HU181115B - Process for preparing 2-aminoalkyl-5-pyridinol derivatives - Google Patents
Process for preparing 2-aminoalkyl-5-pyridinol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU181115B HU181115B HU80801080A HU108080A HU181115B HU 181115 B HU181115 B HU 181115B HU 80801080 A HU80801080 A HU 80801080A HU 108080 A HU108080 A HU 108080A HU 181115 B HU181115 B HU 181115B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- priority
- acid addition
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Building Environments (AREA)
- Paper (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 2-aminoalkil-5-piridinol-származékok előállítására.
A 3 952 101 számú amerikai szabadalmi leírás szerint a szekunder 2-[2-amino-l-hidroxi-etil]-5-piridinolok vagy az a-aminometil-5-hidroxi-2-piridin-metanolok közvetlen bronchustágító hatásúak, és minimális a hatásuk mint szívstimulálók, ami annyit jelent, „hogy erősebben hatnak a légzőszervek simaizomzatára, mint a szívizomzatra”.
Azt találtuk, hogy az említett alifás-1-hidroxi-csoport vagy a metanolos elhagyásával a hatás ellentétes irányúvá válik. A találmány szerinti eljárással szívreható szereket állítottunk elő, amelyek bronchustágító hatása elhanyagolható.
A találmány tárgya eljárás az I általános képletü vegyületek — amelyek képletében m jelentése 2, 3'vagy 4, és n jelentése 1, 2, 3, 4, 5, vagy 6 ezek optikai izomereinek, savaddíciós sóinak, különösen a gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóinak, valamint gyógyszerkészítmények előállítására.
A CmH2m alkiléncsoport jelentése előnyösen
1,2-propiléncsoport, de lehet etiléncsoport, 1,3-propiléncsoport, 1,2-, 1,3- vagy 1,4-butiléncsoport.
A C„H2n+1 alifás csoport jelentése előnyösen 1-6 szénatomot’tartalmazó alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport, n- vagy izopropilcsoport, η-, izo-ζ vagy terc-(butil-, pentil- vagy hexilcsoport); különösen izopropilcsoport.
A CnH2n-i csoport jelentése vagy 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, például allilcsoport, metil-allil-csoport, 2- vagy 3-(butenil-, pentenil-, vagy hexenilcsoport), vagy 3-6 szénatomot tartalmazó 5 cikloalkilcsoport, például ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport; különösen ciklopropil- vagy ciklohexilcsoport.
A rövidszénláncú kifejezés a fentiekben és az ezt követőkben olyan szerves csoportokat vagy vegyülete10 két jelentenek, amelyek legfeljebb 6, előnyösen 4, különösen 1 vagy 2 szénatomosak.
λΑ találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, például vérnyomáscsökkentő, de különösen kardioprotektív, 15 például antiisémiás (vagyis antianginás) hatásúak.
Ezeket állatkísérletekben, előnyösen emlősállatokon, például patkányokon, macskákon vagy kutyákon vagy izolált szerveiken mutatjuk ki. A találmány szerinti új vegyületeket alkalmazhatjuk ente20 rálisan, parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán, például zselatinkapszulában, vagy keményítőt tartalmazó szuszpenzió, illetve vizes oldat alakjában. Az alkalmazott dózisok a következők lehetnek: 1—200 mg/testsúly kg/nap, előnyösen 25 körülbelül 3—30 mg/testsúly kg/nap intravénás, vagy körülbelül 10—100 mg/testsúly kg/nap orális alkalmazás esetén.
Az enyhe vérnyomáscsökkentő hatást spontán hipertenziós patkányokon vagy veseeredetű magas30 vérnyomású kutyákon figyeltük meg. A hatásokat
-1181115 patkányfarkon szfigmomanometriásan vagy közvet-, lenül a kutyák artéria femoralis-ába bevezetett katéterrel és egy átviteli műszer segítségével regisztráltuk. ami a vérnyomást Hgmm-ben adta meg.
A találmány szerinti új vegyületek kardioprotektív 5 hatása hasonló a nitroglicerin, a propranolol és/vagy a verapamil hatásához. Ezek a szerek elnyomják a miokardiális isémia elektrokardiográfiás manifesztációit (ST-T-emelkedés). amelyet narkotizált macskákon vagy éber kutyákon idéztünk elő átmeneti ιθ koronária elzárással. Kutyákon a bal oldali mellkas előzetes megnyitásával pentobarbitál narkózisban és mesterséges lélegeztetés közben végeztük. A szivet megnyitottuk, a bal koronária artéria egy szegmentjét szabaddá tettük. Ez tette lehetővé egy szilícium-15 -kaucsukból előállított felfújható ballon-elzáró beépítését a szabaddá tett artéria szegmentjébe. A ballon-elzáró levezető csövét a nyak hátulsó részén a lapockán át vezettük ki, és egy védőköpenyt helyeztünk el. A kutyákat 7-10 napon át gyógyulni hagy- 2o tűk. és a műtét utáni első 4 napon antibiotikumot adagoltunk. Ezután a kutyákon az artéria elzárását ellenőriztük, azonban EKG-felvételt nem készítettünk. A vizsgálatkor az artériákat 5 perces intervallumokban kétszer-háromszor 1-1,5 percre elzár-2J tűk, hogy az EKG-vezetés II az ST-T-szegmentben a változást regisztrálja. Az átlagértékeket a hatóanyag adagolása előtt és után meghatározott intervallumokban számítottuk ki. Az eredményeket azoknak az értékeknek az arányával fejezzük ki, amit a 3Q kezelt és a kezeletlen (kontroll) állatoknál kaptunk. Egy állandó koronária elzárást is végeztünk. Vénás vérmintákat az artéria elzárása után 3,6 és 24 óra után vettünk, hogy a CPK-értékeket (kreatin-foszfokináz) meghatározzuk. Ezután a kutyákat narkoti- 3S záltuk, tripánkék színezéket injiciáltunk, pentobarbitál-nátrium-túladagolásával elaltattuk, és hogy az elhalt szívszöveteket meghatározhassuk a kutyákat felboncoltuk. A kapott eredmények alapján a találmány szerinti vegyületek szignifikánsan csökkentették az elektromos, enzimes és morfológiai változásokat (az infarktus mértéke), amelyeket a kutyák szivén a koronária elzárásával idéztünk elő. A találmány szerinti vegyületek tehát értékes kardioprotektív, különösen angina pectoris ellen ható szerek. A találmány szerinti új vegyületek ezen kívül értékes köztitermékei lehetnek más értékes, a farmakológiában hatásos vegyületek előállításában.
Különösen értékesek az I általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében m jelentése 2 vagy 3, és n jelentése 2. 3. 4, 5. vagy 6, savaddíciós sóik, különösen a gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik.
Különösen kiemelendők a II általános képletű vegyületek, amelyek képletében p jelentése 3, 4, 5 vagy 6, és savaddíciós sóik, különösen a gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik.
Előnyöseit azok a II általános képletű vegyületek, amelyek képletében CpH2pTÍ jelentése izopropilcsoport, terc-butilcsoport, aliilcsoport, vagy ciklopropilcsoport. és savaddíciós sóik, különösen a gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik.
