FI70212B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-aminoalkyl-5-pyridinoler - Google Patents

Description

r , KUULUTUS1ULKAISU n n n 19 UTLÄGGNINGSSKRIFT f V Z \ Z

• ~ (45) p "0 *‘ ·’ 7 ' Λ - : “·7

v ' Γ·' ^ - -1 '· 1 ί V. 10 CO 10nG

(51) Kv.lk.7int.Cl.4 C 07 D 213/65 SUOMI—FINLAND (^1) Patenttihakemus — Patentansökning 801 41 1 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 3 0.04 .8 0 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag ^ q q/j gg (41) Tullut julkiseksi — Blivlt offentlig g^ ^ gg

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. -

Patent- och registerstyrelsen V ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 28.02.86 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet g^ g^ yg USA(US) 35668 (71) Ciba-Geigy AG, 4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Renat Herbert Mizzoni, Prescott, Arizona, USA(US) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten 2-aminoalkyyli--5-pyridinolien valmistamiseksi - Analogiförfarande för framstälIning av terapeutiskt aktiva 2-aminoalkyl-5~pyridino1er US-patenttijulkaisun 3,952,101 mukaan sekundäärisillä 2-aroino-l-hydrok-sietyyli-5-pyridinoleilla tai "a-arainometyyli-5-hydrokBi-2-pyridi inimetano-leilla on suora keuhkoputkia laajentava vaikutus, jolloin siihen liittyy minimaalinen sydämen kiihdytys", toiein sanoen "niillä on voimakkaampi vaikutus hengityselinten sileään lihaksistoon kuin sydänlihakseen".

On huomattu yllättävästi, että poistamalla mainitut alifaattiset 1-hyd-roksi- tai metanoliset ryhmät, muuttuu vaikutus päinvastaiseksi. Saadaan nimittäin tämän keksinnön mukaieia sydämeen vaikuttavia aineita, joilla on olematon keuhkoputkia laajentava vaikutus.

Tämä keksintö koskee siksi uusia sekundäärisiä 2-aminoalkyyli-5-pyridi-noleja, joilla on yleinen kaava I

HV\ \A α)· V C H, -NH-R m 2m 1 7021 2 JOBBa C H„ tarkoittaa 2-*J hiiliatomia sisältävää suora- tai haaraketluista m 2m alkyleeniryhmää Ja R^ tarkoittaa 1-7 hiiliatomia sisältävää suora- tai haara-ketjuista alkyyliryhmää, 2-7 hiiliatomia sisältävää alkyleeniryhmää tai 3-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää. Ja niiden happoaddltloeuoloja Ja optieetl aktiivisia antlpodeja, erityisesti terapeuttisesti käyttökelpoisia happoaddltloeuoloja, menetelmiä niiden valmistamiseksi, näitä yhdisteitä sisältäviä farmaseuttisia valmisteita sekä niiden terapeuttista käyttöä.

Alkyleeniryhmä C H_ tarkoittaa edullisesti 1,2-propyleeniä, mutta myös m 2m etyleeniä, 1,3-propyleeniä, 1,2-, 1,3- tai 1 .^-butyleeniä.

Alkyyliryhmä R^ tarkoittaa edullisesti metyyliä, etyyliä, n- tai i-pro-pyyliä, n-, iso- tai tert.-(butyyliä, pentyyliä, hekeyyliä tai heptyyliä), erityisesti ieopropyyliä.

Alkenyyliryhmä R^ tarkoittaa esim. allyyliä, metallyyliä, 2- tai 3-(bu-tenyyliä, pentenyyliä, heksenyyliä tai heptenyyliä). Sykloalkyyliryhmä R^ tarkoittaa esim. syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä, syklohekeyyliä tai eykloheptyyliä, erityisesti syklopropyyliä tai syklohekeyyliä.

Ilmaus "alempi" määrittää edellä tai jäljempänä mainituissa orgaanisissa tähteissä tai yhdisteissä sellaiset, joissa on korkeintaan 7, edullisesti *4, erityisesti 1 tai 2 hiiliatomia.

Kaksiemäksisten, kaavan 1 mukaisten yhdisteiden happoadditiosuo-lat ovat edullisesti terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja, esimerkiksi myöhemmin mainittujen happojen suoloja.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia vaikutuksia, esimerkiksi antihypertensivisiä, mutta erityisesti kardio-protektiivisla, esimerkiksi verettömyyttä estäviä (bo. antianginaalisia) ominaisuuksia.

Ominaisuudet voidaan osoittaa eläinkokeilla, erityisesti imettäväisillä, esimerkiksi rotilla, kissoilla tai koirilla, tai niiden eristetyillä elimillä suoritetuilla kokeilla. Uudet yhdisteet voidaan antaa enteraalisesti tai parenteraalisesti, edullisesti oraalisesti tai suoneen, esimerkiksi gelatiinikapseleina tai tärkkelystä sisältävien suspensioiden 11 • . * . * ' -7.: . *. * ., ' ♦ » · ' ; . , . . . ^ . . *,. * *.. * . i t ·.. . ^ 7021 2 muodossa, esimerkiksi vesiliuoksina. Käytetty annos voi olla 7-200 mg/ kg/vrk, edullisesti noin 3-30 mg/kg/vrk suonen sisäisesti annettuna tai noin 10-100 mg/kg/vrk suun kautta annettuna.

Heikkoja antihypertensiivisiä vaikutuksia voidaan todeta spontaanisti hypertensiivisillä rotilla tai renaalisesti hypertensiivisillä koirilla. Nämä vaikutukset voidaan rekisteröidä joko rotan hännästä tapahtuvan pulssipaineen mittauksen avulla tai euoraan katetrin avulla, joka on viety koiran reisivaltimoon ja sellaisen mittalaitteen avulla, joka antaa verenpaineen elohopeamillimetreinä.

Uusien yhdisteiden kardioprotektiivinen vaikutus on samanlainen kuin nitroglyserolilla, propranololilla ja/tai verapamiililla. Tämä aine alentaa sydänlihaksen verettömyyden elektrokardiografista (EKG) ilmenemistä (ST-T-kohoamista), mikä aiheutuu ohimenevästä sepelvaltimotukoksesta nukutetuilla kissoilla tai valveilla olevilla koirilla. Koirille suoritetaan edeltäpäin vasemmanpuoleinen rintaontelon aukaiseminen pentobarbitaa-linukutuksessa ja keinohengitystä käyttäen. Sydänpussi avataan ja vasemmasta sepelvaltimosta paljastetaan osa. Se mahdollistaa piikautsusta tehdyn ilmapallokuristimen asettamisen paljastetun valtimonosan ympäri. Kuristimen poistoputki viedään kaulan takaa olalle ja kiinnitetään suojavaip-pa. Koirien annetaan toipua 7-10 päivää, jolloin ne saavat ensimmäisten b päivän aikana leikkauksen jälkeen antibiootteja. Sitten koirille suoritetaan valtimonkuristimen kokeilu, jolloin ei kuitenkaan oteta EKGrtä. Kokeessa valtimot suljetaan 5 minuutin välein kaksi tai kolme kertaa, kulloinkin 1-1,3 minuutin ajan, ja muutos EKG-johdon II ST-T-segmentissä rekisteröidään. Keskiarvot ennen vaikutusaineen antamista ja vaikutusaineel-la käsittelyn jälkeen lasketaan tiettyinä aikaväleinä. Tulokset ilmaistaan niiden arvojen suhteina, jotka saadaan käsitellyillä eläimillä ja ei-käsitellyillä (kontrolli-)eläimillä. Suoritetaan myös pysyvä sepelvaltimon kuristus. Silloin otetaan laskimoverinäytteitä 3i 6 ja 2b tunnin kuluttua valtimon kuristuksesta CPK-arvojen (kreatiini-fosfo-kinaasi) määrittämiseksi. Koirat nukutetaan tämän jälkeen, injisoidaan trypaanisini-nen-värlaineella, nukutetaan yliannoksella pentobarbitaalinatriumia sydän leikataan irti kuolioisen kudoksen määrittämiseksi. Saatujen tulosten mukaan aiheuttavat keksinnön mukaiset yhdisteet sähköisten, entsymaat-tisten ja morfologisten muutosten (infarktin voimakkuus) huomattavan vähenemisen, jotka muutokset laukaistiin hereillä olevilla koirilla sepelvaltimon kuristuksella. Menetelmätuotteet ovat tämän vuoksi arvokkaita kardio-protektiivisesti, erityisesti Angina pectorista vastaan vaikuttavia aineita.

i 7021 2

Uusia yhdisteitä voidaan käyttää tämän lisäksi välituotteina muiden arvokkaiden, erityisesti farmakologisesti vaikuttavien valmisteiden valmistamiseksi .

