SK285560B6 - Benzisoxazoly a fenoly ako alfa2-antagonisty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok - Google Patents

Benzisoxazoly a fenoly ako alfa2-antagonisty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok Download PDF

Info

Publication number
SK285560B6
SK285560B6 SK858-2001A SK8582001A SK285560B6 SK 285560 B6 SK285560 B6 SK 285560B6 SK 8582001 A SK8582001 A SK 8582001A SK 285560 B6 SK285560 B6 SK 285560B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compounds
mixture
treatment
addition salts
Prior art date
Application number
SK858-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8582001A3 (en
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Josephus Carolus Mertens
Serge Maria Aloysius Pieters
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK8582001A3 publication Critical patent/SK8582001A3/sk
Publication of SK285560B6 publication Critical patent/SK285560B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich N-oxidové formy, farmaceuticky prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy, kde Alk je 1,5-pentándiyl; n je 1 alebo 2; p je 1 a q je 2; alebo p je 2 a q je 1; X je -O-, -S- alebo NH; každé R1 je nezávisle vodík, halogén, C1-6alkyl, nitroskupina, hydroxyskupina alebo C1-4alkyloxyskupina; Dje prípadne subsituovaný benzofenón alebo 3-benzisoxazolyl, ktoré majú aktivitu antagonistu centrálneho alfa2-adrenoreceptora. Ďalej sa opisuje ich príprava, farmaceutické použitie a prostriedky.

Description

Predložený vynález sa týka benzisoxazolov a fenolov majúcich aktivitu antagonistu centrálneho a2-adrenoreceptora. Ďalej sa týka ich prípravy, prostriedkov, ktoré ich obsahujú a ich použitia ako liečiva.
Doterajší stav techniky
Je známe, že antagonisty centrálneho a2-adrenoreceptora zvyšujú uvoľňovanie noradrenalínu blokovaním presynaptických a2-receptorov, ktoré vykonávajú inhibičnú reguláciu nad uvoľňovaním neurotransmitéru. Zvyšovaním koncentrácií noradrenalínu môžu byť a2-antagonisty klinicky použité na liečenie alebo prevenciu depresií, kognitívnych porúch, Parkinsonovej choroby, diabetes mellitus, sexuálnej dysfunkcie a impotencie, zvýšeného vnútroočného tlaku a chorôb spojených s porušenou enterokinéziou, keďže všetky tieto stavy sú spojené s deficitom noradrenalínu v centrálnom alebo periférnom nervovom systéme.
WO 98/45279 uverejnený 15. októbra 1998 opisuje l,2,3,4-tetrahydrobenzofuro-[3,2-c]pyridínové deriváty majúce aktivitu antagonistu oj-adrenoreceptora.
Deriváty 1 -(4-fluórfenyl)-4-(l ,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido-[4,3-b]-indol-2-yl)-l-butanónu sú opísané v Kimura a kol., [Árch. Int. Pharmacodyn. Ther. (1971), 190(1), 124-134], Nagai a kol. [Chem. Parm. Bull. (199), 27(8), 1922-1926], Harbert a kol., [J. Med. Chem. (1980), 23(6), 635-643 a Mol. Pharmacol. (1980), 17(1), 38-42], Wong a kol., [Can. Eur. J. Pharmacol. (1981), 73 (2-3), 163-173], Ismaiel a kol., [Med. Chem. Res. (1996), 6(3), 192-211], WO 95/07075, WO 94/10989, WO 94/08040, JP 47 029 395, DE 2 514 084, ZA 6 705 178, US 3 382 250, US 4 001 263, US 4 224 329 a US 5 508 306.
Deriváty 4-(3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-2(l H)-yl)-l-(4-fluórfenyl)l-butanónu sú opísané v Aksanova a kol. [Khim. Farm. Zh. (1975), 9(1), 7-9] ako látky blokujúce centrálny nervový systém.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú nové a majú špecifickú a selektívnu väzbovú afinitu pre rôzne známe subtypy «2-adrenoreceptorov, akými sú a2A, «2b a a2c-adrcnoreceptor. V porovnaní s najbližším stavom techniky majú neočakávane predložené zlúčeniny zlepšenie disociácie medzi väzbovou afinitou pre a2A-adrenoreceptor a dopamín D2 receptor, ktorý je predovšetkým vhodný pri liečení depresií.
Predmetom vynálezu je zlúčenina vzorca (1)
jej N-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo stereochemicky izoméma forma, kde
Alk je 1,5-pentandiyl;
n je 1 alebo 2;
p je 1 a q je 2 alebo pje 2 aq je 1;
Xje-Ο-, -S-alebo NH;
každé R1 je nezávisle vodík, halogén, Ci.^alkyl, nitroskupina, hydroxyskupina alebo C!.4alkyloxyskupma;
D je zvyšok vzorca (a) alebo (b)
mje 1 alebo 2;
každé R3 je nezávisle vodík, Ct_4alkyl, Ci.4alkyloxy skupina alebo halogén.
Tak ako sa používa v uvedených definíciách, termín halogén je generickým označením pre fluór, chlór, jód a bróm. Termín Ci.4alkyl ako skupina alebo časť skupiny definuje priamy a vetvený nasýtený uhľovodík majúci od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 1,1 -dimetyletyl, 2-metylpropyl a podobné. Termín C^ealkyl je mienený tak, že zahŕňa C!.4alkylové radikály a ich vyššie homológie majúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyl, hexyl a podobné.
Tu spomenuté adičné soli sú chápané tak, že zahŕňajú formy terapeuticky účinných adičných solí, ktoré sú schopné zlúčeniny so vzorcom (I) tvoriť s príslušnými kyselinami, ako sú napríklad anorganické kyseliny ako kyseliny halogénovodíkové, teda chlorovodíková alebo bromovodíková; sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, oxalová, malónová, jantárová, maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Terapeuticky prijateľné adičné soli, ako sa spomínajú, sú chápané tak, že obsahujú terapeuticky účinnú netoxickú bázu, konkrétne formu kovovej alebo amínovej adičnej soli, ktorú sú schopné zlúčeniny so vzorcom (I) tvoriť. Uvedené soli môžu byť bežne získané spracovaním zlúčeniny so vzorcom (I) obsahujúcej kyslé vodíkové atómy s príslušnými organickými a anorganickými bázami, ako sú napríklad amóniové soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázami, ako je soľ benzatínu, N-metyl-D-glukamínu, hydrabamínové soli, a soli s aminokyselinami, ako napríklad s arginínom, lyzínom a podobné.