Az új vegyületeket önmagában ismert módszerekkel, például úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely III általános képletű vegyületet
- amely képletben
X jelentése alkálifématom vagy egy alkáliföldfém-halogéncsoport egy IV általános képletű vegyülettel addicionáltatunk, és az I általános képletű vegyületet a keletkezett fémsóból felszabadítjuk, vagy
b) valamely V általános képletű vegyületben
- amely képletben
Xi és X2 jelentése hidrogénatom vagy alifás vagy aromás karbonsav vagy szulfonsav acilgyöke, azzal a megkötéssel, hogy ezek közül legalább egy acilgyököt jelent, az X! és/vagy X2 acilgyököt szolvolízissel vagy hidrogenolízissel hidrogénatommal helyettesítjük, vagy
c) valamely VI általános képletű Schiff-bázist
- amely képletben u és v közül az egyik 1-et és a másik 0-t jelent — előnyösen nátrium-ciano-bór-hidriddel redukálunk, vagy
d) valamely VII általános képletű primer amint egy CnH2n+]— OH általános képletű alkohol reakcióképes észterével erős bázis jelenlétében kondenzálunk, vagy
e) egy I általános képletű aminnak megfelelő amidot - amely képletben a szekunder aminocsoporttal szomszédos szénatom két hidrogénatom helyett egy oxigénatomot tartalmaz, előnyösen alán-trietil-aminnal (trietil-amin-alumínium-hidriddel) redukálunk, és kívánt esetben egy kapott bázist savaddíciós sóvá, vagy a kapott sót szabad bázissá vagy egy másik savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben az izomerek vagy a racemátok kapott keverékét az egyes izomerekké vagy racemátokká választjuk szét, és/vagy kívánt esetben a kapott racemátokat optikai antipódokká bontjuk.
A fenti X fémes szubsztituens egy III általános képletű kiindulási anyagban előnyösen lítium-, nátriumatom, vagy halogén-magnézium-csoport.
Az a) eljárás addíciós reakcióját vízmentes körülmények között, előnyösen poláros oldószerekben. például nyílt szénláncú vagy ciklusos éterekben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, és szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten, például körülbelül 10 és —20° közötti hőmérsékleten végezzük.
Valamely kapott la általános képletű fémsó
- ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - átalakítását egy I általános képletű szabad vegyületté előnyösen vízzel, vagy hígított szervetlen vagy szerves savakkal, például vizes savakkal, így az alábbiakban felsorolt savakkal, előnyösen szobahőmérsékleten vagy az alatti hőmérsékleten, például körülbelül 0°-os hőmérsékleten végezzük.
Valamely V általános képletű kiindulási anyagban, amelynek képletében Xj és/vagy X2 jelentése acilgyök, ezek jelentése előnyösen rövidszénláncú alkanoilcsoport vagy rövidszénláncú alkán-szulfonil-csoport, szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített és/vagy halogénezett benzoilcsoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkanoil-csoport,
-2181115 benzol-szulfonil-csoport. vagy benzil-oxi-karbonilcsoport, például acetilcsoport, propionilcsoport, fenil-acetil-csoport, metán-szulfonil-csoport, benzoilcsoport, p-toluoil-csoport, p-anizoil-csoport, m-klór-benzoil-csoport, benzol-szulfonil-csoport, toluol-szulfonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport (benzil-oxi-formil-csoport).
Az Xi és/vagy X2 acilgyök helyettesítését hidrogénatommal szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerekkel való kezeléssel végezhetjük. A szolvolízishez tar- 10 tozik például a hidrolízis, alkoholízis vagy ammonolízis. A fenti V általános képletü kiindulási anyag hidrolízisét előnyösen magasabb hőmérsékleten, például 40-120°-on, vizes közegben, előnyösen hígított szervetlen vegy szerves savakban, illetve bázisokban, például vizes alkálifémhidroxidokban vagy savakban, például az alábbiakban megnevezettekben végezzük. Az alkoholizist előnyösen rövidszénláncú alkanolokkal, például metanollal vagy eta-i nollal, erős szervetlen bázisok, például vizes alkálifém-hidroxidok vagy -karbonátok jelenlétében, vagy szervetlen savak, például hidrogén-halogenidek, így sósav, hidrogén-bromid vagy kénsav jelenlétében végezzük. Az ammonolízist például vizes ammómum-hidroxidos kezeléssel végezzük. A fenti V álta- 25 lános képletü benzil-oxi-karbonil-vegyül etekben a benzil-oxi-karbonil-csoportot hidrogénnel helyettesíthetjük hidrogenolízissel. A peptidszintézisben ismert módszerek szerint, például hidrogénnel nemesfém-katalizátorok, például palládium- vagy platina-katali- 30 zátor jelenlétében dolgozunk.
A c) eljárás szerint valamely VI általános képletü Schiff-bázist hagyományos módszerekkel, vagy katalitikusán aktivált vagy nascens hidrogénnel, így hidrogénnel, palládium-, platina- vagy nikkel-katalizátor 35 jelenlétében vagy elektrolitikusan előállított hidrogénnel redukálhatjuk. A redukciót azonban egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidridekkel, például boránokkal, alánnal vagy alkálifém-bór-hidridekkel vagy alkálifém-cián-bór-hidridekkel, így nátrium-bór-hid- 40 riddel, vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel is végezhetjük.
A VII általános képletü primer aminokként felhasznált kiindulási anyagokat előnyösen a fenti reakcióképes észterekkel - amelyek erős szervetlen sa- 45 vakból, például hidrogén-halogenidekből, hidrogén-kloridból, hidrogén-bromidból, elsősorban hidrogén-jodidból vagy egy fenti, szerves szulfonsavból vezethetők le kondenzáljuk. A felhasznált, kondenzálószerként említett erős bázisok előnyösen tér- 50 cier aminok, így tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, például diizopropil-etilamin, vagy ciklusos nitrogénbázisok, például piridin vagy lutidin. Arra azonban ügyelnünk kell, hogy a kapott I általános képletü szekunder aminok egyidejű kvaternerezését elkerül- 55 jük. Ezt úgy érhetjük el például, hogy nem túl nagy feleslegben alkalmazunk reakcióképes észterekét és/vagy nem túl magas hőmérsékleten végezzük a reakciót (szobahőmérséklet fölött).
A c) eljárás amid-kiindulási anyagainak a reduk- 60 cióját önmagában ismert módon, erősebb, a VI általános képletü Schiff-bázisok redukciójánál említett könnyűfém-hidridekkel, előnyösen alánnal a fenti erős bázisokban, vagy alkálifém-alumínium-hidridekkel, például litium-alumínium-hidriddel, lítium- vagy 55 nátrium-tri-(rövidszénláncú)-alkoxi-alumínium-hidriddel vagy lítium- vagy nátrium-bisz-alkoxi-alkoxialumínium-hidriddel, például lítium-tri-terc-butoxialumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxi• etoxi)-alumínium-hidriddel végezzük.
A kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, úgy ezeket önmagában ismert módszerekkel, például a példákban bemutatott módszerekkel állíthatjuk elő.
A III általános képletü kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-metil-5-píridinolokat egy rövidszénláncú alkil-alkálifemvegyülettel, például n-butil-lítiummal reagáltatjuk. A IV általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy rövidszénláncú alkanolokat megfelelő primer aminokkal kondenzálunk.
Az V általános képletü acilszármazékokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely VIII általános képletü vegyületet - amely képletben X] és X2 jelentése alifás vagy aromás karbon- vagy szulfonsavak fenti acilgyökei — egy CnH2n±J-OH általános képletü. fentiekben említett alkohol reakcióképes észterével kondenzálunk. Szükség esetén a fenti vegyület előállításának egyik előző műveletében - amely képletben X] a fenti acilgyököt jelenti és X2 hidrogénatom — például egy rövidszénláncú alkanoil-, rövidszénláncú alkán-szulfonil-, benzoil-, benzol-szulfonilvagy benzil-oxi-karbonil-halogeniddel acilezünk.
