopropilpodocarpa-8,11, 13-trieno, em 25 ml de EtOH, ao refluxo sob agitação. Arrefeceu-se a mistura para a TA e adicionaram-se 50 ml de uma solução aquosa a 5% de NatbPCq, seguida de HC1 1 N até se alcançar pH 8. Extraiu-se a mistura reaccional com DCM (3x100 ml) e concentraram-se as fases orgânicas sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash usando DCM/Me0H/NH40H 90/10/1 como eluente. Após remoção do solvente sob vácuo, dissolveu-se o resíduo em MeOH e adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico. Removeu-se o MeOH sob pressão reduzida para dar o aduto desejado como um sólido branco. Rendimento: 95% (243 mg. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ: 7,87 (bb, 4H) , 7, 14 (d, 1H) 6,95 (dd, 1H), 6 , 82 (d, 1H) , 6,41 (s, 2H) , 5, 16 (m, 2H) 2,76 (m, 5H) , 2, 22 (m, 3H), 1,80- 1,20 (m, 10H) , 1, 17 (s 3H) , 1,14 (d, 6H) , 1 ,13 (s, 3H) . EM: 339 (M+) . EXEMPLO 24
Fumarato_de_(Z) -15 - (5-aminopentiliden) -13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno ETAPA A: (Z)-15-(4-cianobutiliden)-13-isopropilpodocarpa- 8,11,13-trieno 39
Obteve-se o composto do título seguindo o procedimento descrito no Exemplo 23-ETAPA A e usando brometo de (4-cianobutil)trifenilfosfónio em vez de brometo de (3-cianopropil)trifenilfosfónio.
Rendimento: 92% (450 mg). 1H-NMR (300 MHz, Acetona-ds) δ: 7,17 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6, 87 (d, 1H), 5,29 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 2,95-2,25 (m, 8H) , 1, 90-1, 25 (m, 10H) , 1,26 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H), 1,19 (d , 6H) . EM: 349 (M+) . ETAPA B: fumarato de (Z)-15-(5-aminopentiliden)-13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Obteve-se o composto do título como um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 23-ETAPA B e usando (Z)-15-(4-cianobutiliden)-13-isopropilpodocarpa- 8,11,13-trieno em vez de (Z)-15-(3-cianopropiliden)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno.
Rendimento: 80% (260 mg). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ: 7, 98 (bb, 4H) , 7, 13 (d, 1H) 6,94 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H) , 6,40 (s, 2H) , 5, 14 (m, 2H) 2,74 (m, 5H) , 2,26 (m, 1H) , 2,17 (m, 2H) , 1, 77- 1,20 (m 12H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (d, 6H), 1,12 (s, 3H). EM: 353 (M+) . EXEMPLO 25
Fumarato_de_15 - (4-aminobutil) -13-isopropilpodocarpa- 8,11,13-trieno
Hidrogenou-se, à TA, sob a pressão de uma atmosfera de H2, durante 2 horas, uma mistura de 400 mg de (Z)-15-(5-aminobutiliden)-13-isopropilpodocarpa-8,11, 13-trieno e de 130 g de Pd/c a 10% em 50 ml de EtOH absoluto. Retirou-se o 40 catalisador por filtração e removeu-se o solvente sob vácuo. Purificou-se a mistura reaccional em bruto por cromatografia flash usando DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 como eluente. Após remoção do solvente sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em MeOH e adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico. Removeu-se o MeOH sob pressão reduzida para dar o aduto desejado como um sólido branco.
Rendimento: 65% (350 mg).
. (300 MHz, DMSO-de) δ: 8, 00 (bb, 4H) , 7, 13 (d, 1H) (dd, 1H), 6,82 (d, 1H) , 6, 40 (s, 2H) , 2, 77 (m, 5H) (m, 1H), 1,80-1,10 (m, 16H) , 1,13 (d, 6H) , 1, 12 (S 3H), 0,86 (s, 3H). EM: 341 (M+) . EXEMPLO 26
Fumarato_de_15- (4-aminopentil) -13-isopropilpodocarpa- 8,11,13-trieno
Obteve-se o composto do título como um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 25 e usando fumarato de (Z)-15-(5-aminopentiliden)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno em vez de (Z)-15-(4-aminobutiliden)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno.
