JP2002533341A - α２−アンタゴニストとしてのベンズイソキサゾールおよびフェノン類 - Google Patents
α２−アンタゴニストとしてのベンズイソキサゾールおよびフェノン類Info
- Publication number
- JP2002533341A JP2002533341A JP2000589537A JP2000589537A JP2002533341A JP 2002533341 A JP2002533341 A JP 2002533341A JP 2000589537 A JP2000589537 A JP 2000589537A JP 2000589537 A JP2000589537 A JP 2000589537A JP 2002533341 A JP2002533341 A JP 2002533341A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- acid
- alkyl
- compound according
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、中枢α2-アドレナリン受容体アンタゴニスト活性を有する式（I）の化合物、それらのN-オキシド形、医薬的に許容され得る付加塩および立体化学的異性体に関し、式中、AlkはＣ5-12アルカンジイルであり；ｎは１または２であり；ｐは１であり、そしてｑは２であるか；またはｐは２であり、そしてｑは１であり；Ｘは-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-または-NR2-であり；各Ｒ1は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ1-4アルキルオキシであり；Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、またはアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；アリールははフェニル、またはハロゲンもしくはＣ1-6アルキルで置換されたフェニルであり；Ｄは場合により置換されてもよいベンゾフェノンまたは3-ベンズイソキサゾリルである。さらにそれらの製造、医薬的使用および組成物に関する。
【化１】
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、中枢α2-アドレナリン受容体アンタゴニスト活性を有するベンズイ
ソキサゾールおよびフェノン類に関する。さらに本発明はそれらの製造、それら
を含んで成る組成物およびそれらの薬剤としての使用に関する。
ソキサゾールおよびフェノン類に関する。さらに本発明はそれらの製造、それら
を含んで成る組成物およびそれらの薬剤としての使用に関する。
【０００２】 中枢α2-アドレナリン受容体アンタゴニストは、神経伝達物質の放出に及ぼす
抑制阻害を現すシナプス前部のα2-受容体を遮断することによりノルアドレナリ
ンの放出を増すことが知られている。鬱、認知障害、パーキンソン病、糖尿病、
性的機能不全および不能、眼圧の上昇および乱れた消化管運動に関連する疾患は
すべて中枢または末梢神経系のノルアドレナリンの欠乏に関連しているので、ノ
ルアドレナリン濃度を上昇させることにより、α2-アンタゴニストをこのような
症状の処置または予防に臨床的に使用することができる。
抑制阻害を現すシナプス前部のα2-受容体を遮断することによりノルアドレナリ
ンの放出を増すことが知られている。鬱、認知障害、パーキンソン病、糖尿病、
性的機能不全および不能、眼圧の上昇および乱れた消化管運動に関連する疾患は
すべて中枢または末梢神経系のノルアドレナリンの欠乏に関連しているので、ノ
ルアドレナリン濃度を上昇させることにより、α2-アンタゴニストをこのような
症状の処置または予防に臨床的に使用することができる。
【０００３】 1998年10月15日に公開された国際公開第98/45297号明細書では、1,2,3,4-テト
ラヒドロ-ベンゾフロ-[3,2-c]ピリジン誘導体が中枢α2-アドレナリン受容体ア
ンタゴニスト活性を有する。
ラヒドロ-ベンゾフロ-[3,2-c]ピリジン誘導体が中枢α2-アドレナリン受容体ア
ンタゴニスト活性を有する。
【０００４】 1-(4-フルオロフェニル)-4-(1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インド
リ-2-イル)-1-ブタノン誘導体は、Kimura et al.[Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.(
1971),190(1),124-134]、Nagai et al.[Chem.Parm.Bull,(1979),27(8),1922-192
6]、Harbert et al.[J.Med.Chem.(1980),23(6),635-643 & Mol.Pharmacol.(1980
),17(1),38-42]、Wong et al.[Can.Eur.J.Pharmacol.(1981),73(2-3),163-173]
、Ismaiel et al.[Med,Chem.Res.(1996),6(3),197-211]、国際公開第95/07075号
、同第94/10989号、同第94/08040明細書、日本国特許第47,029,395号明細書、独
国特許第 2,514,084号明細書、南アフリカ共和国特許第 6,705,178号明細書、米
国特許第3,382,250号、同第4,001,263号、同第4,224,329号および同第5,508,306
号明細書に開示されている。
リ-2-イル)-1-ブタノン誘導体は、Kimura et al.[Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.(
1971),190(1),124-134]、Nagai et al.[Chem.Parm.Bull,(1979),27(8),1922-192
6]、Harbert et al.[J.Med.Chem.(1980),23(6),635-643 & Mol.Pharmacol.(1980
),17(1),38-42]、Wong et al.[Can.Eur.J.Pharmacol.(1981),73(2-3),163-173]
、Ismaiel et al.[Med,Chem.Res.(1996),6(3),197-211]、国際公開第95/07075号
、同第94/10989号、同第94/08040明細書、日本国特許第47,029,395号明細書、独
国特許第 2,514,084号明細書、南アフリカ共和国特許第 6,705,178号明細書、米
国特許第3,382,250号、同第4,001,263号、同第4,224,329号および同第5,508,306
号明細書に開示されている。
【０００５】 4-(3,4-ジヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-2(1H)-イル)-1-(4-フルオロフェ
ニル)-1-ブタノン誘導体は中枢神経系の遮断剤として、Aksanova et al.[Khim.F
arm.Zh.(1975),9(1),7-9]に開示されている。
ニル)-1-ブタノン誘導体は中枢神経系の遮断剤として、Aksanova et al.[Khim.F