Valamely VI általános képletü kiindulási anyagként használt Schiff-bázist célszerűen valamely IX és X vagy XI és XII általános képletü vegyület kondenzálásával állíthatunk elő. Az aldehideket illetve ketonokat, melyeket köztitermékként használunk fel, a III általános képletü vegyületekhez hasonlóan állíthatjuk elő, ami annyit jelent, hogy az 5-hidroxi-pikolin fenti fémsóit a megfelelő alkán-karbonsav-amidokkal vagy -nitrilekkel. például formamiddal, dimetil-acetamiddal vagy propionitrillel kondenzáljuk, és a kondenzátumot hidrolizáljuk vízzel vagy hígított savakkal, vagy a fenti VII általános képletü aminokká hidrogénezzük. Ez utóbbi aminokat előállíthatjuk úgy is, hogy a fenti aldehideket vagy ketonokat a hagyományos módszerekkel átalakítjuk oximjaikká, és ezeket katalitikusán aktivált hidrogénnel redukáljuk, előnyösen rádiummal alumínium-oxidon.
Az e) eljárás amid-kiindulási anyagait a szokásos módon a fenti VII általános képletü primer aminokból a megfelelő savhalogenidjeivel vagy anhidridjeivel állíthatjuk elő. Másrészt ezeket a kiindulási anyagokat úgy is előállíthatjuk, hogy az 5-hidroxi-piridil-2-alkánsav-halogenideket vagy -anhidrideket a H2N-CnH2p+1 általános képletü aminokkal reagáltatjuk.
Az I általános képletü dibázisos vegyületeket savaddíciós sói, előnyösen a gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sók például az alábbiakban megnevezett savakkal képzett sók.
A kapott szabad vegyületeket a megfelelő savaddíciós sókká, például szervetlen vagy szerves savakkal, - előnyösen olyan karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, melyeknek segítségével gyógyászatban alkalmazható sókat állíthatunk elő vagy a megfelelő anioncserélőkkel, és a kívánt só elkülönítésével alakíthatjuk át. A kapott savaddíciós sókat a megfelelő szabad vegyületekké alakíthatjuk át, ha 3
-3181115 bázissal kezeljük, például egy fém-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal vagy egy hidroxil-ioncserélővel. A terápiában alkalmazható savaddíciós sókat előállíthatjuk például szervetlen savakkal, így hidrogén-halogenidekkel, például sósavval vagy hidrogén-bromiddal vagy kénsavval, foszforsavval, salétromsavval, perklórsawal; vagy szerves savakkal, így alifás vagy aromás karbonsavakkal és szulfonsavakkal, például hangyasavval, ecetsavval, propionsawal, borostyánkősavval, glikolsawal, tejsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, maleinsawal, hidroxi-maleinsawal, piroszőlősawal, fenil-ecetsawal, benzoesawal, 4-amino-benzoesawal, antranilsawal,
4-hidroxi-benzoesawal, szalicilsavval, pamoesawal, nikotinsawal, metán-szulfonsawal, etán-szulfonsavval, hidroxi-etán-szulfonsawal, etilén-szulfonsawal, benzol-szulfonsawal,i halogén-benzol-szulfonsawal, toluol-szulfonsawal, naftalin-szulfonsawal, szulfanilsawal, ciklohexil-szulfaminsawal vagy aszkorbinsavval.
Ezeket, vagy más sókat, például a pikrátokat a szabad bázisok tisztításához is felhasználhatjuk. A bázisokat sókká alakíthatjuk a sókat elkülönítjük és a bázisokat a sókból szabaddá tesszük. Az új vegyületek szabad alakjai és sói közötti szoros összefüggés következtében a fentiekben és az ezt követő részben szabad vegyieteken és sókon értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyieteket kell értenünk.
Az izomerek kapott keverékét az egyes izomerekké önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált desztillálással, kristályosítással és/vagy kromatografálással választhatjuk szét. A racemátokat az optikai antipódokká, például a diasztereomer sók szétválasztásával, például a d- vagy 1-kámfor-szulfonátok vagy a d- vagy 1-mandelátok - előnyösen a fentiekben említett Xi észterek ilyen sói - frakciónál kristályosításával választhatjuk szét.
A fenti reakciókat önmagában ismert módszerekkel, hígítószerek jelenlétében vagy ezek nélki végezhetjük, előnyösen olyanok jelenlétében, amelyek a reagensekkel szemben inertek és ezeket oldják, katalizátorok, kondenzálószerek vagy semlegesítőszerek jelenlétében vagy ezek nélki, és/vagy inért atmoszférában, hűtéssel, szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten, légköri nyomáson vagy magasabb nyomáson végezhetjük.
A találmány tárgyát képezik a találmány szerinti eljárás azon változatai is, amelyeknél a kiindulási anyagot só alakjában használjuk fel.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a fentiekben kiönösen értékes vegyietekként megemlítettekhez, kiönösen a II általános képletü vegyietekhez vezetnek.
A találmány szerinti eljárással előállított, a gyógyászatban alkalmazható vegyieteket gyógyszerkészítményekként is felhasználhatjuk, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák vivőanyagokkal összekeverve, és enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot töltőanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, nyers cukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és síkosítószerekkel, például kova földdel, talkummal, sztearinsawal vagy sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy poli(etilén-glikollal) együtt tartalmazzák; tabletták tartalmazhatnak kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítő pasztát, zselatint, tragakantát, metil-cellulózt, nátrium-kaiboxi-metil-cellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)t és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagot, például keményítőt, agart, alginsavat vagy sóját, kötőanyag-enzimeket és/vagy pezsgőkeveréket, adszorbeáló szereket, színezékeket, ízanyagokat és édesítőszereket. Az injiciálható készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, és a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyszerkészítmények lehetnek sterilezve és/vagy segédanyagokat, példái konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőszereket és/vagy emigeálószereket, oldódást elősegítő szereket, sókat az ozmózisos nyomás szabályozására és/vagy puffereket tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményekben kívánt esetben további értékes hatóanyagok is lehetnek; a gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon, példái a hagyományos keverő-, granuláló- vagy drazsírozó eljárással állítjuk elő, és a hatóanyagból köribeli 1—75%-ot, kiönösen 10-50%-ot tartalmazhatnak.
A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, de semmiképpen nem korlátozzák a találmányt. A hőmérsékletet Celsius fokokban adjuk meg, az egyes részekre vonatkozó adatok súlyrészeket jelölnek. Abban az esetben, ha másképpen nincsen megadva, az oldószerek elpárologtatását csökkentett nyomáson végezzük, például 0,1-15 Hgmm-en. A megadott oldószerek azeotrop lepárlását addig végezzük, míg tiszta (vízmentes) desztillátumot nem kapunk.
A példák szerinti eljárással elért kitermelés 15% és 95% közötti.
1. példa
115 g 2-metil-5-piridinol és 1500 ml tetrahidrofurán elegyét keverés közben, nitrogénatmoszférában hexánnal készit 1350 ml 1,6 mólos n-butil-lítiummal (2,1 mól) elegyítünk, emellett a hőmérsékletet —15°-0° között tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át —10°-on tovább kevegük, majd 114 g izopropíl-iminoetánnal részletekben elegyítjük úgy, hogy a hőmérséklet 10° alatt maradjon. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevegük, majd 2 részre osztjuk, és 1 részt 750 ml jeges vízbe öntünk. Alapos rázás után a szerves fázist elkiönítjük és a vizes réteget a fenti elegy másik részével kirázzuk. A kombinált szerves rétegeket 400 ml vízzel egyszer extraháljuk és kiöntjük. Az összes vizes fázist egyesítjük, 300—300 ml dietiléterrel háromszor mossuk, a pH értékét 6—6,5-re állítjuk be sósavval és 300-300 ml etil-acetáttal négyszer mossuk. A vizes réteg pH értékét vizes nátrium-hidroxid-oldattal
8,4-re állítjuk be, nátrium-kloriddal telítjük és összesen 2300 ml etilacetát-izopropanol 1 :1 arányú elegyével ötször extraháljuk. Az extraktumot betöményítjük, a koncentrátumot kétszer hígítjuk izopropanollal és, hogy a vizet azeotroposan eltávolítsuk, betöményítjük ismét. Az utolsó koncentrátum 400 ml-ét szüljük, a szűrlet pH értékét etil-acetátos hidrogén-kloriddal 1,5-re állítjuk be. A keletkezett csapadékot leszűrjük, izopropanollal mossuk és 95%-os, vizes etanolból átkristályosítjuk. A (2-izopropil-amino-propil)-5-piridinol-dihidrokloridot kapjuk, ami 210—213°-on olvad.