Rendimento: 69% (385 mg). ^-NMR (300 MHz, DMSO-d&lt;s) δ: 8,00 (bb, 4H) , 7, 13 (d, 1H) 6,93 (dd, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 6,61 (s, 2H) , 2, 75 (m, 5H) 2,24 (m, 1H), 1,80-1,10 (m, 18H) , 1, 13 (d, 6H) , 1,11 (s 3H), 0,86 (s, 3H). EM: 355 (M+) . EXEMPLO 27
Fumarato de 15-(3-aminopropoxi)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno 41 ETAPA A: 13-isopropil-15-aliloxipodocarpa-8,11,13-trieno
Adicionou-se uma solução de 571 mg de 13-
isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-ol (González M.A., et al., Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 811), em 5 ml de 1,2-dimetoxietano, a uma suspensão agitada de 490 mg de NaH (60% em óleo) e 49 mg de Nal, em 5 ml de 1,2-dimetoxietano. Passados 15 minutos, adicionaram-se 1,75 ml de brometo de alilo e agitou-se mistura reaccional durante 2 horas. Adicionaram-se 10 ml de MeOH/tRO 1/1 e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com Et2&lt;0, secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04 e removeu-se o solvente sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash usando n-hexano/AcOEt 98/2 para dar o aduto desejado.
Rendimento : 79 % (511 mg) . !Η-] NMR (30 0 MHz, Acetona -de) δ: 7,17 (d, 1H), 6, 96 (dd, 1H) , 6, 87 (d, 1H) , 5, 89 (m, 1H) , 5, 24 (m, 1H), 5, 09 (m, 1H) , 3, 95 (m, 2H) , 3,32 (d, 1H) , 2,98 (d, 1H), 2, 83 (m, 3H) , 2, 31 (m, 1H) , 1,90- 1,25 (m, 8H) , 1,19 (s, 3H) , 1,18 (d, 6H) , 0 ,89 (s, 3H ) · EM: 312 (M+) . ETAPA B: 13-isopropil-15-(3-hidroxipropoxi)podocarpa- 8,11,13-trieno A uma solução de 510 mg de 13-isopropil-15- aliloxipodocarpa-8,11,13-trieno, em 10 ml de THF seco, a 0°C, adicionaram-se 960 mg de 9-BBN. Passada 1 hora, aqueceu-se a mistura para a TA e agitou-se durante 2 dias. A reacção completou-se depois de mais uma hora ao refluxo. Após arrefecimento para a TA, adicionaram-se 17 ml de EtOH, seguidos de 0,31 ml de NaOH 6 N e 0,36 ml de H2O2 a 30%. Passadas 3 horas, evaporou-se o solvente e retomou-se o 42 resíduo em Et20 e água. Separaram-se as fases, secou-se a camada orgânica sobre Na2SC&gt;4 e evaporou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash usando n-hexano/AcOEt 8/2. Após remoção do solvente sob pressão reduzida, obteve-se o aduto desejado como uma mistura 3/7 de 13-isopropil-15-(3-hidroxipropoxi)podocarpa-8,11,13-trieno e de 13-isopropil-15-(2-hidroxipropoxi)podocarpa-8,11,13-trieno.
Rendimento: (515 mg) . !H-NMR (30 0 MHz, Acetona-df) δ: 7,17 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H) , 6,86 (d, 1H O CM \—1 1 LO (m, 21H), 1,19 (s, 3H), 00 t—1 1-1 (d, 6H), 0,88 (s, 3H) . EM: 330 (M+) . ETAPA C: 13-isopropil-15-(3-ftalimidopropoxi)podocarpa- 8,11,13-trieno A uma solução de 613 mg da mistura 3/7 obtida acima, em 20 ml de THF seco, adicionaram-se 522 mg de ftalimida e 931 mg de trifenilfosfina. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0°C e adicionaram-se 0,70 mL de DIAD. Passadas 24 horas, evaporou-se o solvente e retomou-se o resíduo em Et20. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash usando n-hexano/AcOEt 9/1 para dar o aduto desejado.
