NO154130B - Analogifremgangsm¨te til fremstilling av terapeutisk aktiv e 2-aminoalkyl-5-pyridinoler. - Google Patents

Description

Ifølge US-patent nr. 3.952.101 har de sekundære 2-amino-l-hydroksyetyl-5-pyridinoler eller "ct-aminometyl-5-hydroksy-2-pyridinmetanoler en direkte bronkodilatorisk virkning med minimal hjertestimulering", dvs. "de har en sterkere virkning på den glatte muskulaturen av åndredrettsorganene enn på hjertemusklene."

Det er overraskende funnet at ved utelatelse

av den nevnte alifatiske 1-hydroksy- eller den metanoliske gruppe, slår virkningen om til det motsatte. Det fåes nemlig de hjertevirksomme midler ifølge oppfinnelsen som har en liten bronkodilatorisk virkning.

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive sekundære 2-aminoalkyl-5-pyridinoler med den generelle formel I

hvori CmH2m betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 2-4 karbonatomer, og betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe med 1-7 karbonatomer eller en alkylengruppe med 2-7 karbonatomer, eller en cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer, samt syreaddisjonssalter og optisk aktive antipoder herav.

Syreaddisjonssaltene av de dibasiske forbindelser med formel I er terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter, f.eks. slike av de videre nedenfor nevnte syrer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske virkninger, f.eks. antihypertensive, men spesielt kardioprotektive, f.eks. antiischemiske (dvs. anti-anginale) egenskaper.

Disse kan påvises i dyreforsøk, fortrinnsvis

på pattedyr, f.eks. rotter, katter eller hunder eller deres isolerte organer. De nye forbindelser kan administreres på

dem enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt eller intravenøst, f.eks. ved hjelp av gelatinkapsler eller i form

av stivelsesholdige suspensjoner resp. vandige oppløsninger. Den anvendte dose kan ligge i et område på omtrent mellom 1 og 200 mg/kg/dag, fortrinnsvis omtrent 3 og 30 mg/kg/dag ved intravenøs, eller omtrent 10 og 100 mg/kg/dag ved peroral administrering.

Svake antihypertensive effekter kan iakttas på spontant hypertensive rotter, eller på renalt hypertensive hunder. Disse virkninger kan enten registreres ved sphygmo-manometri på rottehaler, eller direkte med et kateter, som er innført i den femurale arterie hos en hund, og ved hjelp av et overføringsinstrument som angir blodtrykk i mgHg.

Den kardioprotektive virkning av de nye forbindelser er tilsvarende som den for nitroglycerol, propanol og/eller varapamil. Disse midler undertrykker den elektro-kardiografiske (EKG) manifestasjon (ST-T-økning) av den myokardiale ischemi som frembringes ved den forbigående koronarlukning på narkotiserte katter eller våkne hunder. Det gjennomføres på hundene på forhånd en venstresidig åpning av brysthulen under pentobartital-narkose og kunstig åndedrett. Hjerteposen åpnes og et segment av venstre koronararterie frigjøres. Dette muliggjør innplanting av en oppblåsbar lukkeanordning i form av en ballong av silisium-kautsjuk rundt det frilagte arteriesegment. Avledningsrøret av lukkeanordningen føres ut gjennom bakdelen av halsen på skulderbladet og anbringes i en beskyttelsesmantel. Man lar hundene komme seg 7-10 dager, idet de under de første 4 dager etter operasjonen får antibiotika. Det foretas der-ved en kontroll av arterielukket, idet det imidlertid ikke finner sted EKG-opptak. I prøver lukkes arterien i intervaller på 5 minutter, 2-3 ganger for hvert 1-1,5 minutt og endringen i ST-T-segmentet av EKG-ledning II registreres. Man beregner gjennomsnittsverdiene før administrering av

det virksomme stoff og i bestemte intervaller etter den virksomme stoffbehandling. Resultatene uttrykkes som for-hold av de verdier, som fåes ved behandlede og ikke behandlede (kontroll)-dyr. Også en permanent koronarlukking gjennomføres. Det uttas deretter venøse blodprøver etter

3, 6 og 24 timer etter arterielukkingen for bestemmelse av CPK-verdier (kreatin-fosfo-kinase). Hundene narkotiseres deretter, injiseres med Tryptanblå-fargestoff, innsovnes med en overdose av Pento-barbital-natrium og deres hjerter åpnes for vurdering av nekrotisk vevnad. Ifølge de oppnådde resul-tater frembringer forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen en markert nedsettelse av de elektriske, enzymatiske og morfologiske endringer (infarkets størrelse), som er blitt utløst ved koronarlukking på våken hund. Fremgangsmåtepro-duktene er derfor verdifulle kardioprotektive, spesielt mot angina pectoris, virkende midler.

De nye forbindelser med formel I i form av racemater, som også optiske antipoder, har terapeutisk akti-vitet .

Foretrukne forbindelser er de med formel I, hvori m betyr de hele tall 2 eller 3, samt optisk aktive antipoder herav og deres terapeutisk anvendbare syreaddi-sj onssalter.

Spesielt å fremheve er forbindelser med den generelle formel II

hvori R^ har ovennevnte betydning, samt optisk aktive antipoder herav og deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter .

Foretrukket er videre forbindelser med den generelle formel II, hvori R^ betyr i-propyl, tert.-butyl, allyl eller cyklopropyl, samt optisk aktive antipoder herav og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles etter i og for seg kjente metoder ved at

a) til en forbindelse med den generelle formel III

hvori X betyr et alkalimetallatom eller en jordalkalimetall-halogengruppe, adderes en forbindelse med den generelle formel IV og produktet med den generelle formel I frigjøres fra det dannede metallsalt, eller b) i en forbindelse med den generelle formel V hvori hvert av symbolene og Y.^ betyr hydrogen eller acylradikalet av en alifatisk eller aromatisk karboksylsyre eller sulfonsyre, med den forholdsregel at minst et av disse symboler betyr et acylradikal, erstattes acylradikalet X^ og/ eller X2 ved hjelp av solvolyse eller hydrogenolyse med hydrogen, eller c) en Schiffsk base med den generelle formel VI

hvori R^ bare har et hydrogenatom mindre enn R^, reduseres

eller

d) primært amin med den generelle formel VII

kondenseres med en reaksjonsdyktig ester av alkoholen

R^-OH i nærvær av en sterk base, eller

e) et til et amin med den generelle formel I svarende amid, hvori til den sekundære aminogruppe naboplasserte karbonatomer har et oksygenatom i stedet for to hydrogenatomer, reduseres,

og hvis ønskelig, overføres en dannet base til et syreaddisjonssalt, eller et dannet salt til den frie base eller til et annet syreaddisjonssalt, og/eller hvis ønskelig, oppdeles en dannet blanding av isomere eller racemater i de enkelte isomere eller racemater og/eller hvis ønskelig, oppspaltes det dannede racemat i de enkelte antipoder .

De nevnte metalliske substituenter X i et utgangsstoff med den generelle formel III er fortrinnsvis litium, natrium eller halogenmagnesium.

Addisjonsreaksjonen i henhold til fremgangs-måtealternativ a) gjennomføres under vannfrie betingelser, fortrinnsvis i polare oppløsningsmidler, f.eks. i åpen-kjedede eller cykliske etere, som dietyleter eller tetrahydrofuran, og ved temperaturer under værelsestemperatur, f.eks. mellom omtrent 10 og -20°C.

Omdannelsen av et dannet metallsalt med den generelle formel Ia

hvori alle symboler har ovennevnte betydninger, til den frie forbindelse med formel I foretaes fortrinnsvis med vann eller med fortynnede uorganiske eller organiske syrer, f.eks. med vandige syrer, som med de nedenfor nevnte, fortrinnsvis ved værelsestemperatur eller lavere, f.eks. ved omtrent 0°C.

I et utgangsstoff med formel V, hvori symbolene X^ og/eller X2 betyr acylradikaler, er disse fortrinnsvis laverealkanoyl eller laverealkansulfonyl, usubstituert eller laverealkylert, laverealkoksylert, og/eller halogenert benzoyl, fenyllaverealkanoyl, benzensulfonyl eller karbobenzyloksy, f.eks. acetyl, propionyl, fenyl-acetyl, metansulfonyl, benzoyl, p-toluyl, p-anisol, m-klorbenzoyl, benzensulfonyl, toluensulfon, eller karbobenzyloksy (benzyloksy-formyl).

Erstatningen av en acylgruppe X^ og/eller

X2 med hydrogen kan gjennomføres ved behandling med solvolyserende eller hydrogenolyserende midler. Solvolysen omfatter f.eks. hydrolysen, alkoholysen eller ammonolysen. Hydrolysen av de nevnte utgangsstoffer med formel V gjennomføres fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer, f.eks. ved 40 til 120°C.

Man arbeider i vandig medium, fortrinnsvis med fortynnede uorganiske eller organiske syrer, resp. baser, f.eks. vandige alkalier eller syrer, f.eks.

i de nedenfor nevnte. Alkoholysen gjennomføres fortrinnsvis med laverealkanoler, f.eks. metanol eller etanol, i nærvær av sterke uorganiske baser, f.eks. vandige alkalimetallhydroksyder eller

-karbonater, eller av uorganiske syrer,f.eks. halogenhydrogensyrer, som klorhydrogen-, bromhydrogen- eller svovelsyre. Ammonolysen gjennom-

føres f.eks. ved behandling med vandig ammoniakk.

I de nevnte karbobenzyloksy-forbindelser med

formel V kan karbobenzoksygruppen . også erstattes hydrogenolyttisk med hydrogen. Man arbeider i henhold til de fra peptidsyntesen kjente metoder, f.eks. med hydrogen i nærvær av edelmetall-katalysatorer, f.eks. palladium- eller platina-katalysatorer.

I fremgangsmåte C) reduseres den Schiff'ske base med den generelle formel VI etter vanlige metoder enten med katalyttisk aktivert eller naskerende hydrogen som hydrogen i nærvær av palladium-, platina- eller nikkel-katalysatorer, eller med elektrolytisk frembragt hydrogen. Reduksjonen kan imidlertid også gjennomføres med enkle eller komplekse lettmetallhydrider, f.eks. boraner, alan eller alkalimetallborhydrider eller alkali-metallcyanborhydrider, som natriumborhydrid eller natriumcyanborhydrid.

De som utgansstoffer anvendte primære aminer med den generelle formel VII kondenseres fortrinnsvis med den nevnte reaksjonsdyktige estere, som er av-ledet fra sterke uorganiske syrer, f.eks. halogenhydrogensyrer som klorhydrogen-, bromhydrogen-, i første rekke jodhydrogensyre eller av en av de ovennevnte organiske sulfonsyrer. De anvendte som kondensasjonsmiddel nevnte sterke baser er fortrinnsvis tertiære aminer, som tri-laverealkylamin, f.eks. di-isopropyl-etylamin, eller cykliske nitrogenbaser, f.eks. pyridin eller lutidin.

Man må påse at det unngås den samtidig kvaternisering

av de dannede sekundære aminer med formel I. Dette kan man f .eks. oppnå idet man anvender ett ikke for stort-overskudd av reaksjonsdyktige estere og/eller ikke for høye temperaturer (over værelsetemperatur).