Naopak môžu byť uvedené formy solí konvertované spracovaním s príslušnou bázou alebo kyselinou na formu voľnej kyseliny alebo bázy.
Termín adičné solí, ako sa tu používa, zahŕňa taktiež solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny so vzorcom (I) tvoriť, a uvedené solváty sú chápané tak, že sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu. Príklady takýchto solvátov sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobné.
Formy N-oxidov zlúčenín so vzorcom (I) sú chápané tak, že zahŕňajú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde je jeden alebo niekoľko atómov dusíka oxidovaných na takzvaný N-oxid.
Termín stereochemicky izoméme formy, ako sa tu používa, definuje všetky možné izoméme formy, v ktorých sa zlúčeniny so vzorcom (I) môžu vyskytovať. Pokiaľ nie je uvedené alebo spomenuté inak, označuje chemické označenie zlúčeniny zmes všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, uvedené zmesi obsahujúce všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry.
Niektoré zo zlúčenín so vzorcom (I) môžu takisto existovať v tautomémych formách. O týchto formách, aj keď nie sú explicitne uvedené v uvedenom vzorci, sa predpokladá, že sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.
Kedykoľvek teda bude uvedený ďalej, znamená termín zlúčeniny so vzorcom (I), že rovnako zahŕňa N-oxidové formy, farmaceutický prijateľné adičné soli a všetky stereoizoméme formy.
Ako sa bude používať ďalej, pokiaľ sa týka pozície R1 substituenta, používa sa nasledujúce číslovanie:
Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde n je 1 a R1 je vodík, chlór, fluór, metyl, metoxyskupina alebo nitroskupina, predovšetkým R1 je vodík, chlór alebo metoxyskupina.
V prípade, že R1 je iné ako vodík, potom je R1 výhodne napojený na tricyklický kruhový systém na 6 alebo 7 pozíciu.
Inou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde Alk je 1,5-pentándiyl.
Ešte ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde D je radikál so vzorcom (a) a R3 je fluór, bróm, metoxyskupina, metyl alebo vodík, výhodne fluór.
Zlúčeniny so vzorcom (I), kde D je radikál so vzorcom (b), sú rovnako obzvlášť výhodné.
Výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde X je O, S alebo NH.
Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť vo všeobecnosti pripravené N-alkyláciou medziproduktu so vzorcom (II) s alkylačným činidlom so vzorcom (III), postupom podľa EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 196 132 a EP-A-0 378 255. Predovšetkým sa môže N-alkylácia uskutočňovať vreakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylizobutylketón, Ν,Ν-dimetylformamid alebo N,N-dimetylacetamid, v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, uhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan sodný, a prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad jodid draselný.
D—Alk—w' (DI)
V medziprodukte (III) označuje W1 vhodnú reakčnú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, teda chlór, bróm alebo jód; sulfonyloxyskupina ako metánsulfonyloxyskupina, 4-metylbenzénsulfonyloxyskupina.
V tejto a nasledujúcich reakciách môže byť reakčný produkt izolovaný z reakčného prostredia, a pokiaľ je to nevyhnutné, ďalej purifikovaný metódami vo všeobecnosti známymi zo stavu techniky, ako je extrakcia, kryštalizácia, roztieranie a chromatografia.
Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť konvertované navzájom ďalšími transformačnými reakciami funkčných skupín.
Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť takisto konvertované na zodpovedajúce N-oxidové formy zo stavu techniky známymi postupmi konverzie troj väzného dusíka na jeho
N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidačná reakcia sa môže vo všeobecnosti uskutočňovať reakciou východiskového materiálu so vzorcom (I) s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad, peroxid vodíka, peroxidy alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako je peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy môžu zahŕňať peroxykyseliny, ako je napríklad benzénkarboperoxová kyselina alebo halogénom substituovaná benzénkarboperoxová kyselina, ako 3-chlórbenzénkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, ako peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, ako terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkanoly, ako je etanol a podobné, uhľovodík, ako je toluén, ketóny, ako je 2-butanón, halogénované uhlovodíky, ako dichlórmetán, a zmesi takýchto rozpúšťadiel.
Celý rad medziproduktov a východiskových materiálov je komerčne dostupný alebo sú to známe zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené známymi postupmi.
Napríklad niektoré medziprodukty so vzorcom (III) a ich príprava sú opísané v EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 196 132 a v EP-A- 0 378 255.
Medziprodukty so vzorcom (II), kde X je O, môžu byť pripravené analogicky postupmi opísanými v Cattanach C. a kol., (J. Chem. Soc. (C), 1971, str. 53 - 90); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1979 (9), str. 1178 - 1180) a Zakusov V. a kol., (Izobreteniya, 1992 (15), str. 247). Medziprodukty so vzorcom (II), kde X je S, môžu byť pripravené analogicky postupom opísaným v Capps a kol., (J. Am. Chem. Soc, 1953, str. 697) alebo US 3 752 820.
Konkrétne syntetické postupy prípravy medziproduktov so vzorcom (II), kde p je 1 a q je 2, pričom medziprodukty sú reprezentované vzorcom (II-1), sú zobrazené prostredníctvom schémy 1.
SCHÉMA 1
Krok (a) môže byť uskutočnený analogicky ako postup opísaný v Tetrahedron (1981), 37, str. 979 - 982. Benzofurány vzniknuté z kroku (c) boli použité ako medziprodukty v US 4 210 655. Ďalšie reakčné kroky sú analogické ako reakčné postupy opísané v US 3 752 820.
Alternatívne môžu byť medziprodukty so vzorcom (II-l) pripravené použitím reakčných krokov zobrazených prostredníctvom schémy 2.
SCHÉMA 2
<Π·1)
Krok (a) sa môže uskutočňovať analogicky ako postup opísaný v Heterocycles (1994), 39 (1), str. 371 - 380. Krok (b) sa môže uskutočňovať analogicky ako postup opísaný v J. Med. Chem. (1986), 29 (9), str. 1643 - 1650. Ďalšie reakčné kroky sa môžu uskutočňovať analogicky ako reakcia opísaná v J. Heterocycl. Chem. (1979), 16, str. 1321.