Rendimento: 24% (200 mg, 2 etapas). 1H-NMR (300 MHz, Acetona- -de) δ: 7,77 (m, , 4H), 7,13 (d, 1H) 6,96 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,47 (m, 2H) 3,27 (d, 1H), 2,91 (d, 1H), 2,82 (m, 3H), 2,35- -1,40 (m 11H) , 1,20 (s, 3H), 1,17 (d, 6H), 0, 83 (s, 3H). EM: 459 (M+) . ETAPA D: Fumarato de 15-(3-aminopropoxi)-13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno 43
Aqueceu-se ao refluxo uma solução de 199 mg de 15-(3-ftalimidopropoxi)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno e de 0,62 ml de hidrazina hidratada, em 5 ml de EtOH absoluto, durante 3 horas. Após arrefecimento, filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash usando DCM/Me0H/NH40H 93/7/0,7 como eluente. Após remoção do solvente sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em MeOH e adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico. Removeu-se o MeOH sob pressão reduzida para dar o aduto desejado como um sólido branco.
Rendimento: 57% (110 mg) . !H -NMR (300 MH z, DMSO-de) δ: Oh \—1 OO (bb, 4H) , 7, 14 (d, 1H) 6, 93 (dd, 1H), 6, 82 (d, 1H) , 6,40 (s, 2H) , 3,39 (m, 2H) 3, 22 (d, 1H), 2, 89 (d, 1H) , 2, 76 (m, 5H) , 2,24 (m, 1H) 1, 80- à 0 \—1 \—1 10H) , 1, 14 (m, 6H) , 1,11 (s, 3H) , 0, 81 (s 3H) . EM: 343 (M+) . EXEMPLO 28
Fumarato de 15-(3-aminopropiltio)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno ETAPA A: 13-isopropil-15-metanossulfoniloxipodocarpa- 8,11,13-trieno
Adicionou-se 0,57 ml de NEt3 a uma solução de 1,2 g de 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-ol (González M.A., et al., Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 811) em 15 ml de DCM.
Após arrefecimento para 0°C, adicionaram-se 0,29 ml de cloreto de metanossulfonilo. Agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 horas à TA. Adicionou-se H2O e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com DCM. Lavaram-se os 44 extractos orgânicos combinados com HC1 0,5 N, água e salmoura. Após remoção do solvente sob vácuo, obteve-se o aduto desejado como um sólido branco.
Rendimento: 94% (1,21 g). 1H-NMR (300 MHz, Acetona -de) δ: 7 ,18 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H) , 6, 88 (d, 1H) , 4,13 (d, 1H) , 3,85 (d, 1H), 3,11 (s, 3H) , 2, 85 (m, 3H) , 2,34 (m, 1H) , 1,90-1,25 (m, 8H), 1,22 (s, 3H) , 1, 18 (d, 6H), 0, 99 (s , 3H) • EM: 350 (M+ ) · ETAPA B: 13-isopropil-15-(3-hidroxipropiltio)podocarpa- 8,11,13-trieno
Desgaseif icou-se com Ar uma solução de 0,90 ml de 3-mercaptopropanol em 12 ml de HMPA e 3,0 ml de DMF e arrefeceu-se para 0°C. Adicionaram-se 0,40 g de NaH (60% em óleo) e agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução de 1,20 g de 13-isopropil-15-metanossulfoniloxipodocarpa-8,11,13-trieno, em 3 ml de HPMA e 2,0 ml de DMF. Aqueceu-se a mistura reaccional para 130°C e agitou-se a essa temperatura durante 30 minutos. A mistura reaccional foi então arrefecida e adicionaram-se 250 ml de água antes de se extrair três vezes com Et20. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água, secaram-se sobre Na2SC&gt;4 e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash usando n-hexano/AcOEt 75/25 para dar o aduto desejado. Rendimento: 89% (1,20 g). iH-NMR (300 MHz, Acetona- -de) δ: 7 ,17 (d, 1H) , 6, 97 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,62 (m, 2H) , 3,53 (m, 1H) , 2,83 (m, 3H), 2,77 (d, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,44 (d, 1H) , 2,31 (m, 1H), 1,90-1,25 (m, 10H), 1,19 (s, 3H) , 1,18 (d, 6H) , 1,03 (s, 3H). EM: 346 (M+) . 45 ETAPA C: 13-isopropil-15-(3-ftalimidopropiltio)podocarpa- 8.11.13- trieno
Obteve-se o composto do título como um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 27-ETAPA C e usando 13-isopropil-15-(3-hidroxipropiltio)podocarpa- 8.11.13- trieno em vez de 13-isopropil-15-(3-hidroxipropoxi)podocarpa-8,11,13-trieno.