A kiindulási anyagot frissen állítjuk elő a következőképpen: 170,3 ml izopropil-amint 112,5 ml rektifikált acetaldehidhez adunk cseppenként keverés és -20 —30°-ra való hűtés közben. Az elegyet 90 percen át 0°-on keverjük, majd összekeverjük 50 g kálium-hidroxid tablettával. Az elegyet hidegen állni hagyjuk és az elfolyósodott bázistól dekantálással különítjük el. További 50 g kálium-hidroxid tablettát még kétszer adunk hozzá és az elegyet végül egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az elegy tetején levő terméket elkülönítjük, desztilláljuk és az 59—62°-on forrásban levő frakciót atmoszférás nyomáson felfogjuk. Az izopropil-iminoetánt kapjuk.
2. példa
26,7 g 2-(2-izopropil-amino-propil)-5-piridinol-dihidroklorid, 200 ml metilén-klorid és 100 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldat elegyét keverés közben 16 ml metán-szulfonil-kloriddal 0—10°-on cseppenként elegyítünk, emellett az elegyet további nátrium-karbonát hozzáadásával meglúgosítjuk. Az elegyet 30 percen át 9,5—10 pH intervallumban tovább keverjük és a térfogatának fele mennyiségű telített, vizes nátrium-klorid-oldattal elegyítjük. Az elegyet szétválasztjuk, a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves oldatokat telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 2-(2-izopropil-aminopropil)-5-metán-szulfonil-oxi-piridint olajként kapjuk.
Ez utóbbi olaj 39,6g-ját 200 ml izopropanolban oldjuk, az oldatot 11,08 g 1-mandulasav 68 ml vízmentes etanollal készített oldatával elegyítjük és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. Leszűrjük, a szűrletet 75 ml-re betöményítjük és ismét szűrjük. Az egyesített maradékokat vízmentes etanol-metanol 20 :3 elegyéből, majd metanolból átkristályosítjuk. A megfelelő 1-mandelátot kapjuk, ami 133,5-134°-on olvad.
Az egyesített anyalúgokat bepároljuk és a maradék 16g-ját d-mandeláttá alakítjuk, ami 131,5— -132°-on olvad.
Az 1-mandelát 11,9 g-ját minimális mennyiségű vízzel felvesszük, az oldatot telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, ekkor a szabad bázist kapjuk. Ezt 75 ml dioxánnal felvesszük, 62 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és az elegyet 2 órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet betöményítjük, a koncentrátum pH értékét sósavval 8,4-re állítjuk be, és nátrium-kloriddal telítjük. Az elegyet izopropanol-etil-acetát 1 :1 arányú elegyével extraháljuk, az extraktumot azeotroposan bepároljuk, és a maradékot izopropanollal felvesszük, az oldatot szűrj íjk, etil-acetátos hidrogénkloriddal savassá tesz szük és a szűrletet 2 napig állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot elkülönítjük és izopropanollal mossuk. A balraforgató l-(2-izopropil-aminopropil)-5-piridinol-dihidrokloridot kapjuk, ami 207—209°-on olvad. [α]β5 =-11,1° (vízben).
A jobbraforgató antipódot a fenti d-mandelátból kiindulva ezzel analóg módon állíthatjuk elő. Op.:
209-210°. [α]θ5 = + 10,0° (vízben). Ez a vegyület farmakológiai szempontból kevésbé aktív, mint a példa racém kiindulási anyaga és a fenti balraforgató só.
3. példa g 5-acetoxi-2-piridil-aceton, 100 ml metanollal és 10 ml izopropilaminnal készített oldatát 10 perc alatt szobahőmérsékletre hűtjük le és ezen a hőmérsékleten keverés közben 20 percen belül részletekben 4 g nátrium-bór-hidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és az oldatot kloroformmal mossuk. A vizes réteget elkülönítjük, a pH értékét sósavval 8,4-re állírjuk be és nátrium-kloriddal telítjük. Az elegyet etil-acetát-izopropanol 1:1 arányú elegyével extraháljuk, az extraktumot izopropanol hozzáadásával azeotroposan bepároljuk és a maradékot izopropanollal felvesszük. A szuszpenziót szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a pH értékét etil-acetátos hidrogén-kloriddal 1,5-re állítjuk be. Az elegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni, a csapadékot elkülönítjük és izopropanol-etil-acetát elegyével mossuk. A 2-(2-izopropil-aminopropil)-5-piridinol-dihidrokloridot kapjuk, ami 207—209°-on olvad. A termék az 1. példa szerinti termékkel azonos.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 32,7 g 2-metil-5-piridinol 400 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját keverés és jéghűtés közben 10° alatt nitrogénatmoszférában 1 órán belül 400 ml 1,6 mólos n-butil-lítium hexános oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 29 g dimetil-acetamid 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez adjuk hozzá 15 percen belül, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 700 ml vízbe öntjük. Az elegyet alaposan rázzuk, a vizes fázist ejkülönítjük, dietilétenel mossuk, sósavval megsavanyítjuk és ismét dietiléterrel mossuk. A pH értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 5-re állítjuk be és nátrium-kloriddal való telítés után az elegyet etil-acetát-izopropanol 1 :1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot benzollal azeotroposan bepároljuk és a maradékot 100 ml ecetsavanhidriddel felvesszük. Az elegyet 30 percen át gőzfürdőben keverjük és bepároljuk. A maradékot ledesztilláljuk és a 130-138°-on és 0,9 Hgmm nyomáson forrásban levő frakciót felfogjuk. Az 5-acetoxi-2-piridil-acetont kapjuk. Hidrokloridja 69—72°-on és az oximja 149-150°-on olvad.
4. példa
10,9 g 2-metil-5-piridinol 200 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját nitrogénatmoszférában, -20°-on keverés közben 30 percen belül 150 ml 1,6
-5il mólos n-butil-lítium hexános oldatával elegyítjük. 1 óra múlva a fenti hőmérsékleten 30 percen belül 25 g 1-izopropil-imino-propánt adunk hozzá és az elegyet 90 percen át keverjük és szobahőmérsékleten hagyjuk felmelegedni. Az elegyet 150 ml vízbe 5 öntjük, a szerves réteget 50 ml vízzel mossuk és az egyesített, vizes oldatokat dietiléterrel mossuk. A pH értékét először sósavval 6,8-ra állítjuk be, az oldatot etil-acetáttal mossuk, majd a pH-értékét vizes nátrium-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be, nátrium- 10 -ldoriddal telítjük és etil-acetát-izopropanol 1 :1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot azeotroposan bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, az oldatot szüljük és a pH-értékét izopropanolos hidrogénkloriddal 4,5-re állítjuk be. A 2-(2- 15 -izopropil-amino-butil)-5-piridinol-hidrokloridot kapjuk, ami 141-143°-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: jéghűtés és keverés közben 58 g propionaldehidet elegyítünk 59 g izopropil-aminnal, majd 1 ml 20 tömény sósavval. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, 50 g kálium-hidroxid tablettával összekeveijük, 5 órán át keveijük, a vizes fázist dekantáljuk, kálium-hidroxiddal szárítjuk és desztilláljuk. A 84-86°-on forrásban levő frakciót fogjuk 25 fel. Az 1-izopropil-imino-propánt kapjuk.