Parhaimpina pidetään sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa m on kokonaisluku 2 tai 3 ja niiden happoadditiosuoloja, erityisesti terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja.

Erityisen edullisia ovat yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet

HO

N/ \ 5 ! ch3 (II), V* XCH2-<iH-NH-R1 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti terapeuttisesti käyttökelpoiset happoadditiosuolat.

Suosittuja ovat edelleen yleisen kaavan II mukaiset yhdistet, joissa merkitsee isopropyyliä, tert.-butyyliä, allyyliä tai syklo-propyyliä ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoiset happoadditiosuolat.

Tämän menetelmän mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi siten, että a) yleisen kaavan III mukaiseen yhdisteeseen X0\ Π ί (III),

V* NCH2X

jossa X merkitsee alkalimetalliatomia tai maa-alkalimetalli-halogeeniryh-mää, liitetään yleisen kaavan IV

VlH2m-2 = N-Rl (IV) 5 7021 2 mukainen yhdiste ja yleisen kaavan I mukainen tuote vapautetaan saadusta metallisuolasta tai

b) yhdisteessä, jolla on yleinen kaava V

Xl\ ! i i <v>.

V \ H, -l\ a 2m 1 joissa kumpikin symboleista ja merkitsee vetyä tai alifaattisen tai aromaattisen karboksyylihapon tai sulfonihapon asyyliradikaalia siten, että ainakin toinen symboleista merkitsee asyyliradikaalia, asyyliradikaali X^ ja/tai X2 korvataan vedyllä solvolyysin tai hydrauksen avulla tai c) yleisen kaavan VI tai Via mukainen Schiffin emäs,

H0\ A

5 i (vr), VNC H, - N-R.

m 2m-l 1 tai °\A IJ j V · “Ϊ (VU)· joissa Reissä on vain 1 hiiliatomi vähemmän kuin R :ssä, pelkistetään tai d) yleisen kaavan VII mukainen primäärinen amiini HV\ H ί (VII) V \B2rn-m2 kondensoidaan alkoholin R^-OH reaktiokykyisellä esterillä vahvan emäksen 6 läsnäollessa tai 7 0 2 2 e) pelkistetään yleisen kaavan I mukaista amiinia vastaava amidi, jossa kahden vetyatomin tilalla on happiatomi sekundäärisen aminoryhmän viereisessä hiiliatomissa, ja muutetaan saatu yhdiste haluttaessa toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu emäs muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi tai saatu suola vapaaksi emäkseksi tai toiseksi hap-poadditiosuolaksi ja/tai saatu isomeerien tai rasemaattien seos erotetaan haluttaessa yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi ja/tai lohkaistaan saatu rasemaatti haluttaessa optisiksi antipodeiksi.

Mainitut metalliset substituentit X yleisen kaavan III mukaisessa lähtöaineessa ovat edullisesti litiumia, natriumia, tai halogeenimagnesiumia. Näissä lähtöaineissa R on edullisesti metyyli, ensi sijassa vety.

Menetelmän a) mukainen additioreaktio suoritetaan vedettömissä olosuhteissa, edullisesti polaarisissa liuottimissa, esimerkiksi avoket-juisissa tai syklisissä eettereissä, kuten dietyylieetterissä tai tetra-hydrofuraanissa ja lämpötilassa, joka on alempi kuin huoneenlämpötila, esimerkiksi 10 - -20°C:n lämpötilassa.

Yleisen kaavan Ia mukaisen saadun metallisuolan XO .

\/ V

li IX (Ia) *\ * N C H„ - N- R m 2m 1 jossa kaikilla symboleilla on edellä annettu merkitys, muuttaminen kaavan I mukaiseksi vapaaksi yhdisteeksi suoritetaan edullisesti vedellä tai laimennetuilla epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla, esimerkiksi vesipitoisilla hapoilla, kuten jäljempänä luetelluilla, edullisesti huoneenlämpötilassa tai alemmassa lämpötilassa, esimerkiksi noin 0°C:ssa.

Kaavan V mukaisissa lähtöaineissa, joissa X^ ja/tai X^ merkitsevät asyyliradikaalia, ovat radikaalit edullisesti alempialkanoyyliä tai alempialkaanisulfonyylia, substituoimatonta tai alempialkyloitua, alempi-alkoksiloitua ja/tai halogenoitua bentsoyyliä, fenyylialempialkanoyyliä, bentseenisulfonyyliä tai karbobentsyylioksia, esimerkiksi asetyyliä, propionyyliä, fenyyliasetyyliä, metaanisulfonyyliä, bentsoyyliä, p-tolu-yyliä, p-anisoyyliä, m-klooribentsoyyliä, bentseenisulfonyyliä, tolueeni-sulfonyyliä tai karbobentsyylioksia (bentsyylioksiformyyliä).

7021 2

Asyyliryhmän ja/tai X^ korvaaminen vedyllä voidaan suorittaa käsittelemällä solvolysoivilla tai hydraavilla aineilla. Solvo- lyysi käsittää esimerkiksi hydrolyysin, alkoholyysin tai ammonolyysin. Kaavan V mukaisten mainittujen lähtöaineiden hydrolyysi suoritetaan edullisesti kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi ^0-120°0:ssa. Työskennellään vesipitoisissa väliaineissa, edullisesti laimennetuilla epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla tai emäksillä, esimerkiksi vesipitoisilla alkaleilla tai hapoilla, esimerkiksi jäljempänä mainituilla. Alkoholyysi suoritetaan edullisesti alempialkanoleilla, esimerkiksi metanolilla tai etanolilla voimakkaitten epäorgaanisten emästen läsnäollessa, esimerkiksi vesipitoisten alkalimetallihydroksidien tai -karbonaattien tai epäorgaanisten happojen, esimerkiksi halogeenivetyhappojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai rikkihapon läsnäollessa. Ammonolyysi suoritetaan esimerkiksi käsittelemällä vesipitoisella ammoniakilla. Mainituissa kaavan V mukaisissa karbobentsyylioksi-yhdisteissä voidaan karbobentsyylioksi-ryhmä korvata myös hydrogenolyyttisesti vedyllä. Työskennellään peptidi-synteesistä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi vedyllä jalometallika-talysaattorin, esimerkiksi palladium- tai platinakatalysaattorin läsnäollessa.