Rendimento: 92% (1,30 g). !H -NMR (300 MHz , Acetona- -de) δ : 7, 83 (m, 4H) , r 7,16 (d, 1H) 6, 96 (dd, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 3, 76 (t, 2H) , 2,80 (m, 4H) 2, 58 (t, 2H), 2,42 (d, 1H) , 2,29 (m, 1H) , 1,96 (m, 2H) 1, 85- 1,19 (m, 8H), 1,19 (d, 6H) , 1,17 (s, 3H) , 1, 01 (s 3H) . EM: 475 (M+) . ETAPA D: Fumarato de 15-(3-aminopropiltio)-13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Obteve-se o composto do título como um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 27-ETAPA D e usando 15-(3-ftalimidopropiltio)-13-isopropilpodocarpa- 8,11,13-trieno em vez de 15-(3-ftalimidopropoxi)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno.
Rendimento: 61% (138 mg).
!H -NMR (300 MH z, DMSO-df?) δ: 8,00 (bb, 4H) , 7, 13 (d, 1H) 6, 94 (dd, 1H), 6, 83 (d, 1H) , 6, 40 (s, 2H) , 2, 80 (m, 5H) 2, 67 (d, 1H), 2,51 (t, 2H) , 2,39 (d, 1H) , 2, 25 (m, 1H) 1, 80- -1,20 (m, i0h), 1,14 (d, 6H) , 1, 11 (s, 3H) , 0,95 (S 3H) . EM: 359 (M+) . EXEMPLO 29 46
Fumarato de (E)-15-(2-aminoetoxi-imino)-13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6a-ol ETAPA A: 6(X-hidroxi-13-isopropilpodocarpa-8, 11,13-trieno-15-aldeído
Obteve-se o composto do título seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12-ETAPA B e usando 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6a, 15-diol em vez de 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-7,15-diol.
Rendimento: 46% (125 mg). !H -NMR (300 MHz, DMSO-de) α: 9, 14 (s, 1H) , 7, 16 (d, 1H) 6, 98 (dd, 1H), 6 ,87 (d, 1H) , 5, 11 (d, 1H) , 3, 95 (m, 1H) 3, 17 (dd, 1H), 2, 78 (m, 1H) , 2,68 (dd, 1H) , 2, 26 (m, 1H) 1, 85 (d, 1H), 1, 80-0,90 (m, 5H) , 1,16 (s, 3H ) , 1,15 (d 6H) , 1, 12 (s, 3H) . EM: 300 (M+) . ETAPA B: fumarato de (E)-15-(2-aminoetoxi-imino)-13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6a-ol
Aqueceu-se uma solução de 54 mg de 6a-hidroxi-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-aldeído e de 215 mg de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina em 1 ml de piridina para 60°C, sob agitação, durante a noite. Removeu-se a piridina sob vácuo e purificou-se a mistura reaccional em bruto por cromatografia flash usando DCM/Me0H/NH40H 90/10/1 como diluente. Removeu-se o solvente sob vácuo, dissolveu-se o resíduo em MeOH e adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico; evaporou-se a solução até à secura sob vácuo. Obteve-se o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 50% (43 mg). 47
1H· -NMR (300 MH z, DMSO-ds) δ: 8,09 (bb, 4H) , 7 ,44 (s, 1H) 7, 12 (d, 1H) , 6, 97 (dd, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 6 ,38 (s, 2H) 4, 79 (bb, 1H) , 4 , 07 (m, 1H) , 3,96 (t, 2H) , 3, 19 (dd, 1H) 2, 92 (t, 2H) , 2, 77 (m, 1H) , 2,65 (dd, 1H) , 2 , 23 (m, 1H) 1, 85- 1,20 (m, 6H ) , 1,28 (S, 3H) , 1,15 (d, 6 H) , 1,12 (S 3Η) . EM: 358 (M+) . EXEMPLO 30
Fumar ato_de_(E) -15- (3-aminopropoxi-imino) -13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-6a-ol
Obteve-se o composto do título como um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 29-ETAPA B e usando dicloridrato de 3-aminopropoxiamina em vez de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina.