Medziprodukty so vzorcom (II), kde p je 2 a q je 1, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (Il-a), môžu byť pripravené postupom podľa Synth. Comm., 1995, str. 3883 - 3900 a použitím metód známych zo stavu techniky. Všeobecný postup je znázornený prostredníctvom schémy 3.
schéma r
Medziprodukty so vzorcom (Il-a), kde X je -O-, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (ΙΙ-2-a), môžu byť pripravené tak, ako je to opísané v Syn. Comm. (1995), str. 3883 - 3900 a J. Chem. Soc, 1965, str. 4939 - 4953 a použitím metód známych zo stavu techniky. Všeobecný postup je znázornený prostredníctvom schémy 4.
Medziprodukty so vzorcom (II-2), kde X je -S-, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (H-2-b), môžu byť pripravené podľa J. Med. Chem., 1992, 35 (7), str. 1176 - 1182 a použitím metód známych zo stavu techniky. Všeobecný postup je znázornený prostredníctvom schémy 5.
SCHÉMA 5
(B-W
Niektoré z týchto zlúčenín so vzorcom (I) a niektoré z medziproduktov v predloženom vynáleze obsahujú aspoň jeden asymetrický uhlíkový atóm. Čisté stereochemicky ízoméme formy uvedených zlúčenín a uvedené medziprodukty môžu byť získané použitím zo stavu techniky známych postupov. Napríklad diastereoizoméry môžu byť od delené fyzikálnymi metódami, ako je selektívna kryštalizácia alebo chromatografickými metódami, napríklad protiprúdovou distribúciou, kvapalinovou chromatografiou a podobnými metódami. Enantioméry môžu byť získané z racemických zmesí najprv konvertovaním uvedených racemických zmesí s vhodnými resolvujúcimi činidlami, ako sú napríklad chirálne kyseliny, na zmesi diastereomémych solí alebo zlúčenín; potom fyzikálne separovaním uvedených zmesi diastereomémych solí alebo zlúčenín, napríklad selektívnou kryštalizáciou alebo chromatografickými metódami, napríklad kvapalinovou chromatografiou a podobnými metódami; a nakoniec konvertovaním uvedených oddelených diastereomémych soli alebo zlúčenín na zodpovedajúce enantioméry.
Čisté stereochemicky izoméme formy zlúčenín so vzorcom (I) môžu byť taktiež získané z čistých stereochemicky izomémych foriem vhodných medziproduktov a východiskových materiálov s tým, že vyplývajúca reakcia prebieha stereošpecificky. Čisté a zmesové stereochemicky izoméme formy zlúčenín so vzorcom (I) sú považované za patriace do rozsahu predloženého vynálezu.
Zlúčeniny so vzorcom (I), N-oxidy, farmaceutický prijateľné adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy, blokujú presynaptické a2-receptory na centrálnych noradrenergických neurónoch, a teda zvyšujú uvoľňovanie noradrenalínu. Blokovanie uvedených receptorov bude potláčať alebo zľahčovať celý rad symptómov spojených s nedostatkom noradrenalínu v centrálnom alebo periférnom nervovom systéme. Terapeutickými indikáciami na použitie predložených zlúčenín sú depresie, kognitívne poruchy, Parkinsonova choroba, diabetes mellitus, sexuálna dysfunkcia, impotencia a zvýšený vnútroočný tlak.
Konkrétne majú predložené zlúčeniny vyššiu disociáciu medzi väzbovou afinitou pre a2 receptory a tie pre dopaminové receptory, predovšetkým medzi a2A-receptory a receptory dopamínu D2. Táto vyššia disociácia znižuje riziko extrapyramidálnych vedľajších účinkov (EPS), ktoré by mohli vzísť z blokády dopamínového receptora, a tak by mohli zabrániť liečeniu depresie.
Blokovanie a2.receptorov v centrálnom nervovom systéme sa taktiež ukázalo, že zvyšuje uvoľňovanie serotonínu, ktoré sa môže pridať k terapeutickému pôsobeniu pri depresii (Maura a kol., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol., 345,410 -416).
Rovnako bolo preukázané, že blokovanie a2-receptorov môže indukovať zvýšenie extracelulámej DOPAC (3,4-dihydro-fenyloctovej kyseliny), ktorá je metabolitom dopamínu a noradrenalínu.
Z hľadiska vhodnosti predmetných zlúčenín na liečenie ochorení spojených s deficitom noradrenalínu v centrálnom nervovom systéme, konkrétne depresií a Parkinsonovej choroby, poskytuje predložený vynález spôsob liečenia teplokrvných živočíchov trpiacich týmito ochoreniami, predovšetkým depresiami a Parkinsonovou chorobou, a uvedené metódy zahŕňajú systémové podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli.
Predložené zlúčeniny sú rovnako potenciálne vhodné na liečenie Alzheimerovej choroby a demencie, pretože je známe, že a2-antagonisty promotujú uvoľňovanie acetylcholínu (Tellez a kol., 1997, J. Neurochem. 68; 778 - 785). Vo všeobecnosti sa uvažuje, že účinná terapeutická denná dávka by mala byť od asi 0,01 mg/kg do asi 4 mg/kg telesnej hmotnosti.
Predložený vynález sa teda taktiež týka zlúčenín so vzorcom (I), ako sú definované, na použitie ako liečivo.
Ďalej sa taktiež predložený vynález týka použitia zlúčeniny so vzorcom (I) na výrobu liečiva na liečenie depresie alebo Parkinsonovej choroby.
Ex vivo rovnako ako in vitro štúdie receptora transdukcie signálu a receptora väzieb môžu byť použité na hodnotenie antagonizmu a2-adrcnorcceptora pri predložených zlúčeninách. Môže byť použitá ako indícia centrálny a2-adrenoreceptor blokády in vivo, zvrat straty vzpriamovacieho reflexu pozorovaný na krysách po intravenóznej injekcii xylazínu aj inhibícia trasenia indukovaná reserpinom.
Zlúčeniny z predloženého vynálezu majú rovnako schopnosť prenikať rýchlo do centrálneho nervového systému.