5. példa
9,8 g 2-metil-5-piridinol 200 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját nitrogénatmoszférában -20-on keveqük és 30 percen belül 135 ml 1,6 mólos n-butil-lítium hexánnal készített oldatával elegyítjük. 3 óra múlva az elegyet a fenti hőmérsékle- 35 ten 30 percen belül 10 g terc-butil-iminoetánnal elegyítjük. A kapott elegyet a 4. példa szerint dolgozzuk fel, azzal az eltéréssel, hogy az utolsó oldatot etil-acetátos hidrogénkloriddal megsavanyítjuk. A
2-(2-terc-butil-aminopropil)-5 -piridinol-dihidroklori- 40 dót kapjuk, ami 218—220°-on olvad.
6. példa
A fenti példákban ismertetett módszerek analógiájára a megfelelő kiindulási anyagok ekvivalens meriynyiségéből a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
a) 2-(3-izopropil-aminobutil)-5-piridmol- 50
-dihidroklorid, op.: 274-276°;
b) 2-(2-ciklohexil-aminopropil)-5 -piridinol-dihidroklorid, op.: 232—234°.
7. példa szűqük és a szűrletet 2 napon at Keveijük nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten. A keletkezett szuszpenziót lesz ütjük és a maradékot 250-250 ml hideg vízzel kétszer mossuk. A 2-{2-izopropil-aminőpropilJ-5-piridinol-monofumarátot kapjuk, ami 180-183-on olvad bomlás közben.
8. példa
342 g 2-metil-5-piridinol 4500 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét -18 —10° közötti hőmérsékleten keverés közben nitrogénatmoszférában 3 órán belül 384,6 g 1,6 mólos n-butil-lítium hexánnal készített oldatával elegyítjük. Az elegyet 1 órán át —10°-on tovább keveqük, 5 percen belül 340 g izopropil-iminoetánnal elegyítjük és hőmérsékletét 10°-ra hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és 4500 ml hideg vízbe öntjük. A szerves réteget elkülönítjük és 1200 ml vízzel mossuk. Az egyesített, vizes oldatokat 900—900 ml dietiléterrel háromszor mossuk és a pH értékét 900 ml tömény sósavval 6,0-ra állítjuk be, majd a pH értékét 853 g nátrium-hidrogén-karbonáttal 8,0-ra állítjuk be. Az elegyet 60°-on betároljuk, a maradékot 2400 ml izopropanolban 60°-on szuszpendáljuk, a szuszpenziót szűrjük, a szűrletet 60°-on bepároljuk. A maradékot 800 ml vízzel felvesszük, az elegyet 10°-ra lehűtjük, szűqük és a szűrletet 60°-on ismét bepároljuk.
A csapadék 232 g-ját 450 ml etanolban oldjuk 65°-on, a meleg oldatot szűqük, a szűrletet 27-ra lehűtjük, keverés és 10°-ra való hűtés közben 380 ml 6 n etanolos hidrogénkloriddal elegyítjük. A szuszpenziót 18 óra múlva leszűijük és a maradékot 50 ml hideg etanollal mossuk. A 2-(2-izopropil-aminopropil)-5-piridinol-dihidrokloridot kapjuk, ami 214-216°-on olvad. A termék az 1. példa szerinti termékkel azonos.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 268,8 g acetaldehidet —25°-ra hűtünk le és nitrogénatmoszférában keverés közben ezen a hőmérsékleten 357,6 g izopropil-aminnal elegyítjük 2 órán belül. Az elegyet 2 órán át 0°-on keveijük és összekeveijük 150 g kálium-hidroxid tablettával. A reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk, az elfolyósodott bázistól dekantálással elkülönítjük és további 150 g kálium-hidroxiddal kezeljük. Az elegyet 2 órán át hagyjuk állni 0°-on, 150 g kálium-hidroxidra öntjük és a reakcióelegyet 1 éjszakán át állni hagyjuk. A felületen elhelyezkedő terméket elkülönítjük, atmoszférás nyomáson desztilláljuk és az 59—64 -on forrásban levő frakciót felfogjuk. Az izopropil-iminoetánt kapjuk.
116 g 2-(2-izopropil-aminopropil)-5-piridinol
310 ml vízzel készített szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 70°-on keverés közben 65 g fumársav- 60 val elegyítjük. A kapott tiszta oldatot egy éjszakán át 20°-on keverjük, a keletkezett csapadékot leszűrjük és 15-15 ml hideg vízzel háromszor mossuk. A csapadék 873 g-ját (amit több reakció után kapunk) 2100 ml vízben oldjuk, 70°-on a meleg oldatot le- 65
9. példa
159 g 2-(2-izopropil-aminopropil)-5-piridinol-dihidroklorid 1000 ml vízzel készített oldatát 163 g nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítjük és a szuszpenziót bepároljuk. A maradékot 453 ml vízmentes etanolban 60°-on szuszpendáljuk, a szuszpenziót szüljük, a maradékot 150—150 ml vízmentes etanol
I ,
-613 lal háromszor mossuk és az egyesített extraktumokat ismét bepároljuk. A 2-(2-izopropü-aminopropil)-5-piridinolt kapjuk, ami 135-138°-on olvad.
10. példa
1,55 g 5-hidroxi-2-piridil-aceton 50 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten keverés közben 0,61 g 2-propenil-aminnal, 2 ml éteres 5,5 n hidrogénkloriddal és 0,5 g nátrium-ciano-bór-hidriddel elegyítjük, ebben a sorrendben. Az elegyet 7 napon át szobahőmérsékleten keveijük és a pH értékét 2 n sósav óvatos hozzáadásával 1-re állítjuk be. A savas elegyet bepároljuk, a maradékot 20 ml vízben oldjuk és az oldat pH értékét szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk be. Az elegyet bepároljuk, a maradékot izopropanollal trituráljuk és 25 ml acetonban oldjuk. Az oldatot szűrjük és miminális mennyiségű meleg acetonnal elegyített 1,28 g futnársavat keverünk hozzá, és a keletkezett szilárd anyagot leszűrjük. A 2-[2-(2-propenilamino)-propil|-5-piridinol-fumarátot kapjuk, ami 194—195 -on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
103,6 g 5-acetoxi-piridil-2-aceton, 0,75 g vízmentes kálium-karbonát és 400 ml vízmentes etanol elegyét 24 órán át visszafolyatással forraljuk, szűrjük, 100 ml-re betöményítjük, a koncentrátumot lehűtjük és a keletkezett csapadékot leszűrjük. Az
5-hidroxi-2-piridil-acetont kapjuk, ami 119-120°-on olvad.
11. példa
0,8 g 5-hidroxi-2-piridil-aceton 25 ml metanollal készített oldatát 0,33 g ciklopropilaminnal, 1 ml 5 n éteres hidrogénkloriddal és 1,16 g nátrium-ciáno-bór-hidriddel ebben a sorrendben elegyítjük, az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keveijük. A pH értékét 5 n éteres hidrogénkloriddal 1-re állítjuk be, majd szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal a pH-értékét 8-ra állítjuk be. Az elegyet szűrjük, bepároljuk, . a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát-metanol 4 :1 arányú elegyével eluáljuk. A
2-(2-ciklopropil-aminopropil)-5-piridinolt kapjuk. A terméket a 7. példa szerinti eljárással monofumaráttá alakítjuk, ami 161°-on bomlás közben olvad.