Rendimento: 67% (57 mg). !H -NMR (3 00 MHz, DMSO-de) δ: 8,60 (m, 4H) , 7,36 (s, 1H) 7, 11 (d, 1H) , 6,96 (dd, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 6, 40 (s, 2H) 4, 95 (bb, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 3,91 (m, 2H) , 3,18 (dd, 1H) 2, 82 (t, 2H) 2,77 (m, 1H) , 2,65 (dd, 1H) , 2,22 (m, 1H) 1, 93- 1,20 (m, 8H), 1,27 (s, 3H) , 1, 14 (d, 6H) , 1, 11 (s 3H) . EM: 372 (M+) . EXEMPLO 31
Fumarato_de_(E) -15- (2-aminoetoxi-imino) -13- isopropilpodocarpa-7,13-dieno
Obteve-se o composto do título como um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e usando 13-isopropilpodocarpa-7,13-dieno-15-aldeído (González M.A., et al., Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 811) em vez de 13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno-15-aldeído. 48
Rendimento: 40% (40 mg). iH-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ: 8,30 (bb, 4H) , 7, 22 (s, 1H) 6,41 (s, 2H), 5,71 (s, 1H) , 5,33 (m, 1H) , 4, 04 (t, 2H) 2,95 (t, 2H), 2,30-1,00 (m, 15H) , 1,08 (s, 3H) , 0,95 (d 6 H), 0,76 (s, 3H) . EM: 344 (M+) . EXEMPLO 32
Fumarato_de_(E) -15- (3-aminopropoxi-imino) -13- isopropilpodocarpa-7,13-dieno
Obteve-se o composto do título como um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 31 e usando dicloridrato de 3-aminopropoxiamina em vez de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina .
Rendimento: 64% (38 mg). Ή· -NMF ^ (3 00 MHz, DMSO-de) δ: 8,10 (bb, 4H) , 7,17 (s, 1H) 6, 35 (s, 2H), 5, 71 (s, 1H) , 5,34 (m, 1H) , 3, 96 (t, 2H) 2, 75 (t, 2H), 2, 30-1,00 (m, 17H) , 1,07 (s, 3H) , 0,96 (d 6H), 0,76 (s, 3H). EM: 358 (M+) . EXEMPLO 33
Fumarato_de_15 - ( 4-piperidiniloxiamino) -13- isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno
Adicionou-se HC1 1 N a uma solução de 230 mg de (E)-15-(4-piperidiniloxi-imino)-13-isopropilpodocarpa-8,11,13-trieno, sem base, em 3 ml de MeOH até se alcançar pH 3. Depois, adicionaram-se 58 mg de NaBlRCN e manteve-se continuamente o pH em 3 por adição de HC1 0,3 N, sendo o pH controlado por meio de um pHstat. Agitou-se a mistura durante a noite. Removeu-se o MeOH sob pressão reduzida e levou-se a solução para pH 10-12 por adição de NaOH 4 N. Extraiu-se a mistura 49 reaccional três vezes com Et20; secou-se a fase orgânica sobre Na2SC&gt;4 e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash usando DCM/MeOH/NEUOH 90/10/1 como diluente. Removeu-se o solvente sob vácuo, dissolveu-se o resíduo em MeOH e adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico; evaporou-se a solução até à secura sob vácuo. Obteve-se o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 65% (196 mg). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de e TFA) δ: 8,44 (bb, 1H), 8,34 (bb, 1H) , 7,13 (d, 1H) , 6,94 (dd, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,60 (s, 2H) , 4,01 (m, 1H), 3,22-2,68 (m, 9H), 2,25 (m, 1H), 2,05-1,15 (m, 13H), 1,13 (d, 6H), 1,11 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). EM: 384 (M+) .
RESULTADOS BIOLÓGICOS
Analisaram-se as propriedades anti-hipertensivas de vários derivados, in vivo, em três modelos animais (i.e., ratos congénicos com mutação na α-aducina, ratos hipertensos induzidos por ouabaína e ratos hipertensas de Milão).