Na účely podávania môžu byť predmetné zlúčeniny formulované do rôznych farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prijateľný nosič a, ako účinnú zložku, terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny so vzorcom (I). Pri príprave farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu je účinne množstvo konkrétnej zlúčeniny spolu so soľou alebo vo forme voľnej kyseliny, alebo vo forme bázy, ako účinnej zložky, spojené do dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať celý rad foriem v závislosti od formy prípravku požadovanej na podávanie. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodne v jednotnej dávkovej forme vhodné prednostne na orálne alebo perkutánne podávanie alebo parenterálnou injekciou. Napríklad pri príprave prostriedkov v orálnej dávkovej forme môže byť použité akékoľvek obvyklé farmaceutické médium, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy, a podobné v prípade orálnych kvapalných prípravkov ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a podobné v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet. Kvôli jednoduchosti ich podávania reprezentujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu dávkovú jednotkovú formu, pričom v tomto prípade sa obvykle používajú pevné farmaceutické nosiče. Pri parenterálnych prostriedkoch obsahuje obvykle nosič sterilnú vodu, aspoň väčší podiel, pričom môžu byť zahrnuté aj iné prísady, napríklad na uľahčenie rozpustnosti. Môžu byť napríklad pripravené injekčné roztoky, v ktorých obsahuje nosič fyziologický roztok, roztok glukózy alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Injekčné roztoky obsahujúce zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť formulované v oleji na predĺžené pôsobenie. Vhodnými olejmi na tieto účely sú napríklad arašidový olej, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselín s dlhým reťazcom a zmesi týchto a ďalších olejov. Môžu byť rovnako pripravené injekčné suspenzie, v ktorých sa použijú vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a podobné. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podávanie výhodne obsahuje nosič látky zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné zvlhčujúce činidlá, výhodne kombinované s vhodnými prísadami akejkoľvek povahy v menších množstvách, pričom tieto prísady nemajú závažné škodlivé účinky na koži. Uvedené prísady majú uľahčovať podávanie na kožu a/alebo môžu napomáhať pri príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky môžu byť podávané rôznymi cestami, napríklad ako transdermálne náplasti, ako miestne aplikácie alebo ako masti. Adičné soli (I) sú vďaka svojej zvýšenej rozpustnosti vo vode oproti zodpovedajúcim formám voľnej bázy alebo voľnej kyseliny obvykle vhodnejšie na prípravu vodných prostriedkov.
Predovšetkým výhodné je formulovať uvedené farmaceutické prostriedky na uľahčenie podávania a jednotnosť dávok v jednotkovej dávkovej forme. Jednotková dávková forma, ako sa používa v opise a nárokoch, označuje fyzikálne diskrétne jednotky vhodné ako jednotné dávkovanie, kedy každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky vypočítané na zabezpečenie požadovaného liečebného efektu, v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady takýchto jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane delených alebo poťahovaných tabliet), kapsuly, pilule, vrecúška s práškom, oplátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, obsah čajovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice a podobné, a ich oddelené násobky. Nasledujúce príklady sú predkladané kvôli ilustrácii predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov
Príklad A1
Zmes O-fenylhydroxylamínu hydrochloridu (1 : 1) (0,625 molov) a 4,4-piperidindiolu hydrochloridu (1 : 1) (0,682 molov) v 2-propanole (615 ml) bola miešaná pri 20 °C. Po kvapkách bola pridaná HC1 (353 ml) pri 20 °C. Zmes bola opatrne zahrievaná na teplotu refluxu. Reakčná zmes bola miešaná a refluxovaná počas 3 hodín, potom bola ochladená na izbovú teplotu. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá diizopropyléterom a sušená. Táto frakcia kryštalizovala zvody (1600 ml). Požadovaná zlúčenina bola ponechaná kryštalizovať počas miešania. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá 2-propanolom a diizopropyléterom, potom sušená a bolo získaných 84 g (64 %) 1,2,3,4-tetrahydrobenzo-furo[3,2-c]-pyridinu hydrochloridu (1 : 1) (medziprodukt 1).
Príklad A2
a) Reakcia pod atmosférou dusíka.
NaH 60 % (0,17 molov) bol miešaný v tetrahydrofuráne (350 ml). Roztok dietyl(kyan-ometyl)fosfonátu (0,17 molov) v tetrahydrofuráne (150 ml) bol pridávaný po kvapkách počas asi 20 minút (zvýšenie exotermnej teploty na 30 °C). Zmes bola miešaná počas 20 minút pri izbovej teplote, potom ochladená na 0 °C. Roztok 5-metyl-3(2H)-benzofuránu (0,15 mólov) v tetrahydrofuráne (350 ml) bol pridávaný po kvapkách počas 30 minút pri 0 °C. Reakčná zmes bola miešaná počas noci pri izbovej teplote, potom bola naliata do vody (1500 ml) a miešaná. Táto zmes bola extrahovaná éterom, diizopropyléterom (2 x), sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH2Cl2/hexán 50/50). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, a bolo získaných 21,2 g (82 %) 5-metyl-3-benzoťurán-acetonitrilu (medziprodukt 2).
b) Zmes medziproduktu (2) (0,12 molov) v NH3/CH3OH (400 ml) bola hydrogenovaná s Raney-niklom (3 g) ako katalyzátorom. Po absorpcii H2 (2 ekviv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenenom filtri (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2 až 96/4). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok (± 2,1 g) bol rozpustený v 2-propanole (500 ml) a konvertovaný na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 1) s HCl/2-propanolom. Zmes bola miešaná pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v diizopropyléteri, odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 24,4 g (96 %) 5-metyl-3-benzofuránetánaminu hydrochloridu (1 : 1) (medziprodukt 3)·
c) Zmes medziproduktu (3) (0,0024 mólov) v H2O (2 ml), kyseliny octovej (2 ml) a formolu 37 % (2 ml) bola mieša5 ná počas jednej hodiny pri 100 °C. Reakčná zmes bola ochladená a naliata do 1 M NaOH (50 ml). Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá vodou, potom rozpustená v 1 N HC1 (100 ml). Zmes bola miešaná počas 15 minút v teplovodnom kúpeli (80 °C). Rozpúšťadlo bolo odparené. Bol pridaný 2-propanol. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný vo vriacom 2-propanóne, potom bol ponechaný ochladiť na izbovú teplotu počas miešania. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, a bolo získaných 0,40 g 1,2,3,4-tetrahydro-6-metylbenzopyridínu monohydrochloridu monohydrátu (medziprodukt 4).