Menetelmässä c) pelkistetään yleisen kaavan VI mukaiset

Schiffin emäkset tavanomaisilla menetelmillä joko katalyyttisesti aktivoidulla tai syntyvällä vedyllä, kuten vedyllä palladium-, platina- tai nikkelikatalysaattorin läsnäollessa tai elektrolyyttisesti aikaansaadulla vedyllä. Pelkistys voidaan suorittaa myös yksinkertaisilla tai kompleksisilla kevytmetallihydrideillä, esimerkiksi boraaneilla, alaaneilla tai alkalimetalliboorihydrideillä tai alkalimetallisyaaniboorihydrideillä, kuten natriumboorihydridillä tai natriumsyaaniboorihydridillä.

Yleisen kaavan VII mukaiset, lähtöaineina käytetyt primääriset amiinit kondensoidaan edullisesti mainittujen reaktiokykyisten estereiden kanssa, jotka on johdettu vahvoista epäorgaanisista hapoista, esimerkiksi halogeenivetyhapoista, kuten kloorivety-, bromivety-, ensi sijassa jodi-vetyhaposta tai edellä mainituista orgaanisista sulfonihapoista. Käytetyt, kondensaatioaineina mainitut vahvat emäkset ovat edullisesti tertiää-risiä amiineja, kuten trialempialkyyliamiineja, esimerkiksi di-isopropyy-lietyyliamiinia tai syklisiä typpiemäksiä, esimerkiksi pyridiiniä tai lutidiinia. Sen jälkeen täytyy pitää silmällä, että kaavan I mukaisten, saatujen sekundääristen amiinien samanaikainen kvaternisoituminen vältetään. Tämä voidaan saavuttaa esimerkiksi siten, että ei käytetä liikaa reaktiokykyistä esteriä ja/tai vältetään liian korkeita lämpötiloja (huo- 8 , 70212 neenlämpötilan ylittäviä;.

Menetelmän e) mukaisten amidilähtöaineiden pelkistys voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla vahvemmilla, Schiffin emäksen pelkistykseen sopiviksi mainituilla kevytmetallihydrideillä, edullisesti alaanilla, mainituissa voimakkaissa emäksissä tai alkalimetallialumiini-hydrideillä, esimerkiksi litiumalumiinihydridillä, litium- tai natrium-trialempialkoksialumiinihydridillä tai litium- tai natrium-bis-alkoksi-alkoksialumiinihydridillä, esimerkiksi litiumtritert.-butoksialumiinihyd-ridillä tai natrium-bis-(2-metoksietoksi)-alumiinihydridillä.

Lähtöaineet ovat tunnettuja, tai milloin ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla tavoilla, kuten esimerkeissä kuvatuilla.

Kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa saattamalla vastaavat 2-metyyli-5-pyridinolit reagoimaan alempialkyylialkalimetalli-yhdisteen, esimerkiksi n-butyylilitiumin kanssa. Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan saada esimerkiksi kondensoimalla alempialkanoleja vastaavien primääristen amiinien kanssa.

Kaavan V mukaiset mainitut asyylijohdannaiset voidaan valmistaa kondensoimalla yhdiste, jonka kaava on • · n i \<ACmH2in - NH - X2 jossa X^ ja merkitsevät mainittuja alifaattisten tai aromaattisten kar-balcsyyli- tai sulfonihappojen asyyliradikaaleja, edellä mainitulla alkoholin R -OH reaktiokykyisen esterin kanssa. Siinä tapauksessa, että se on tarpeellista, voidaan edellisten yhdisteiden esiaste, jossa X^ merkitsee mainittua asyyliradikaalia ja X^ on vety, asyloida esimerkiksi alempial-kanoyyli-, alempialkaanisulfonyyli-, bentsoyyli-, bentseenisulfonyyli-tai bentsyylioksikarbonyylihalogenideilla.

Yleisen kaavan VI mukaiset, lähtöaineina käytetyt Schiffin emäkset voidaan saada tarkoituksenmukaisesti kondensoimalla seuraavien yleisten kaavojen mukaisia yhdisteitä tl 7021 2 9

HO

n i tai HO .

N / * • ·

Il 1 * » " \H2,fNII2 J» 0 = *;

Aldehydi- tai ketoniyhdisteet, joita käytetään esivaiheina voidaan valmistaa samoin kuin kaavan III mukaiset yhdisteet, toisin sanoen kondensoi-malla 5-hydroksipikoliinin mainittuja metallisuoloja vastaavien alkaani-kar-boksyylihappoamidien tai -nitriilien, esimerkiksi formamidin, dimetyyli-asetamidin tai propionitriilin kanssa ja hydrolysoimalla kondensaatti vedellä tai laimennetuilla hapoilla, tai hydraamalla ne mainituiksi yleisen kaavan VII mukaisiksi amiineiksi. Viimeksi mainitut amiinit voidaan saada mainituista aldehydeistä tai ketoneista muuttamalla ne tavallisilla menetelmillä oksiimeikseen ja pelkistämällä oksiimit katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, edullisesti rodiumilla tai alumiinioksidilla.

Menetelmän e) amidilähtöaineet voidaan valmistaa tavanmukaisesti kaavan VII mukaisista primäärisistä amiineista ja vastaavista kaavan R^-COOH mukaisten happojen halogenideista tai anhydrideistä. Toisaalta voidaan näitä lähtöaineita saada saattamalla 5-hydroksipyridyy-li-2-alkaanihappohalogenidit tai -anhydridit reagoimaan kaavan H^N-Rj mukaisten amiinien kanssa.

Keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa toinen toisekseen. Niinpä voidaan esimerkiksi saadut yleisen kaavan I mukaiset tyydyttymättömät yhdisteet, jotka sisältävät alempialkenyyliryhmän R^ hydrata katalyyttisesti siten kuin on ku vattu kaavan VI mukaisille lähtöaineille.

Saadut vapaat yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi happoadditio-suoloiksi, esimerkiksi käyttämällä epäorgaanisia tai orgaanisia happoja, 7021 2 10 edullisestikarboksyylihappqja M sulfonihappoja, jotka antavat tuloksena terapeuttisesti käyttökelpoisia suoloja tai käyttämällä vastaavia anio-ninvaihtimia ja eristämällä haluttu suola. Saadut happoadditiosuolat voidaan muuttaa vastaaviksi vapaiksi yhdisteiksi käsittelemällä emäksellä, esimerkiksi metallihydroksidilla, ammoniakilla tai hydroksyyli-ioninvaih-timella. Hapot, jotka antavat terapeuttisesti käyttökelpoisia happoaddi-tiosuoloja, ovat esimerkiksi epäorgaanisia happoja, kuten halogeenivety-happoja, esimerkiksi kloorivety- tai bromivetyhappo tai rikki-, fosfori-, typpi- tai perkloorihappoa, tai orgaanisia happoja, kuten alifaattisia tai aromaattisia karbok$ryh- ta. sulfonihappo ja, esimerkiksi muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, maleiini-, hydroksimaleiini-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, ^-aminobentsoe-, antraniili-, *)—hydroksibentsoe-, salisyyli-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, etyleenisulfoni-, bentseenisulfoni-, halogeenibentseenisulfoni-, tolueeni-sulfoni-, naftaliinisulfoni-, sulfaniili-, sykloheksyylisulfamiinihappo tai askorbiinihappoa.

Näitä tai muita suoloja, esimerkiksi pikraatteja, voidaan myös käyttää vapaiden emästen puhdistamiseen. Emäkset muutetaan suoloikseen, suolat erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista. Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia on edellä olevassa ja jäljempänä seuraavassa tarkoitettu vapailla yhdisteillä ja suoloilla samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti myös vastaavia suoloja vast, vapaita yhdisteitä.

Saadut isomeeriseokset voidaan erottaa erillisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetuilla tavoilla, esimerkiksi jakotislauksen, kiteyttämisen ja/tai kromatografiän avulla. Raseemiset tuotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi esimerkiksi erottamalla niiden diastereomeeriset suolat, esimerkiksi d- tai ί,-kamferisulfonaatin tai d- tai £-mandelaatin, edullisesti edellä mainittujen X^-esterien suolojen fraktioivan kiteytyksen avulla.