arm.Zh.(1975),9(1),7-9]に開示されている。
【０００６】 本発明の化合物は新規であり、そしてα2-アドレナリン受容体の種々の既知の
サブタイプ、すなわちα2A、α2Bおよびα2C-アドレナリン受容体に特異的かつ
選択的な結合親和性を有する。最も近い技術の化合物と比べた時、本発明の化合
物は、α2A-アドレナリン受容体およびドパミンＤ2受容体に関する結合親和性間
の解離における向上を予期せずに示し、これは鬱の処置に特に有用である。
サブタイプ、すなわちα2A、α2Bおよびα2C-アドレナリン受容体に特異的かつ
選択的な結合親和性を有する。最も近い技術の化合物と比べた時、本発明の化合
物は、α2A-アドレナリン受容体およびドパミンＤ2受容体に関する結合親和性間
の解離における向上を予期せずに示し、これは鬱の処置に特に有用である。
【０００７】 本発明は式
【０００８】
【化４】
【０００９】 式中、 Alkは、Ｃ5-12アルカンジイルであり； ｎは１または２であり； ｐは１であり、そしてｑは２であるか；あるいは ｐは２であり、そしてｑは１であり； Ｘは-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-または-NR2-であり； 各Ｒ1は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ニトロ、ヒドロキシまた
はＣ1-4アルキルオキシであり； Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、またはアリールで置換されたＣ1-6
アルキルであり； アリールは、フェニル、またはハロゲンもしくはＣ1-6アルキルで置換された
フェニルであり； Ｄは、式
はＣ1-4アルキルオキシであり； Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、またはアリールで置換されたＣ1-6
アルキルであり； アリールは、フェニル、またはハロゲンもしくはＣ1-6アルキルで置換された
フェニルであり； Ｄは、式
【００１０】
【化５】
【００１１】 式中、 ｍは１または２であり； 各Ｒ3は独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシまたはハロ
である、 の化合物、それらのN-オキシド形、医薬的に許容され得る付加塩および立体化学
的異性体に関する。
である、 の化合物、それらのN-オキシド形、医薬的に許容され得る付加塩および立体化学
的異性体に関する。
【００１２】 前記定義で使用するように、用語ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードの総称である。基または基の一部として用語Ｃ1-4アルキルは、例えば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、2-
メチル-プロピ等のような１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和
炭化水素と定義する。用語Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキル基および例えばペン
チルおよびヘキシル等のような５または６個の炭素原子を有するそれらのより高
次な相同体を含むことを意味する。用語Ｃ6-12アルカンジイルは、例えば1,6-ヘ
キサンジイル、1,7-ヘプタンジイル、1,8-オクタンジイル、1,9-ノナンジイル、
1,10-デカンジイル、1,11-ウンデカンジイル、1,12-ドデカンジイル等のような
５〜12個の炭素原子を有する二価の直鎖もしくは分枝鎖アルカンジイル基と定義
する。用語Ｃ5-12アルカンジイルは、Ｃ6-12アルカンジイルおよび例えば1,5-ペ
ンタンジイル等のような５個の炭素原子を有するより低次な相同体を含むことを
意味する。
びヨードの総称である。基または基の一部として用語Ｃ1-4アルキルは、例えば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、2-
メチル-プロピ等のような１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和
炭化水素と定義する。用語Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキル基および例えばペン
チルおよびヘキシル等のような５または６個の炭素原子を有するそれらのより高
次な相同体を含むことを意味する。用語Ｃ6-12アルカンジイルは、例えば1,6-ヘ
キサンジイル、1,7-ヘプタンジイル、1,8-オクタンジイル、1,9-ノナンジイル、
1,10-デカンジイル、1,11-ウンデカンジイル、1,12-ドデカンジイル等のような
５〜12個の炭素原子を有する二価の直鎖もしくは分枝鎖アルカンジイル基と定義
する。用語Ｃ5-12アルカンジイルは、Ｃ6-12アルカンジイルおよび例えば1,5-ペ
ンタンジイル等のような５個の炭素原子を有するより低次な相同体を含むことを
意味する。
【００１３】 本明細書で述べるような付加塩は、ハロ化水素酸、例えば塩酸または臭化水素
酸；硫酸；硝酸；リン酸等の酸のような無機酸；あるいは例えば酢酸、プロパン
酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸
、p-アミノサリチル酸、パモン酸(pamoic acid)等の酸のような有機酸のような
適当な酸と式（I）の化合物が形成することができる治療に活性な付加塩の形態
を含んで成ることを意味する。
酸；硫酸；硝酸；リン酸等の酸のような無機酸；あるいは例えば酢酸、プロパン
酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸
、p-アミノサリチル酸、パモン酸(pamoic acid)等の酸のような有機酸のような
適当な酸と式（I）の化合物が形成することができる治療に活性な付加塩の形態
を含んで成ることを意味する。
【００１４】 これまでに挙げたような医薬的に許容し得る付加塩は、式（I）の化合物が形
成することができる治療的に活性な非毒性の塩基、特に金属またはアミン付加塩
形を含んで成ることも意味する。この塩は酸性の水素原子を含む式（I）の化合
物を、適当な有機および無機塩基、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアル
カリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、ハ
イドラバミン(hydrabamine)塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシン等
との塩で処理することにより都合よく得ることができる。
成することができる治療的に活性な非毒性の塩基、特に金属またはアミン付加塩
形を含んで成ることも意味する。この塩は酸性の水素原子を含む式（I）の化合
物を、適当な有機および無機塩基、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアル
カリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、ハ
イドラバミン(hydrabamine)塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシン等