Príklad A3
a) Butyllítium (0,27 molov 2,5M roztoku) bol pridaný po kvapkách do 6-metoxy-benzo[b]tiofénu [pripraveného analogicky postupom opísaným v J. Med. Chem. 1989, 32 (12), 2548-2554] (0,25 molov) v tetrahydrofuráne (1000 ml), miešané pri -30 °C. Zmes bola miešaná počas 10 minút pri -30 °C. Po kvapkách bol pridávaný pri -30 °C etylénoxid (0,38 molov v 100 ml tetrahydrofuránu). Zmes bola ponechaná ohriať na izbovú teplotu a miešaná počas 3 hodín. Zmes bola okyslená zriedeným roztokom HC1. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol zriedený vodou a táto zmes bola extrahovaná CH2CI2. Oddelená organická vrstva bola sušená, odfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v hexáne, odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 41,3 g 6-metoxybenzo[b]-tiofén-2-etanolu (medziprodukt 5).
b) Metánsulfonylchlorid (0,21 molov) bol pridaný do zmesi medziproduktu 5 (0,19 molov) a trietylamínu (0,21 molov) v CH2C12 (1000 ml), všetko bolo miešané pri 0 °C. Reakčná zmes bola miešaná počas 4 hodín pri izbovej teplote, potom bola naliata do vody. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozotretý s diizopropyléterom, odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 50,5 g (94 %) 6-metoxybenzo[b]tiofén-2-etanol metánsulfonátu (ester) (medziprodukt 6).
c) Zmes medziproduktu 6 (0,18 molov) a Nal (0,45 molov) v 2-propanóne (1000 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 9 hodín, potom bola ochladená na izbovú teplotu a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol premytý vodou a extrahovaný CH2C12. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získaných 57 g 2-(2-jódetyl)-6-metoxy-benzo[b]tiofénu (medziprodukt 7).
d) Medziprodukt 7 (0,18 molov) bol pridaný po častiach do zmesi 1,3,5,7-tetraazatricyklo[5.1.1.13,5] dekánu (0,45 ml) v CHC13 (600 ml). Reakčná zmes bola miešaná a refluxovaná cez noc, potom bola ochladená na izbovú teplotu. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 54,2 g l-[2-(6-metoxybenzo-[b]-tiofén-2-yl]etyl-l,3,5,7-tetraazatricyklo-[5.1.1.15,7]-dekániumjodidu (medziprodukt 8).
e) Zmes medziproduktu 8 (0,12 molov) a HC1 (0,50 molov) v etanole (171 ml) bola miešaná počas 2 dní pri izbovej teplote. Ďalšia HC1 (10 ml) a etanol (40 ml) boli pridané a reakčná zmes bola miešaná a refluxovaná počas jednej hodiny, potom bola ochladená na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v 2-propanole, potom bol odfiltrovaný. Pevná látka bola sušená a zvyšok bol opätovne zmenený na voľnú bázu pomocou 20 % NaOH. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v 2
-propanole a konvertovaný na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 1) s HCl/2-propanolom. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 13,1 g (50 %) l,2,3,4-tetrahydro-7metoxy-[l]benzo-tieno[3,2-c]-pyridínu (medziprodukt 9).
Analogicky bol pripravený l,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-[l]benzotieno[3,2-c]-pyridín hydrochlorid (medziprodukt 10).
Príklad A4
a) Zmes formalínu (37 %; 31 g) a ZnCl2 (10 g) v etylacetáte (90 ml) a HC1 (12N; 190 ml) bola miešaná pri -10 °C. HC1 (plyn) bol ponechaný prebublávať zmesou až do nasýtenia (pri -10 °C). Po kvapkách bol pridávaný 5-fluórbenzo-[b]tiofén (0,35 molov) pri teplote pod 0 °C. Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri izbovej teplote. Bol pridaný toluén (200 ml) a zmes bola intenzívne miešaná. Organická vrstva bola oddelená, premytá vodným roztokom NaHCO3 a vodou, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozotretý pod hexánom, odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 58 g (82,6 %) 3-(chlórmetyl)-5-fluórobenzo-[b]tiofénu (medziprodukt 11).
b) Zmes NaCN (0,33 molov) a dibenzo-18-korunového éteru (0,050 g) v dimetylsulfoxide (110 ml) bola miešaná pri 30 °C. Medziprodukt 11 (0,29 molov) bol pomaly pridávaný. Zmes bola ponechaná ochladiť na izbovú teplotu počas miešania. Potom bola reakčná zmes miešaná v ľadovej vode. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá vodou, potom rozpustená v CH2C12. Organický roztok bol sušený, filtrovaný a rozpúšťadlo bolo odparené, bol získaný 5-fluórobenzo[b]tiofén-3-acetonitril (medziprodukt 12).
c) Zmes medziproduktu 12 (0,29 molov) v zmesi NH3 a CH3OH (700 ml) bola hydrogenovaná pri 14 °C Raney-niklom (5 g) ako katalyzátorom v prítomnosti roztoku tiofénu (10 ml). Po absorpcii vodíka (2 ekv.) bol katalyzátor odfiltrovaný cez dikalit a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 96/4), Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v diizopropyléteri a konvertovaný na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 1) s HCl/2-propanolom. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá diizopropyléterom a sušená, počas získania 48,5 g 5-fluórobenzo[b]tiofén-3-etanamínu hydrochloridu (medziprodukt 13).
d) Zmes medziproduktu 13 (0,21 molov) vo vode (190 ml), kyseliny octovej (190 ml) a formalínu (37 %; 190 ml) bola miešaná a refluxovaná počas jednej hodiny. Zmes bola ponechaná ochladiť na izbovú teplotu, potom bola naliata do NaOH (4 M; 1200 ml) počas miešania. Zrazenina bola odfiltrovaná a rozotrená pod CH3CN, odfiltrovaná, premytá diizopropyléterom a sušená, bolo získaných 21 g 1, ľ-metylénbis[6-fluóro-l,2,3,4-tetrahydro[l]benzotieno-[2,3-c]-pyridínu (medziprodukt 14).
e) Zmes medziproduktu 14 (0,049 molov) vo vode (1700 ml) a HC1 (12N; 285 ml) bola miešaná a refluxovaná počas jednej hodiny, zrazenina bola odfiltrovaná, premytá CH3CN a diizopropyléterom, a sušená, bolo získaných 17,7 g 6-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-[l]benzotieno[2,3-c]-pyridínu hydrochlorídu (medziprodukt 15).