Edellä mainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetuilla tavoil-♦ la, laimennusaineiden, edullisesti sellaisten, jotka ovat reagenssien suhteen inerttejä ja liuottavat niitä, katalysaattorien, kondensaatioai-neiden tai neutralisaatioaineiden läsnä- tai poissaollessa, ja/tai iner-tissä ilmakehässä, jäähdyttäen, huoneenlämpötilassa tai kohotetussa lämpötilassa, normaalissa tai kohotetussa paineessa.

Keksintö käsittää myös tämän menetelmän muunnokset, joiden mukaan käytetään minkä tahansa menetelmän vaiheen sisältämiä välituotteita läh-

II

7021 2 töaineina ja suoritetaan jäljellä olevat menetelmävaiheet tai menetelmä keskeytetään missä tahansa vaiheessa tai joiden mukaan lähtöaine muodostuu reaktio-olosuhteissa tai jossa lähtöainetta käytetään suolan muodossa tai reaktiokykyisen johdannaisen muodossa. Niinpä kaavan V mukaisten karbobentsoksiyhdisteiden tai kaavan VI mukaisten Schiffin emästen, joissa on olefiinitähde r katalyyttisessä hydrauksessa saadaan vastaavia tyydytettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka sisältävät tähteen r Tämän keksinnön mukaisissa menetelmissä käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat alussa erityisen arvokkaina kuvattuihin yhdisteisiin, erityisesti kaavan II mukaisiin.

Tämän keksinnön mukaisia farmakologisesti käyttökelpoisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen, jotka sisältävät tehokkaan määrän aktiiviainetta yhdessä tai seoksena kantaja-aineiden kanssa, jotka sopivat enteraaliseen tai parenteraaliseen antamiseen. Edullisesti käytetään tabletteja tai liivatekapseleita, joissa on tehoaineen lisäksi laimennusainetta, esimerkiksi laktoosia, dekstroosia, ruokosokeria, mannitolia, sorbitolia, selluloosaa ja/tai glysiiniä ja voiteluaineita, esimerkiksi piidioksidia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja, kuten magnesium- tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglyko-lia, jolloin tabletit sisältävät myös sideainetta, esimerkiksi Mg-Al-sili-kaattia, tärkkelystahnaa, liivatetta, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia ja haluttaessa kostutusainetta, esimerkiksi tärkkelystä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, sideaineen entsyymiä ja/tai kuohunta-aineita tai absorptio-aineita, väriaineita, makuaineita ja makeutusaineita. Injisoitaviksi sopivat valmisteet ovat edullisesti isotonisia vesiliuoksia tai suspensioita ja peräpuikot ovat ensi sijassa rasvaemulsioita tai -suspensioita. Farmakologiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita, esimerkiksi säilytys-, stabilointi-, kostutus- ja/tai emulgointiainetta, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätelyyn ja/tai puskuriaineita. Nämä farmaseuttiset valmisteet, jotka voivat sisältää haluttaessa muitakin farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi tavanomaisilla sekoitus-, rakeistamis- tai ryynistämismenetelmillä ja sisältävät noin Λ % - noin 75 %, erityisesti noin 10 % - noin 50 % aktiiviainetta.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä millään tavalla rajoittamatta. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina ja osat paino-osina.

Kun ei ole muuten mainittu, suoritetaan liuottimen haihdutus alennetussa paineessa, esimerkiksi noin 0,1 - 15 mm Hg:n paineessa. Atseotrooppista 7021 2 haihduttamista jatketaan niin kauan kuvatulla liuotinaineella, kunnes saavutetaan kirkas (vedetön) tisle.

Esimerkki 1

Seokseen, jossa on 115 g 2-metyyli-5-pyridinolia ja 1500 ml tetra-hydrofuraania, lisätään sekoittaen typpi-ilmakehässä 1350 ml 1,6-molaaris-ta n-butyylilitiumia heksaanissa (2,1 moolia), jolloin lämpötila pidetään välillä -15° - 0°. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen 1 tunti -10°:ssa, sitten lisätään 11*f g isopropyyli-iminoetaania sellaisina annoksina, että lämpötila jää alle 10°. Seosta sekoitetaan tunti huoneen lämpötilassa, sitten se jaetaan kahteen osaan ja toinen osa kaadetaan 750 ml:aan jäävet-tä. Perusteellisen ravistelun jälkeen erotetaan orgaaninen kerros ja vesi-kerrosta ravistellaan toisen osan kanssa edellä mainittua seosta. Yhdistetyt orgaaniset faasit uutetaan kerran ^00 ml :11a vettä ja heitetään ne pois. Kaikki vesiliuokset yhdistetään, pestään kolme kertaa 300 ml :11a dietyylieetteriä, pH asetetaan arvoon 6-6,5 kloorivetyhapolla ja pestään neljä kertaa, kulloinkin 300 ml :11a, etikkahappoetyyliesterillä. Vesiker-roksen pH asetetaan arvoon 8,^ natriumhydroksidin vesiliuoksella, kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan viisi kertaa etikkahappoetyyliesteri-isopropanoli-liuoksella (1:1), jota käytetään yhteensä 2300 ml. Uutos konsentroidaan, konsentraatti laimennetaan kahdesti isopropanolilla veden poistamiseksi atseotrooppisesti ja konsentroidaan uudelleen. Viimeisen konsentraatin 400 ml suodatetaan ja suodoksen pH asetetaan arvoon 1,5 kloorivedyllä etikkahappoetyyliesterissä. Saatu saostuma suodatetaan pois, pestään isopropanolilla ja kiteytetään uudelleen 95 %:sta etanolin vesiliuoksesta. Saadaan (2-isopropyyliaminopropyyli)-pyridinolidihydro-kloridia, joka sulaa 210-213°:ssa.

Lähtöaine valmiste taan tuoreena seuraavasti: 170,3 ml isopropyylia.miinia viedään tipoittain 112,5 ml:aan puhdistettua asetaldehydiä samalla sekoittaen ja jäähdyttäen -20° - -30°: ssa. Seosta sekoitetaan 90 minuuttia 0°:ssa ja sitten sinne pannaan 50 g kaliumhydroksiditabletteja. Seos jätetään seisomaan kylmään ja erotetaan dekantoimalla nestemäisestä emäksestä. 50 g kaliumhydroksiditabletteja lisätään vielä kaksi kertaa ja sen jälkeen seoksen annetaan seisoa yön yli jääkaapissa. Ylempänä uiva tuote erotetaan, tislataan ja otetaan talteen 59-62°:ssa ja ilmakehän paineessa kiehuvana tuotteena. Saadaan isopropyyli-iminoetaania.

Il 13

Esimerkki 2 70212

Seokseen, jossa on 26,7 g 2-(2-isopropyyliaminopropyyli)-5-pyri-dinolidihydrokloridia, 200 ml metyleenikloridia ja 100 ml kyllästettyä natriumkarbonaatin vesiliuosta, lisätään sekoittaen ja tipoittain 16 ml metaanisulfonyylikloridia lämpötilassa 0-10°, jolloin seos pidetään emäksisenä lisäämällä edelleen natriumkarbonaattia. Seosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia pH-arvossa 9,5-10 ja siihen lisätään sen puolta tilavuutta vastaava määrä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Seoskomponen-tit erotetaan, vesikerros uutetaan metyleenikloridillä, yhdistetyt orgaaniset liuokset pestään kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 2-(2-isopropyyliaminopropyyli)-5-me-taanisulfonyylioksi-pyridiiniä öljynä.