Reduksjonen av amid-utgangsstoffene

av fremgangsmåte e) kan gjennomføres på i og for seg kjent måte med for reduksjon av Schiffske baser VI nevnte lettmetallhydrider, fortrinnsvis med alan i nevnte sterke baser, eller med alkalimetall-aluminiumhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid, litium-eller natrium-tri-laverealkoksy-aluminiumhydrid eller litium- eller natrium-bis-alkoksy-alkoksy-aluminium-hydrider, f.eks. litium-tri-tert.-butoksy-aluminiumhydrid eller natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid.

Utgangsstoffene er kjent, eller hvis

de er nye, kan de fremstilles etter i og for seg kjente metoder, slik det f.eks. vises i eksemplene.

Utgangsstoffene med formel III kan f.eks. fåes ved omsetningen av tilsvarende 2-metyl-5-pyridinoler med en laverealkyl-alkali-metallforbindelse, f.eks. med n-butyllitium. Forbindelsen med formel IV kan f.eks. fåes ved kondensasjon av lavere alkanoler med tilsvarende primære aminer.

De nevnte acylderivater med formel V kan fremstilles ved kondensasjon av en forbindelse med formel

hvori X^ og X2 betyr de nevnte acylradikaler av alifat-

iske eller aromatiske karboksyl- eller sulfonsyrer, med en ovenfor nevnt reaksjonsdyktig ester av alkoholen R^-OH. Hvis nødvendig kan et utgangsmateriale til ovennevnte forbindelse hvori X^ betyr et nevnt acylradikal og X»

betyr hydrogen, acyleres, f.eks. med laverealkanoyl-, laverealkansulfonyl-, benzoyl-, benzensulfonyl- eller benzyloksykarbonyl-halogeriider.

De som utgangsstoff er anvendte Schiffske baser med den generelle formel VI kan hensiktsmessig fåes ved kondensasjon av forbindelser med de generelle formler

Aldehyd- resp. keton-forbindelsene, som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles på samme måte som forbindelsene med formel III, dvs. ved kondensasjon av de nevnte metall- . salter av 5-hydroksypikolin med tilsvarende alkankarboksyl-syreamider eller -nitriler, f.eks. formamid, dimetylacetamid eller propionitril, og hydrolyse av kondensatet med vann eller fortynnede syrer, eller hydrogenering til de nevnte aminer med den generelle formel VII. Sistnevnte aminer kan også fåes fra de nevnte aldehyder eller ketoner ved omdannelse etter vanlige metoder i deres oksimer og deres reduksjon med katalytisk aktivert hydrogen, fortrinnsvis med rhodium på aluminiumoksyd.

Amidutgangsstoffene for fremgangsmåte

e) kan fremstilles på vanlig måte fra de nevnte primære aminer med formel VII og tilsvarende halogenider eller

anhydrider av syrer med formel R-^-COOH. På

den annen side kan disse utgangsstoffer fåes ved om-

setning av 5-hydroksypyridyl-2-alkansyrehalogenider eller -anhydrider med aminer med formel H2N-R1.

Dannede frie forbindelser kan omdannes i tilsvarende syreaddisjonssalter, f.eks. under anvendelse av uorganiske eller organiske syrer, fortrinnsvis med karboksylsyre eller sulfonsyrer, som gir terapeutisk anvendbare salter og isolering av det ønskede salt. Dannede syreaddisjonssalter kan omdannes til de tilsvarende frie forbindelser ved behandling med en base, f.eks. med et metallhydroksyd, ammoniakk eller en hydroksylioneutveksler. Syrene som gir de terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter, er f.eks. uorganiske syrer, som halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen- eller bromhydrogensyre, eller svovel-, fosfor-, salpeter- eller perklorsyre, aller organiske syrer, som alifatiske eller aromatiske karboksyl- og sulfonsyre,f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, citronsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzo-syre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, 4.hydroksybenzosyre, salisylsyre, pamoesyre, niktotinsyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, benzen-sulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, nafta-linsulfonsyre, sulfanilsyre, cykloheksylsulfaminsyre eller ascorbinsyre.

Disse eller andre salter, f.eks. pikratene, kan også anvendes i rensning av frie baser. Basene overføres i deres salter, saltene adskilles og basene frigjøres fra saltene.

Dannede isomerblandinger kan adskilles ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert destillering, krystallisering og/eller kromatografi, i de enkelte isomere. Racemiske produkter kan oppdeles i de optiske antipoder, f.eks. ved adskillelse av deres diastereomere salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisering av d- eller t-kamfersulfo-nater eller d- eller £-mandelater, fortrinnsvis slike salter av ovennevnte X^-estere.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. Temperaturen angis i celsiusgrader og an-givelsen deler vedrører vektsdeler. Når intet annet er an-gitt gjennomføres inndampning av oppløsningsmidlene under ned-satt trykk, f.eks. mellom omtrent 0,1 og 15 mm Hg. Den azeo-tropiske avdampning fortsettes med det omtalte oppløsnings-middel inntil det er oppnådd et klart (vannfritt) destillat.