12. példa * 1,62 g 2-(2-aminopropil)-5-piridinol-hidroklorid ml metanollal készített oldatát először 0,83 g n-hexanállal, majd 1,75 g nátrium-ciáno-bór-hidriddel elegyítjük és az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A pH értékét először 5 n éteres hidrogénkloriddal 1-re állítjuk be, majd szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra. Az elegyet szűrjük, bepároljuk és a maradékot izopropanollal trituráljuk. Az olajos 2-(2-n-hexil-aminopropil)-5- piridinolt kapjuk, ami tömegspektrumban 151, 128 és 109 m/e csúcsokat mutat.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 8,64 g 5-hidroxi-2-piridilaceton, 4,08 g hidroxilamin-hidroklorid és 170 ml vízmentes etanol elegyét 64 órán át visszafolyatással forraljuk és bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű etanollal felvesszük, az oldatot szüljük és a szűrletet bepároljuk. A 2-(2-oxiimino-propil)-5-piridinol- hidrokloridot kapjuk, ami 141-145-on olvad.
A fenti vegyület 12 g-jának, 500 ml ammóniával telített metanol és 2,4 g alumínium-oxidra leválasztott ródium keverékét szobahőmérsékleten, atmoszférás nyomáson 3 héten át hidrogénezzük. Az elegyet szüljük és a szűrletet bepároljuk. A 2-(2-aminopropil)-5-piridinol-hidrokloridot kapjuk, amit minden további tisztítás nélkül használhatunk fel.
A fenti vegyület kis mennyiségét fumársawal savassá teszünk és a csapadékot etil-acetát-etanol elegyéből átkristályosítjuk. A megfelelő fumarátot kapjuk, ami 171—176°-on olvad.
13. példa
0,27 g 2-(2-aminopropil)-5-piridinol-dihidroklorid és 0,5 ml diizopropil-etilamin 0,5 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten, keverés közben 0,24 g izopropil-jodiddal elegyítjük. 24 óra múlva az elegyet bepároljuk, a maradékot a 9. példa szerint alakítjuk át 2-(2-izopropil-aminopropil)-5-piridinollá, ami 135-138°-on olvad. A két szabad bázis azonos.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
0,19 g 2-(2-aminopropil)-5-piridinol-hidroklorid 10 ml vízmentes etanollal készített oldatát 0,2 ml éteres hidrogén-kloriddal elegyítjük és bepároíjuk. A 2-(2-aminopropil)-5-piridinol-dihidrokloridot kapjuk, ami 125—128 -on bomlás közben olvad.
14. példa
0,1 g 2-(2-acetilamino-propil)-5-piridinol 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 1,5 ml 1 mólos alán-triefil-amin toluolos oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 12 óra múlva 10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 0°-on elegyítjük és izopropanollal azeotroposan bepároljuk. A maradékot 25 ml metanollal felvesszük, a pH értékét 5 n éteres hidrogén-kloriddal 8-ra állítjuk be, a keletkezett sót leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot izopropanollal trituráljuk. A 2-(2-etilamino-propil)-5-piridinolt kapjuk, ami 75-79°-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,01 g 2-(2-aminopropil)-5-piridinol-hidroklorid 40 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióját keverés közben, szobahőmérsékleten először 3,3 ml piridinnel, majd 1,47 g acetil-kloriddal elegyítjük. 17 óra múlva a reakcióelegyet azonos térfogatú telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, a szerves oldatot elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk és metanol-etil-acetát 4 :1 arányú elegyével eluáljuk. Az 5-acetoxi-2-(2-acetil-aíninopro7
-7181115 pil)-piridint kapjuk, aminek infravörös spektrumában 1578 és 1658 cm-1 sávok mutatkoznak. Alkoholízisnek vetjük alá a következőképpen: a fenti vegyület 240 mg-ját 5 ml vízmentes etanolban oldjuk, ami
7,5 mg vízmentes kálium-karbonátot tartalmaz, és ezt 5 órán át visszafolyatással forraljuk. A 2-(2-acetil-aminopropil)-5-piridinolt kapjuk, amit minden további tisztítás nélkül használhatunk fel.
15. példa
0,15 g dibenzoil-2-(2-metil-aminopropil)-5-piridinolt 5 ml 5 n hidrogén-kloriddal 23 órán át visszafolyatással forralunk, lehűtjük, 5-5 ml dietiléterrel kétszer mossuk és bepároljuk. A 2-{2-metil-aminopropil)-5-piridinol-dihidrokloridot kapjuk, ami a tömegspektrumban 165, 151, 109 és 58 m/e csúcsokat mutatja.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
0,5 g 2-(2-aminopropil)-5-piridinol-hidroklorid, 0,85 g benzoil-klorid, 10 ml metilén-klorid és 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietiléterből átkristályosítjuk. A dibenzoil-2-(2-aminopropil)-5-piridinolt kapjuk, ami 110— —112°-on olvad.
A fenti vegyület 0,36 g-ját 1,5 ml dimetil-formamidban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 36 mg nátrium-hidrid 1 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 15 percen át forraljuk, 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 0°-ra hűtjük le. Az elegyet 1 ml toluollal hígítjuk és 0,36 g metil-jodiddal gyorsan elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 20 ml vízzel elegyítjük. 20 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk és az extraktumokat bepároljuk. Az olajos dibenzoil-2-(2-metil-aminopropil)-5-piridinolt kapjuk, amelynek magmágneses rezonancia-spektrumában 3,48 ppm-nél sáv mutatkozik.
A fenti vegyület 0,15 g-ját 4 ml vízmentes metanolban 0,15 mg kálium-karbonát jelenlétében szobahőmérsékleten, 12 órás keverés közben parciális alkohclízisnek vetjük alá, ekkor a 2-(N-benzoil-2-metil-aminopropil)-5-piridinolt kapjuk. Ez a fenti dibenzoil-kiindulási anyagot helyettesítheti savas hidrolízisnél.
Ezzel analóg módon 0,1 g dibenzoil-2-(2-izopropil-aminopropil)-5-piridinol és 10 ml 5 n sósav elegyét 3 napon át visszafolyatással forraljuk, lehűtjük, szűrjük és a maradékot acetonnal trituráljuk. A 2-(2-izopropil-aminopropil)-5-piridinol- dihidrokloridot kapjuk, ami 199-204°-on olvad. A termék az
1., 3. és a 8. példák termékével azonos.
16. példa
0,08 g 2-(N-benzil-oxi-karbonil-2-metil-amino-propil)-5-piridinol és 2,5 ml 1 n sósav elegyét 23 órán át visszafolyatással forraljuk, lehűtjük és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és be8 pároljuk. A 2-(2-metil-aminopropil)-5-piridinol-dihidrokloridot kapjuk, ami a 15. példa termékével azonos.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
0,5 g 2-(2-aminopropil)-5-piridinol 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát és 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot szobahőmérsékleten keverés közben 1,04 g benzil-oxi-karbonil-kloriddal elegyítünk. 12 óra múlva a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot dietiléter-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A bisz-benzil-oxi-karbonil-2-(2-aminopropil)-5-piridinolt kapjuk, ami 63-65°-on olvad.
A fenti vegyület 0,42 g-ját 2 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldatot 36 mg nátrium-hidrid 1,5 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk, és az elegyet 1 órán át 55°-on melegítjük. Az elegyet 4 óra alatt 25°-ra, majd 0°-ra hűtjük le és 1 ml toluollal hígítjuk, és 0,36 g metil-jodiddal elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át kevegük, majd 10 ml dinátrium-foszfát-pufferral elegyítjük. A vizes fázist 20-20 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bisz-benzil-oxi-karbonil-2- (2-metil-aminopropil)-5-piridinolt és 2-(N-benzil-oxi-karbonil-2-metil-aminopropil)-5-piridinolt kapjuk, körülbelül azonos mennyiségben. Ezt az elegyet etil-acetáttal felvesszük, az oldatot 1 n vizes nátrium-hidroxidoldattal extraháljuk és a vizes fázist elkülönítjük. A pH értékét mononátrium-foszfát-pufferral 8-ra állítjuk be. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A 2-(N-benzil-oxi-karbonil-2-metil- aminopropil)-5-piridinolt kapjuk.