39,6 g tätä öljyä liuotetaan 200 ml:aan isopropanolia, liuokseen lisätään 11,08 g 1-mantelihappoa 68 ml:ssa vedetöntä etanolia ja annetaan seoksen seisoa 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos suodatetaan, suorios konsentroidaan 75 ml:ksi ja suodatetaan uudelleen. Yhdistetyt jäännökset kiteytetään uudelleen vedettömästä etanolimetanolista (20:3) ja sitten metanolista. Saadaan vastaavaa 1-mandelaattia, joka sulaa 133,5-13^°:ssa.

Yhdistetyt emäliuokset haihdutetaan pois ja jäännös, määrältään 16 g, muutetaan d-mandelaatiksi, joka sulaa 131,5-132°:ssa.

11,9 g 1-mandelaattia liuotetaan minimimäärään vettä, tehdään liuos emäksiseksi kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla. Uutos kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan vapaata emästä. Se liuotetaan 75 ml:aan dioksaania, siihen lisätään 62 ml 1-normaalista natriumhydroksidin vesiliuosta ja seosta keitetään kaksi tuntia sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Reaktioseos konsentroidaan, konsentraatin pH asetetaan arvoon 8,^ kloorivetyhapolla ja kyllästetään natriumkloridilla. Seos uutetaan isopropanoli-etikkahappoetyyli-esterillä (1:1 ) , uutos haihdutetaan atseotrooppisesti, jäännös liuotetaan isopropanoliin, liuos suodatetaan, hapotetaan kloorivetyhapolla etikka-happoetyyliesterissä ja suodoksen annetaan seisoa 2 päivää. Saatu saostuma erotetaan ja pestään isopropanolilla. Saadaan vasemmalle kiertävää 2-(2-isopropyyliaminopropyyli)-5-pyridinolidihydrokloridia, joka sulaa 207-209°: ssa. = -11,1° (vedessä).

Oikealle kiertävä antipodi valmistetaan edelleen edellä mainitusta d-mandelaatista analogisella tavalla. Sen sulamispiste on 209-210°.

2 S o ptjy - +10,0 (vedessä). Yhdiste on farmakologisesti vähemmän aktiivinen kuin tämän esimerkin mukainen raseeminen lähtöaine ja mainittu vasemmalle kiertävä suola.

Esimerkki 5 7021 2

Liuosta, joka on valmistettu 6 g:sta 5-asetoksi-2-pyridyyliaseto-nia, 100 ml:sta metanolia ja 10 ml:sta isopropyyliamiinia, jäähdytetään 10 minuuttia huoneen lämpötilassa ja tässä lämpötilassa siihen lisätään sekoittaen 20 minuutin aikana annoksittain g natriumboorihydridiä. Re-aktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen ja liuos pestään kloroformilla. Vesikerros erotetaan, sen pH asetetaan arvoon 8,*+ kloorivety-hapolla ja se kyllästetään natriumkloridilla. Seosta uutetaan etikkahap-poetyyliesteri-isopropanolilla (1:1), uutos haihdutetaan atseotrooppisesti lisäämällä isopropanolia ja jäännös liuotetaan isopropanoliin. Suspensio suodatetaan, suodos konsentroidaan ja sen pH asetetaan arvoon 1,5 kloori-vedyllä etikkahappoetyyliesterissä. Seos pidetään yli yön jääkaapissa, saostuma erotetaan ja pestään isopropanolietikkahappoetyyliesterillä. Saadaan 2-(2-isopropyyliaminopropyyli)-5-pyridinoli-dihydrokloridia, joka sulaa 207-209°:ssa. Tuote on esimerkissä 1 saadun kanssa identtinen.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Suspensioon, jossa on 52,7 g 2-metyyli-5-pyridinolia ^00 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään sekoittaen typpi-ilmakehässä, jäähdyttäen jäillä alle 10°:ssa, tunnin sisällä ^00 ml 1,6 molaarista n-butyylilitiumia heksaanissa. Reaktioseokseen lisätään sitten 29 g dimetyyliasetamidia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania 15 minuutin aikana, sitä sekoittaen sitten 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja se kaadetaan 700 ml:aan vettä. Seosta ravistellaan perusteellisesti, vesikerros erotetaan, se pestään dietyyli-eetterillä, hapotetaan kloorivetyhapolla ja pestään uudelleen dietyyli-eetterillä. Seoksen pH asetetaan natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella arvoon 5 ja natriumkloridilla kyllästämisen jälkeen seos uutetaan etikka-happoetyyliesteri-isopropanolilla (1:1). Uutos haihdutetaan atseotrooppisesti bentseenin kanssa ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan etikkahappoanhyd-ridiä. Seosta sekoitetaan ja haihdutetaan 30 minuuttia höyrykylvyssä. Jäännös tislataan ja fraktio, joka kiehuu 130-138°:ssa/0,9 mm Hg otetaan talteen. Saadaan 5-asetoksi-2-pyridyyliasetonia. Sen hydrokloridi sulaa 69-72°:ssa ja oksiimi 1^9-1503:ssa.

Esimerkki *+

Suspensioon, jossa on 10,9 g 2-metyyli-5-pyridinolia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään typpi-ilmakehässä sekoittaen ja -20°:ssa

II

15 7021 2 150 ml 1,6 molaarista n-butyylilitiumia heksaanissa 30 minuutin aikana. Tunnin kuluttua lisätään mainitussa lämpötilassa 25 g 1-isopropyyli-iminopropaania 30 minuutin aikana, seosta sekoitetaan 90 minuuttia ja sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Seos kaadetaan 150 ml:aan vettä, orgaaninen kerros pestään 50 ml :11a vettä ja yhdistetyt vesiliuokset pestään dietyylieetterillä. Vesiliuosten pH asetetaan ensin kloorivetyha-polla arvoon 6,8, liuos pestään vielä kerran etikkahappoetyyliesterillä, pH asetetaan natriumkarbonaatin vesiliuoksella arvoon 7,5, kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan etikkahappoetyyliesteri-isopropanolilla (1:1). Uutos haihdutetaan atseotrooppisesti, jäännös liuotetaan etikka-happoetyyliesteriin, liuos suodatetaan ja sen pH asetetaan kloorivetyha-polla isopropanolissa arvoon 4,5. Saadaan 2-(2-isopropyyliaminobutyyli)--5-pyridinoli-hydrokloridia, joka sulaa 141-143°:ssa.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen lisätään 58 grammaan propioni-aldehydiä 59 g isopropyyliamiinia ja sen jälkeen 1 ml väkevää kloorivety-happoa. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, siihen lisätään 50 g kaliumhydroksiditabletteja, sitä sekoitetaan 5 tuntia, se dekantoidaan vesifaasista, kuivataan kaliumhydroksidilla ja tislataan. Otetaan talteen 84-86°:ssa kiehuva fraktio. Saadaan 1-isopropyyli-imino-propaania.

Esimerkki 5

Suspensiota, jossa on 918 g 2-metyyli-5-pyridinolia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan typpi-ilmakehässä -20°:ssa ja siihen lisätään 30 minuutin aikana 735 nil 1,6 molaarista n-butyylilitiumia heksaanissa. Kolmen tunnin kuluttua lisätään seokseen mainitussa lämpötilassa 30 minuutin aikana 10 g tert.-butyyli-iminoetaania. Saatua seosta käsitellään esimerkissä 4 esitetyllä tavalla, sillä erolla, että viimeinen liuos harotetaan kloorivedyllä etikkahappoetyyliesterissä. Saadaan 2-(2-tert.-bu-tyyliaminopropyyli)-5-pyridinoli-dihydrokloridia, joka sulaa 218-220°:ssa.