Eksemp<el>_<l>

En blanding av 115 g 2-metyl-5-pyridinol og 1500 ml tetrahydrofuran blandes under omrøring i en nitrogenatmosfære med 1350 ml 1,6 molar n-butylitium i heksan (2,1 mol), idet man holder temperaturen mellom -15°C og 0°C. Reaksjonsblandingen videreomrøres 1 time ved -10°C, blandes deretter med 114 g isopropyliminoetan i slike porsjoner at temperaturen forblir under 10°C. Blandingen omrøres 1 time ved værelsestemperatur, deles deretter i 2 deler og 1 del helles i 750 ml isvann. Etter grundig rysting adskilles det organiske sjikt og det vandige sjikt med den annen del av ovennevnte blanding rystes. De kombinerte organiske sjikt ekstraheres en gang med 400 ml: vanni.og-kasseres. Alle vandige oppløsninger forenes, vaskes 3 ganger med 300 ml dietyleter, innstilles med klorhydrogensyre på pH-verdien 6-6,5 og vaskes 4 ganger med hver gang 300 ml eddiksyreetylester. Det vandige skikt innstilles med vandig natriumhydroksydoppløsning på pH-verdi 8,4, mettes med natriumklorid og ekstraheres 5 ganger med tilsammen 2.300 ml eddiksyreetylester-isopropanol (1:1). Ekstraktet konsentreres, konsentratet fortynnes to ganger med isopropanol og, for å fjerne vann azeotropisk konsentreres igjen. De 400 ml av siste konsentrat filtreres og filtratet innstilles med klorhydrogen i eddiksyreetylester på pH-verdi 1,5. Den dannede utfelling frafiltreres, vaskes med isopropanol og omkrystalliseres fra 95%-ig vandig etanol. Man får 2-12-isopropylamino-propyl)-5-pyridinol-dihydroklorid, som smelter ved 210-213°C.

Utgangsstoffet nyfremstilles som følger: Man setter dråpevis 170,3 ml isopropylamin til 112,5 ml rektifisert acetaldehyd, under omrør-ing og avkjøling til -20 til -30°C. Blandingen omrøres 90 minutter ved 0°C og blandes deretter med 50 g kalium-hydroksydtabletter. Blandingen hensettes kolt og adskilles fra den flytendegjorte base ved dekantering. Ytterligere 50 g kaliumhydroksyd-tabletter tilsettes ennu to ganger og blandingen hensettes endelig natten over i kjøleskap. Det oppåsvømmende produkt adskilles, destilleres og den ved 59-62°C kokende fraksjon ved atmosfærisk trykk oppfanges. Man får isopropyliminoetan.

Eksempel 2

En blanding av 26,7 g 2-(2-isopropyl-aminopropyl)-5-pyridinol-dihydroklorid, 200 ml metylenklorid og 100 ml mettet vandig natriumkarbonatoppløsning blandes under omrøring dråpevis med 16 ml metansulfo-nylklorid ved 0-lO°C, idet man holder blandingen basisk ved tilsetning av ytterligere natriumkarbonat. Blandingen videreomrøres 30 minutter ved en pH-verdi mellom 9,5 og 10 og blandes med den til halvparten av dens volum svarende mengde av mettet vandig natriumklorid-oppløsning. Blandingen oppdeles, det vandige skikt ekstraheres med metylenklorid, de forenede organiske oppløsninger vaskes med mettet vandig natriumkarbonat-oppløsning, tørkes og inndampes. Man får 2-(2-isopro-pylaminopropyl)-5-metansulfonyloksy-pyridin som en olje.

Man oppløser 39,6 g av denne olje i

200 ml isopropanol, blander oppløsningen med oppløsning-en av 11,08 g t-mandelsyre i 68 ml vannfri etanol og lar blandingen stå ved værelsetemperatur i 20 timer.

Det filtreres, filtratet konsentreres til 75 ml og filtreres igjen. De forenede residuer omkrystalli-

seres fra vannfri etanol-metanol (20:3) og deretter fra metanol. Man får det tilsvarende -t-mandelat, som smelter ved 133,5-134°C.

De forenede moderluter inndampes og

16 g av residuet omdannes i det mandelatet som smelter ved 131,5-132°C.

Man opptar 11,9 g av L-mandelatet i

en minimal mengde vann, innstiller oppløsningen basisk med mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstra-herer den med metylenklorid. Ekstraktet tørkes og inndampes, idet man får den frie base. Denne opptas i 75 ml dioksan, blandes med 62 ml 1-normal vandig natriumhydrok-sydoppløsning og blandingen kokes 2 timer under omrøring under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen konsentreres, konsentratet innstilles med klorhydrogensyre på pH-verdi 8,4 og mettes med natriumklorid. Blandingen ekstraheres med isopropanol-eddiksyreetylester (1:1), ekstraktet inndampes azeotropisk, residuet op<p>tas i isopropanol, oppløsningen filtreres, surgjøres med klorhydrogen i eddiksyreetylester og filtratet hensettes 2 dager. Den dannede utfelling fraskilles og vaskes med isopropanol. Man får det venstredreiende 2-(2-isopropylaminopropyl)-5-pyridinol-dihydroklorid, som smelter ved 207-209°C. /_ a/ ^ -11,1° (i vann).

Den høyredreiende antipode fremstilles idet det gåes ut fra ovennevnte d-mandelat på analog måte. Smeltepunkt 209-210°C. /~~a_7 q5 = +l°/°° (i vann). Denne forbindelse er farmakologisk mindre aktiv enn det racemiske utgangsmateriale i dette eksempel og det nevnte venstredreiende salt.