Ratos congénicos com mutação na α-aducina (NA)
Administrou-se o composto do exemplo 4 por sonda gástrica, em várias doses, durante seis semanas, a ratos com uma mutação na α-aducina (estirpe NA) . Esta mutação que conduz a hipertensão e complicação do órgão (Bianchi G., et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 1994, 91, 3999) foi obtida por introgreção de um segmento de cromossoma 14 contendo o locus de α-aducina de ratos Hipertensas de Milão (MHS), tendo a variante mutante, em ratos Normotensos de Milão (MNS), possuindo a variante de α-aducina de tipo selvagem (Tripodi G., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 50 324, 562) . Apresentam-se na tabela 1, em baixo, a pressão arterial sistólica (PAS) e o ritmo cardíaco (RC) após seis semanas de tratamento.
Tabela 1
Exemplo 4 PAS, RC, ^g/kg/dia) mmHg batimentos/min (veículo, methocel 0,5%) 164, 4 412 1 150,6* 415 10 150,6* 425 100 147,5** 421
Ratos hipertensos induzidos por ouabaina (RHO) A hipertensão foi provocada por infusão subcutânea de ouabaina (15 em ratos normotensos, como anteriormente descrito (Ferrari P., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 285, 83). Administraram-se os compostos por sonda gástrica, uma vez por dia, durante seis semanas, na dose indicada na tabela 2, em baixo.
Tabela 2
Ensaios Compostos ^g/kg/dia) PAS, mmHg RC, batimentos/min (veículo, methocel 0,5%) 173 387 Exemplo 4 0,1 157** 382 A 1 153** 380 Exemplo 5 o, 1 154** 390 Exemplo 23 1 159** 370 51
Exemplo 27 1 156** 390 Exemplo 25 0,1 164 395 Exemplo 26 1 164 374 Exemplo 6 1 166 392 B (veículo, methocel 0,5%) 171 377 Exemplo 12 10 156**^ 380
Ratos hipertensos de Milão (MHS)
Os ratos hipertensos de Milão correspondem a um modelo de rato de hipertensão genética sustentada por mutação de a-aducina e níveis de circulação aumentados de ouabaína endógena (Ferrari P., et al., Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management, (Volume 1); Laragh JH e Brenner BM (Eds.), Raven Press Publishers, Nova Iorque, EUA, 1261-1279, (1995)).
Administraram-se os compostos por sonda gástrica (10 μρ/]ζρ/άίη) durante seis semanas. Apresentam-se na tabela 3, em baixo, a pressão arterial sistólica e o ritmo cardíaco após seis semanas de tratamento.
Tabela 3
Ensaios Compostos ^g/kg/dia) PAS, mmHg RC, batimentos/min A (veículo, methocel 0,5%) 169 348 Exemplo 12 161* 347 B (veículo, methocel 0,5%) 164 363 Exemplo 27 156* 367 52
Exemplo 5 155* 367 *p&lt;0,05 vs controlo
Os compostos dos exemplos 12 e 27 reduzem consideravelmente a PAS em ratos MHS na dose testada, enquanto o exemplo 4 não é eficaz dobre a PAS. Nenhum dos derivados afecta o RC em MHS.
Investigou-se o efeito do composto do exemplo 4 sobre a excreção de proteína urinária. Níveis elevados de ouabaína endógena não se associam apenas à hipertensão, mas afectam também a função renal e aumentam o risco de insuficiência renal e proteinúria (Stella P., et al., J. Int. Med., 2008, 263, 274) que representam as principais complicações do órgão associadas à hipertensão. O modelo de rato OHR mostrou um aumento da excreção de proteína urinária e da concentração de creatinina plasmática acoplado a menor libertação de creatinina em comparação com os ratos controlo que receberam solução salina.
Os ratos OHR foram tratados oralmente com o composto do exemplo 4 com 0,1 \x.q/kq/dxa, durante seis semanas. No fim do tratamento, os ratos foram colocados em gaiolas metabólicas individuais para recolha de urina durante 24 h.