Esimerkki 6

Samalla tavalla kuin edellisissä esimerkeissä kuvatuissa menetelmissä valmistetaan seuraavia yhdisteitä lähtien ekvivalenteista määristä lähtöaineita: ie 7021 2 a) 2-(3-isopropyyliaminobutyyli)-5-pyridinoli-dihydrokloridi, sul.p. 27^-276°; b) 2-(2-sykloheksyyliaminopropyyli)-5-pyridinoli-dihydrokloridi, sul.p. 232-23*+°.

Esimerkki 7

Suspensioon, jossa on 116 g 2-(2-isopropyyliaminopropyyli)-5-py-ridinolia 310 ml:ssa vettä, lisätään typpi-ilmakehässä sekoittaen 70°:ssa 65 g fumaarihappoa. Saatua kirkasta liuosta sekoitetaan yli yön 20°:ssa, saatu saostuma suodatetaan pois ja pestään kolme kertaa kylmällä vedellä, kulloinkin 15 ml :11a. 873 g tätä saostumaa (saatu useissa erissä) liuote taan 2100 ml:aan vettä 70°:ssa, kuuma liuos suodatetaan ja suodosta sekoitetaan kaksi päivää typpi-ilmakehässä huoneen lämpötilassa. Saatu suspensio suodatetaan ja jäännöstä pestään kaksi kertaa, kulloinkin 250 ml :11a, kylmää vettä. Saadaan 2-(2-isopropyyliaminopropyyli)-5-pyridinoli-mono-fumaraattia, joka hajaantuesse.an sulaa 18Ο-1830: ssa.

Esimerkki 8

Seokseen, jossa on 3*~2 g 2-metyyli-5-pyridinolia ja *+500 ml tet-rahydrofuraania, lisätään -18 - -10°:n lämpötilassa sekoittaen typpi-ilmakehässä 38*+,6 g 1,6 molaarista n-butyylilitiumia heksaanissa 3 tunnin aikana. Seosta sekoitetaan edelleen tunti -10°:ssa, sitten siihen lisätään viiden minuutin aikana 3*+0 g isopropyyli-ininoetaania ja annetaan sen lämpötilan kohota 10°:seen. Reaktioseosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa, ja se kaadetaan *+500 ml:aan kylmää vettä. Orgaaninen kerros erotetaan ja pestään 1200 ml :11a vettä. Yhdistetyt vesiliuokset pestään kolme kertaa, kulloinkin 900 ml :11a dietyylieetteriä, hapotetaan 900 ml :11a väkevää kloorivetyhappoa pH-arvoon 6,0 ja sitten pH asetetaan arvoon 8,0 853 g:11a natriumvetykarbonaattia. Seos haihdutetaan 60°:ssa, jäännös suspen-doidaan 60°:ssa 2*+00 ml:aan isopropanolia, suspensio suodatetaan ja suodos haihdutetaan pois 6o°:ssa. Jäännös liuotetaan 800 ml;aan vettä, seos jäähdytetään 10°:seen, suodatetaan ja suodos haihdutetaan taas 60°:ssa.

232 g saostumaa liuotetaan *+50 ml:aan etanolia 65°:ssa, kuuma liuos suodatetaan, jäähdytetään suodos 27°‘seen ja se lisätään sekoittaen ja jäähdyttäen 10°:seen 380 ml:aan 6-normaalista kloorivetyhappoa etanolissa. Suspensio suodatetaan 18 tunnin kuluttua ja jäännös pestään 50 ml :11a 17 7021 2 kylmää etanolia. Saadaan 2-(2-isopropyyliaminopropyyli)-5-pyridinoli-dihydrokloridia, joka sulaa 214-216°:ssa. Tuote on esimerkki 1:ssä saadun kanssa identtinen.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 268,8 g asetaldehydiä jäähdytetään -25°:seen ja se lisätään typpi-ilmakehässä, sekoittaen tässä lämpötilassa, 357t6 g:n kanssa iso- o propyyliamiinia kahden tunnin aikana. Seosta sekoitetaan 2 tuntia 0 :ssa ja sitten siihen lisätään 150 g kaliumhydroksiditabletteja. Reaktioseok-sen annetaan seistä 2 tuntia, se erotetaan nestemäisestä emäksestä dekan-toimalla ja käsitellään edelleen 150 g:lla kaliumhydroksidia. Seoksen annetaan seistä 2 tuntia 0°:ssa, kaadetaan kaliumhydroksidin päälle, jota on 150 g, ja reaktioseoksen annetaan seistä yli yön 10°:ssa. Reaktioseok-sen päällä uiskenteleva tuote erotetaan, tislataan ilmakehän paineessa ja 59-64° :ssa kiehuva fraktio otetaan talteen. Saadaan isopropyyli-imino-etaania.

Esimerkki 9

Liuokseen, jossa on 159 g 2-(2-isopropyyliaminopropyyli)-5-pyri-dinoli-dihydrokloridia 1000 ml:ssa vettä, lisätään 163 g natriumvetykar-bonaattia ja suspensio haihdutetaan. Jäännös suspendoidaan 60°:ssa 453 ml:aan vedetöntä etanolia, suspensio suodatetaan, jäännös pestään kolme kertaa, kulloinkin 150 ml :11a vedetöntä etanolia ja yhdistetyt uutteet haihdutetaan. Saadaan 2-(2-isopropyyliaminopropyyli)-5-pyridinolia, joka sulaa 135-138°:ssa.

Esimerkki 10

Liuokseen, jossa on 1,55 g 5-hydroksi-2-pyridyyliasetonia 50 ml:ssa metanolia, lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 0,61 g 2-pro-penyyliamiinia, 2 ml 5,5-normaalista eetteristä kloorivetyä ja 0,5 g natriumsyaaniboorihydridiä tässä järjestyksessä. Seosta sekoitetaan 7 vuorokautta huoneen lämpötilassa ja sen pH asetetaan sitten arvoon 1 lisäämällä varovasti 2-normaalista kloorivetyhappoa. Hapan seos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 20 ml:aan vettä ja liuoksen pH asetetaan arvoon 8 kiinteällä natriumvetykarbonaatilla. Seos haihdutetaan, jäännös hierretään isopropanolin kanssa ja liuotetaan 25 ml:aan asetonia. Liuos suodatetaan, lisätään 1,28 g:n kanssa fumaarihappoa minimimäärään kuumaa aseto- 18 7021 2 nia, ja saatu kiinteä aine suodatetaan pois. Saadaan 2-/2-(2-propenyyli-amino)-propyyli/-5-pyridinoli-fumaraattia, joka sulaa 19^-195°:ssa.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Seosta, jossa on 103,6 g 5-asetoksipyridyyli-2-asetonia, 0,75 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja A-00 ml vedetöntä etanolia, keitetään 2^ tuntia palautusjäähdyttäen, suodatetaan, konsentroidaan 100 ml:ksi, kon-sentraatti jäähdytetään ja saostuma erotetaan. Saadaan 5-hydroksi-2-py-ridyyliasetonia, joka sulaa 119-120°:ssa.

Esimerkki 11

Liuokseen, jossa on 0,8 g 5-hydroksi-2-pyridyyliasetonia 25 ml:ssa metanolia, lisätään 0,33 g syklopropyyliamiinia, 1 ml 5-normaalista eetteristä kloorivetyä ja 1,16 g natriumsyaaniboorihydridiä tässä järjestyksessä ja seosta sekoitetaan 3 vuorokautta huoneen lämpötilassa. Sen pH asetetaan sitten 5-normaalisella eetterisellä kloorivedyllä arvoon 1 ja sen jälkeen arvoon 8 kiinteällä natriumvetykarbonaatilla. Seos suodatetaan, haihdutetaan, jäännös kromatografoidaan piihappogeelilla ja eluoi-daan etikkahappoetyyliesteri-metanolilla (^:1). Saadaan 2-(2-syklopropyy-liaminopropyyli)-5-pyridinolia. Tuote muutetaan esimerkissä 7 esitetysti monofumaraatikseen, joka sulasi hajaantuessaan l6l°:ssa.