17. példa
0,08 g 2-(N-benzil-oxi-karbonil-2-metil-aminopropil)-5-piridinol, 5 ml vízmentes hidrogén-kloriddal telített vízmentes etanol és 0,04 g palládium-szén-katalizátor elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten atmoszférás nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a maradékot etanolos hidrogén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A 2-(2-metil-aminopropil)-5-piridinol-dihidrokloridot kapjuk, ami a 15. és 16. példa termékével azonos.
18. példa mg hatóanyagot tartalmazó 10 000 tabletta előállítása:
Alkotórészek:
2-(2-izopropil-aminopropil)-5
| -píridinol-dihidroklorid | 1 000 g |
| tejcukor | 2 535 g |
| kukoricakeményítő | 125 g |
| poli(etilén-glikol) 6 000 | 150 g |
| talkum | 150 g |
| magnézium-sztearát | 40 g |
| ionmentesített víz | qu.s. |
-8181115
Eljárás:
Az összes por alakú alkotórészt először egy 0,6 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, majd a hatóanyagot tejcukorral, talkummal, magnézium-sztearát- 5 tál és a keményítő felével megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót poli(etilén-glikol) 260 ml vízzel készített forrásban levő oldatához adjuk. A kapott pasztaszerű anyagot a porkeve-10 rékhez adjuk és adott esetben további vízmennyiség hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át 35°-on szárítjuk és 1,2 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, 10,3 mm átmérőjű tablettákká préseljük, amelyeken osztórovátka van. 15
19. példa mg hatóanyagot tartalmazó 1 000 kapszula 20 előállítása:
Alkotórészek:
2-(2-izopropil-aminopropil)-5-piridinol-monofumarát 50 g25 kukoricakeményítő 5g tejcukor 143,75 g magnézium-sztearát 1g nedvesítőszer 0,25 g
Eljárás:
Az összes por alakú alkotórészt 0,6 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, majd a hatóanyagot először magnézium-sztearáttal és a nedvesítőszerrel, ezt 35 követően a keményítővel és a tejcukorral megfelelő keverőben homogenizáljuk. Töltőgépben 2. sz. kapszulába töltjük a keveréket, minden egyes kapszulába 200 mg-ot.
Ezzel analóg módon lehet a találmány szerinti el- 40 járással előállított másik vegyületet tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat előállítani, például amelyek a fenti példák bármelyike szerinti hatóanyagot tartalmazzák.
Claims (20)
1. Eljárás az I általános képletü szekunder 2-amino-alkil-5-piridinol-származékok — amely képletben 50 m jelentése 2, 3 vagy 4, n jelenetése 1, 2, 3, 4, 5, vagy 6 —, valamint ezek optikai izomerei és savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely ΠΙ általános képletü vegyületet 55 — amely képletben
X jelentése alkálifématom vagy alkáliföldfém-halogén-csoport — valamely IV általános képletü vegyülettel - amely képletben 60 m és n jelentése a fentiekben megadott — addicionáltatunk és a kapott fémsóból az I általános képletü vegyületet szabaddá tesszük, vagy
b) valamely V általános képletü vegyületben — amely képletben ¢5
Xi és X2 jelentése hidrogénatom vagy alifás vagy aromás karbonsav vagy szulfonsav acilgyöke, azzal a megkötéssel, hogy a két szubsztituens közül legalább az egyik jelentése aciígyök -, az Xt és/vagy X2 acilgyököt szolvolízissel vagy hidrogenolízissel hidrogénatommal helyettesítjük, vagy
c) valamely VI általános képletü Schiff bázist
- amely képletben u és v közül az egyik 1-et és a másik 0-t jelent — előnyösen nátrium-ciano-bór-hidriddel redukálunk, vagy
d) valamely VII általános képletü primer amint egy CnH2n+j-OH általános képletü alkohol reakcióképes észterével erős bázis jelenlétében kondenzálunk, vagy
e) valamely I általános képletü aminnak megfelelő amidot — amelyben a szekunder aminocsoporttal szomszédos szénatomhoz két hidrogénatom helyett egy oxigénatom kapcsolódik - előnyösen trietil-amin-alumínium-hidriddel (alán-trietil-aminnal) redukálunk, és kívánt esetben a kapott bázist savaddiciós sóvá vagy a kapott sót szabad bázissá vagy egy másik savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben az izomerek vagy a racemátok kapott keverékét az egyes izomerekre vagy racemátokra bontjuk szét és/vagy kívánt esetben a kapott racemátokat optikai antipódokká választjuk szét. (Elsőbbsége: 1980. IV. 30.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott ΠΙ általános képletü vegyületben
X jelentése lítiumatom, nátriumatom vagy halogénmagnézium-csoport. (Elsőbbsége: 1980. IV. 30.)
3. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót katalitikusán aktivált vagy nascens hidrogénnel, vagy egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidriddel végezzük. (Elsőbbsége: 1980. IV. 30.)
4. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben a reakcióképes észler erős szervetlen savakból vagy szerves szulfonsavakból vezethető le. (Elsőbbsége: 1980. IV. 30.)
5. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidriddel végezzük. (Elsőbbsége: 1980. IV. 30.)
6. Az 1-5. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, I általános képletü vegyületek
- amelyek képletében m jelentése 2 vagy 3 és n jelentése 2, 3, 4, 5 vagy 6 és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1980. IV. 30.)
7. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, az I általános képletü vegyületek szűkebb körét képező Π általános képletü vegyületek - amely képletben p jelentése 3, 4, 5 vagy 6 — és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve,
-9181115 hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1980. IV. 30.)
8. Az 1-5. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan II általános képletü vegyületek - amelyek képletében . 5
CpH2p±i jelentése izopropilcsoport, terc-butil-csoport, allilcsoport vagy ciklopropilcsoport — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1980. IV. 30.) 10
9. Az 1—5. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja a 2-(2-izopropil-aminopropil)-5-piridinol és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1980. IV. 30.) 15
10. Az 1—9. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kapott terméket balraforgató antipódok alakjában különítjük el. (Elsőbbsége: 1980. IV. 30.)
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan I általános képletü 2-aminoalkil-5-piridinol-származékok — amelyek képletében m és n jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik - valamint ezek optikai izomerei és sav- 25 addíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely ΠΙΙ általános képletü vegyületet — amely képletben
X jelentése alkálifématom — valamely IV általános 30 képletü vegyiilettel - amely képletben m és n jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik — addicionáltatunk és a kapott fémsóból a kapott terméket szabaddá tesszük, vagy
b) valamely VI általános képletü Schiff bázist — amely képletben u jelentése 1 és v jelentése 0 — redukálunk és 40 kívánt esetben a kapott bázist savaddíciós sóvá vagy a kapott sót szabad bázissá vagy egy másik savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben az izomerek vagy racemátok kapott keverékét az egyes izo- 45 merekre vagy racemátokra bontjuk szét és/vagy kívánt esetben a kapott racemátokat optikai antipódokká bontjuk. (Elsőbbsége: 1979. V. 03.)
12. A 11. igénypont a) eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kapott terméket 50 vízzel vagy hígított szervetlen vagy szerves savval tesszük szabaddá. (Elsőbbsége: 1979. V. 03.)
13. A 11. igénypont a) eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót katalitikusán aktivált vagy nascens hidrogénnel, vagy egy- 55 szerű vagy komplex könnyűfém-hidriddel végezzük. (Elsőbbsége: 1979. V. 03.)