Mediram-se a proteinúria e a creatinina urinária com kits comerciais (Sentinel). Sacrificaram-se os ratos e recolheu-se o sangue para medir a creatinina plasmática. Os dados são apresentados na tabela 4 em baixo. 53
Tabela 4
Ensaio Proteinúria mg/24 hr Creatinina urinária mg/24h Creatinina plasmática mg/dl Libertação de creatinina ml/min Controlos (ratos que receberam solução salina) 35, 6 36,1 3,1 0, 81 veículo do OHR (methocel 0,5%) 51,6±5* 33, 7 3,51* 0,66* veículo do OHR + exemplo 4 42** 35, 6 3,59 0,69 *p&lt;0,05 vs controlo; ** p&lt;0,05 vs OHR nao tratado 0 exemplo 4 com 0,1 μρ/Κρ/άία reduz consideravelmente a excreção de proteína urinária em ratos OHR. 54

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto tendo a fórmula geral I
    I na qual: R1 é -CH=NOR4 na acepção de iminoxilo, -CH2NHOR4, -CH2XR5, CH=CHR6, -CH=NR7, aminoalquilo(C3-C6) ou heterocicloalquil-alquilo em que a porção heterocicloalquilo é seleccionada no grupo que consiste em piperidinilo, pirrolidinilo e tetra-hidrofuranilo; R7 é guanidino; R6 é aminoalquilo(Ci-Cõ) ou heterocicloalquil-alquilo em que a porção heterocicloalquilo é seleccionada no grupo que consiste em piperidinilo, pirrolidinilo e tetra- hidrofuranilo; R5 é aminoalquilo(Ci-Cõ) ou heterocicloalquil-alquilo em que a porção heterocicloalquilo é seleccionada no grupo que consiste em piperidinilo, pirrolidinilo e tetra- hidrofuranilo; R4 é H, aminoalquilo(C1-C6) , heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquiloxialquilo ou carboxialquilo; X é 0 ou S; o símbolo endocíclico --- representa uma ligação simples ou dupla e quando representa uma ligação dupla, o símbolo --- 1 que liga R3 ao ciclo de carbono representa uma ligação simples e o anel do ciclo de carbono A é parcialmente insaturado; o símbolo = que liga R2 ao ciclo de carbono representa uma ligação simples ou dupla; R2 é H ou hidroxilo quando o símbolo --- que liga R2 ao ciclo de carbono representa uma ligação simples; ou R2 é 0 ou N~OR8 quando o símbolo---que liga R2 ao ciclo de carbono representa uma ligação dupla na acepção de carbonilo ou oxima, respectivamente; R8 é H ou alquilo (C1-C6; o símbolo---que liga R3 ao ciclo de carbono representa uma ligação simples ou dupla; R3 é H quando o símbolo---que liga R3 ao ciclo de carbono representa uma ligação simples; ou R3 é 0 ou N~OR8 quando o símbolo---que liga R3 ao ciclo de carbono representa uma ligação dupla na acepção de carbonilo ou oxima, respectivamente; anel do ciclo de carbono A é aromático ou parcialmente insaturado; com a ressalva que quando R1 2 é H, R2 não é H; as suas formas opticamente activas tais como enantiómeros, diastereómeros, as suas formas racémicas e os seus sais farmaceuticamente activos. 2. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 representar -CH=NOR1. 3. 0 composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, caracterizado por R1 ser aminoalquilo(Ci-Ce) ou heterocicloalquilo. 2 1 Utilização de compostos, de acordo com qualquer uma das 2 reivindicações 1-3, como medicamentos. 5. Utilização, de acordo com a reivindicação 4, para prevenir e/ou tratar a hipertensão, insuficiência cardiaca, hipertrofia cardiaca, insuficiência renal, glomerulosclerose, proteinúria e estenose vascular após cirurgia vascular.
  2. 6. Utilização, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o distúrbio cardíaco ser hipertensão.
  3. 7. Utilização, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por a hipertensão ser provocada pelos efeitos de ouabaína endógena.
  4. 8. Uma composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de acordo com as reivindicações 1-3 juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  5. 9. Processo para sintetizar compostos da reivindicação 1 em que o símbolo R1 é -CH=NOR4 na acepção de iminoxilo; o anel do ciclo de carbono A é aromático ou parcialmente insaturado e R2 e R3 são como definido na reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de Fórmula II,
    Fórmula (II) 3 em que o anel do ciclo de carbono A é aromático ou parcialmente insaturado e R2 e R3 são como definido acima, com um composto de fórmula (III) fórmula (III) R^ONH2. xHCÍ compreendido em que R4 é como definido acima e x é um inteiro entre 0 e 3, em piridina, à temperatura ambiente. 4
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