Esimerkki 12

Liuokseen, jossa on '',62 g 2-(2-aminopropyyli)-5-pyridinoli-hydrokloridia 50 ml:ssa metanolia, lisätään ensin 0,83 g n-heksanaalia, sitten 1,75 g natriumsyaaniboorihydridiä ja seosta sekoitetaan 3 vuorokautta huoneen lämpötilassa. Sen pH asetetaan ensin arvoon 1 5-normaalisella eetterisellä kloorivedyllä ja sitten arvoon 8 kiinteällä natriumvety-karbonaatilla. Seos suodatetaan ja haihdutetaan ja jäännös hierretään isopropanolin kanssa. Saadaan öljymäistä 2-(2-n-heksyyliaminopropyyli)--5-pyridinolia, jolla on massaspektrissä huiput kohdissa 151» 128 ja 109 m/e.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Seosta, jossa on 8,6;t g 5-hydroksi-2-pyridyyliasetonia, k,08 g hydroksyyliaminohydrokloridia ja 170 ml vedetöntä etanolia, keitetään 6k tuntia palautusjäähdyttäen ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan minimimää-

II

19 7021 2 rään etanolia, liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Saadaan 2-(2-oksimino-propyyli)-5-pyridinoli-hydrokloridia, joka sulaa 1^1-1^5°:ssa.

Seosta, jossa on 12 g viimeksi mainittua yhdistettä, 500 ml ammoniakilla kyllästettyä metanolia ja 2,k g rodiumia alumiinioksidilla, hydrataan 3 viikkoa huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Saadaan 2-(2-aminopropyyli)-5-pyri-dinoli-hydrokloridia, jota voidaan käyttää enempää puhdistamatta.

Pieni määrä viimeksi mainittua yhdistettä tehdään happamaksi fumaarihapolla ja saostuma kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteri-etanolista. Saadaan vastaavaa fumaraattia, joka sulaa 171-176°:ssa.

Esimerkki 13

Liuokseen, jossa on 0,27 g 2-(2-aminopropyyli)-5-pyridinoli-di-hydrokloridia ja 0,5 ml di-isopropyylietyyliamiinia 0,5 mlrssa metanolia, lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 0,2k g isopropyylijodidia. 2L'r tunnin kuluttua seos haihdutetaan ja jäännös muutetaan esimerkin 9 mukaisesti 2-(2-isopropyyliaminopropyyli)-5~pyridinoliksi, joka sulaa 135-138°:ssa. Molemmat vapaat emäkset ovat identtisiä.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 0,19 g 2-(2-aminopropyyli)-5-pyridinoli-hydrokloridia 10 ml:ssa vedetöntä etanolia, lisätään 0,2 ml eetteristä kloorivetyä ja haihdutetaan. Saadaan 2-(2-aminopropyyli)-5-pyridinoli-hydrokloridia, joka sulaa 125-128°:ssa hajotessaan.

Esimerkki 14

Liuokseen, jossa on 0,1 g 2-(2-asetyyliamino-propyyli)-5-pyridi-nolia 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään pisara kerrallaan ja sekoittaen 0°:ssa 1,5 ml 1-molaarista alaani-trietyyliamiinin liuosta tolueenissa. Seokseen lisätään 12 tunnin kuluttua 10 ml 2-normaalista natriumhydroksidin vesiliuosta 0°:ssa ja haihdutetaan atseotrooppisesti isopropanolin kanssa. Jäännös liuotetaan 25 ml:aan metanolia, liuoksen pH asetetaan arvoon 8 5-normaalisella eetterisellä kloorivedyllä, saadut suolat suodatetaan pois, ja suodos haihdutetaan pois. Jäännös jauhetaan isopropanolin kanssa. Saadaan 2-(2-etyyliamino-propyyli)-5-pyridinolia, joka sulaa 75-79°:ssa.

20 7021 2 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Suspensioon, jossa on 1,01 g 2-(2-aminopropyyli)-5-pyridinoli-hydrokloridia ^0 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään ensin sekoittaen huoneen lämpötilassa 3,3 ml pyridiiniä ja sitten 1,^7 g asetyylikloridia.

17 tunnin kuluttua lisätään reaktioseokseen sama tilavuusmäärä kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, orgaaninen liuos erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöksenä saatu öljy kromatografoidaan piihap-pogeelillä ja eluoidaan metanoli-etikkahappoetyyliesterillä Saa daan 5-asetoksi-2-(2-asetyyliaminopropyyli)-pyridiiniä, jolla on IR-spekt-rissa juovat kohdilla 1578 ja 1658 cm . Se alkoholysoidaan seuraavasti: Liuosta, jossa on 2^+0 mg viimeksi mainittua yhdistettä 5 ml:ssa vedetöntä etanolia, joka sisältää 7,5 mg vedetöntä kaliumkarbonaattia, keitetään 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Saadaan 2-(2-asetyyliaminopropyyli)-5-py-ridinolia, jota käytetään edelleen puhdistamatta.

Esimerkki 15

Liuosta, jossa on 0,15 g dibentsoyyli-2-(2-metyyliaminopropyyli)- 5-pyridinolia 5 ml:ssa 5-normaalista kloorivetyhappoa, keitetään 23 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, pestään kaksi kertaa 5 ml :11a dietyyli-eetteriä ja haihdutetaan. Saadaan 2-(2-metyyliaminopropyyli)-5-pyridinoli-dihydrokloridia, jolla on massaspektrissä piikit kohdissa 165, 151, 109 ja 58 m/e.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Seosta, jossa on 0,5 g 2-(2-aminopropyyli)-5-pyridinoli-hydro-kloridia, 0,85 g bentsoyylikloridia, 10 ml metyleenikloridia ja 10 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, sekoitetaan tunti huoneen lämpötilassa. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen dietyylieetteristä. Saadaan dibentsoyyli--2-(2-aminopropyyli)-5-pyridinolia, joka sulaa 110-112°:ssa.

Liuotetaan 0,36 g viimeksi mainittua yhdistettä 1,5 ml:aan di-metyyliformamidia ja lisätään liuos huoneen lämpötilassa lietteeseen, jossa on 36 mg natriumhydridiä 1 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 15 minuuttia, annetaan jäähtyä tunti huoneen lämpötilassa ja sitten jäähdytetään 0°:seen. Seosta laimennetaan 1 ml :11a tolueenia ja 0,36 g metyylijodidia lisätään nopeasti joukkoon. Reaktioseosta sekoitetaan tunti huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään 20 ml vettä. Sitä uutetaan kaksi kertaa 20 ml :11a dietyylieetteriä ja uutokset haihdutetaan.

7021 2

Saadaan öljymäistä dibentsoyyli-2-(2-metyyliaminopropyyli)-5-pyridinolia, jolla on NMR-spektrissä nauha kohdassa 31^8 ppm.

0,15 g viimeksi mainittua yhdistettä voidaan osittain alkoholy-soida k mlrssa vedetöntä metanolia 0,15 mgrn kaliumkarbonaattia ollessa läsnä sekoittamalla 12 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 2-(N-bentsoyyli-2-metyyliaminopropyyli)-5-pyridinolia. Tämä voi korvata edellä mainitun dibentsoyyli-lähtöaineen happamassa hydrolyysissä.