との塩で処理することにより都合よく得ることができる。
【００１５】 逆に、上記塩の形態は適当な塩基または酸を用いて処理することにより遊離酸
または塩基の形態に転換することができる。
または塩基の形態に転換することができる。
【００１６】 上記で使用する付加塩という用語は、式（I）の化合物が形成することができ
る溶媒和物を含み、そしてこの溶媒和物は本発明の範囲内に含むことを意味する
。該溶媒和物の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
る溶媒和物を含み、そしてこの溶媒和物は本発明の範囲内に含むことを意味する
。該溶媒和物の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００１７】 式（I）の化合物のN-オキシド形態は、１または幾つかの窒素原子がいわゆるN -オキシドに酸化された式(I）の化合物を含んで成ることを意味する。
【００１８】 本明細書で使用する立体化学的異性体という用語は、式（I）の化合物の化合
物が存在し得るすべての可能な異性体と定義する。特に言及または示さない限り
、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、この混合
物は基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。
物が存在し得るすべての可能な異性体と定義する。特に言及または示さない限り
、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、この混合
物は基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。
【００１９】 式（I）の化合物の幾つかはそれらの互変異性体でも存在することができる。
そのような形態は上記式では例示しないが、本発明の範囲内にあるものとする。
そのような形態は上記式では例示しないが、本発明の範囲内にあるものとする。
【００２０】 これから使用する時はいつでも、式（I）の化合物という用語は、N-オキシド
形、医薬的に許容され得る付加塩およびすべての立体異性体も含むことを意味す
る。
形、医薬的に許容され得る付加塩およびすべての立体異性体も含むことを意味す
る。
【００２１】 これらから使用するように、Ｒ1置換基の位置を指す時、以下の番号を使用す
る：
る：
【００２２】
【化６】
【００２３】 化合物の興味深い群は、ｎが１であり、そしてＲ1が水素、クロロ、フルオロ
、メチル、メトキシまたはニトロであり、特にＲ1が水素、クロロまたはメトキ
シである式（I）の化合物である。
、メチル、メトキシまたはニトロであり、特にＲ1が水素、クロロまたはメトキ
シである式（I）の化合物である。
【００２４】 Ｒ1が水素以外である場合、Ｒ1は６または７位で三環系に適当に結合している
。
。
【００２５】 化合物の別の興味深い群は、Alkが1,5-ペンタンジイルである式（I）の化合物
である。
である。
【００２６】 さらに別の化合物の興味深い群は、Ｄが式（ａ）の基であり、そしてＲ3がフ
ルオロ、ブロモ、メトキシ、メチルまたは水素、特にフルオロである式（I）の
化合物である。
ルオロ、ブロモ、メトキシ、メチルまたは水素、特にフルオロである式（I）の
化合物である。
【００２７】 Ｄが式（ｂ）の基である式（I）の化合物も特に興味深い。
【００２８】 特別な化合物は、ＸがＯ、ＳまたはNHである式（I）の化合物である。
【００２９】 式（I）の化合物は、欧州特許出願公開第0,037,265号、同第0,070,053号、同
第0,196,132号および第0,378,255号明細書に記載された手法に従い、アルキル化
試薬を用いて式（II）の中間体をN-アルキル化することにより一般に製造するこ
とができる。特にN-アルキル化は、例えばメチルイソブチルケトン、N,N-ジメチ
ルホルムアミドまたはN,N-ジメチルアセトアミドのような反応に不活性な溶媒中
で、例えばトリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムのような
塩基の存在下で、そして場合により例えばヨウ化カリウムのような触媒の存在下
で行うことができる。
第0,196,132号および第0,378,255号明細書に記載された手法に従い、アルキル化
試薬を用いて式（II）の中間体をN-アルキル化することにより一般に製造するこ
とができる。特にN-アルキル化は、例えばメチルイソブチルケトン、N,N-ジメチ
ルホルムアミドまたはN,N-ジメチルアセトアミドのような反応に不活性な溶媒中
で、例えばトリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムのような
塩基の存在下で、そして場合により例えばヨウ化カリウムのような触媒の存在下
で行うことができる。
【００３０】
【化７】
【００３１】 中間体（III）において、Ｗ1は例えばハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨー
ド；スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、4-メチルベンゼンスル
ホニルオキシのような適当な反応性脱離基を表す。
ド；スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、4-メチルベンゼンスル
ホニルオキシのような適当な反応性脱離基を表す。
【００３２】 この、および以下の反応において、反応生成物は反応媒質から単離することが
でき、そして必要ならば当該技術分野で一般に既知の技法、抽出、結晶化、トリ
チュレーションおよびクロマトグラフィーに従いさらに精製する。
でき、そして必要ならば当該技術分野で一般に既知の技法、抽出、結晶化、トリ
チュレーションおよびクロマトグラフィーに従いさらに精製する。
【００３３】 式（I）の化合物は、当該技術分野で既知の官能基の変換反応に従い互いに転
換することができる。
換することができる。
【００３４】 式（I）の化合物は、三価の窒素をN-オキシド形に転換するための当該技術分
野で既知の手法に従い対応するN-オキシド形に転換することができる。該N-オキ
シド化反応は一般に、式（I）の出発材料を適当な有機または無機ペルオキシド
と反応させることにより行うことができる。適当な無機ペルオキシドは、例えば
過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ペルオキシド、例えば過酸化
ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適当な有機ペルオキシドは例えばベンゼン
カルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸(例えば3-クロ
ロベンゼンカルボペルオキソ酸)、ペルオキソアルカン酸（例えばペルオキソ酢
酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えばtert-ブチルヒドロ ペルオキシド)
のようなペルオキシ酸を含むことができる。適当な溶媒は、例えば水、低級アル
カノール（例えばエタノール等）、炭化水素（例えばトルエン）、ケトン（例え