Eksempel 3

En oppløsning som er fremstillet av

6 g 5-acetoksy-2-pyridylaceton, 100 ml metanol og 10 ml isopropylamin avkjøles 10 minutter til værelsetemperatur og blandes ved denne temperatur under omrøring i løpet av 20 minutter porsjonsvis med 4 g natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet opptas i vann

og oppløsningen vaskes med kloroform. Det vandige skikt adskilles, dets pH-verdi innstilles med klorhydrogen-

syre til 8,4 og mettes med natriumklorid. Blandingen ekstraheres med eddiksyreetylester-isopropanol (1:1), ekstraktet inndampes azeotropisk ved tilsetning av isopropanol og residuet opptas i isopropanol. Suspensjonen filtreres, filtratet konsentreres og dets pH-

verdi innstilles med klorhydrogen i eddiksyreetylester på 1,5. Blandingen holdes natten over i kjøleskap, utfellingen fraskilles og vaskes med isopropanol-eddiksyreetylester. Man får 2-(2-isopropylaminopropyl)-5-pyridinol-dihydroklorid, som smelter ved 207-209°C. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 1.

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

En suspensjon av 32,7 g 2-metyl-5-pyridinol i 400 ml tetrahydrofuran blandes under omrøring i en nitrogenatmosfære og avkjøling med is under 10°C

i løpet av 1 time, med 400 ml 1,6-molar n-butyllitium i heksan. Reaksjonsblandingen blandes deretter med 29 g dimetylacetamid i 50 ml tetrahydrofuran i løpet av 15 minutter, omrøres deretter 2 timer ved værelsetemperatur og helles i 700 ml vann. Blandingen rystes grundig, det vandige skikt adskilles, vaskes med dietyl-

eter, surgjøres med klorhydrogensyre og vaskes igjen med dietyleter. pH-verdien innstilles med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning på 5 og etter rystning med natriumklorid ekstraheres blandingen med eddiksyreetylester-isopropanol (1:1). Ekstraktet inndampes azeotropisk med benzen og residuet opptas i 100 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen omrøres 30 minutter på dampbad og inndampes. Residuet destilleres og den ved 130-138°C/0,9 mmHg kokende fraksjon oppfanges. Man får 5-acetoksy-2-pyridylaceton. Dets hydroklorid smelter ved 69-72°C og oksimet ved 149-150°C.

Eksempel 4

En suspensjon av 10,9 g 2-metyl-5-pyridinol i 200 ml tetrahydrofuran blandes i en nitrogenatmosfære under omrøring ved -20°C, med 150 ml 1,6-molar n-butyllitium i heksan i løpet av 30 minutter.

Etter en time tilsetter man ved nevnte temperatur

25 g 1-isopropyliminopropan i løpet av 30 minutter, omrører blandingen 90 minutter og lar det oppvarme til værelsetemperatur. Blandingen helles i 150 ml vann, det organiske skikt vaskes med 50 ml vann og de forenede vandige oppløsninger vaskes med dietyleter. Deres pH-verdi innstilles først med klorhydrogensyre på 6,8, oppløsningen vaskes ennu en gang med eddiksyreetylester, dens pH-verdi økes med vandig natriumkarbonatoppløsning til 7,5, mettes med natriumklorid og ekstraheres med eddiksyreetylester-isopropanol (1:1). Ekstraktet inndampes azeotropisk, residuet opptas i eddiksyreetylester, oppløsningen filtreres og innstilles med klorhydrogen i isopropanol til pH-verdien 4,5. Man får 2-(2-isopropyl-aminobutyl)-5-pyridinol-hydroklorid, som smelter ved 141-143°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: Under isavkjøling og omrøring blander man 58 g propion-aldehyd med 59 g isopropylamin og deretter med 1 ml konsentrert klorhydrogensyre. Reaksjonsblandingen om-røres 2 timer ved værelsetemperatur, blandes med 50 g kaliumhydroksyd-tabletter, omrøres 5 timer, dekanteres fra den vandige fase, tørkes med kaliumhydroksyd og destilleres. Fraksjonen som koker ved 84-86°C oppfanges. Man får 1-isopropyliminopropan.

Eksempel 5

En suspensjon av 9,8 g 2-metyl-5-pyridinol i 200 ml tetrahydrofuran omrøres under nitrogen ved -20°C og blandes i løpet av 30 minutter med 135 ml 1,6 molar n-butyllitium i heksan. Etter 3 timer blir blandingen ved nevnte temperatur i løpet av30 minutter blandet med 10 g tert.-butyliminoetan. Den dannede blanding opparbeides ifølge eksempel 4 med den forskjell at siste oppløsning surgjøres med. klorhydrogen i eddiksyreetylester. Man får 2- (2-tert.-butylaminopropyl)-5-pyridinol-dihydroklorid, som smelter ved 218-220°C.

Eksempel 6

Analogt de foregående eksempler fremstilles også følgende forbindelse idet det gåes ut fra ekvivalente mengder av tilsvarende utgangsstoffer: a) 2-(3-isopropylaminobutyl)-5-pyridinol-dihydro-klorid, Smeltepunkt 274-276°C; b) 2-(2-cykloheksylaminopropyl)-5-pyridinol-di-hydroklorid, smeltepunkt 232-234°C.

Eksempel 7

En suspensjon av 116 g 2- (2-isopropyl-aminopropyl) -5-pyridinol i 310 ml vann blandes i en nitrogenatmosfære under omrøring ved 70°C, med 65g fumarsyre. Den dannede klare oppløsning omrøres natten over ved 20°C, den dannede utfelling frafiltreres og vaskes tre ganger, hver gang med 15 ml koldt vann. Man oppløser 873 g av denne utfelling (oppnådd i flere por«-sjoner) i 2100 ml vann ved 70°C, filtrerer den varme oppløsning og omrører filtratet i en nitrogenatmosfære i 2 dager ved værelsetemperatur. Den dannede suspensjon filtreres og residuet vaskes to ganger med hver gang 250 ml koldt vann. Man får 2-(2-isopropylamino-propyl-) 5-pyridinol-monofumarat, som smelter under spaltning ved 180-183°C.