Analogisella tavalla keitetään seosta, jossa on 0,1 g dibentsoyyli-2- (2-isopropyyliaminopropyyli)-5-pyridinolia ja 10 ml 5-normaalista kloorivetyhappoa, kolme vuorokautta palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, suodatetaan, haihdutetaan ja jäännös hierretään asetonin kanssa. Saadaan 2-(2-isopropyyliaminopropyyli)-5-pyridinoli-dihydrokloridia, joka sulaa 199-20^°:ssa. Tuote on esimerkeissä 1, 3 ja 8 saatujen kanssa identtinen.

Esimerkki 16

Seosta, jossa on 0,08 g 2-(N-karbobentsyylioksi-2-metyyliamino-propyyli)-5-pyridinolia ja 2,5 ml 5-normaalista kloorivetyhappoa, keitetään 23 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään ja uutetaan dietyylieet-terillä. Uutos kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 2-(2-metyyliaminopropyyli )-5-pyridinoli-dihydrokloridia, joka on esimerkin 15 tuotteen kanssa identtinen.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 0,5 g 2-(2-aminopropyyli)-5-pyridinolia 10 mlrssa metyleenikloridia ja 10 mlrssa kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 1,0^ g bentsyyli-oksikarbonyylikloridia. 12 tunnin kuluttua erotetaan orgaaninen faasi, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen dietyylieetteri-heksaanista. Saadaan bis-karbobentsyylioksi-2-(2-aminopropyyli)-5-py-ridinolia, joka sulaa 63-65°rssa.

Liuos, jossa on 0,^2 g viimeksi mainittua yhdistettä 2 mlrssa di-metyyliformamidia lisätään lietteeseen, jossa on 36 mg natriumhydridiä 1,5 mlrssa dimetyyliformamidia ja seosta kuumennetaan tunti 55°rssa. Seosta pidetään tuntia 25°:ssa, jäähdytetään 0°:seen, laimennetaan 1 mlrlla tolueenia ja siihen lisätään 0,36 g metyylijodidia. Seosta hämmennetään 12 tuntia huoneen lämpötilassa ja siihen lisätään sitten 10 ml dinatrium-fosfaattipuskuria. Vesifaasi uutetaan kaksi kertaa 20 mlrlla dietyylieet-teriä, uutos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan bis- 7021 2 karbobentsyylioksi-2-(2-metyyliaminopropyyli)-5-pyridinolia ja 2-(N-karbo-bentsyylioksi-2-metyyliaminopropyyli)-5-pyridinolia suurinpiirtein sama määrä molempia. Tämä seos liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin, liuos uutetaan 1-normaalisella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vesifaasi erotetaan. pH asetetaan arvoon 8 mononatriumfosfaattipuskurilla. Seos uutetaan etikkahappoetyyliesterillä, uutos kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 2-(N-karbobentsyylioksi-2-metyyliaminopropyyli)-5-pyridinolia.

Esimerkki 17

Seosta, jossa on 0,08 g 2-(N-karbobentsyylioksi-2-metyyliamino-propyyli)-5-pyridinolia, 5 ml vedettömällä kloorivedyllä kyllästettyä vedetöntä etanolia ja 0,0^ g palladium-hiili-katalysaattoria, hydrataan 18 tuntia huoneen lämpötilassa, ja ilmakehän paineessa. Seos suodatetaan, jäännös pestään etanoli-kloorivedyllä ja suodos haihdutetaan. Saadaan 2-(2-metyyliaminopropyyli)-5-pyridinoli-dihydrokloridia, joka on identtinen esimerkkien 15 ja 16 tuotteiden kanssa.

Claims (1)

1. ?·3 · · ‘ · ··:· .. Patenttivaatimus: 7021 2 Analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten, yleisen kaavan 1 mukaisten sekundääristen 2-aminoalkyyli-5-pyridinolien Ja niiden happoad-ditlosuolojen ja optisesti aktiivisten antlpodlen valmistamiseksi H\ A Il \ (I), \ H. -NH-R. m 2m 1 Jossa kaavassa C H tarkoittaa 2-1* hiiliatomia sisältävää suora- tai haani 2m raketjuista alkyleeniryhmää ja tarkoittaa 1-7 hiiliatomia sisältävää ^ suora- tai haaraketjuista alkyyliryhmää, 2-7 hiiliatomia sisältävää alkenyy- liryhmää tai 3-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan III mukaiseen yhdisteeseen XV\ ii ΐ (m), V\h2x josea X merkitsee alkalimetalliatomia tai maa-alkalimetalli-halogeeniryhmää liitetään yleisen kaavan IV mukainen yhdiste * "Λ <IV) ja yleisen kaavan I mukainen tuote vapautetaan saadusta metallisuolasta, tai b) yleisen kaavan V mukaisessa yhdisteessä xi\ A S J r <V>» NK \ H -Ä-R m 2m I jossa kumpikin symboleista Xj ja X? merkitsee vetyä tai alifaattisen tai aromaattisen karboksyylihapon tai sulfonihapon asyyliradikaalia siten, että 2H 7021 2 ainakin toinen näistä symboleista merkitsee asyyliradikaalia, korvataan asyyliradikaali X^ ja/tai x^ vedyllä solvolyy6in tai hydrauksen avulla tai c) yleisen kaavan VI tai Via mukainen Schiffin emäs H0\ /\ |] I (VI), \ tr C H, . - N-R. m 2m-l 1 tai • · Il I ^ \H2m‘N R'i (VIa>’ joissa kaavoissa Reissä on vain yksi vetyatomia vähemmän kuin R :ssä, pelkistetään tai d) yleisen kaavan VII mukainen primäärinen amiini HOx /% l] j (VII) N/ XC H -NH_ m 2m 2 kondensoidaan alkoholin R^-OH reaktiokykyisellä esterillä vahvan emäksen läsnäollessa tai e) yleisen kaavan I mukaisista amiinia vastaava amidi, jossa sekundäärisen aminoryhmän viereisessä hiiliatomissa on happiatomi kahden vetyatomin tilalla, pelkistetään ja saatu yhdiste muutetaan haluttaessa toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu emäs muutetaan haluttaessa happo-additiosuolaksi tai saatu suola muutetaan vapaaksi emäkseksi tai toiseksi hap-poadditiosuolaksi ja/tai saatu isomeeri- tai rasemaattiseos erotetaan haluttaessa yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi ja/tai saatu rasemaatti erotetaan haluttaessa optisiksi antipodeiksi. 25 Patentkrav: 7021 2 Analogiförfarande för frametailning av nya, terapeutiakt aktiva eekun-dära 2-aminoalkyl-5-pyridinoler med den allmänna formeln I, samt derae ayra-addtitioneealter och optlekt aktiva antipoder HO ·ν \ / ^ Il Ϊ (I). V C H, -NH-R. m 2m 1 i vilken formel C H betecknar en rak eller grenad alkylengrupp med 2-U m 2m kolatomer och R^ betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 1-7 kolatomer, en alkenylgrupp med 2-7 kolatomer eller en cykloalkylgrupp med 3-7 kolatomer, kännetecknat därav, att a) vid en förening med den allmänna formeln III X0\ Γ. j (III), V NCH2X i vilken X betecknar en alkalimetallatom eller en jordalkalimetallhalogen-grupp, adderas en förening med den allmänna formeln IV C H = N-R, (IV) m-1 2m-2 1 och produkten med den allmänna formeln I frigöres ur det erhällna metall-saltet, eller b) i en förening med den allmänna formeln V Xl°\ 5 i ? m, V” Nc H -Ä-R m 2m 1 i vilken vardera av symbolerna och X^ betecknar väte eller en acylradikal av en alifatisk eller aromatiak karboxyleyra eller sulfonsyra, varvid ät-minstone den ena av deasa aymboler betecknar en acylradikal, acylradikalen