ば2-ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）およびそのよう
な溶媒の混合物を含む。
野で既知の手法に従い対応するN-オキシド形に転換することができる。該N-オキ
シド化反応は一般に、式（I）の出発材料を適当な有機または無機ペルオキシド
と反応させることにより行うことができる。適当な無機ペルオキシドは、例えば
過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ペルオキシド、例えば過酸化
ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適当な有機ペルオキシドは例えばベンゼン
カルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸(例えば3-クロ
ロベンゼンカルボペルオキソ酸)、ペルオキソアルカン酸（例えばペルオキソ酢
酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えばtert-ブチルヒドロ ペルオキシド)
のようなペルオキシ酸を含むことができる。適当な溶媒は、例えば水、低級アル
カノール（例えばエタノール等）、炭化水素（例えばトルエン）、ケトン（例え
ば2-ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）およびそのよう
な溶媒の混合物を含む。
【００３５】 多数の中間体および出発材料が市販されており、または技術的に既知な技法に
従い製造することができる既知の化合物である。
従い製造することができる既知の化合物である。
【００３６】 例えば式（III）の中間体の幾つか、およびそれらの製造法は、欧州特許出願
公開第0,037,265号、同第0,070,053号、同第0,196,132号および特に同第0,378,2
55号明細書に記載されている。
公開第0,037,265号、同第0,070,053号、同第0,196,132号および特に同第0,378,2
55号明細書に記載されている。
【００３７】 ＸがＯである式（II）の中間体は、Cattanach C.et al.(J.Chem.Soc.(C),1971
,p53-60);Kartashova T.(Khim.Geterotsikl.Soedin,1979(9),p1178-1180)および
Zakusov.V.Et al.(Izobreteniya,1992(15),p247)に記載されている手法に準じて
製造することができる。ＸがＳである式（II）の中間体は、Capps et al.(J.Am.
Chem,Soc.1953,p697)または米国特許第3,752,820号明細書に記載されている手法
に準じて製造することができる。
,p53-60);Kartashova T.(Khim.Geterotsikl.Soedin,1979(9),p1178-1180)および
Zakusov.V.Et al.(Izobreteniya,1992(15),p247)に記載されている手法に準じて
製造することができる。ＸがＳである式（II）の中間体は、Capps et al.(J.Am.
Chem,Soc.1953,p697)または米国特許第3,752,820号明細書に記載されている手法
に準じて製造することができる。
【００３８】 ｐが１であり、そしてｑが２である式（II）の中間体（該中間体は式（II−１
）により表される）の製造に関する特別な合成経路は、スキーム１により表され
る。
）により表される）の製造に関する特別な合成経路は、スキーム１により表され
る。
【００３９】
【化８】
【００４０】 工程ａはTetrahedron(1981),37,p979-982に記載された手順に準じて行うこと
ができる。工程ｃから生成したベンゾフランは、米国特許第4,210,655号明細書
の中間体として使用された。さらなる反応工程は、米国特許第3,752,820号明細
書に記載された手順に準じる。
ができる。工程ｃから生成したベンゾフランは、米国特許第4,210,655号明細書
の中間体として使用された。さらなる反応工程は、米国特許第3,752,820号明細
書に記載された手順に準じる。
【００４１】 あるいは式（II−１）の中間体は、スキーム２に表す反応工程を使用して製造
することができる。
することができる。
【００４２】
【化９】
【００４３】 工程ａは、Heterocycles (1994),39(1),p371-380に記載された手順に準じて行
うことができる。工程ｂはJ.Med.Chem.(1986),29(9),p.1643-1650に記載された
手順に準じて行うことができる。さらなる反応工程は、J.Heterocycl.Chem.(197
9),16,p.1321に記載された工程に準じて行うことができる。
うことができる。工程ｂはJ.Med.Chem.(1986),29(9),p.1643-1650に記載された
手順に準じて行うことができる。さらなる反応工程は、J.Heterocycl.Chem.(197
9),16,p.1321に記載された工程に準じて行うことができる。
【００４４】 ｐが２であり、そしてｑが１である式（II）の中間体（該中間体は式（II−２
）により表される）は、Synth.Comm.,1995,p3883-3900に準じて、そして当該技
術分野で既知の方法を使用して製造することができる。一般的手順をスキーム３
に表す。
）により表される）は、Synth.Comm.,1995,p3883-3900に準じて、そして当該技
術分野で既知の方法を使用して製造することができる。一般的手順をスキーム３
に表す。
【００４５】
【化１０】
【００４６】 Ｘが-O-である式（II−２）の中間体（該中間体は式（II−２-ａ）により表さ
れる）は、Syn.Comm.(1995)mp3883-3900およびJ.Chem.Soc.,1965,p4939-4953に
記載されているように、そして当該技術分野で既知の方法を使用して製造するこ
とができる。一般的手順をスキーム４に表す。
れる）は、Syn.Comm.(1995)mp3883-3900およびJ.Chem.Soc.,1965,p4939-4953に
記載されているように、そして当該技術分野で既知の方法を使用して製造するこ
とができる。一般的手順をスキーム４に表す。
【００４７】
【化１１】
【００４８】 Ｘが-S-である式（II−２）の中間体（該中間体は式（II−２-ｂ）により表さ
れる）は、J.Med.Chem.1992,35(7),p1176-1182に従い、そして当該技術分野で既
知の方法を使用して製造することができる。一般的手順をスキーム５に表す。
れる）は、J.Med.Chem.1992,35(7),p1176-1182に従い、そして当該技術分野で既
知の方法を使用して製造することができる。一般的手順をスキーム５に表す。
【００４９】
【化１２】
【００５０】 式（I）の化合物の幾つかおよび本発明の中間体の幾つかは、少なくとも１つ
の不斉炭素原子を含む。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、
当該技術分野で既知の手法を適用することにより得ることができる。例えばジア
ステレオマーは、選択的晶出法またはクロマトグラフィー法、例えば向流分配、
液体クロマトグラフィー等の方法のような物理的方法により分離することができ
る。鏡像異性体はラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を、例えばキラル酸
のような適当な分割剤によりジアステレオマー塩または化合物の混合物に転換し
；次にジアステレオマー塩または化合物の該混合物を例えば選択的な晶出法また
はクロマトグラフィー的技法（例えば液体クロマトグラフィー等の方法）により
物理的に分離し；そして最後にこのように分離したジアステレオマー塩または化
合物を対応する鏡像異性体に転換することにより得ることができる。
の不斉炭素原子を含む。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、
当該技術分野で既知の手法を適用することにより得ることができる。例えばジア
ステレオマーは、選択的晶出法またはクロマトグラフィー法、例えば向流分配、
液体クロマトグラフィー等の方法のような物理的方法により分離することができ
る。鏡像異性体はラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を、例えばキラル酸
のような適当な分割剤によりジアステレオマー塩または化合物の混合物に転換し
；次にジアステレオマー塩または化合物の該混合物を例えば選択的な晶出法また
はクロマトグラフィー的技法（例えば液体クロマトグラフィー等の方法）により
物理的に分離し；そして最後にこのように分離したジアステレオマー塩または化
合物を対応する鏡像異性体に転換することにより得ることができる。
【００５１】 式（I）の化合物の純粋に立体化学的な異性体は、介入する反応が立体化学的
に起これば適当な中間体および出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ること
もできる。純粋な式（I）の化合物および立体化学的異性体の混合物は、本発明
の範囲内に包含するものとする。
に起これば適当な中間体および出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ること
もできる。純粋な式（I）の化合物および立体化学的異性体の混合物は、本発明
の範囲内に包含するものとする。
【００５２】 式（I）の化合物、それらのN-オキシド、医薬的に許容され得る付加塩および
立体化学的な異性体は、中枢ノルアドレナリン作用性ニューロン上のシナプス前
部のα2−受容体を遮断し、すなわちノルアドレナリンの放出を増す。該受容体
の遮断は中枢または末梢神経系におけるノルアドレナリンの欠乏に伴う種々の症
状を抑制または緩解するだろう。本発明の化合物を使用するための治療的指標は
、鬱、認知障害、パーキンソン病、糖尿病、性的機能障害および不能、ならびに
上昇した眼圧である。
立体化学的な異性体は、中枢ノルアドレナリン作用性ニューロン上のシナプス前
部のα2−受容体を遮断し、すなわちノルアドレナリンの放出を増す。該受容体
の遮断は中枢または末梢神経系におけるノルアドレナリンの欠乏に伴う種々の症
状を抑制または緩解するだろう。本発明の化合物を使用するための治療的指標は
、鬱、認知障害、パーキンソン病、糖尿病、性的機能障害および不能、ならびに
上昇した眼圧である。
【００５３】 特に本化合物はα2-受容体間およびドパミン受容体間の結合親和性、特にα2A −受容体とドパミンＤ2受容体間に大きな解離を示する。このより大きな解離に
よりドパミン受容体の遮断で生じるかもしれない、そして鬱の処置では避けなけ
ればならない錐体外路の副作用（EPS）の危険性を減らす。
よりドパミン受容体の遮断で生じるかもしれない、そして鬱の処置では避けなけ
ればならない錐体外路の副作用（EPS）の危険性を減らす。
【００５４】 中枢神経系におけるα2-受容体の遮断は、鬱に治療的作用を加え得るセロトニ
ンの放出を強化することも示された（Maura et al.,1992.Naunyn-Schmiedberg's
Arch.Pharmacol.,345:410-416)。
ンの放出を強化することも示された（Maura et al.,1992.Naunyn-Schmiedberg's
Arch.Pharmacol.,345:410-416)。
【００５５】 α2-受容体の遮断は、ドパミンおよびノルアドレナリンの代謝物である細胞外
DOPAC(3,4-ジヒドロ-フェニル酢酸)の増加を誘導し得ることも示された。
DOPAC(3,4-ジヒドロ-フェニル酢酸)の増加を誘導し得ることも示された。
【００５６】 中枢神経系のノルアドレナリンの欠乏に伴う疾患、特に鬱およびパーキンソン
病の処置における本化合物の有用性の観点において、本発明はそのような疾患、
特に鬱およびパーキンソン病に罹患している温血動物を処置する方法を提供し、
該方法は、治療に効果的な量の式（I）の化合物およびそれらの医薬的に許容さ
れ得る付加塩を全身投与することを含んで成る。
病の処置における本化合物の有用性の観点において、本発明はそのような疾患、
特に鬱およびパーキンソン病に罹患している温血動物を処置する方法を提供し、
該方法は、治療に効果的な量の式（I）の化合物およびそれらの医薬的に許容さ
れ得る付加塩を全身投与することを含んで成る。
【００５７】 本化合物は、α2−アンタゴニストがアセチルコリンの放出を促進することが
知られているので、アルツハイマー病および痴呆の処置にも有用な可能性を有す
る（Tellez et al,.1997,J.Neurochem,68:778-785)。
知られているので、アルツハイマー病および痴呆の処置にも有用な可能性を有す
る（Tellez et al,.1997,J.Neurochem,68:778-785)。
【００５８】 一般に治療に効果的な毎日の量は、約0.01mg/kg〜約４mg/kg(体重)である。
【００５９】 またこのように本発明は薬剤として使用するために、これまでに定義した式（
I）の化合物に関する。さらにまた本発明は、鬱またはパーキンソン病を処置す
る薬剤を製造するための式（I）の化合物の使用に関する。
I）の化合物に関する。さらにまた本発明は、鬱またはパーキンソン病を処置す
る薬剤を製造するための式（I）の化合物の使用に関する。
【００６０】 エクスビボならびにインビトロでの受容体シグナル伝達および受容体結合に関
する実験を使用して、本発明のα2−アドレナリン受容体の拮抗作用を評価する
ことができる。インビボにおける中枢α2−アドレナリン受容体遮断の指標とし
て、オキシラジン（oxylazine）の静脈注射後のラットで観察される立直り反射
の喪失の逆転およびラットを対象としたレセルピン（reserpine）により誘導さ
れる振せんの阻害を使用することができる。
する実験を使用して、本発明のα2−アドレナリン受容体の拮抗作用を評価する
ことができる。インビボにおける中枢α2−アドレナリン受容体遮断の指標とし
て、オキシラジン（oxylazine）の静脈注射後のラットで観察される立直り反射
の喪失の逆転およびラットを対象としたレセルピン（reserpine）により誘導さ
れる振せんの阻害を使用することができる。
【００６１】 また本発明の化合物は中枢神経系に迅速に浸透する能力を有する。
【００６２】 投与目的には、本化合物は医薬的に許容され得るキャリアーおよび有効成分と
して治療に効果的な量の式(I)の化合物を含んで成る種々の医薬組成物に調合す
ることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、特定化合物の効果的量
は、有効成分としての付加塩または遊離酸もしくは塩基の状態で、医薬的に許容
され得るキャリアーと完全に混合された状態で合わされ、これは投与に望ましい
調製形態に依存して広い範囲の形態を取ることができる。このような医薬組成物
は好ましくは経口的に、経皮的に、または非経口注射により投与するために適す
る望ましくは単位剤形である。例えば経口投薬形態の組成物の調製において、懸
濁剤、シロップ、エリキシルおよび溶剤のような液体調製物の場合には、例えば
水、グリコール、油、アルコール等のような任意の通例の医薬媒質を；あるいは
粉剤、ピル、カプセルおよび錠剤のような場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤
、結合剤、崩壊剤等のような固体キャリアーを使用することができる。投与の容
易性から、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与単位剤形を表し、この場合
は固体の医薬キャリアーが明らかに使用される。非経口組成物にはキャリアーは
通常、少なくとも大部分の滅菌水を含んで成るが、例えば溶解性を補助するため
に他の成分を含んでもよい。例えば注入可能な溶剤を調製することができ、ここ
でキャリアーは塩溶液、グルコース溶液または塩とグルコース溶液の混合物を含
んで成る。式（I）の化合物を含有する注入可能な溶剤は、長期の作用のために
油中に調合することができる。この目的に適する油は、例えばピーナッツ油、ゴ
マ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルおよ
びこのようなおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤も調製することが
でき、この場合は適当な液体キャリアー、沈殿防止剤等を使用することができる
。経皮投与に適する組成物では、キャリアーは浸透強化剤および／または適当な
湿潤剤を場合により任意の性質の少量の添加剤と組み合わせて含んで成り、この
添加剤は皮膚に有意な悪い効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚へ投与し易く
し、かつ／または所望の組成物を調製するために役立ち得る。このような組成物
は種々の方法、例えば経皮パッチとして、スポットとして、または軟膏として投
与することができる。式（I）の付加塩は対応する遊離塩基または遊離酸状態よ
りも増大した水溶性により、水性組成物の調製において明らかにより適している
。
して治療に効果的な量の式(I)の化合物を含んで成る種々の医薬組成物に調合す
ることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、特定化合物の効果的量
は、有効成分としての付加塩または遊離酸もしくは塩基の状態で、医薬的に許容
され得るキャリアーと完全に混合された状態で合わされ、これは投与に望ましい
調製形態に依存して広い範囲の形態を取ることができる。このような医薬組成物
は好ましくは経口的に、経皮的に、または非経口注射により投与するために適す
る望ましくは単位剤形である。例えば経口投薬形態の組成物の調製において、懸
濁剤、シロップ、エリキシルおよび溶剤のような液体調製物の場合には、例えば
水、グリコール、油、アルコール等のような任意の通例の医薬媒質を；あるいは
粉剤、ピル、カプセルおよび錠剤のような場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤
、結合剤、崩壊剤等のような固体キャリアーを使用することができる。投与の容
易性から、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与単位剤形を表し、この場合
は固体の医薬キャリアーが明らかに使用される。非経口組成物にはキャリアーは
通常、少なくとも大部分の滅菌水を含んで成るが、例えば溶解性を補助するため
に他の成分を含んでもよい。例えば注入可能な溶剤を調製することができ、ここ
でキャリアーは塩溶液、グルコース溶液または塩とグルコース溶液の混合物を含
んで成る。式（I）の化合物を含有する注入可能な溶剤は、長期の作用のために
油中に調合することができる。この目的に適する油は、例えばピーナッツ油、ゴ
マ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルおよ
びこのようなおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤も調製することが
でき、この場合は適当な液体キャリアー、沈殿防止剤等を使用することができる
。経皮投与に適する組成物では、キャリアーは浸透強化剤および／または適当な
湿潤剤を場合により任意の性質の少量の添加剤と組み合わせて含んで成り、この
添加剤は皮膚に有意な悪い効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚へ投与し易く
し、かつ／または所望の組成物を調製するために役立ち得る。このような組成物
は種々の方法、例えば経皮パッチとして、スポットとして、または軟膏として投
与することができる。式（I）の付加塩は対応する遊離塩基または遊離酸状態よ
りも増大した水溶性により、水性組成物の調製において明らかにより適している
。
【００６３】 前述の医薬組成物は投与の容易さおよび投薬用量の均一性のために、単位剤形
に調合することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する単
位剤形は、単位投薬用量として適する物理的に別れた単位であり、各単位は必要
な医薬キャリアーと合わせて所望の治療効果を生じるために計算された、予め定
めた量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は、錠剤（刻み目付き、また
はコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉剤小包、カシェ剤、注入可能な溶剤
または懸濁剤、茶サジ一杯分、大サジ一杯分等、ならびにそれらの多数の分包で
ある。
に調合することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する単
位剤形は、単位投薬用量として適する物理的に別れた単位であり、各単位は必要
な医薬キャリアーと合わせて所望の治療効果を生じるために計算された、予め定
めた量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は、錠剤（刻み目付き、また
はコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉剤小包、カシェ剤、注入可能な溶剤
または懸濁剤、茶サジ一杯分、大サジ一杯分等、ならびにそれらの多数の分包で
ある。
【００６４】 以下の実施例は本発明を具体的に説明することを意図する。
【００６５】
【実施例】実施例の部 Ａ．中間体の製造 実施例Ａ１ O-フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩(1:1)(0.625モル)および4,4-ピペリジン
ジオール塩酸塩(1:1)(0.682モル)の混合物（615mlの2-プロパノール中）を、20
℃で撹拌した。HCl(353ml)を20℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと還流温度
に加熱した。反応混合物を撹拌し、そして３時間還流し、次いで室温に冷却した
。沈殿を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして乾燥させた。画分を
水(1600ml)から結晶化した。所望の化合物を撹拌しながら晶出させた。沈殿を濾
過し、2-プロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させ
て84g(64％)の1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ-フロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩(1:1)(
中間体１)を得た。実施例Ａ２ ａ）N2雰囲気下での反応。NaH 60％(0.17モル)をテトラヒドロフラン(350ml)中
で撹拌した。ジエチル（シアノメチル）ホスホネート(0.17ml）の溶液(150mlの
テトラヒドロフラン中)を±20分間にわたり滴下した（発熱温度は30℃に上昇し
た）。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。5-メチル-3(2H)-
ベンゾフラノン(0.15モル)の溶液(350mlのテトラヒドロフラン中)を、０℃で30
分間にわたり滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水(1500ml)に注
ぎ、そして撹拌した。この混合物をエーテル、ジイソプロピルエーテル(２×)で
抽出し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣はシリカゲル上でカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出：CH2Cl2/ヘキサン 50/50）。所
望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて21.2g(82％)の5-メチル-3-ベンゾフラ
ンアセトニトリルを得た（中間体２）。 ｂ）中間体(２)(0.12モル)の混合物(NH3/CH3OH、400ml中)を、触媒としてラニー
ニッケル(３g)を用いて水素化した。Ｈ2の取り込み後(２当量)、触媒を濾過し、
そして濾液を蒸発させた。残渣をガラスフェルター上のシリカゲルで精製した（
溶出：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2から96/4）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸
発させた。残渣(±2.1g)を2-プロパノール(500ml)に溶解し、HCl/2-プロパノー
ルを用いて塩酸塩に転換した(1:1)。混合物を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ
た。残渣をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、濾過し、そして乾燥させて24.4
g(96％)の5-メチル-3-ベンゾフランエタンアミン塩酸塩(1:1)(中間体３)を得た
。 ｃ）中間体(３)（0.0024モル)(２mlのH2O中)、酢酸(２ml)およびホルモル37％(
２ml)の混合物を100℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして１Ｍ Na
OH(50ml)に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで１N HCl(100ml)に溶解し
た。混合物は、暖めた水浴(80℃)上で15分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。2-プ
ロパノールを加えた。溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰2-プロパノン中で撹拌し、
次いで撹拌しながら室温に冷却した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.40gの1
,2,3,4-テトラヒドロ-6-メチルベンゾフロ[2,3-c]ピリジン１塩酸塩.１水和物（
中間体４）を得た。実施例Ａ３ ａ）ブチルリチウム(0.27モルの2.5M溶液)を、テトラヒドロフラン(1000ml)中の
6-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン［J.Med.Chem.1989,32(12),2548-2554に記載さ
れている手順に従い調製](0.25モル）に滴下し、-30℃で撹拌した。混合物を-30
℃で10分間撹拌した。エチレンオキシド(100mlのテトラヒドロフラン中の0.38モ
ル）を、-30℃で滴下した。混合物を室温に暖め、そして３時間撹拌した。混合
物を希釈したHCl溶液で酸性化した。溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈し、そ
してこの混合物をCH2Cl2で抽出した。別れた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶
媒を蒸発させた。残渣をヘキサン中で撹拌し、濾過し、そして乾燥させて41.3g
の6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-エタノールを得た（中間体５）。 ｂ）メタンスルホニルクロライド(0.21モル)を中間体５(0.19モル)およびトリエ
チルアミン(0.21モル)の混合物(1000mlのCH2Cl2中)に加え、０℃で撹拌した。反
応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水中に注いだ。別れた有機層を乾燥し、
濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル下でトリチュ
レートし、濾過し、そして乾燥させて、50.5g(94％)の6-メトキシベンゾ[b]チオ
フェン-2-エタノール メタンスルホネート(エステル)を得た（中間体６）。 ｃ）中間体６（0.18モル)およびNaI(0.45モル)の混合物(1000mlの2-プロパノン
中)を撹拌し、そして９時間還流し、次いで室温に冷却し、そして溶媒を蒸発さ
せた。残渣を水で洗浄し、そしてCH2Cl2で抽出した。別れた有機層を乾燥し、濾
過し、そして溶媒を蒸発さて、57g(94％)の2-(2-ヨードエチル)-6-メトキシベン
ゾ[b]チオフェンを得た（中間体７）。 ｄ）中間体７(0.18モル)を、1,3,5,7-テトラ-アゾトリシクロ[5.1.1.13,5]デカ
ン(0.45モル)の混合物(600mlのCHCl3中)に少しづつ加えた。反応混合物を撹拌し
、そして一晩還流し、次に室温に冷却した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、
54.2gの1-[2-(6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)エチル]-1,3,5,7-テトラ