Eksempel 8

En blanding av 342 g 2-metyl-5-pyri-dinol og 4500 ml tetrahydrofuran blandes ved en temperatur mellom -18 og -10°C under omrøring i en nitrogenatmosfære, med 384,6 g 1,6-molar n-butyllitium i heksan i løpet av 3 timer. Blandingen videreomrøres 1 time ved -10°C, blandes deretter i løpet av 5 minutter med 340 g isopropyliminoetan og dens temperatur las stige til 10°C. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved værelsetemperatur og helles i 4500 ml koldt vann. Det organiske skikt adskilles og vaskes med 1200 ml vann.

De forenede vandige oppløsninger vaskes tre ganger med hver gang 900 ml dietyleter, surgjøres med 900 ml konsentrert klorhydrogensyre til pH-verdi 6,0 og innstilles deretter med 853 g natriumhydrogenkarbonat på pH-verdi 8,0. Blandingen inndampes ved 60°C, residuet suspenderes i 2400 ml isopropanol ved 60°C, suspensjonen filtreres og filtratet inndampes ved 60°C. Residuet opptas i 800 ml vann, blandingen avkjøles til 10°C, filtreres og filtratet inndampes igjen ved 60°C.

Man oppløser 232 g av utfellingen i

450 ml etanol ved 65°C, filtrerer den varme oppløsning, avkjøler filtratet til 27°C og blander det under om-røring og avkjøling til 10°C med 380 ml 6-normal klorhydrogensyre i etanol. Suspensjonen filtreres etter 18 timer og residuet vaskes med 50 ml kold etanol.

Man får 2-(2-isopropylaminopropyl)-5-pyridinol-dihydro-klorid, som smelter ved 214-216°C. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 1.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: Man avkjøler 268,8 g acetaldehyd til -25°C og blander det i en nitrogenatmosfære under omrøring ved denne temperatur med 357,6 g isopropylamin i løpet av 2 timer. Blandingen omrøres 2 timer ved 0°C og blandes deretter med 150 g kaliumhydroksyd-tabletter. Reaksjonsblandingen hensettes 2 timer, adskilles fra den flytendegjorte base ved dekantering og behandles med ytterligere 150 g kaliumhydroksyd. Blandingen hensettes 2 timer ved 0°C, helles på 150 g kaliumhydroksyd og reaksjonsblandingen hensettes natten over ved 10°C. Det ovenpå svømmende produkt adskilles, destilleres ved atmosfærisk trykk og det oppfanges den fraksjon som koker ved 5 9-64°C. Man får isopropyliminoetan.

Eksempel 9

En oppløsning av 159 g 2-(2-isopropyl-aminopropyl) -5-pyridinol-dihydroklorid i 1000 ml vann blandes.med 163 g natriumhydrogenkarbonat og suspensjonen inndampes. Residuet suspenderes i 453 ml vannfri etanol ved 60°C, suspensjonen filtreres, residuet vaskes med vann 3 ganger hver gang med 150 ml vannfri etanol, og de forenede ekstrakter inndampes. Man får 2-(2-isopropylaminopropyl)-5-pyridinol, som smelter ved 135-138°C.

Eksempel 10

En oppløsning av 1,55 g 5-hydroksy-2-pyridylaceton i 50 ml metanol blandes under omrøring ved værelsetemperatur med 0,61 g 2-propenylamin, 2 ml 5,5-normal eterisk klorhydrogen og 0,5 g natriumcyanborhydrid i denne rekkefølgen. Blandingen omrøres 7 dager ved værelsetemperatur og dets pH-verdi innstilles deretter ved forsiktig tilsetning av 2-normal klorhydrogensyre på 1. Den sure blanding inndampes, residuet oppløses i 20 ml vann og oppløsningens pH-verdi innstilles med fast natriumhydrogenkarbonat på 8. Blandingen inndampes, residuet tritureres med isopropanol og oppløses i 25 ml aceton. Oppløsningen filtreres, blandes med 1,28 g fumarsyre i en minimal mengde varm aceton og det dannede faste material frafiltreres.

Man får 2-/2-(2-propenylamino)-propyl/-5-pyridinol-fumarat, som smelter ved 194-195°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 103,6 g 5-acetoksypyridyl-2-aceton, 0,75g vannfri kaliumkarbonat og 400 ml vannfri etanol kokes 24 timer under tilbakeløp, filtreres, konsentreres til 100 ml,konsentratet avkjøles og utfellingen adskilles. Man får 5-hydroksy-2-pyridylaceton, som smelter ved 119-120°C.

Eksempel 11

En oppløsning av 0,8 g 5-hydroksy-2-pyridylaceton i 25 ml metanol blandes med 0,33 g cyklo-propylamin, 1 ml 5-normal eterisk klorhydrogen og 1,16 g natriumcyanborhydrid i denne rekkefølge og blandingen omrøres 3 dager ved værelsetemperatur. pH-verdien innstilles deretter med 5-normal eterisk klorhydrogen på 1 og deretter med fast natriumhydrogenkarbonat på 8. Blandingen filtreres, inndampes, residuet kromatograferes på silikagel og elueres med eddiksyreetylester-metanol (4:1). Man får 2-(2-cyklopropylaminopropyl)-5-pyridinol. Produktet omdannes ifølge eksempel 7 i monofumaratet, som smelter under spaltning ved 161°C.

Eksempel 12

En oppløsning av 1,62 g 2-(2-amino-propyl)-5-pyridinol-hydroklorid i 50 ml metanol blandes

først med 0,83 g n-heksanal, deretter med 1,75 g natriumcyanborhydrid og blandingen omrøres 3 dager ved værelsetemperatur. Dens pH-verdi innstilles først med 5-normal eterisk klorhydrogen på 1 og deretter med fast natriumhydrogenkarbonat på 8. Blandingen filtreres, inndampes og residuet tritureres met isopropanol. Man får det oljeaktige 2-(2-n-heksylaminopropyl-)5-pyridinol, som i massespektrum viser spisser ved 151, 128 og 109 m/e.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 8,64 g 5-hydroksy-2-pyridylaceton, 4,08 g hydroksylamin-hydroklorid og 170 ml vannfri etanol kokes 64 timer under tilbakeløp og inndampes. Residuet opptas i en minimal mengde etanol, oppløsningen filtreres og filtratet inndampes. Man får 2-(2-oksimino-propyl)-5-pyridinol-hydroklorid, som smelter ved 141-145°C.

En blanding av 12 g av sistnevnte forbindelse, 500 ml med ammoniakk mettet metanol og 2,4 g rhodium på aluminiumoksyd hydrogeneres ved værelsetemperatur og atmosfærisk trykk i 3 uker. Blandingen filtreres og filtratet inndampes. Man får 2-(2-amino-propyl)-5-pyridinol-hydroklorid, som anvendes uten ytterligere rensning.

En liten mengde av sistnevnte forbindelse surgjøres med fumarsyre og utfellingen omkrystalliseres fra eddiksyreetylester-etanol. Man får det tilsvarende fumarat, som smelter ved 171-176°C.

Eksempel 13

En oppløsning av 0,27 g 2-(2-aminopro-pyl)-5-pyridinol-dihydroklorid og 0,5 ml diisopropyl-etylamin i 0,5 ml metanol blandes under omrøring ved værelsetemperatur med 0,24 g isopropyljodid. Etter 24 timer inndampes blandingen og residuet omdannes ifølge eksempel 9 til 2-(2-isopropylaminopropyl)-5-pyridinol, som smelter ved 135-138°C. De to frie baser er identiske.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløsning av 0,19 g 2-(2-aminopropyl)-5-pyridinol-hydroklorid i 10 ml vannfri etanol blandes med 0,2 ml eterisk klorhydrogen og inndampes. Man får 2-(2-amino-propyl) -5-pyridinol-dihydroklorid, som smelter under spaltning ved 125-128°C.

Eksempel 14

En oppløsning av 0,1 g 2-(2-acetyl-amino-propyl)-5-pyridinol i 10 ml vannfri tetrahydrofuran blandes dråpevis under omrøring ved 0°C med 1,5 ml 1-molar oppløsning av alan-trietylamin i toluen. Blandingen blandes etter 12 timer med 10 ml 2-normal vandig natriumhydroksydoppløsning ved 0°C og inndampes azeotropisk med. isopropanol. Residuet opptas i 25 ml metanol, oppløsningens pH-verdi innstilles med 5-normal eterisk klorhydrogen på 8, de dannede salter frafUtreres og filtratet inndampes. Residuet tritureres med isopropanol. Man får 2-(2-etylamino-propyl)-5-pyridinol, som smelter ved 75-79°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En suspensjon av 1,01 g 2-(2-aminopropyl)-5-pyridinol-hydroklorid i 40 ml metylenklorid blandes under omrøring ved værelsetemperatur først med 3,3 ml pyridin og deretter med 1,47 g acetylklorid. Etter 17 timer blandes reaksjonsblandingen med samme volum mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, den organiske opp-løsning adskilles, tørkes og inndampes. Den som residu dannede olje kromatograferes på silikagel og elueres med metanol- eddiksyreetylester (4:1). Man får 5-acetoksy-2-(2-acetylaminopropyl)-pyridin, som i IR-spektrum viser bånd ved 1578 og 1658 cm 1. Det alko-holyseres som følger: En oppløsning av 240 mg av sistnevnte forbindelse i 5 ml vannfri etanol, som inneholder 7,5 mg vannfri kaliumkarbonat, kokes 5 timer under til-bakeløp. Man får 2-(2-acetylaminopropyl)-5-pyridinol, som anvendes uten ytterligere rensning.

Eksempel 15

En oppløsning av 0,15 g dibenzoyl-2-(2-metylaminopropyl)-5-pyridinol i 5 ml 5-normal klorhydrogensyre kokes 23 timer under tilbakeløp, avkjøles, vaskes to ganger med 5 ml dietyleter og inndampes. Man får 2-(2-metylaminopropyl)-5-pyridinol-dihydroklorid, som i massespektrum viser topper ved 165, 151, 109 og 58 m/e.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 0,5 g 2-(2-aminopropyl)-5-pyridinol-hydroklorid, 0,85 g benzoylklorid, 10 ml metylenklorid og 10 ml mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning omrøres 1 time ved værelsetemperatur. Den organiske fase adskilles, tørkes og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra dietyleter. Man får dibenzoyl-2-(2-aminopropyl)-5-pyridinol, som smelter ved 110-ia2°C.

Man oppløser 0,36 g av sistnevnte forbindelse i 1,5 ml dimetylformamid og setter oppløsningen ved værelsetemperatur til oppslemningen av 36 mg natriumhydrid i 1 ml dimetylformamid. Blandingen oppvarmes 15 minutter, avkjøles i løpet av en time til værelsetemperatur og avkjøles deretter til 0°C. Blandingen fortynnes med 1 ml toluen og blandes hurtig med 0,36 g metyljodid. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur 1 time og blandes deretter med 20 ml vann. Det ekstraheres to ganger med 20 ml dietyleter og ekstraktet inndampes. Man får det oljeaktige dibenzoyl-2-(2-metylaminopropyl)-5-pyridinol, som i NMR-spektrum viser et bånd ved 3,48 ppm.

Man kan partielt alkoholysere 0,15 g

av sistnevnte forbindelse i 4 ml vannfri metanol i nærvær av 0,15 ml kaliumkarbonat under 12 timers om-røring ved værelsetemperatur, idet man får 2-(N-benzoyl-2-metylaminopropyl)-5-pyridinol. Dette kan erstatte ovennevnte dibenzoyl-utgangsstoff i den sure hydrolyse.

På analog måte kokes en blanding av

0,1 g dibenzoyl-2-(2-isopropylaminopropyl)-5-pyridinol og 10 ml 5-normal klorhydrogensyre i 3 dager under tilbakeløp, avkjøles, filtreres, inndampes og residuet tritureres, med aceton. Man får 2-(2-isopropylamino-propyl) -5-pyridinol-dihydroklorid, som smelter ved 199-204°C. Produktet er identisk med produktet fra eksemplene 1, 3 og 8.

Eksempel 16

En blanding av 0,08 g 2-(N-karbobenzyloksy-2-metylaminopropyl)-5-pyridinol og 2,5 ml 5-normal klorhydrogensyre kokes 2 3 timer under tilbakeløp, av-kjøles og ekstraheres med dietyleter. Ekstraktet tørkes og inndampes. Man får 2-(2-metylaminopropyl)-5-pyridinol-dihydroklorid , som er identisk med produktet fra eksempel 15.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløsning av 0,5 g 2-(2-aminopropyl)-5-pyridinol i 10 ml metylenklorid og 10 ml mettet vandig natriumhydro-genkarbonatoppløsning blandes under omrøring ved værelsetemperatur med 1,04 g benzyloksykarbonylklorid. Etter 12 timer adskilles den organiske fase, tørkes, inndampes og residuet omkrystalliseres fra dietyleter-heksan. Man får bis-karbobenzyloksy-2-(2-amino-propyl)-5-pyridinol, som smelter ved 63-65°C.

En oppløsning av 0,42 g av sistnevnte forbindelse i 2 ml dimetylformamid settes til oppslem-mingen av 36 mg natriumhydrid i 1,5 ml dimetylformamid og blandingen oppvarmes 1 time ved 55°C. Blandingen bringes i løpet av 4 timer til 25°C, avkjøles til 0°C, fortynnes med 1 ml toluen og blandes med 0,36 g metyljodid. Blandingen omrøres ved værelsetmperatur i 12 timer og blandes deretter med 10 ml dinatriumfosfat-puffer. DEn vandige fase ekstraheres to ganger med 20 ml dietyleter, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man får bis-karbobenzyloksy-2-(2-metyl-aminopropyl) -5-pyridinol og 2-(N-karbobenzyloksy-2-metylaminopropyl)-5-pyridinol i omtrent like mengder. Denne blanding opptas i eddiksyreetylester, oppløsning-en ekstraheres med 1-normal vandig natriumhydroksyd-oppløsning, og den vandige fase adskilles. pH-verdien innstilles med mononatriumfosfat-puffer på 8. Blandingen ekstraheres med eddiksyreetylester, ekstraktet tørkes og inndampes. Man får 2-(N-karbobenzyloksy-2-metylaminopropyl)-5-pyridinol.

Eksempel 17

En blanding av 0,08 g 2-(N-karbobenzyloksy-2-metylamino-propyl)-5-pyridinol, 5-ml med vannfri klorhydrogen mettet vannfri etanol og 0,04 g palladium-på-kull-katalysator hydrogeneres 18 timer ved værelsetemperatur og atmosfærisk trykk. Blandingen filtreres residuet vaskes med etanolisk klorhydrogen og filtratet inndampes. Man får 2-(2-metylaminopropyl)-5-pyridinol-dihydroklorid , som er identisk med produktet fra eksemplene 15 og 16.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive sekundære 2-aminoalkyl-5-pyridinoler med den generelle formel I hvori CmH2m betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 2-4 karbonatomer, og R-^ betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe med 1-7 karbonatomer eller en alkylengruppe med 2-7 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer, samt syreaddisjonssalter og optisk aktive antipoder herav, karakterisert ved at a) til en forbindelse med den generelle formel III hvori X betyr et alkalimetallatom eller en jordalkalimetall-halogengruppe, adderes en forbindelse med den generelle formel IV og produktet med den generelle formel I frigjøres fra det dannede metallsalt, eller b) i en forbindelse med den generelle formel V hvori hvert av symbolene og X2 betyr hydrogen eller acylradikalet av en alifatisk eller aromatisk karboksylsyre eller sulfonsyre, med den forholdsregel at minst et av disse symboler betyr et acylradikal, erstattes acylradikalet X^ og/ eller X2 ved hjelp av solvolyse eller hydrogenolyse med hydrogen, eller c) en Schiff'sk base med den generelle formel VI

   hvori RV bare har et hydrogenatom mindre enn R-^, reduseres eller d) primært amin med den generelle formel VII

   kondenseres med en reaksjonsdyktig ester av alkoholen R-^-OH i nærvær av en sterk base, eller e) et til et amin med den generelle formel I svarende amid, hvori til den sekundære aminogruppe naboplasserte karbonatomer har et oksygenatom i stedet for to hydrogenatomer, reduseres, og hvis ønskelig, overføres en dannet base til et syreaddisjonssalt, eller et dannet salt til den frie base eller til et annet syreaddisjonssalt, og/eller hvis ønskelig, oppdeles en dannet blanding av isomere eller racemater i de enkelte isomere eller racemater og/eller hvis ønskelig, oppspaltes det dannede racemat i de enkelte antipoder.