Príklad A5
Zmes A1C13 (32 g) v metoxybenzéne (250 ml) bola miešaná pri 0 °C. Po kvapkách bol pri 0 °C pridávaný 5-chloropentanoyl-chlorid (0,24 molov). Reakčná zmes bola miešaná počas 3 hodín pri 0 až 5 °C a potom bola sa nechala teplota vystúpiť na 15 °C. Zmes bola naliata do ľadovej vody (400 g) a HC1 12 N (100 ml), a bola extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná cez dikalit a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v petroléteri a diizopropyléteri, a získaný olej bol oddelený, bolo získaných 50,4 g 6-chlór-l-(4-metoxyfenyl)-l-hexanónu (medziprodukt 16).
Príklad A6
Reakcia pod atmosférou dusíka.
BF3 v dietyléteri (215 ml) bol ochladený na 0 “C. Bol pridaný 3-fluór-fenol (0,25 molov). Bol pridaný 6-chlórhexanoyl-chlorid (0,51 molov) a získaná reakčná zmes bola miešaná počas 15 minút pri 0 °C, potom bola ponechaná ohriať na izbovú teplotu. Potom bola reakčná zmes miešaná cez noc pri 130 °C. Zmes bola ochladená na izbovú teplotu. Počas ochladzovania bola pridávaná voda. Táto zmes bola extrahovaná dvakrát diizopropyléterom. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol čistený chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH2Cl2/hexán 50/50), potom HPLC (eluens: CH.CL/hcxán 50/50). Frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získaných 52,2 g 6-chlór-1 -(4-fluór-2-hydroxyfenyl)-l-hexanónu (medziprodukt 17).
b) Zmes medziproduktu 17 (0,21 molov) a hydroxylamínu hydrochloridu (0,25 molov) v pyridíne (100 ml) bola miešaná počas 2 dni pri izbovej teplote, potom bola naliata do 1 NHC1 (450 ml). Táto zmes bola miešaná počas 10 minút, potom bola extrahovaná etylacetátom (2 x). Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH2C12/CH3OH 99/1). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získaných 22 g 6-chlór-l-(4-fluór-2-hydroxyfenyl)-l-hexanónu, oxímu (medziprodukt 18).
c) Medziprodukt 18 (0,017 molov) v tetrahydrofuráne (50 ml) bol ohriaty na 60 °C. Roztok l,ľ-karbonylbis-lH-imidazolu (0,035 molov) v tetrahydrofuráne (200 ml) bol pridávaný po kvapkách a získaná reakčná zmes bola miešaná a refluxovaná počas 2 hodín. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol premytý vodou, potom bol okyslený HC1. Táto zmes bola extrahovaná CH2C12. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH2C12 100 %). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, počas získania 3-(5-chlóropentyl)-6-fluór-1,2-benzisoxazolu (medziprodukt 19).
B. Príprava zlúčeniny so vzorcom (I) Príklad B1
Zmes 6-chlór-l-(4-fluórfenyl)-l-hexanónu (0,018 molov), medziproduktu 1 (0,015 molov), Na2CO3 (4 g) ajodidu draselného (katalytické množstvo) v metylizobutylketóne (200 ml) bola miešaná a refluxovaná cez noc a potom ochladená na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol premytý H2O a zmes bola extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná, rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromato grafiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol konvertovaný na soľ (E)-2-buténdiovej kyseliny (1 : 1). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 5,1 g l-(4-fluórfenyl)-6-(l,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]-pyridin-2-yl)-l-hexanónu (E)-2-buténdioátu (1 : 1) (71 %).
Tabuľky 1,2 a 3 uvádzajú zoznam zlúčenín so vzorcom (I), ktoré boli pripravené analogicky ako v príklade BI.
Tabuľka I
Zl. č. R' X R1* R’ fyzlkílae údaje
1 H NH F H (E)-2-bu!éndioát (2; 1) t.i. 190 eC
2 H O F H (E)-2-buténdioát (1:1)
3 H S F H (E)-2-buféndioát (1:1)
4 7-CI NH F H i.!. 1 30 *C
5 7.CÍ NH CHj H t.i. 1 35 “C
7-CI N H OCH, OCH, (Ľ)· 2-butčn<liost (2.1)
7 7-CI NH OCH, H (E}-2-buténdioát (2:1)
8 7-CI NH Br H (E)-2-buténdioát (1 1) 1.1. 230 *C
9 7-Cl NH Cl H t.t. 154 ’C
10 ó Cl S F H hydrochlorid (1:1)
! 1 7-OCJ1, S F H (E)-2.huténdii»áí (2: 1>
12 7-C N H H H (EJ-2-buléndioát (2:1) 1.1. 226 ’C
13 6-CHí S F H (E)-2-buiéndioát (1:1)
14 6-F s F H f E)-2-buiéndioát (2: J)
24 H 0 Cl H
25 H o OCH, OCH, (E)-2-buténdioát (1:1)
26 H 0 OCH, H í E)-2-buiéndiO8t (1:1)
27 H N-C’.lí, F 11 hydrochlorid (1:1)
Tabuľka 2
Zl. ŕ. R1 X R3· R3 fyzikálne údaje
15 H 0 F H hydrochlorid (1:1)
16 H s F H hydrochlorid (1:1) t.t. 100 C
17 H NH F H
1* H S CH, H 1.1. 75 ’C
19 H S H H t.t. 78 ’C
20 6-CH, O F H hydrochlorid (1:1)
21 6-C1 S F H hydrochlorid (1:1)
22 6-F S f H (E)-2-biitŕndioót (1:1)
23 7-OCH> 0 F H hydrochlorid (1:1)
28 H N H F H Transplantáci
29 H O OCH, OCH, {E)-2-b« tčndioó, (1:1)
3C H O Cl H
31 H 0 OCH, H (E)-2-buténdic>8( (2:1)
32 7-CI 0 F H
13 H s Cl H
34 H s OCH, H
Zl. č. X fyzikálne údaje
35 S (Ľ)-2-buléndioÄt (2:1)
36 0 (E ) 2 · b u t é nd i o á t (2:1)
37 N H IF)-2-buténdioát (2:1)
C. Farmakologické príklady
Príklad Cl
In vitro väzbová afinita pre a2 receptory
Interakcia zlúčenín so vzorcom (I) s a2-receptormi bola testovaná v in vitro experimentoch naviazania rádioaktívne označeného ligandu.
Vo všeobecnosti nízka koncentrácia rádioaktívneho ligandu s vysokou väzbovou afinitou pre konkrétny receptor je inkubovaná vzorkou tkanivového prípravku obohateného v konkrétnom receptore alebo prípravou buniek exprimujúcich klonované ľudské receptory v pufrovom médiu. Počas inkubácie sa rádioaktívny ligand viaže na receptor. Keď je dosiahnutá väzbová rovnováha, je oddelená receptorová väzbová rádioaktivita od neväzbovej rádioaktivity, a receptorová väzbová aktivita je spočítaná. Interakcia testovaných zlúčenín receptormi je testovaná v konkurencii väzbových experimentov. Do inkubačnej zmesi obsahujúcej receptorový prípravok a rádioaktívny ligand boli pridávané rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny. Väzba rádioaktívneho ligandu bude inhibovaná testovanou zlúčeninou v pomere s jej väzbovou afinitou ajej koncentráciou.
Rádioligandom použitým pre väzbu a2A, ®2B a a2C receptora je 3H-rauwolscín a použitým receptorovým prípravkom je bunka vaječníka čínskeho škrečka (Chinese Hamster Ovary) (CHO) exprimujúca klonované ľudské aiA, «2b a cť2C receptory.
Hodnota IC5o (koncentrácia, pri ktorej je 50 % receptorov inhibovaných) pre zlúčeniny príkladne uvedené v experimentálnej časti je pri všetkých troch receptoroch v rozpätí medzi 10 6M a 1O'10 M.
Príklad C2
Disociácia väzbovej afinity receptora pre a2Aa dopamin D2
Ako bolo spomenuté, antagonizmus dopamínu D2 môže viesť k zvýšenému riziku EPS. Preto je väčšia disociácia medzi a2A a D2 lepšia. Stĺpce pomenované „disociácia“ ukazujú hodnotu ICJ0 moláme (M) pre a2A receptor a D2 receptor. Ako „pomer“ je myslený pomer D2/ oí2A a ten je indikáciou pre disociáciu medzi uvedenými dvomi receptormi.
D. Príklady zloženia prostriedkov
Termín „účinná zložka“ (A.I.-„active ingredient“) ako sa používa v týchto príkladoch, sa týka zlúčeniny so vzorcom (I), farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo jej stereochemicky izomémej formy.
Príklad Dl
Kapsula g A.I, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearátu horečnatého sú intenzívne spolu premiešavané. Získaná zmes je následne plnená do 1000 vhodne tvrdených želatínových kapsúl, každá obsahuje 20 mg A.I.
Príklad D2
Filmom poťahované tablety
Príprava jadra tablety
Zmes 100 g A.I, 570 g laktózy a 200 g škrobu je dobre premiešaná a potom zvlhčená roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková zmes je preosiata, sušená a opäť preosiata. Potom je pridaných 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Toto všetko je dobre premiesené a zlisované do tabliet. Je získaných 10 000 tabliet, každá obsahuje 10 mg účinnej zložky.
Poťah
Do roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu je pridaný roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom je tam pridaných 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 g polyetylénglykolu je roztavených a rozpustených v 75 ml dichlórmetáne. Tento roztok je pridaný do predchádzajúceho roztoku a potom je pridaných 2,5 g oktándekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie a všetko je homogenizované. Jadrá tabliet sú potiahnuté takto získanou zmesou v zariadení na poťahovanie tabliet.

Claims (7)

1. Zlúčenina vzorca (i), predl. zlúčeniny disociácia známe zlúčeniny disociácia
--OpO
Ciiem. Pbarav Bull 1979, 27(8). 1922-5
D.,: I x lO'
Pomer: 2.5 jej N-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo stereochemicky izoméma forma, kde
Alk je 1,5-pentandiyl;
n je 1 alebo 2;
p je 1 aq je 2 alebo pje 2 aq je 1;
X je -O-, -S- alebo NH;
každé R1 je nezávisle vodík, halogén, C^alkyl, nitroskupina, hydroxyskupina alebo CMalkyloxy skupina;
Dje zvyšok vzorca (a) alebo (b)
KUjn-Fn. Zb. 1973. 9(1). 7-9 α·*:2,ΙχΙ0’
D2:2,)x 10’
Ponter: 10’ kde mje 1 alebo 2;
každé R3 je nezávisle vodík, C|.4alkyl, C^alkyloxy skupina alebo halogén.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde n je 1 a R1 je vodík, chlór, fluór, metyl, metoxyskupina alebo nitroskupina.
3. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 2 na použitie ako liečivo.
4. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 2 na výrobu liečiva na liečenie depresie alebo Parkinsonovej choroby.
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a, ako účinnú látku, terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 2.
6. Spôsob prípravy prostriedku podľa nároku 5, v y značujúci sa tým, že sa mieša zlúčenina definovaná v niektorom z nárokov 1 až 2 ako účinná látka s farmaceutický prijateľným nosičom do vzniku homogénnej zmesi.
7. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa
a) N-alkyluje medziprodukt vzorca (II) alkylačným činidlom vzorca (III),
D—Alk—W* (ΠΙ) kde W1 je vhodná odstupujúca skupina a D, Alk, X, n a R1 sú definované v nároku 1, v reakčne inertnom rozpúšťadle, za prítomnosti bázy a prípadne za prítomnosti katalyzátora; b) pokiaľ sa to požaduje, prevádzajú sa zlúčeniny vzorca (I) navzájom následnými tranformáciami, a ďalej, pokiaľ je to potrebné, prevádzajú sa zlúčeniny vzorca (I) na terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami spracovaním s kyselinou, alebo na terapeuticky účinné netoxické adičné soli s bázami, spracovaním s bázou, alebo sa naopak adičné soli s kyselinami prevádzajú na voľné bázy spracovaním a alkáliou, alebo sa adičné soli s bázami prevádzajú na voľné kyseliny spracovaním s kyselinou; a pokiaľ je to vhodné, pripravujú sa stereochemicky izomérne formy alebo N-oxidy týchto zlúčenín.
SK858-2001A 1998-12-21 1999-12-14 Benzisoxazoly a fenoly ako alfa2-antagonisty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok SK285560B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98204358 1998-12-21
PCT/EP1999/010054 WO2000037466A1 (en) 1998-12-21 1999-12-14 BENZISOXAZOLES AND PHENONES AS α2-ANTAGONISTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8582001A3 SK8582001A3 (en) 2001-12-03
SK285560B6 true SK285560B6 (sk) 2007-03-01

Family

ID=8234508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK858-2001A SK285560B6 (sk) 1998-12-21 1999-12-14 Benzisoxazoly a fenoly ako alfa2-antagonisty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6576640B1 (sk)
EP (1) EP1140934B1 (sk)
JP (1) JP4717216B2 (sk)
KR (2) KR20060093139A (sk)
CN (1) CN1154646C (sk)
AR (1) AR021924A1 (sk)
AT (1) ATE251622T1 (sk)
AU (1) AU765751B2 (sk)
BG (1) BG65162B1 (sk)
BR (1) BR9916427A (sk)
CA (1) CA2355716C (sk)
CZ (1) CZ294532B6 (sk)
DE (1) DE69911995T2 (sk)
EA (1) EA003606B1 (sk)
EE (1) EE200100329A (sk)
ES (1) ES2209553T3 (sk)
HK (1) HK1045686B (sk)
HR (1) HRP20010444A2 (sk)
HU (1) HUP0104812A3 (sk)
ID (1) ID28967A (sk)
IL (2) IL143830A0 (sk)
NO (1) NO317892B1 (sk)
NZ (1) NZ511411A (sk)
PL (1) PL196958B1 (sk)
SK (1) SK285560B6 (sk)
TR (1) TR200101813T2 (sk)
TW (1) TWI229673B (sk)
UA (1) UA71938C2 (sk)
WO (1) WO2000037466A1 (sk)
ZA (1) ZA200105067B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04000036A (es) 2001-07-05 2004-05-21 Upjohn Co Benzofuranos sustituidos con (hetero) arilo como ligandos 5-ht.
JP2005521728A (ja) * 2002-04-03 2005-07-21 オリオン コーポレーション ＣＮＳ関連疾患のためのα２−アドレナリン受容体アンタゴニストの使用
KR20060135023A (ko) * 2004-04-12 2006-12-28 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 환상 아민 화합물
EA200800430A1 (ru) * 2005-07-28 2008-06-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Замещённые тетрагидро-1н-пиридо[4,3,b] индолы как агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3382250A (en) * 1966-12-07 1968-05-07 Abbott Lab Aroylalkyl derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-pyrido[4, 3b]indoles
US3419568A (en) * 1966-12-07 1968-12-31 Abbott Lab Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles
US3718657A (en) * 1970-12-03 1973-02-27 Abbott Lab Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines
JPS4729395U (sk) * 1971-04-26 1972-12-04
US4001263A (en) * 1974-04-01 1977-01-04 Pfizer Inc. 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines
AR206812A1 (es) * 1974-04-01 1976-08-23 Pfizer Compuestos intermediarios de azaciclo(3,4-a)indoles 4- y 5-fenil substituidos desprovistos de actividad terapeutica
US4224329A (en) * 1979-01-23 1980-09-23 Pfizer Inc. 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
FR2570701B1 (fr) * 1984-09-27 1987-05-22 Synthelabo Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3522959A1 (de) * 1985-06-27 1987-01-08 Merck Patent Gmbh Indolderivate
EP0339959A3 (en) * 1988-04-27 1991-03-20 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
WO1994008040A1 (en) * 1992-09-25 1994-04-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof
US5508306A (en) * 1992-11-13 1996-04-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aromatic amine derivatives
US5403847A (en) 1992-11-13 1995-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia
UA52681C2 (uk) 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
CA2355716C (en) 2010-05-18
CZ294532B6 (cs) 2005-01-12
AU2432700A (en) 2000-07-12
IL143830A (en) 2007-07-24
TR200101813T2 (tr) 2001-12-21
DE69911995D1 (de) 2003-11-13
EP1140934B1 (en) 2003-10-08
HUP0104812A3 (en) 2003-12-29
JP2002533341A (ja) 2002-10-08
DE69911995T2 (de) 2004-09-02
HK1045686A1 (en) 2002-12-06
NZ511411A (en) 2002-12-20
HUP0104812A2 (hu) 2002-04-29
UA71938C2 (en) 2005-01-17
IL143830A0 (en) 2002-04-21
CN1154646C (zh) 2004-06-23
KR100657540B1 (ko) 2006-12-14
KR20060093139A (ko) 2006-08-23
EA003606B1 (ru) 2003-06-26
HRP20010444A2 (en) 2002-06-30
CN1331692A (zh) 2002-01-16
CA2355716A1 (en) 2000-06-29
BR9916427A (pt) 2001-09-04
KR20010075650A (ko) 2001-08-09
EA200100709A1 (ru) 2001-12-24
NO20012783D0 (no) 2001-06-06
AR021924A1 (es) 2002-09-04
PL348421A1 (en) 2002-05-20
ES2209553T3 (es) 2004-06-16
NO317892B1 (no) 2004-12-27
ATE251622T1 (de) 2003-10-15
ZA200105067B (en) 2002-06-20
BG105521A (en) 2001-12-29
US6576640B1 (en) 2003-06-10
EP1140934A1 (en) 2001-10-10
CZ20012120A3 (cs) 2001-10-17
AU765751B2 (en) 2003-09-25
SK8582001A3 (en) 2001-12-03
PL196958B1 (pl) 2008-02-29
BG65162B1 (bg) 2007-04-30
EE200100329A (et) 2002-08-15
WO2000037466A1 (en) 2000-06-29
JP4717216B2 (ja) 2011-07-06
NO20012783L (no) 2001-06-06
TWI229673B (en) 2005-03-21
ID28967A (id) 2001-07-19
HK1045686B (zh) 2005-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283621B6 (sk) Deriváty 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridínu, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty a ich použitie na výrobu liečiva
SK4322001A3 (en) Tricyclic delta 3-piperidines as alpha 2-antagonists
US6352999B1 (en) Tricylic delta 3-piperidines as pharmaceuticals
SK285560B6 (sk) Benzisoxazoly a fenoly ako alfa2-antagonisty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok
JP4580555B2 (ja) α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類
MXPA01006353A (en) Benzisoxazoles and phenones as alpha 2-antagonists
MXPA01003512A (en) TRICYCLIC&amp;Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS
MXPA01003514A (en) BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&amp;agr;2
MXPA01003517A (en) TRICYCLIC&amp;Dgr;3-PIPERIDINES AS&amp;agr;2