14. A 11—13. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletü vegyületek - amelyek képletében m jelentése 2, vagy 3, n jelentése 2, 3, 4, 5 vagy 6 — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített tóindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. V. 03.)
15. A 11—13. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja a II általános képletü vegyületek — amelyek képletében p jelentése 3, 4, 5, vagy 6 és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. V. 03.)
16. A 11-13. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan II általános képletü vegyületek - amelyek képletében
CpH2p±i jelentése izopropil- vagy terc-butibcsoport - és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. V. 03.)
17. A 11-13. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 2-(2-izopropil-aminopropil)-5-piridinol és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. V. 03.)
18. A 11—13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kapott terméket balraforgató antipódok alakjában különítjük el. (Elsőbbsége: 1979. V. 03.) .
19. Eljárás kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az
I— 10. igénypont bármelyike szerint előállított I általános képletü vegyületek — ahol m és n jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik - vagy ezek gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóit önmagában vagy a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal együtt, kívánt esetben más, az I általános képletü vegyüíetekkel szinergetikus hatású nem színtartó hasonló hatású szerekkel, előnyösen nitroglicerinnel, propranolollal, oxpranolollal vagy verapamillal együtt gyógyszerkészítményekké ala tótjuk. (Elsőbbsége: 1980. IV. 30.)
20. Eljárás kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a
II- 18. igénypont bármelyike szerint előállított I általános képletü vegyületek — ahol m és n jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik - vagy ezek gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóit önmagában vagy a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal együtt kívánt esetben más, az I általános képletü vegyüíetekkel szinergetikus hatást nem mutató hasonló hatású szerekkel, előnyösen nitroglicerinnel, propranolollal, oxpranolollal vagy verapamillal együtt gyógyszerkészítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. V. 03.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3566879A | 1979-05-03 | 1979-05-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181115B true HU181115B (en) | 1983-06-28 |
Family
ID=21884070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80801080A HU181115B (en) | 1979-05-03 | 1980-04-30 | Process for preparing 2-aminoalkyl-5-pyridinol derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0019739B1 (hu) |
| JP (1) | JPS55149260A (hu) |
| AT (1) | ATE8501T1 (hu) |
| DD (1) | DD150461A5 (hu) |
| DE (1) | DE3068577D1 (hu) |
| DK (1) | DK157540C (hu) |
| ES (1) | ES491055A0 (hu) |
| FI (1) | FI70212C (hu) |
| GB (1) | GB2050380B (hu) |
| GR (1) | GR68206B (hu) |
| HU (1) | HU181115B (hu) |
| IE (1) | IE49712B1 (hu) |
| IL (1) | IL59978A (hu) |
| MA (1) | MA18964A1 (hu) |
| NO (1) | NO154130C (hu) |
| OA (1) | OA06528A (hu) |
| PL (1) | PL223984A1 (hu) |
| PT (1) | PT71176A (hu) |
| ZW (1) | ZW9680A1 (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4746670A (en) * | 1986-04-11 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Use of 2-aminoalkyl-5-pyridinols as nootropic agents and antidepressants |
| JP4732662B2 (ja) * | 2000-04-06 | 2011-07-27 | セイコーインスツル株式会社 | 電子時計の電池保持構造 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3952101A (en) * | 1975-04-14 | 1976-04-20 | Smithkline Corporation | α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols |
-
1980
- 1980-04-30 ES ES491055A patent/ES491055A0/es active Granted
- 1980-04-30 HU HU80801080A patent/HU181115B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 NO NO801267A patent/NO154130C/no unknown
- 1980-04-30 AT AT80102347T patent/ATE8501T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 DE DE8080102347T patent/DE3068577D1/de not_active Expired
- 1980-04-30 FI FI801411A patent/FI70212C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 ZW ZW96/80A patent/ZW9680A1/xx unknown
- 1980-04-30 PT PT71176A patent/PT71176A/pt unknown
- 1980-04-30 EP EP80102347A patent/EP0019739B1/de not_active Expired
- 1980-05-01 IL IL59978A patent/IL59978A/xx unknown
- 1980-05-01 DK DK193180A patent/DK157540C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 MA MA19024A patent/MA18964A1/fr unknown
- 1980-05-02 GB GB8014705A patent/GB2050380B/en not_active Expired
- 1980-05-02 IE IE899/80A patent/IE49712B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 JP JP5800280A patent/JPS55149260A/ja active Granted
- 1980-05-02 GR GR61845A patent/GR68206B/el unknown
- 1980-05-02 DD DD80220844A patent/DD150461A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-03 OA OA57107A patent/OA06528A/xx unknown
- 1980-05-03 PL PL22398480A patent/PL223984A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6365662B2 (hu) | 1988-12-16 |
| FI70212B (fi) | 1986-02-28 |
| EP0019739B1 (de) | 1984-07-18 |
| ES8104229A1 (es) | 1981-04-01 |
| ZW9680A1 (en) | 1980-11-26 |
| IE800899L (en) | 1980-11-03 |
| MA18964A1 (fr) | 1980-12-31 |
| IL59978A0 (en) | 1980-07-31 |
| FI801411A (fi) | 1980-11-04 |
| NO801267L (no) | 1980-11-04 |
| EP0019739A1 (de) | 1980-12-10 |
| DK157540B (da) | 1990-01-22 |
| DE3068577D1 (en) | 1984-08-23 |
| PL223984A1 (hu) | 1981-02-13 |
| IE49712B1 (en) | 1985-11-27 |
| GR68206B (hu) | 1981-11-10 |
| GB2050380A (en) | 1981-01-07 |
| GB2050380B (en) | 1983-07-20 |
| JPS55149260A (en) | 1980-11-20 |
| DD150461A5 (de) | 1981-09-02 |
| ES491055A0 (es) | 1981-04-01 |
| OA06528A (fr) | 1981-07-31 |
| IL59978A (en) | 1984-03-30 |
| FI70212C (fi) | 1986-09-15 |
| PT71176A (en) | 1980-05-01 |
| ATE8501T1 (de) | 1984-08-15 |
| NO154130B (no) | 1986-04-14 |
| DK193180A (da) | 1980-11-04 |
| NO154130C (no) | 1986-07-23 |
| DK157540C (da) | 1990-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| US3920728A (en) | Separation and resolution of isomeric forms of 3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-serine | |
| GB2086393A (en) | Bicyclic compounds | |
| EP0325406B1 (en) | Diamine compounds | |
| US3742023A (en) | Novel 1-substituted phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes | |
| US4496584A (en) | Amidine derivatives with anti-complement activity | |
| JPS59141558A (ja) | ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物 | |
| CA2164296C (en) | Heterocyclic chemistry | |
| HU181115B (en) | Process for preparing 2-aminoalkyl-5-pyridinol derivatives | |
| US4870091A (en) | 1,4-dihydropyridine compounds | |
| EP0057998B1 (en) | Alicyclic compounds, their production and use | |
| CA1185604A (en) | Phenethanolamine derivatives | |
| US4260619A (en) | 2-Aminoalkyl-5-pyridinols | |
| HU178220B (en) | Process for producing quaternery ammonium-salts | |
| JP3045354B2 (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
| US4421768A (en) | Fluorinated diamino-heptene and-heptyne derivatives | |
| JPS5935387B2 (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 | |
| HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
| EP0072761B1 (en) | Decarboxylase-inhibiting fluorinated alkane diamine derivatives | |
| PT93675B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo | |
| US4338320A (en) | Esters of 6'-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them | |
| SU1398771A3 (ru) | Способ получени замещенных бензамидов | |
| KR910000722B1 (ko) | 퀴날딘아미드 유도체의 제조방법 | |
| US3873707A (en) | 1-Cyclopropyl-3-mono-(and 2,3-di) substituted-1-propanones in compositions and method for treating pain | |
| JPH0445509B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |