NO751055L

NO751055L -

Info

Publication number: NO751055L
Application number: NO751055A
Authority: NO
Inventors: J J Plattner; C A Harbert; J R Tretter; Welch W Mckowan
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1974-04-01
Filing date: 1975-03-25
Publication date: 1975-10-02
Also published as: SE8200047L; DK187878A; AR207799A1; FI750940A; LU72182A1; SE7502927L; AR206812A1; SE423630B; NL7503700A; JPS50140494A; FR2265368B1; DD118879A5; DK130575A; RO72884A; IL46925A0; FR2265368A1; AU7955975A; JPS587635B2; DE2514084A1; ES453787A1

Description

Efter innføringen av reserpin og klorpromazin i psykoterapeutisk medisin tidlig i 50-årene har det vært gjort store anstrengelser for å finne andre beroligende midler som

har forbedrede biologiske profiler.

Det har nå vist seg at visse indoler, og særlig en

serie av. 2-su*bstituerte-5-aryl-l, 2 , 3 , 4-tetrahydro-y-karboliner og 2-substituerte-4-aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indoler er meget effektive som beroligende midler.

y-karboliner er ikke nye i kjemisk og patentlitteratur;

antihistaminvirkningen er angitt i britisk patent nr. 721.171,

den antidepressive virkningen i US-patentene nr. 3,419,568, 3, 68.7, 960, 3,705,902 og 3,718,657, den anti-trypanosomale virkning i tyske patenter 2,117,286 og 2,115,738, beroligende middel og analgetisk virkning i US-patent nr. 3,466,293 og beroligende virkning i US-patentene nr. 3,687,961 og 3,755,584.

Det kondenserte pyrrolo[3,4-b]indolringsystem er

relativt nytt i den kjemiske litteraturen, den første vellykkede fremstilling er angitt av Southwich, et al., J. Org. Chem. 25,

1133 (1960). De enkle 2-substituerte-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indoler som ble fremstilt og undersøkt hadde ingen anti-tumor-virkning.

De beroligende midler ifølge foreliggende oppfinnelse

er av formelen:

og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav, hvor X er fluor, klor, brom, metyl eller hydrogen, Z er fluor, klor, metoksy eller hydrogen, n er 1 eller 2 og R er alkyl som inneholder 1-6 karbonatomer, benzyl eller substituert alkylen av formelen:

hvor A er alkylen som inneholder 1-5 karbonatomer,

0 OR, OR,

II I 1 .1 1

M er -CH=CH-, -CH2~, -C-, -CH- eller -C(CH3)- hvor R±er hydrogen eller alkanoyl som inneholder 2-5 karbonatomer og Y er fluor, klor, metyl eller hydrogen under forutsetning av at når Z er hydrogen og n er 2, er X lik fluor, klor, brom eller metyl.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse av formelen:

hvor X, Z og n har den tidligere angitte betydning, er nyttige mellomprodukter som fører til beroligende midler ifølge foreliggende oppfinnelse.

En foretrukket gruppe av kjemoterapeutiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser av formel I hvor Z er fluor, X er fluor, klor, brom, hydrogen eller metyl, n er 2 og R er substituert alkylen av formelen:

hvor A er alkylen som inneholder.1-5 karbonatomer, M-er -CH=CH-, -CH2~,

hvor er

hydrogen eller alkanoyl som inneholder 2-5 karbonatomer og Y er fluor, klor, metyl eller hydrogen.

En annen foretrukket klasse er forbindelser av formelen I hvor Z er metoksy, X er fluor, n er 2 og R er substituert alkylen av formelen:

hvor A er alkylen som inneholder 1-5 karbonatomer, M er -CH=CH-, -CH2-,

hvor R^er

En tredje klasse av foretrukne forbindelser er forbindelser av formel I hvor Z er fluor, X er fluor, klor, brom, hydrogen eller metyl, n er 2 og R er benzyl eller alkyl som inneholder 1-6 karbonatomer.

En fjerde klasse av foretrukne forbindelser er forbindelser av formel I hvor Z er hydrogen, X er fluor, klor, brom elier metyl, n er 2 og R er alkyl som inneholder 1-6 karbonatomer eller substituert alkylen av formelen:

hvor A er alkylen som inneholder 1 til 5 karbonatomer, M er -CH=CH-,"CH2-,

hvor R^er hydrogen

eller alkanoyl som inneholder 2-5 karbonatomer og Y er fluor, klor, metyl eller hydrogen.

En femte klasse av foretrukne forbindelser er forbindelser av formel I hvor Z er klor, X er fluor, klor, brom eller metyl, n er 2 og R er substituert alkylen av formelen:

hvor A er alkylen som inneholder 1-5 karbonatomer,

OH

I

M er -CH-

og Y er fluor, klor, metyl eller hydrogen.

En sjette klasse av foretrukne forbindelser er forbindelser av formel I' hvor X er fluor, Z er fluor, klor, hydrogen eller metoksy, n er 1 og R er substituert alkylen av formelen:

hvor A er alkylen som inneholder 1-5 karbonatomer, M er

hvor R^ er hydrogen eller alkanoyl

som inneholder 2-5 karbonatomer og Y er fluor, klor, metyl eller hydrogen.

En foretrukken klasse av mellomprodukter som fører til kjemoterapeutiske midler ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser av formelen:

hvor X er fluor, n er 1 eller 2 og Z er fluor, klor, metoksy eller hydrogen.

Forbindelser av den følgende formel omfattes også av foreliggende oppfinnelse:

hvor X, Y, Z, n, M og A.er som tidligere angitt og p er et helt tall på 1 eller 2.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse viser en markert, og uventet, overlegen beroligende virkning overfor de nærmest beslektede kjente forbindelser, nemlig 5-fenyl-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin i britisk patent nr. 721,171 og 5-fenyl-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin beskrevet av Spickett, J. Med. Chem, 9, 436 (1966).

Det følgende skjema illustrerer syntesen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse:

hvor X, Z og n er som tidligere angitt, Hal er halogen eller sulfonatester og R er hydrogen, benzyl, alkyl med 1-6 karbonatomer eller substituert alkylen av formelen: hvor A er alkylen som inneholder 1-5 karbonatomer, M er -CH-- eller

Y er som tidligere angitt.

Forbindelsene av formel II fremstilles passende fra kommersielt tilgjengelig l-karbetoksy-4-piperidon og fra 1-karbetoksy-3-pyrrolidinon, og nødvendige fenylhydraziner efter den klassiske Fischer indolsyntese som omfatter oppvarmning av ca. ekvimolare mengder av det passende fenylhydrazinhydrogen-klorid med piperidon i et reaksjonsinert løsningsmiddel,, slik som absolutt etanol.

Arylering av II utføres ved omsetning av II med et passende substituert p-brombenzenderivat, og anvendelse av 2-3 ganger molart overskudd av brombenzenderivat for optimalt utbytte av produktet, III. I tillegg til ekvimodare mengder, pluss så meget som 100% overskudd, anvendes kuprobromid og natriumkarbonat ved omsetningen, idet omsetningen utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som nitrobenzen, heksametylfosforamid eller N-metyl-2-pyrrolidion ved en temperatur fra 125-225°C, foretrukket område 175-200°C.

Hydrolysen av forbindelser som er beslektet med III utføres ved oppvarmning av en etanolløsning av det passende 2-karbetoksy-5-aryl-l,2,3,4-tetrahydrokarbolin med minst to mol-ekvivalenter av kaliumhydroksyd.

Denne reaksjonssekvens foretrekkes for fremstilling av de nyttige mellomprodukter ifølge foreliggende oppfinnelse av formel I, hvor R betyr hydrogen.

Forbindelser av formel I hvor X og Z er som tidligere angitt og R er alkyl, benzyl eller substituert alkylen av formelen: hvor A er alkylen, M er -CH2~eller

og Y er som tidligere

angitt, syntetiseres ved alkylering av I hvor R er hydrogen.

Omsetningen utføres eksperimentelt med en ekvimolar mengde, pluss så meget som et overskudd på 10-20% av alkylerings-midlet i et reaksjonsinert, aprotisk, polart løsningsmiddel slik som tetrametylensulfon, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforamid eller et dialkylketon ved forhøyede temperaturer. For å lette avslutningen av omsetningen tilsettes en katalytisk mengde av kaliumjodid til reaksjonsblandingen, og det dannes in situ reaktive mengder av jodalkyleringsmiddel.

I tillegg tilsettes et overskudd på 5-6 mol natriumkarbonat

for å fjerne hydrogenhalogenid som fremstilles som biprodukt ved alkyleringen.

Det kan anvendes en rekke ytterligere syntetiske veier for fremstilling av forbindelser av formel I, hvor R er alkyl. Den første alternative veien anvender først omsetningen av et fenylhydrazinderivat med et l-alkyl-4-piperidon, efterfulgt

av arylering av 5-stillingen; reaksjonsskjemaet er som følger:

Betingelsene for Fischers indolsyntese som fører til IV og den påfølgende aryleringsreaksjon av IV som fører til I er tilsvarende de som tidligere ér beskrevet.

En annen alternativ syntesevei som fører til 2-alkyl-5-aryl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karboliner og 2-alkyl-4-aryl-1 ,"2 , 3 , 4-tetrahydropyrrolo[ 3 , 4-b] indoler anvender acylering av forbindelser av formel I, hvor R er hydrogen med et passende syrehalogenid, anhydrid eller blandet anhydrid, efterfulgt av metallhydridreduksjon av det dannede amid efter den følgende vei:

hvor X, Z og n er som tidligere angitt og R<1>er alkyl som inneholder 1-5 karbonatomer.

I praksis utføres acyleringen av forbindelser av formelen I (R = H) som vist ovenfor, med et syrehalogenid, anhydrid eller blandet anhydrid og anvender ekvimolare mengder av acyleringsmidlet pluss så meget som 20% overskudd i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som et klorert hydrokarbon. En ékvimolar mengde, pluss så meget som et overskudd på 2 ganger, av et tertiært amin, slik som trietylamin, tilsettes for å lette avslutningen av reaksjonen, som kan utføres ved omgivelses-temperatur .

Reduksjon av forbindelser av formel V utføres passende med et metallhydrid, slik som litiumaluminiumhydrid eller aluminiumhydrid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som dialkyl- eller cykloalkyletere.

På lignende måte kan acyleringen utføres med det tilsvarende syrehalogenid eller anhydrid av en arylalkansyre av formelen:

hvor Y er som tidligere angitt og R" er alkylen med 1-5 karbonatomer.

Reduksjonen av de dannede amider, tilsvarende V, utføres ved å anvende litiumaluminiumhydrid eller aluminiumhydrid og gir forbindelser hvor 2-substituenten er aralkyl av formelen:

hvor Y, M og A er som angitt ovenfor.

En tredje syntesevei til forbindelser av formel I, hvor R er metyl, omfatter reduksjon med litiumaluminiumhydrid eller aluminiumhydrid av forbindelser av formel III som følger:

Fagmannen vil lett forstå at et hvilket som helst karboalkoksy kan anvendes og dette fører til 2-metyl-forbindelser. ' En alternativ preparativ vei fører til forbindelser av formel I hvor R er hvor A og.X er som tidligere angitt og M er er vist i det følgende diagram:

Alkylering av forbindelser av formel I (R = H) med

etGj-halogenalkylnitril utføres under de samme alkylerings-betingelser som tidligere er angitt.

Ytterligere omsetning av nitrilet, VI, med den nød-vendige Grignard-reagens fører til de ønskede ketoner. Det er foretrukket å anvende 4 mol Grignard-reagens pr. mol nitril, skjønt det ønskede produkt kan fremstilles med et mindre overskudd. Som ved Grignard-omsetninger, er det foretrukket at reaksjonen utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som dietyleter.

Syntesen av forbindelser av formel I, hvor R er

hvor A og Y er som tidligere angitt utføres ved reduksjon av det tilsvarende keton under anvendelse åv natriumborhydrid som angitt i det følgende skjema:

Eksperimentelt bringes 1 mol keton i berøring med

ca. 4 mol hydrid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som etanol, ved fra værelsestemperatur til forhøyede temperaturer. Tilsetningen av tetrahydrofuran letter omsetningen ved å fremme løseligheten av reaksjonsmidlene..

De tertiære alkoholer ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved omsetning av det passende keton med metyl-.magnesiumjodid, som følger:

hvor X, Z, n, A og Y er som tidligere angitt.

Som ved den tidligere angitte Grignard-reaksjonen er

det foretrukket, selv om utgangsmaterialene reagerer i ekvimolare mengder, å anvende så meget som 100% overskudd av metylmagnesiumjodid. I tillegg er det også foretrukket at reaksjonen utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som dietyleter ved

omgivelsestemperaturer.

Alkoholene ifølge foreliggende oppfinnelse overføres lett ti'1 estere ved acylering med et syrehalogenid, anhydrid eller blandet anhydrid. Disse acyleringsreaksjonene kan utføres i slike løsningsmidler som klorerte hydrokarboner ved anvendelse av et tertiært amin, slik som pyridin eller trietylamin, for å sikre avslutningen av reaksjonen.

■ De sekundære alkoholer ifølgeforeliggende oppfinnelse overføres ved behandling med 6N saltsyre ved forhøyede temperaturer ved dehydrering til forbindelser hvor M er -CH=CH-. Det er ofte foretrukket å anvende et ko-løsningsmiddel slik som etanol for å fremme løseligheten av karbolin og pyrrolo[3,4-b]-indol.

Med hensyn til de nødvendige utgangsmaterialer som fører til syntesen 'av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse,

er de enten kommersielt tilgjengelige, fremstillingen er angitt i kjemisk litteratur eller de kan fremstilles efter metoder som er kjent for fagmannen på området. Fenylhydraziner er f.eks. kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved reduksjon av fenyldiazoniumsalt som angitt av Wagner og Zook i "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley&Sons, New York, N.Y., 1956, kapitel 26; 1-substituerte 4-piperidoner er kommersielle reagenser eller fremstilles efter metoden til McElvain og Rorig, J. Am. Chem. Soc., 70, 1826 (1948), ojhalogenalkylarylketoner syntetiseres efter metoden som er angitt i US.patent nr. 2 , 997, 472 (CA. 5_6, 11603 (1962)), og l-alkyl-3-pyrrolidinoner syntetiseres efter Casy et al.,

J. Pharm. Pharmacol. 17(3), 157 (1965).

Som tidligere nevnt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse danne syreaddisjonssalter. De basiske forbindelser overføres til sine syreaddisjonssalter ved omsetning av basen med en syre enten i vandig eller ikke-vandig medium. På lignende måte gir behandling av syreaddisjonssaltene med en ekvivalent mengde av en vandig baseløsning, f.eks. alkalimetallhydroksyder, alkalimetallkarbonater og alkalimetallbikarbonater.eller med en ekvivalent mengde av et metallkation som fører til en uløselig utfeining med syreanionet, til regenerering av den frie base-formen. Basene kan således regenereres ved overføring til den samme eller til et syreaddisjonssalt som er forskjellig.

Ved anvendelsen av den kjemcterapeutiske virkning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er det selv-følgelig foretrukket å anvende farmasøytisk aksepterbare salter. Selv om vannuløselighet, høy giftighet eller mangel på krystallinsk natur kan gjøre noen av saltene uønskede eller mindre ønskelige for anvendelse i en gitt farmasøytisk anvendelse, kan de vann-uløselige eller giftige saltene overføres til de tilsvarende farmasøytisk aksepterbare baser ved spaltning av saltet som angitt ovenfor, eller alternativt kan de overføres til et hvilket som helst farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt.

Eksempler på syrer som-gir- farmasøytisk aksepterbare anioner er hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenjodid, salpetersyre, svovelsyre, svovelsyrling, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre og glukonsyre.

Som tidligere angitt er y-karboliner og pyrrolo[3,4-b]-indoler ifølge foreliggende oppfinnelse, bortsett fra forbindelser av formel I hvor R er hydrogen som er anvendbare som mellomprodukter, anvendbare for terapeutisk bruk som beroligende midler i pattedyr. De følgende midder har utmerket virkning i denne henseende: 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-(4-fenyl-4-hydroksybutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-klor-fenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-tolyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluor-fenyl)-4-acetoksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-fluorfenyl-2-[3-(p-fluorfenyl)-3-hydroksypropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluor-fenyl)-5-hydroksypentyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5- (p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksypentyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluor-fenyl-3-butenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-klor-5-(p-fluorfenyl)-2-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-klor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksy-butyl]-! ,2 ,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-klor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksypentyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-brom-5-(p-fluorfenyl)-2-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-brom-5-(p-fluorfenyl)-2-

[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-metyl-5-(p-fluorfenyl)-2-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]-1,2,3,4-tétrahydro-y-karbolin, 8-metyl-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluor-fenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-metoksyfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-metoksyfenyl)-2-[4-(p-tolyl)-4- hydroksybutyl] -1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-metoksyfenyl)-2-[4-(p-klorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin , 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluer-5-(p-fluorfenyl)-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-ety1-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-n-propyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-(3 , 3-dimetyl-n-buty.l) -1,2,3, 4-tetrahydro-y-karbolin, 8-f luor-5- (p-metoksyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-feny1-2-[4-(p-tolyl)-4- hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-klor-5-fenyl-2-[4-(p-tolyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-fenyl-2-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-fenyl-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-fenyl-2-[4-(p-fluor-fenyl) -4-hydroksypentyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-klor-5- fenyl-2-[4-,(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-fenyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin , 8-klor-5-feny1-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-klor-5-fenyl-2-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-klorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-klorfenyl)-2-[4-(p-klorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-fluor-5-(p-klorfenyl)-2-(4-fenyl-4-hydroksybutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 7-fluor-4-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol, 7-fluor-4-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-acetoksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol, 7-fluor-4-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksypentyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [3,4-b]indol og 7-fluor-4-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-acetoksypentyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol. Et foretrukket mellomprodukt ifølge foreliggende oppfinnelse er

7-fluor-4-(p-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol.

De beroligende midler ifølge foreliggende oppfinnelse

erkarakterisert vedat de lindrer slike schizofrene manifesta-sjoner i mennesker som hallusinasjoner, fiendtlighet, mistenksomhet, følelsesmessig eller sosial tilbaketrukkenhet, engstelse, opphisselse og spenning. Standard metoder for å på-vise og sammenligne beroligende virkning av forbindelser i disse seriene og for hvilke det er en utmerket korrelasjon med virkningen hos mennesker er motvirkningen av amfetamin-induserte symptomer ved rotteforsøk, slik som angitt av A. Weissman, et al., J. Pharmacol. Exp.Ther., 151, 339 (1966) og Quinton, et al., Nature, 200, 178 (1963).

y-karboliner og pyrrolo[3,4-b]indoler og farmasøytisk aksepterbare salter derav, som er nyttige som beroligende midler, kan ehten administreres som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger av terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres vanligvis sammen med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsvei og standard farmasøytisk praksis. De kan f.eks. administreres oralt i form av tabletter.eller.kapsler som inneholder slike eksipienter som stivelse, melkesukker eller visse typer clay etc.

De kan administreres i form av eliksirer eller orale suspensjoner sammen med de aktive ingredienser kombinert med emulgerings- cg/ eller suspensjonsmidler. De kan injiseres parenteralt og for denne anvendelse kan de, eller passende derivater, fremstilles,

i form av sterile vandige løsninger. Slike vandige løsninger bør om nødvendig være passende bufret og bør inneholde andre løsningsmidler slik som saltvannsløsninger eller glukose for

å gjøre dem isotoniske.

Skjønt anvendelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er rettet på behandlingen av pattedyr generelt, er den fortrinnsvis rettet på mennesker. Ved bestemmelse av en virksom dose fer terapi i forbindelse med mennesker ekstrapoleres ofte resultatene av dyreforsøk og man antar en korrelasjon mellom dyre-forsøkene og den foreslåtte dosen for mennesker. Når det finnes en kommersiell tilgjengelig standard bestemmes ofte dosenivået for mennesker klinisk ved sammenligning av virkningen med standarden i dyreforsøk. Dersom et standard beroligende middel

f.eks. administreres effektivt i mennesker med en dose på

10-400 mg daglig, er det antatt at forbindelsene ifølge foreliggende

oppfinnelse har en sammenlignbar virkning i forhold til denne standard og at.lignende doser vil gi sammenlignbar respons hos mennesker.

Legen vil i siste instans bestemme passende dose for ét spesielt individ, og den vil variere med alder, vekt og den spesielle pasients respons, såvel som naturen og graden av symptomer og de farmakodynamiske egenskaper av det spesielle middel som administreres. Vanligvis vil man først administrere små doser, med en gradvis økning i dosen inntil det optimale nivået bestemmes. Man vil ofte finne at når preparatet administreres oralt vil det være nødvendig med større mengder av den aktive ingrediens for å gi det samme nivå som ved en mindre mengde administrert parenteralt.

Når det gjelder de ovenfor nevnte faktorer vil en

daglig dose av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til mennesker på ca. 1-100 mg,.med et foretrukket område på

1-50 mg virke effektivt beroligende. Hos individer hvor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en forlenget virkning og dosen kan være 5-150 mg pr. uke, kan den administreres i en eller to oppdelte doser. Disse verdier er gitt bare som eksempler og det kan selvfølgelig være individuelle tilfeller hvor det er nødvendig med høyere eller lavere doser.

De følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1 8- fluor- 5-( p- fluorfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- y- karbolin

( I: X = F, Z = F, n = 2 og R = H)

A. 8- fluor- 2- karbetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- y- karbolin

( II: X = F)

En blanding av 15,9 g (0,093 mol) N-karbetoksy-4-piperidon og 15,1 g (0,093 mol) p-fluorfenylhydrazinhydrogen-kloridi 150 ml etanol oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Den rødlige reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres og det opp-samlede faste materiale vaskes med en liten.mengde kald 95% etanol, 21,3 g (88% utbytte), sm.p. 169-170°C Den analytiske prøven rekrystalliseres fra etanol-vann, sm.p. 169-170°C. Analyse:

Beregnet for C14H15<0>2N2F: c 641 H 5,8, N 10,7

Funnet: C 63,8, H 5,8, N 10,6.

B. 8- fluor- 5-( p- fluorfenyl)- 2- karbetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- y-karbolin ( III: X og Z = F)

Til 30 ml N-metyl-2-pyrrolidion tilsettes 3,45 g

(0,013 mol) 8-fluor-2-karbetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 7,8 g (0,045 mol) p-fluorbrombenzen, 4,14 g (0,014 mol) kuprobromid og 1,5 g (0,014 mol) natriumkarbonat og den resulterende blandingen oppvarmes i et oljebad ved 200°C i 6 timer. Blandingen får lov til å avkjøles til værelsestemperatur natten over cg dekanteres .derefter til 300 ml.vann som inneholder 60 ml etylendiamin. Det tilsettes benzen (200 ml) og tofase-systemet filtreres gjennom en pute av "super-cel". Filtratet ekstraheres derefter en rekke ganger med totalt 700 ml benzen. Ekstraktene slås sammen, vaskes efter hverandre med vann og en mettet salt-løsning og tørkes over vannfritt riatriumsulfat. Fjernelsen av løsningsmidlet gir urenset produkt som en mørk, resterende olje.

Det urensede produkt i benzen kromatograferes på en silikagelkolonne ved anvendelse av 10% etylacetat-benzen som elueringsmiddel. Fraksjonene 1 til 16, som består av 10-25 ml hver, og som inneholder p-fluorbrombenzen, oppsamles og kastes. Fraksjonene 16 til 38 slås sammen og konsentreres i vakuum til en olje som størkner ved henstand ved 5°C natten over. Produktet, 3,5 g (76% utbytte), tritureres med pentan og filtreres. Den analytiske prøven rekrystalliseres fra pentan, sm.p. 118-120°C. Analyse: Beregnet for c2o<H>l8°2<N>2<F>2<:>C 67 ' 4' H 5 1, 1' N 7'9>

Funnet: C 67,4,. H 5,2, N 7,8.

c• 8- fluor- 5-( p- fluorfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- y- karbolin

( I: X og Z = F, og R = H)

En suspensjon av 3,56 g (0,01 mol) 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-karbetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin og 8,2 g (0,146 mol) kaliumhydroksyd i 53 ml etanol som inneholder 5 ml vann oppvarmes til tilbakeløp natten over. Det tilsettes ytterligere 3,0 g kaliumhydroksyd og oppvarmningen fortsetter i 2 3 timer. Den brune løsningen avkjøles, konsentreres i vakuum til tørrhet og fordeles mellom vann og dietyleter. Det vandige skiktet ekstraheres ytterligere" med eter, eterskiktene slås sammen, vaskes med en mettet saltløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Fjernelse av løsningsmidlet gir det ønskede produkt som et

oransjegult fast stoff, 2,6 g, sm.p. 125-127°C. Den analytiske prøven rekrystalliseres fra pentan, sm.p. 127-128°C

Analyse:

Beregnet for C17<H>14<N>2<F>2: C 71'8'H 5'0'N 9'9

Funnet: C 71,6, ■ H 5,1, N 10,2.

Hydrogenkloridsaltet fremstilles ved å boble hydrogenklorid ned i en løsning av den frie basen i dietyleter,

sm.p. 270-272°C.

Eksempel 2

Ved å gå ut fra det passende fenylhydrazin og ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 1, fremstilles de følgende 5-aryl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karboliner som frie baser og hydrogenkloridsalter: 8-klor-5-(p-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolinhydrogenklorid, sm.p. 269-271°C; 8-brom-5-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolinhydrogenklorid, sm.p. 280-282°C; 8-metyl-5-f eny 1-1,2,3, 4-tetrahydro-y-karbolin', sm.p. 288-289°C, ,8-fluor-5-(p-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-. bydrogenklorid, sm.p. 283-285°C og 8-klor-5-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolinhydrogenklorid, sm.p. 276-278°C, og som fri base: 8-fluor-5-(p-metoksyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, sm.p. 119-122°C, 8-klor-5-(p-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin , 8-brom-5-(p-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 8-metyl-5-(p-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 5-(p-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin og 5-(p-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin.

Eksempel 3

8- fluor- 5- ( p- fluorfenyl)- 2-( 3- fenetyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- y-karbolin- hydrogenklorid ( I: XogZ=F, n=2, A= - CH^-,

M = - CH2- og Y = H)

Til en omrørt suspensjon av 1,4 g (4,9 mmol) 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin og 1,02 g (7,4 mmol) kaliumkarbonat i 10 ml dimetylformamid oppvarmet til 60°C tilsettes dråpevis 1,09 g (5,9 mmol) 3-fenetylbromid i 10 ml av det samme løsningsmiddel. Efter oppvarmning i 3,5 timer dekanteres reaksjonsblandingen ned i 200 ml av en vandig 2% kaliumkarbonatløsning og den resulterende løsningen ekstraheres derefter (3 x 200 ml) med benzen. De kombinerte ekstrakter vaskes efter hverandre med vann og en mettet saltløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet fjernes i vakuum

og den resterende oljen, som krystalliserer ved henstand triturerés med heksan og filtreres, 1,6 g, sm.p. 115-121°C.

Det urensede produkt kromatograferes på en silikagelkolonne ved anvendelse av 25% etylacetat-75% benzen som elueringsmiddel. Fraksjonene 12-32, som består av 5-7 ml pr. fraksjon, oppsamles og fordampes til tørrhet. Det resterende krystallinske produkt oppløses i dietyleter-metylenklorid og overføres til hydrogenkloridsaltet ved anvendelse av gassformig hydrogenklorid, 1,13 g (54% utbytte), sm.p. 275-276°C.

Analyse

Beregnet for<C>25<H>22N2F2'HCl: C 70,7'H 5'5'N 6,6

Funnet: C 70,4, H5,5, N6,5.

Eksempel 4

Fremgangsmåten i eksempel. 3 gjentas ved å gå ut fra det passende alkyleringsmiddel og det nødvendige 5-aryl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin og man får de følgende analoger som hydrogenklori*dsalte<r>:

Eksempel 5

8- fluor- 5-( p- fluorfeny1- 2-[ 3-( p- fluorbenzoyl) propyl]- 1, 2, 3, 4-tetrahydro- T- karbolin- hydrogenklorid

0

II

(I: X og Z = F, n = 2, A = -(CH2)3~, M = -C- og Y = F)

På lignende måte som i eksempel 3 ga 2,84 g (0,01 mol) 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 2,8 g (0,01 mol) co-klor-p-fluorbutyrofenon, 3,15 g (0,03 mol) natriumkarbonat og spor av (50 mg) kaliumjodid i 50 ml 4-metyl-2-pentan-on, efter oppvarmning til tilbakeløp i 15 timer, efterfulgt av opparbeiding, 2,6 g av ønsket produkt som fri base,

sm.p. 150<1>155°C.

Den urensede basen i dietyleter overføres til hydrogenkloridet ved anvendelse av hydrogenkloridgass, 2,72 g,

sm.p. 235°C, spaltn. Rekrystallisasjon fra etanol som inneholder en liten mengde av dietyleter gir det rene produktet, 2,2 g, sm.p. 237-238°C.

Analyse

Beregnet for C27H23<O>N2F3•HC1•1/4 H20: C 66,3, H 4,9, N 5,7 Funnet: C 66,3, H 5,2, N5,6

Eksempel 6

Anvendelsen av en lignende alkyleringsmetode som i eksemplene 3, 4 og 5, og ved å gå ut fra det passende alkyleringsmiddel og 1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, fremstilles de følgende analoger: 8-f luor-5-(p-f luorfényir)-2- [ 2- (p-f luorbenzoyl) etyl] - 1, 2 , 3 , 4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid, sm.p. 19-5-198 oC.

Analyse

Beregnet for C2gH21ON2F3•HC1•1/3 H20: C 65,5, H 4,7, N 5,9 Funnet: C 65,6, H 4., 7, N 5,9.

8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorbenzoyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid, sm.p. 242-244°C. Analyse: Beregnet for c28H25ON2F3"HCl'1//4 H20: C 66'8'H 5'3'N 5,6 Funnet: C 66,8, H 5,3, N 5,5,

8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-(3-benzoylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid, sm.p. 208-211°C.

Analyse:

Beregnet for C27H24ON2F2•HCl•H20: C 66,9, H 5,6, N 5,8 Funnet: C 67,2, H 5,4, K 5,8.

8-fluor-5-(p-fluorfenyl-2-[3-(p-tolubyl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, sm.p. 125-127°C.

Analyse:

Beregnet for C„QH„,0NoF_* 1/4 Ho0: C 74,9, H 5,8, N 6,2

Zo Zo Z 5 Z

Funnet: C 74,6, H 6,0, N 6,0.

8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[3-(p-klorbenzoyl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid, sm.p. 20l-203°C. Analyse: Beregnet for C27H230N2C1F (fri base): C 69,7, H 5,0, N 6,0 Funnet: C 69,4, H 5,0, -N 5,9

8-fluor-5-. (p-trifluormetylfenyl)-2-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid, srrt.p. 245-247°C

Analyse:

Beregnet for c28H23<O>N2F5"HCl: c62'9'H 4,5, N5,5

Funnet: C 62,5, H 4,5, N 5,2

8-fluor-5-(m-trifluormetylfenyl)-2-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid,

sm.p. 247-248°C.

Analyse:

Beregnet for C2gH23ON2F5•HCl'1/3 H20: C 62,2, H 4,6, N 5,2 Funnet: C 62,2, H 4,5, N 5,2,

8-fluor-5-(p-metoksyfenyl)-2-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid, sm.p. 209-211°C.

Analyse

Beregnet for C2 8H26°2N2F2"HC1'1/'4H20: C 67,1, H 5'5, N 5,6 Funnet: C 67,3, H 5,3, N 5,5.

8-klor-5-(p-fluorfenyl)-2-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid, sm.p. 233-235°C. Analyse:

Beregnet for C27H23ON2ClF2•HCl: C, 64,7, H 4,8, N 5,6

Funnet: C 64,3, H 4,8, N 5,7.

Eksempel 7

Ved igjen å gjenta alkyleringsmetoden i eksemplene 3, 4, 5 og 6 og ved å gå ut fra de nødvendige reagenser får man de følgende forbindelser:

Eksempel 8

8- klor- 5-( p- fluorfenyl)- 2-[ 4-( p- fluorfenyl)- 4- hydroksybutyl]-1, 2, 3, 4- tetrahydro- y- karbolin- hydrogenklorid

OH

I

( I- X = Cl, Z = F, n = 2, A = -( CH-Jg-, M = - CH- og Y = F)

Til 575 mg (15,2 mmol) natriumborhydrid i 25 ml etanol tilsettes dråpevis 1,8 g (3,8 mmol) 8-klor-5-(p-fluorfenyl)-2-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin i en varm løsning av 40 ml etanol og 10 ml tetrahydrofuran med en slik hastighet at man får et lite tilbakeløp. Efter at tilsetningen er avsluttet oppvarmes reaksjonsblandingen under tilbakeløp i ytterligere 1 time og avkjøles derefter til værelsestemperatur. Overliggende væske dekanteres til 200 ml vann og organiske løsningsmidler fjernes fra den vandige løsningen i vakuum. Resterende vann ekstraheres (3 x 75 ml) med metylenklorid, og de organiske skikt slås sammen, tilbakevåskes med en mettet salt-løsning og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og det resterende produkt oppløses i dietyleter-metylenklorid.Hydrogenkloridgass bobles forsiktig ned i løsningen inntil utfelningen slutter.. Det ønskede produkt filtreres og tørkes, 1,9 g, sm.p. 245-246°C.

Analyse:

Beregnet for C27H25ON2ClF2•HCl•H20: C 62,2, H 5,4, N 5,4 Funnet: C 62,3, H 5,1, N 5,3.

Eksempel 9

Reduksjonen i eksempel 8 gjentas ved å gå ut fra det passende keton og man får de følgende y-karboliner: 8-fluor-5-(p-metoksyfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid,

sirt.p. 235-236°C.

Analyse:

Beregnet for C28H28°2N2<F>2"<H>C1: C 67'4'H 5,9/N 5,6 Funnet: . C 67,7, H 5,8, N 5,6.

8-fluor-5-(m-trifluormetylfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid, sm.p. 243-245°C.

Analyse:

Beregnet for C2gH25ON2F5•HCl•1/2H20: C 61,6, H 5,0, N 5,1 Funnet: C 61,6, H 4,8, N 5,1.

8-fluor-5- (p-fluorfenyl)-2-[4-(p-tolyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid, sm.p. 236-237°C.

Analyse:

Beregnet for C2gH28ON2F2•HCl'1.2 H20: C 68,3, H 6,1, N 5,7

.Funnet: C 68,7, H 6,3, N 5,6. 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-klorfenyl)-4-hydroksy-butyl ]-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid,

sm.p. 242-244°C.

Analyse:

Beregnet for C2?H250N2F2C1•HCl'3/4 H20: C 62,7, H 5,1, N 5,4 Funnet: C 62,7, H 5,1, N 5,3.

8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-m-trifluormetylfenyl)-4-hydroksybutyl]-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid, sm.p. 225-227°C.

Analyse:

Beregnet for C2gH95ON2F5•HCl•1/4 H20: C 62,2, H 4,7, N5,2 Funnet: C 62,2, H 4,9, N 5,2.

8-fluor-5-(p-fluorfenyl)- 2-[3-(p-fluorfenyl)-4-hydroksy-propyl]-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid,

sm.p. 237-239°C.

Analyse:

Beregnet for C2gH23ON2F3•HCl: C 66,0, H 5,1, N 5,9

Funnet: C 65,8, H 5,1, N 5,9.

8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl ]-l, 2 , 3 , 4-tetrahydro-y-'karbolin-hydrogenklorid, sm.p. 249-250°C.

Analyse:

Beregnet for C27H25ON2F3-HGl'1/2 H20: C 65,4, H 5,5, N5,6 Funnet: C 65,6, H 5,4, N 5,6.

8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-(4-fenyl-4-hydroksybutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid, sm.p. 236-238°C.

Analyse:

Beregnet for C27H2gON2F2•HCl•1/2 H20: C 68,0, H 5,7, N 5,9 Funnet: C 67,7, H 5,8, N 5,8.

8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid, sm.p. 216-217°C.

Analyse:

Beregnet for C2gH240N2F5C1'HCl: C 58,9, H 4,4, N 5,0 Funnet: C 58,7, H 4,3, N 5,0.

8-f lu'or-5- (p-f luorf enyl) -2- [ 5- (p-f luorf enyl) -5-hydroksy-pentyl]-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid,

sm.p. 207-208°C.

Analyse:

Beregnet for C2g<H>27ON2F3•HCl'3/4 H20: C 65,4, H 5,8, N 5,4 Funnet: C 6 5,2, H 5,6, N 5,4.

Eksempel 10

Eksempel 11

8- fluor- 5-( p- fluorfenyl)- 2-[ 4-( p- fluorfenyl)- 4- hydroksypentyl]-1, 2, 3, 4- tetrahydro- Y- karbolin- hydroqenklorid

OH

I

(I: X og Z = F, n = 2, A - -(CH^-, M = -C(CH3)- og Y = F)

En løsning av 3,3 g (7,3 mmol) 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin i 15 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til en avkjølt løsning av metylmagnesiulnjodid i 30 ml dietyleter, fremstilt fra 4,56 g

(32,2 mmol) metyljodid og 788 mg (32,2 mmol) magnesiummetall og den resulterende reaksjonsblandingen får stå under omrøring natten over ved værelsestemperatur. Blandingen dekanteres til 150 ml isvann og det organiske løsningsmiddel fjernes fra løsningen i vakuum. Den vandige løsningen ekstraheres

(3 x 75 ml) med metylenklorid og de organiske ekstrakter slås. sammen, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk til ehgul olje. Det resterende produkt i dietyleter overføres til hydrogenklorid ved anvendelse av hydrogenkloridgass. Det resulterende utfelte produkt filtreres og tørkes, 1,35 g, sm.p. 216-217°C.

Analyse:

Beregnet for C2gH27ON2F3•HCl•1/3 H20: C 66,3, H 5,6, N 5,5 Funnet-: C66,6,H5,7,N5,6.

Eksempel 12

Ved å gå ut fra metylmagnesiumjodid og 5-aryl-2-benzoylalkyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karboliner i eksemplene 6 og 7 og anvender fremgangsmåten i eksempel 11, får man de følgende forbindelser:

Eksempel 13

8- fluor- 5-( p- fluorfenyl)- 2-[ 4-( p- fluorfenyl)- 4- acetoksybutyl]-1, 2, 3, 4- tetrahydro- y- karbolin

OR.

) 1

(I:XogZ=F, n=2, A= -(CH2)3~, M = -CH- hvor Rx = COCH3

og Y = F)

Acetylklorid (260 mg, 3,3 mmol) i 10 ml metylenklorid tilsettes dråpevis til en kald løsning av 1,0 g (2,2 mmol) 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin i 30 ml metylenklorid som inneholder 350 mg (4,4 mmol) pyridin. Efter tilsetningen lar man reaksjonsblandingen oppvarmes til værelsestemperatur og får stå natten over under omrøring. Blandingen dekanteres til en kald, mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og det urensede produkt ekstraheres (3 x 50 ml) med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til en olje, som efter kromatografering på en silikagelkolonne ved anvendelse av 1:1 benzen-etylacetåt som elueringsmiddel, gir renset produkt i fraksjoner 4-7 som en gul olje, 392 mg.

Analyse

Beregnet for<c>2<gH>27°2<N>2<F>3<:>C 70'7'H 5'5'N 5,9

C 70,6, H 5,4, N 5,8

Eksempel 14

Ved å gå ut fra den passende karbinol fra eksempelene 8-12, og det nødvendige syreklorid eller anhdrid og ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 13, får man de følgende estere:

E ksempel 15

8- f luor- 5- ( p- f luorf enyl) - 2- etyl- l, 2 , 3, 4- tetrahydro- Y- karbolin-hydrogenklorid ( I: XogZ=F, n - 2 og R = C2H5^

A. 8- fluor- 5-( p- fluorfenyl)- 2- acetyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- y-karbolin ( V: X og Z = F og R' = CHQ

Til en løsning av 1,4 g (4,9 mmol) 8-fluor-5-(p-fluor-fenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin i 10 ml metylenklorid som er avkjølt i et isbad tilsettes 1,49 g (5,4 mmol) triétylamin og løsningen står under omrøring i 5 minutter. Til den omrørte løsningen tilsettes 423 mg (5,4 mmol) acetylklorid oppløst i 5 ml metylenklorid og reaksjonsblandingen får stå under om-røring ved værelsestemperatur i 1 time.Blandingen dekanteres

til 75 ml kald, mettet natriumbikarbonat og ekstraheres derefter (3 x 50 ml) med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter tilbakevaskes med en mettet saltløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Fjernelsen av løsningsmidlet under redusert trykk gir produktet som et glassaktig fast stoff som ved triturering med heksan krystalliserer til et hvitt pulver, 1,55 g, sm.p.. 150-152°C.

Analyse

Beregnet for c19H16ON2F2: C 69,9, H4,9, N8,6

Funnet: C 69,9, H5,3,. N8,4.

B. 8- fluor-5-(p- fluorfeny l)- 2- etyl- l, 2, 3, 4- tetrahydro- y-karbolin- hydrogenklorid

En suspensjon av 24 3 mg (6,4 mmol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml dietyleter og 10 ml tetrahydrofuran avkjølt til 0-5°C behandles med 283 mg (2,1 mmol) aluminiumklorid og blandingen får stå under omrøring i kulden i 30 minutter. Under fortsatt avkjøling tilsettes dråpevis i løpet av 20 minutter 871 mg

(2,6 mmol) 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin i 15 ml tetrahydrofuran til metallhydridblandingen. Når tilsetningen er avsluttet omrøre reaksjonsblandingen i ytterligere 2 timer og reaksjonen stoppes med vann. Eteren skilles fra og den vandige fasen ekstraheres ytterligere med det samme løsningsmiddel. De kombinerte eterekstrakter tørkes og konsentreres til tørrhet, og man får urenset base som en halv-krystallinsk olje, 868 mg.

Urenset base (818 mg), oppløst i dietyleter, overføres til hydrogenkloridsaltet ved anvendelse av hydrogenkloridgass,

848 mg, sm.p. 250-253°C.

Analyse:

Beregnet for C19H13N2<F>2•<H>Cl•1/2H20:C 63,8, H 5,6, N 7,8 Funnet: C 63,7, H 5,5, N 8,1.

Eksempel 16

8- fluor- 5-( p- fluorfenyl)- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydro- y- karbolin-hydrogenklorid

Til 316 mg (8,3 mmol) litiumaluminiumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis 2,7 g (7,58 mmol) 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-karbetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin i 65 ml av det samme løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen om-røres ved værelsestemperatur i 2 timer. Det tilsettes vann (5 ml) for å stoppe reaksjonen og blandingen filtreres. Filtratet konsentreres i vakuum og den resterende olje fordeles mellom benzen og vann. Det organiske skikt adskilles, tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres under redusert trykk til 2,6 g av en gul olje. Det urensede produkt kromatograferes på en silikagelkolonne ved anvendelse av metanol som elueringsmiddel, oppsamles 5-10 ml pr. fraksjon. Fraksjonene 24-39 kombineres og konsentreres i vakuum, og man får et gult, fast stoff som ved behandling med hydrogenkloridgass i dietyleter, gir hydrogenkloridsaltet, 1,06 g, sm.p. 295-2'97°C.

Analyse

Beregnet for C18<H>16N2F2'HCl: C 64'6'H 5>1'N 8'4

Funnet: C 64,3, H 5,2, N 8,4.

Eksempel 17

Ved å anvende den angitte fremgangsmåte og gå ut fra de

. egnede reagenser får man de følgende 2-alkyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorider:

Eksempel 18

Fremgangsmåten i eksemplene 15 eller 16 gjentas igjen ved å gå ut fra det passende amid eller ester, og man får de følgende 2-alkyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karboliner: 8-fluor-5-(p-metoksyfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin (fremgangsmåte i eksempel 16); 8-klor-5-(p-metoksy-fenyl) -2-metyl-l , 2 , 3 , 4-tetrahydro-y-karbolin (fremgangsmåte i eksempel .16), 8-metyl-5-(p-metoksyfenyl)-2-metyl-l,2,3,4- tetrahydro-y-karbolin (fremgangsmåte i eksempel 16), 8-fluor-5-(p-klorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin (fremgangsmåte i eksempel 16), 8-klor-5-(p-klorfenyl)-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin (fremgangsmåte i eksempel 16), 8-metyl-5-(p-klorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin (fremgangsmåte i eksempel 16), 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-n-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin (fremgangsmåte i eksempel 15), 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-i-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin (fremgangsmåte i eksempel 15), 8-fluor-5-(p-metoksyfenyl)-2-n-heksyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin (fremgangsmåte i eksempel 15), 8-fluor-5-(p-klorfenyl)-2-neopentyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-

karbolin (fremgangsmåte i eksempel 15), 8-klor-5-(p-fluorfenyl)-2-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin (fremgangsmåte i eksempel 15), 8-metyl-5-fenyl-2-n-pentyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin (fremgangsmåfe i eksempel 15) og 5-p-metoksyfenyl-2-n-propyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin (fremgangsmåte i eksempel 15).

Eksempel 19

8- klor- 5- fenyl- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydro- y- karbolin- hydrogenklorid ( I: X = Cl, Z=H, n- 2ogR = CH,)

A. 8- klor- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydro- y- karbolin

Til 35,6 g (0,2 mol) p-klorfenylhydrazin-hydrogenklorid tilsettes under avkjøling i isbad 22,6 g (0,2 mol) l-metyl-4-piperidon i 400 ml etanol mettet med hydrogenkloridgass. Når tilsetningen er avsluttet fjernes isbadet og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer og får derefter stå kaldt natten over. Det tilsettes etanol (100 ml) og utfelningen får stå ved 5°C

i 3 timer. Det faste stoffet filtreres fra og tørkes ved 50°C

ved et trykk på 25 mm i noen dager, 11,0 g. Den frie basen fri-gjøres ved behandling av hydrogenkloridet med 40% natrium-hydroksydløsning, basen ekstraheres med dietyleter. Fjernelsen av eter gir produktet som et gyldent brunt fast stoff,

sm.p. 194-196°C.

B. 8- klor- 5- fenyl- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydro- y- karbolin-hydrogenklorid

En blanding av 7,3 g (33,2 mmol) 8-klor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, 18,2 3 g (0,116 mol) brombenzen, 10,4 g (0,0364 mol) kuprobromid og 4,51 g (0,0364 mol) natriumkarbonat

i 12 5 ml N-metyl-2-pyrrolidinon oppvarmes i en nitrogenatmosfære

ved en innvendig temperatur på 184°C i 9 timer. Blandingen av-kjøles, dekanter.es til 300 ml vann som inneholder 30 ml etylen-dramin og natriumklorid og ekstraheres med benzen. De kombinerte ekstrakter tilbakevaskes med en mettet saltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum.

Det urensede produktet kromatograferes på en silikagelkolonne ved anvendelse av metanol som elueringsmiddel og fraksjoner på 5 ml hver. Eluering av produktet efterfølges av tynnskiktkromatografi og fraksjonene som inneholder det ønskede materiale slås sammen og konsentreres under redusert trykk til tørrhet. Det resterende materiale krystalliseres ved triturering med kald etylacetat, 945 mg, sm.p. 124-126°C.

Hydrogenkloridsaltet fremstilles ved å behandle en metanolløsning av den frie basen med hydrogenkloridgass til metningspunktet, efterfulgt av tilsetning av et tilsvarende volum av dietyleter, sm.p. 281-283°C.

Analyse

Beregnet for C18H18<N>2<C>12•HCl: C 64,9, H. 5,4, N8,4

Funnet: C 64,6, H 5,5, N 8,4.

Eksempel 20

Ved å gå ut fra det passende substituerte fenylhydrazin og det nødvendige l-alkyl-4-piperidon og halogenbenzen og anvende fremgangsmåten i eksempel 19, får man de følgende 5-aryl-2-alky1-1,2,3,4-tetrahydro-y-karboliner:

Eksempel 21

8- fluor- 5-( p- fluorfenyl)- 2-( 3- benzoylpropyl)- 1 , 2 , 3 , 4- tetrahydro-y- karbolin

f

(I: X og Z = F, n = 2 , A =. -(CH2)3~, M = -C- og. Y = H)

A. 8- fluor- 5-( p- fluorfenyl)- 2-( 3- cyanopropyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro-y- karbolin

En blanding av 25,0 g (0,088 mol) 8-fluor-5-(p-fluor-f enyl)-1, 2 , 3 , 4-tetrahydro-y-karbolin,- 18,3 g (0,1232 mol) brom-butyronitril, 27,7 g (0,264 mol) natriumkarbonat og 100 mg kaliumjodid i 250 ml 4-metyl-2-pentanon oppvarmes under tilbake-løp i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles derefter og dekanteres ned i et tilsvarende volum vann. Det organiske skikt adskilles, konsentreres i vakuum og den resterende oljen tas opp i metylenklorid og vaskes efter hverandre med vann og en mettet saltløsning. Metylenkloridskiktet tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk til 30 g av en rødlig olje. En liten prøve av produktet i dietyleter gir ved behandling med hydrogenkloridgass. hydrogenkloridsaltet, sm.p. 234-236°C.

B. 8- fluor- 5-( p- fluorfenyl)- 2-( 3- benzoylpropyl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydro- y- karbolin- hydrogenklorid

Fenylmagnesiumbromid, fremstilt under standard

Grignard reaksjonsbetingelser fra 4,8 ml brombenzen og 1,1 g magnesiumpulver, i 80 ml dietyleter tilsettes dråpevis til 4,0 g (0,114 mol) 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-(3-cyanopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time, av-kjøles derefter og eteren dekanteres fra utfelningen. Resten vaskes en rekke, ganger med eter og tilsettes derefter til 80 ml av en 12N saltsyre i is. Syreblandingen oppvarmes derefter under tilbakeløp i 1,5 timer, avkjøles til værelsestemperatur og behandles med tilstrekkelig 1,0N vandig natriumhydroksyd for å gjøre løsningen basisk. Produktet, som skiller seg ut som en olje, ekstraheres med eter. Fjernelse av løsningsmidlet gir 3,8 g av produktet som den frie basen. En liten prøve overføres til hydrogenkloridsaltet, sm.p. 208-211°C.

Ved å anvende en lignende serie av reaksjoner og ved å gå ut fra det passende 5-aryl-2-cyanoalkyl-l,2,3,4-tetrahydro-a-karbolin og Grignard reagens, får man fremstilt ketonene i eksemplene 5, 6 og 7.

Eksempel 2 2

8- fluor- 5-( p- fluorfenyl)- 2-[ 4-( p- fluorfenyl)- 3- butenyl]- 1, 2, 3, 4-tetrahydro-y-karbolin (I: X og Z = F, n = 2, A = -(CH2)2~,

M = - CH=CH- og Y = F)

En løsning av 2,0 g (4,1 mmol) 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)- 2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin i 20 ml etanol og 50 ml 6N saltsyre oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer og omrøres derefter ved værelsestemperatur i noen dager. Det utfelte produkt filtreres og tørkes, 1,8 g. Ytterligere rensning utføres ved rekrystallisasjon fra etanol, sm.p. 258-259°C

Eksempel 2 3

Ved å gå ut fra karbinolen i eksemplene 8, 9 og 10 og ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 22, får man de følgende y-karboliner:

Eksempel 24

7- fluor- 4-( p- fluorfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydropyrrolo[ 3, 4- b]- indol-hydrogenklorid ( I: X og Z = F, n = 1 og R = H

A- 7- fluor- 2- karbetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydropyrrolo[ 3, 4- b] indol

( II: X = F)

Til en omrørt suspensjon av 5,67 g (0,035 mol), p-fluor-fenylhydrazin-hydrogenklorid og 2,87 g (0,035 mol) natriumacetat i 200 ml vann tilsettes dråpevis 5,5 g (0,035 mol) l-karbetoksy-3-pyrrolidinon i 50 ml av det samme løsningsmiddel. Efter omrøring i 20 minutter filtreres det utfelte hydrazon, vaskes med vann og tørkes, 9,0 g. Den analytiske prøven rekrystalliseres fra metylenklorid-heksan, sm.p. 157-160°C.

Til 3,9 g (14,7 mmol) av hydrazonet ovenfor tilsettes

25 ml 85% fosforsyre, det skjer en varmeutvikling idet det faste stoffet oppløses. I løpet av 30 minutter dannes et halveis fast stoff, som behandles med ytterligere 10 ml fosforsyre og omrøres inntil man får en jevn, brun suspensjon. Reaksjonsblandingen stoppes med 200 ml kaldt vann og den resulterende utfelning filtreres- og tørkes, 2,19 g. Rekrystallisasjon fra etanol-vann gir 1,4 g av det ønskede produkt, sm.p. 248-249°C.

Analyse:

Beregnet for C13H1302<N>2<F:>C 62'9'H 5'2'N H'3-

Funnet: C 62,9, H 5,3, N 11,5.

B. 7- fluor- 4-( p- fluorfenyl)- 2- karbetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydropyrrolo [ 3, 4- b] indol ( III: X og Z = F)

En blanding av 6,6 g (0,028 mol) 7-fluor-2-karbetoksy-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol, 8,86 g (0,031 mol) kuprobromid, 3,28 g (0,031 mol) natriumkarbonat og 17,2 g (0,098 mol) p-bromfluorbenzen i 75 ml N-metyl-2-pyrrolidion oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles ned på is og vann som inneholder 40 ml etylendiamin. Blandingen ekstraheres med benzen, benzen-ekstrakterie tilbakevaskes derefter med vann og en mettet salt-løsning og tørkes over magnesiumsulfat. Fjernelsen av løsningsmidlet i vakuum gir en gummi som ved triturering med heksan gir 5,8 g produkt som et brunt, fast stoff, sm.p. 143-145°C.

C. 7- fluor- 4-( p- fluorfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydropyrrolo[ 3, 4- b]-indol- hydrogenklorid ( I: X og Z = F og R = H)

7-fluor-4-(p-fluorfenyl)-2-karbetoksy-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo [ 3 , 4-b ] indol (342 mg, 0,001 mol) og 1,12 g (0,02 mol) kaliumhydroksyd i 20 ml etanol og 2 ml vann oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer, efterfulgt av fordampning av løsningen til en brun gummi. Resten fordeles mellom metylenklorid og vann, den organiske fasen adskilles, vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Fjernelsen av løsningsmidlet gir produktet som et gyldent brunt fast stoff, som ved oppløsning i dietyleter og behandling med en eterløsning av hydrogenklorid, gir 193 mg av hydrogenkloridsaltet, sm.p. 145-150°C.

Eksempel 2 5

Ved å gå ut fra de passende,-,fenylhydraziner og anvende fremgangsmåten i eksempel 25, får man de følgende 4-aryl-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indoler som frie baser og hydrogenkloridsalter: 7-klor-4-(p-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]-indol, 7-brom-4-feny1-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol, 7-metoksy-4- (p-f luorf enyl).-1, 2 , 3 , 4-tetrahydropyrrolo [ 3 , 4-b] indol, 7-fluor-4-(p-metoksyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol, 7-metyl-4-feny1-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol, 7-fluor- 4-(p-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol, 7-fluor-4-feny1-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol, 7-klor-4-fenyl-1,"2 , 3, 4-tetrahydropyrrolo [ 3 , 4-b] indol, 7-klor-4- (p-klorf enyl) - 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol, 7-brom-4-(p-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol, 7-metyl-4-(p-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol, 4-feny1-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [3,4-b]indol, 4-(p-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [ 3,4-b]indol, 4-(p-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[3,4-b]indol og 7-klor-4-(p-metoksyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[3,4-b]indol.

Eksempel 2 6

7- fluor- 4-( p- fluorfenyl)- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydropyrrolo[ 3 , 4- b]-indol ( I: X og Z = F, n = 1 og R = CH^)

Til en blanding av 244 mg (6,4 mmol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml tørr tetrahydrofuran i en nitrogenatmosfære og avkjølt til -10°C tilsettes 284 mg (2,1 mmol) aluminiumklorid og den resulterende reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter. 7-fluor-4-(p-fluorfenyl)-2-karbetoksy-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[3,4-b]indol (2,9 mmol) i 10 ml av det samme løsningsmiddel tilsettes dråpevis til den kalde løsningen under omrøring. Efter 1 times reaksjonstid stoppes reaksjonetn med 5 ml vann tilsatt dråpevis og blandingen oppvarmes til værelsestemperatur. Blandingen filtreres og det faste materiale vaskes med varm tetrahydrofuran. Det kombinerte filtrat og vaskevæsker konsentreres til et brunt, fast stoff, som ved oppløsning i dietyleter efterfulgt av behandling med eter som er mettet med hydrogenklorid, gir 448 mg av det ønskede produkt, sm.p. 160-165°C.

Eksempel 27

Ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 26, og gå ut

fra det nødvendige 4-aryl-2-karbetoksy-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo [3,4-b]indol får man de følgende analoger:

Eksempel 28 7- fluor- 4-( p- fluorfenyl)- 2-[ 3-( p- fluorbenzoyl) propyl]- 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrrolo[ 3, 4- b] indol- hydrcqenklorid

0

II

( I: X og Z = F, n = 1, A = -( CH2)3-, M = - C- og Y =F)

7-fluor-4-(p-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]-indol (6,02 g, 22,2 mmol), 6,7 g (33,3 mmol) y-klor-p-fluorbutyrofenon, 4,28 g (23,4 mmol) kaliumjodid og 7,05 g (66,6 mmol) natriumkarbonat i 175 ml dimetylformamid oppvarmes ved 90°C i 8 timer og omrøres derefter ved værelsestemperatur natten over. Blandingen oppvarmes igjen til 90°C, behandles med 1 g avfarvende trekull, filtreres og filtratet helles ned på is og vann. Suspensjonen ekstraheres med kloroform og de kombinerte ekstrakter tørkes og fordampes til 10,5 g urenset produkt. Resten kromatograferes på 200 g silikagel ved anvendelse av 3:1 dietyl-'eter-etanol som elueringsmiddel, hver fraksjon består av 30-40 ml.

Det ønskede produkt, som er isolert fra fraksjoner 6-14, over-, føres til hydrogenkloridsaltet, 1,76 g, og rekrystalliseres derefter fra acetonitril-metanol, 850 mg, sm.p. 175-179°C.

Analyse:

Beregnet for C26<H>21ON2F3•HCl: C 66,3, H 4,7, N 6,0.

Funnet: C 65,3, H 4,7, N 5,8.

Massespektra beregnet M+ (fri base): 434

Funnet: 4 34.

Eksempel 2 9

Fremgangsmåten i eksempel 28 gjentas ved å gå ut fra det nødvendige co-halogenary lketon og 4^aryl-l, 2 , 3 , 4-tetrahydropyrrolo [ 3 , 4-b] indol fra eksemplene 24 eller 25, og man får de følgende forbindelser:

Eksempel 30

7- fluor- 4- ( p- fluorfenyl)- 2-[ 4-( p- fluorfenyl)- 4- hydroksybutyl]-1, 2, 3, 4- tetrahydropyrrolo[ 3, 4- b] indol- hydrogenklorid

OH

I

(I: X og Z = F, n = 1, A = -(CH2>3~, M = -CH- og Y = F)

Til en løsning av 2,4 g (5,5 mmol) 7-fluor-4-(p-fluor-fenyl) -2-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[3,4-b]indol i 85 ml tørr tetrahydrofuran som inneholder 12 ml etanol tilsettes porsjonsvis 1,2 g natriumborhydrid i løpet av 2 timer. Den brune løsningen fordampes derefter til tørrhet og fordeles mellom vann og dietyleter. Det organiske skikt adskilles, tørkes-over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum til tørrhet. Det resulterende produkt, efter at det er overført til hydrogenkloridsaltet, rekrystalliseres 'fra acetonitril, og man får 430 mg rent produkt, sm.p. 210-211,5°C. En annen porsjon isoleres fra filtratet, 290 mg, sm.p. 203-205°C.

Eksempel 31

Reduksjonen i eksempel 30 gjentas ved å gå ut fra de passende ketoner fra eksemplene 28 eller 29, og man får de følgende karbinoler:

Eksempel 12

7- fluor- 4- ( p- fluorfenyl)- 2-[ 4-( p- fluorfenyl)- 4- hydroksypentyl]-1, 2, 3, 4- tetrahydropyrrolo[ 3, 4- b] indol- hydrogenklorid

OH

I

(I: X og Z = F, n = 1, A = -(CH^-, M = -C(CH3)- og Y = F)

Et metyl Grignard reagens fremstilt fra 852 mg (6 mmol) metyljodid og 144 mg (6 mmol) magnesium i 40 ml dietyleter deles opp i like porsjoner. Til en halvpart tilsettes porsjonsvis 500 mg (1,1 mmol) 7-fluor-4-(p-fluorfenyl)-2-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol-hydrogenklorid i

20 ml tetrahydrofuran og blandingen omrøres i 1 time. Til

blandingen tilsettes derefter den annen halvpart av Grignard-løsningen og omrøringen fortsetter i 30 minutter. Blandingen

helles ned på is og vann og ekstraheres med eter. De kombinerte eterekstrakter tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres til tørrhet og resten kromatograferes på 20 g silikagel ved anvendelse av 3:1 dietyleter-etanol som elueringsmiddel, hver fraksjon er 3 ml. Fraksjonene 10-27 kombineres og overføres til hydrogenkloridsaltet, 180 mg.

Massespektra M+: 450

Funnet: '4 50.

Eksempel 33

Ved å gå ut fra metylmagnesiumjodid og 4-aryl-2-benzoy1-alkyl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indoler i eksemplene 28 og 2 9 og ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 32, får man de følgende forbindelser:

X_ Z_ A_ Y_

F- F- -'(CH2)5- F-F- F- -(CH2)4- CH3-F- F- -(CH2)4- Cl-F- Cl- -(CH2)3- F-F- Cl- -(CH2)3~ . Cl-F- Cl- -(CH2)3- CH3-F- CH3°"~(CH2)2~F"

F- CH3°~"(CH2)5~H~

Eksempel 3. 4

7- fluor- 4-( p- fluorfenyl)- 2-[ 4-( p- fluorfenyl)- 4- acetoksybutyl]-1 ,* 2 , 3 , 4- tetrahydropyrrolo [ 3 , 4- b ] indol

OR,

I 1

( I: X og Z = F, n = 1, A = -( CH,,).,-, M - CH- hvor R±= COCU ^ og

Y = F)

Acetylklorid (2 60 mg, 3,3 mmol) i 10 ml metylenklorid tilsettes dråpevis til en kald løsning av 959 mg (2,2 mmol) 7-fluor-4-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol i 30 ml metylenklorid som inneholder 350 mg (4,4 mmol) pyridin. Efter tilsetningen får reaksjonsblandingen oppvarmes til værelsestemperatur og omrøres natten over. Blandingen dekanteres til en kald, mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og råproduktet ekstraheres (3 x 50 ml) med metylenklorid. ,De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til en olje, som efter , kromatografering på en silikagelkolonne ved anvendelse av 1:1 benzen-etylacetat som elueringsmiddel, gir det rensede produkt.

Eksempel 35

Ved å gå ut fra det passende karbinol fra eksemplene 30-33 og det nødvendige syreklorid eller anhydrid og anvende fremgangsmåten i eksempel 34, får man de følgende estere:

Eksempel 36

7- fluor- 4-( p- fluorfenyl)- 2-(3,3- dimetyl-l- propyl)- 1, 2, 3, 4-t etrahydropyrrolo[ 3, 4- b] indol- hydrogenklorid

( I: X og Z = F, n = 1, og R = - ( CH2 ) 2 C ( CH3) 3) .

A. 7- fluor- 4-( p- fluorfenyl)- 2- t- butylacetyl- l, 2, 3, 4- tetrahydropyrrolo [ 3 , 4-b ] indol ( V: X og Z = F og R' = - CH2C(CH3)3).

Til en suspensjon av 1,0 g (3,7 mmol) 7-fluor-4-(p-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol i 10 ml metylenklorid tilsettes t-butylacetylklorid, fremstilt fra 860 mg t-butyleddiksyre og 10 ml tionylklorid (CA. 45, 1050 g) i 10 ml av det samme løsningsmiddel og blandingen oppvarmes ved dampbadtemperaturer i 30 minutter. Reaksjonsblandingen behandles med avfarvende trekull, filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk til 5 .ml. Materialet som faller ut ved avkjøling, og skraping, hovedsakelig utgangsmaterialet, filtreres og tørkes, 231 mg, sm.p. 159-174°C. Fortynning av filtratet med eter gjør at råproduktet faller ut, 277 mg, sm.p. 163-174°C. Ytterligere produkt oppnås ved'konsentrering av eterfiltratet

til tørrhet, 403 mg, sm.p. 170-174°C.

Råproduktene slås sammen og anvendes i de følgende omsetninger uten ytterligere rensing.

B. 7- fluor- 4-( p- fluorfenyl)- 2-( 3, 3- dimetyl- l- propyl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrrolo[ 3, 4- b] indol- hydrogenklorid

( I: X og Z = F og R = - ( CH,,) 2 C ( CH,) 3 .

Til en suspensjon av 133 mg (3,7 mmol) litiumaluminiumhydrid i 5 ml tørr tetrahydrofuran i en nitrogenatmosfære tilsettes langsomt 680 mg (1,85 mmol) 7-fluor-4-(p-fluorfenyl)-2-t-butylacetyl-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol i 5 ml av det samme løsningsmiddel. Efter 2 timers omrøring ved værelsestemperatur avkjøles blandingen på et isbad og reaksjonen stoppes ved dråpevis tilsetning av vann. Tetrahydrofuran fjernes i vakuum og resten fordeles mellom vann (25 ml)

og metylenklorid. Den organiske fasen adskilles, tilbakevaskes med vann og en mettet saltløsning og tørkes over natriumsulfat. Den gjenværende rest, efter fjernelse av løsningsmiddel under redusert trykk, oppløses i eter, noe uløselig filtreres fra og dietyleter mettet med hydrogenklorid tilsettes forsiktig til eteren. Det utfelte hydrogenklorid filtreres og tørkes, 441 mg, sm.p. 200-208°C. Rekrystallisasjon fra benzen-metylenklorid gir 166 mg av det ønskede produkt, sm.p. 222-223°C.

Massespektra beregnet M+ (fri base): 355

Funnet: 355

Eksempel 37

Fremgangsmåten i eksempel 36 gjentas ved å gå ut fra det nødvendige 4-aryl-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol og syreklorid, og man får:

Eksempel 38

7- fluor- 4-( p- fluorfenyl)- 2- benzyl- l, 2, 3, 4- tetrahydropyrrolo[ 3, 4- b]-indol- hydrogenklorid ( I: X og Z = F, n=logR= C ^ H^ CH^-)

En løsning av 500 mg (1,63 mmol) 7-fluor-4-(p-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol, 418 mg (2,44 mmol) a-brom-toluen og 526 mg (4,08 mmol) N,N-diisopropyletylamin i 5 ml toluen oppvarmes under tilbakeløp i 30 minutter. Efter behandling med avfarvende trekull fjernes løsningsmidlet i vakuum og resten suspenderes i 25 ml eter. Eterløsningen filtreres og tilsettes tilstrekkelig eter mettet med hydrogenklorid for fullstendig å felle ut produktet som hydrogenkloridsalt (pH 2-3). Råproduktet filtreres og tørkes, 658 mg, sm.p. 194-202°C. Den analytiske prøven rekrystalliseres fra aceton-dietyleter, sm.p. 224-226°C.

Ar<i>alyse:

Beregnet for C23HlgN2F2•HCl•1/8.H20: C 69,2, H 4,9, N 7,0. Funnet: C 69,2, H 5,0, N 6,9.

Eksempel 39

Fremgangsmåten i eksempel 38 gjentas ved å gå ut fra det passende alkyleringsmiddel og nødvendig 4-aryl-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol, og man får de følgende analoger som hydrogenkloridsalter:

Eksempel 40

7- klor- 4- fenyl- 2- i- propy1- 1, 2, 3, 4- tetrahydropyrrolo[ 3, 4- b] indol-hydrogenklorid ( I; X = Cl, Z = H, n=logR= i- C-^H..,-) .

A) 7- klor- 2- i- propy1- 1, 2, 3, 4- tetrahydropyrrolo[ 3, 4- b] indol

En blanding av 3,56 g (0,02 mol) p-klorfenylhydrazin-hydrogenklorid, 1,64 g (0,02 mol) natriumacetat og 2,54 g,

(0,02 mol) 1-isopropyl-3-pyrrolidinon i 35 ml vann omrøres i

2 timer. Det utfelte hydrazon filtreres, vaskes med vann og tørkes.

Til 2,82 g (0,01 mol) av hydrazonet ovenfor tilsettes 20 ml 85% fosforsyre og den resulterende blanding omrøres i noen timer, og i løpet av denne tiden faller produktet ut fra løsningen. Reaksjonen stoppes i vann, pH justeres til 7 med en fortynnet natriurahydroksydløsning og produktet filtreres og tørkes.

B) 7- klor- 4- feny1- 2- i- propy1- 1, 2, 3, 4- tetrahydropyrrolo[ 3 , 4- b]-indol- hydrogenklorid

Én blanding av 7,8 g (33,2 mmol) 7-klor-2-i-propyl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol, 18,23 g (0,116 mol) brombenzen, 10,4 g (0,0364 mol) kuprobromid og 4,51 g (0,0364 mol) natriumkarbonat i 125 ml N-metyl-2-pyrrolidinon oppvarmes i nitrogenatmosfære ved en innvendig temperatur på 184°C i 9 timer. Blandingen avkjøles, dekanteres til 300 ml vann som inneholder

30 ml etylendiamin og natriumklorid og ekstraheres med benzen.

De kombinerte ekstrakter tilbakevaskes med en mettet saltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum.

Råproduktet kromatograferes på en silikagelkolonne ved anvendelse av metanol som elueringsmiddel og fraksjoner på 5 ml. Eluering av produktet efterfølges av tynnskiktkromatografi og fraksjoner sdm inneholder det ønskede materiale slås sammen og konsentreres under redusert trykk til tørrhet. Det resterende materiale oppløses i eter og tilstrekkelig eter mettet med hydrogenkloridgass tilsettes for å felle ut det tilsvarende hydrogenkloridsalt, som ytterligere renses ved rekrystallisasjon fra etylacetat-eter.

Eksempel 41

Ved å gå ut fra det passende substituerte fenylhydrazin og det nødvendige l-alkyl-3-pyrrolidinon og halogenbenzen og anvende fremgangsmåten i eksempel 40, får man de følgende 4-aryl-2-alkyl-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indoler:

Eksempel 42

7- fluor- 4-( p- fluorfenyl)- 2-[ 4-( p- fluorfenyl)- 3- butenyl]- l, 2, 3, 4-te' trahydropyrrolo [ 3 , 4- b ] indol- hydrogenklorid

( I: X og Z = F, A ^'-(CHj^, M = - CH=CH- og Y = F) .

En løsning av 1,9 g (4,1 mmol) 7-fluor-4-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[3,4-b]indol i 20 ml etanol og 50 ml 6N saltsyre oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer og omrøres derefter ved værelsestemperatur i noen dager. Det utfelte produkt filtreres og tørkes. Ytterligere rensning utføres ved utfelning fra metanol ved anvendelse av dietyleter.

Eksempel 4 3

Ved å gå ut fra karbinolene i eksemplene 30 og 31 og anvende fremgangsmåten i eksempel 42, får man de følgende:

Eksempel 44 8- klor- 5-( p- fluorfenyl)- 2-[ 4-( p- fluorfenyl)- 4- hydroksybutyl]-1, 2, 3, 4- tetrahydro- y- karbolinacetat 5 g 8-klor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid i 75 ml vann behandles med 3 ml vann som inneholder 1,0 g natriumhydroksyd og den frigjorte basen ekstraheres til 150 ml dietyleter. Eterskiktet skilles fra, tørkes over magnesiumsulfat og

behandles med 1 ml iseddik. Det organiske løsningsmiddel og overskudd av eddiksyre fjernes under redusert trykk og resten tritureres med heksan og filtreres.

Eksempel 4 5

8- klor- 4-( p- fluorfenyl)- 2-[ 4-( p- fluorfenyl)- 4- hydroksybutyl1-1, 2, 3, 4- tetrahydropyrrolo[ 3, 4- b] indolacetat

5 g 8-klor-4-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4- hydroksybutyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol-hydrogenklorid i 75 ml vann behandles med 3 ml vann som inneholder 1,0 g nåtriumhydroksyd og den frigjorte basen ekstraheres til 150 ml dietyleter. Eterskiktet skilles fra, tørkes over magnesiumsulfat og behandles med 1 ml iseddik. Det organiske løsningsmiddel og overskudd av eddiksyre fjernes under redusert trykk og resten tritureres med heksan og filtreres.

På lignende måte kan fremstilles andre syreaddisjonssalter, særlig de som er farmasøytisk aksepterbare.

Testmetoder og resultater

Virkningen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på fremtredende amfetamin-induserte symptomer ble undersøkt på rotter efter en poengskala som var utformet efter

en som er angitt av Quinton, Halliwell og Weissman. Grupper

på 5 rotter ble plassert i bur som er dekket med plastikk og som har de omtrentlige målene: 26 cm x 42 cm x 16 cm. Efter en kort akklimatiseringsperiode i burene ble rottene i hver gruppe behandlet intraperitonealt (i.p.) med forsøksforbindelsen. De ble derefter behandlet 1, 5 og 24 timer senere med d-amfetamin-sulfat, 5 mg/kg, i.p. 1 time efter at amfetamin var gitt ble hver rotte observert på den karakteristiske amfetamin-oppførsel som omfatter bevegelsen i buret. "På basis av dose-responsen efter amfetamin var det mulig å bestemme den effektive dose av forbindelsen som var nødvendig for å motvirke eller blokkere den karakteristiske amfetamin-oppførsel for burbevegelse for 50% av de undersøkte rottene (EDo,.' O) . Tiden for poengberegning ble valgt slik at den falt sammen med toppvirkningen av amfetamin som er 60-80 minutter efter behandlingen med midlet.

Ved å anvende metoden som er beskrevet ovenfor ble

de følgende forbindelser undersøkt på deres evne til å blokkere virkningen av amfetamin, og resultatene er angitt som ED,-Q i mg/kg ved de angitte tidspunkter

Tabletter

En tablettbasis ble fremstilt ved å blande de følgende bestanddeler i de angitte vektmengder:

I denne tablettbasisen ble innblandet tilstrekkelig 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)- 2- 14-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid for å gi tabletter som inneholder 1,0, 2,5, 5,0 og 10 mg virksom bestanddel pr. tablett. Preparatene komprimeres til tabletter som hver veier 360 mg ved hjelp av konvensjonelle midler.

Det ble fremstilt en tablettbasis ved å blande de følgende bestanddeler i de angitte vektmengder:

I denne tablettbasis ble innblandet tilstrekkelig 8-fluor-4-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol-hydrogenklorid for å gi tabletter som inneholder 2,0, 5,0, 10,0 og 20,0 mg virksom bestanddel pr. tablett. Preparatene komprimeres til tabletter som hver veier 360 mg ved hjelp av konvensjonelle midler.

Kapsler

Det fremstilles en blanding som inneholder de følgende bestanddeler:

Til denne blanding ble tilsatt tilstrekkelig 8-klor-4-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol-hydrogenklorid for å gi kapsler som inneholder 2,0, 5,0, 10,0 og 20,0 mg virksom bestanddel pr. kapsel. Preparatene ble fylt på hårde gelatinkapsler i en mengde på 350 mg pr. kapsel.

Til blandingen ovenfor ble tilsatt tilstrekkelig 8-klor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid for å gi kapsler som inneholder 1,0, 2,5, 5,0 og 10 mg virksom bestanddel pr. kapsel. Preparatene fylles på konvensjonelle harde gelatinkapsler i mengder på 350 mg pr. kapsel.

Suspensjon

Det ble fremstilt en suspensjon av 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-tolyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-sulfat som har den følgende sammensetning:

Destillert vann til 1 liter.

Til denne suspensjonen ble tilsatt forskjellige søtningsmidler

og smaksstoffer for å forbedre smaken av suspensjonen.

Suspensjonen inneholder ca. 2 5 mg virksomt middel pr. ml.

Det ble fremstilt en suspensjon av 8-fluor-4-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-tolyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]-indolsulfat med den ovenfor angitte sammensetning. Til denne suspensjonen ble tilsatt forskjellige søtningsmidler og smaksstoffer for å bedre suspensjonens smak. Suspensjonen inneholder ca. 25 mg virksomt middel pr. ml.

Injiserbart preparat.

Sesamolje ble sterilisert ved oppvarmning til 120°C i

2 timer. Til denne oljen ble tilsatt tilstrekkelig mengde av pulverisert 8-fluor-4-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-b]indol-hydrogenklorid av en 0,025 vekt% suspensjon. Det faste stoffet dispergeres godt i oljen ved hjelp av en kolloidmølle. Det filtreres derefter gjennom en silduk på 100-250 mesh, helles på sterile, små medisinflasker og forsegles.

Sesamolje steriliseres som angitt ovenfor. Til denne oljen tilsettes tilstrekkelig mengde pulverisert 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-(p-fluorfenyl)-4-hydroksybutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin-hydrogenklorid for fremstilling av en 0,025 vekt% suspensjon. Det faste materiale dispergeres godt i oljen ved hjelp av en kolloidmølle. Det filtreres gjennom en silduk på 100-250 mesh og helles på sterile små medisinflasker og forsegles.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av indolin-forbindelser av formelen:

og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav, hvor X er fluor, k 4lor, brom, metyl eller hydrogen, Z er fluor, klor, metoksy eller hydrogen, n er 1 eller 2 og R er alkyl som inneholder 1-6 karbonatomer, benzyl eller substituert alkylen av formelen

hvor A er alkylen som inneholder fra 1-5 karbonatomer, M er -CH=CH-, -CH2-,

hvor er hydrogen eller alkanoyl som inneholder^ 2-5 karbonatomer og Y er fluor, klor, metyl eller hydrogen, under forutsetning av at når Z er hydrogen og n er 2, er X fluor, klor, brom eller metyl, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av formel I, hvor X og Z er som angitt ovenfor og R er hydrogen med en forbindelse av formelen R-Hal, hvor R er som angitt ovenfor og ikke er lik hydrogen og Hal er halogen, eller med et syrehalogenid eller anhydrid av en forbindelse av formelen R'C02 H eller

hvor Y er som angitt ovenfor, R' er alkyl som inneholder 1-5 karbonatomer og R" er alkylen som inneholder 1-5 karbonatomer og påfølgende reduksjon av det dannede amid, eller med en forbindelse av formelen Cl-A-CN hvor A er som angitt ovenfor og påfølgende omsetning med en forbindelse av formelen

hvor Hal og Y er som angitt ovenfor og, om ønsket, reduksjon av det dannede keton eller omsetning derav med metylmagnesiumjodid og, om ønsket, overføring av de dannede alkoholer til estere ved acylering med et syrehalogenid eller anhydrid av en forbindelse av formelen R^C 02H , hvor R^ er som angitt ovenfor eller dehydratisering av dannede sekundære alkoholer, og, om ønsket, fremstilling av syreaddisjonssalter ved omsetning av den dannede basen med en syre.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av indolinforbindelser av formel I som angitt i krav 1, hvor X, Z og n er som angitt i krav 1 og R er hydrogen, karakterisert ved at man arylerer en forbindelse av formelen:

hvor X er som angitt ovenfor med en brombenzenforbindelse av formelen

hvor Z er som angitt ovenfor og hydrolyse av de dannede forbindelser.