アザトリシクロ[5.1.1.15,7]デカニウム ヨージド(中間体８）を得た。 ｅ）中間体８(0.12モル)およびHCl(0.50モル)の混合物(171mlのエタノール中)を
、室温で２日間撹拌した。さらにHCl(10ml)およびエタノール(40ml)を加え、そ
して反応混合物を撹拌し、そして１時間還流し、次に室温に冷却した。溶媒を蒸
発させた。残渣を2-プロパノール中で撹拌し、次いで濾過した。固体を乾燥させ
、そして残渣を20％NaOHを用いて遊離塩基に再転換した。別れた有機層を乾燥し
、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノールに溶解し、そしてHC
l/2-プロパノールを用いて塩酸塩に転換した(1:1)。沈殿を濾過し、そして乾燥
させて、13.1g(50％)の1,2,3,4-テトラヒドロ-7-メトキシ-[1]ベンゾチエノ[3,2
-c]ピリジンを得た（中間体９）。
ジオール塩酸塩(1:1)(0.682モル)の混合物（615mlの2-プロパノール中）を、20
℃で撹拌した。HCl(353ml)を20℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと還流温度
に加熱した。反応混合物を撹拌し、そして３時間還流し、次いで室温に冷却した
。沈殿を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして乾燥させた。画分を
水(1600ml)から結晶化した。所望の化合物を撹拌しながら晶出させた。沈殿を濾
過し、2-プロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させ
て84g(64％)の1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ-フロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩(1:1)(
中間体１)を得た。実施例Ａ２ ａ）N2雰囲気下での反応。NaH 60％(0.17モル)をテトラヒドロフラン(350ml)中
で撹拌した。ジエチル（シアノメチル）ホスホネート(0.17ml）の溶液(150mlの
テトラヒドロフラン中)を±20分間にわたり滴下した（発熱温度は30℃に上昇し
た）。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。5-メチル-3(2H)-
ベンゾフラノン(0.15モル)の溶液(350mlのテトラヒドロフラン中)を、０℃で30
分間にわたり滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水(1500ml)に注
ぎ、そして撹拌した。この混合物をエーテル、ジイソプロピルエーテル(２×)で
抽出し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣はシリカゲル上でカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出：CH2Cl2/ヘキサン 50/50）。所
望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて21.2g(82％)の5-メチル-3-ベンゾフラ
ンアセトニトリルを得た（中間体２）。 ｂ）中間体(２)(0.12モル)の混合物(NH3/CH3OH、400ml中)を、触媒としてラニー
ニッケル(３g)を用いて水素化した。Ｈ2の取り込み後(２当量)、触媒を濾過し、
そして濾液を蒸発させた。残渣をガラスフェルター上のシリカゲルで精製した（
溶出：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2から96/4）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸
発させた。残渣(±2.1g)を2-プロパノール(500ml)に溶解し、HCl/2-プロパノー
ルを用いて塩酸塩に転換した(1:1)。混合物を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ
た。残渣をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、濾過し、そして乾燥させて24.4
g(96％)の5-メチル-3-ベンゾフランエタンアミン塩酸塩(1:1)(中間体３)を得た
。 ｃ）中間体(３)（0.0024モル)(２mlのH2O中)、酢酸(２ml)およびホルモル37％(
２ml)の混合物を100℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして１Ｍ Na
OH(50ml)に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで１N HCl(100ml)に溶解し
た。混合物は、暖めた水浴(80℃)上で15分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。2-プ
ロパノールを加えた。溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰2-プロパノン中で撹拌し、
次いで撹拌しながら室温に冷却した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.40gの1
,2,3,4-テトラヒドロ-6-メチルベンゾフロ[2,3-c]ピリジン１塩酸塩.１水和物（
中間体４）を得た。実施例Ａ３ ａ）ブチルリチウム(0.27モルの2.5M溶液)を、テトラヒドロフラン(1000ml)中の
6-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン［J.Med.Chem.1989,32(12),2548-2554に記載さ
れている手順に従い調製](0.25モル）に滴下し、-30℃で撹拌した。混合物を-30
℃で10分間撹拌した。エチレンオキシド(100mlのテトラヒドロフラン中の0.38モ
ル）を、-30℃で滴下した。混合物を室温に暖め、そして３時間撹拌した。混合
物を希釈したHCl溶液で酸性化した。溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈し、そ
してこの混合物をCH2Cl2で抽出した。別れた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶
媒を蒸発させた。残渣をヘキサン中で撹拌し、濾過し、そして乾燥させて41.3g
の6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-エタノールを得た（中間体５）。 ｂ）メタンスルホニルクロライド(0.21モル)を中間体５(0.19モル)およびトリエ
チルアミン(0.21モル)の混合物(1000mlのCH2Cl2中)に加え、０℃で撹拌した。反
応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水中に注いだ。別れた有機層を乾燥し、
濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル下でトリチュ
レートし、濾過し、そして乾燥させて、50.5g(94％)の6-メトキシベンゾ[b]チオ
フェン-2-エタノール メタンスルホネート(エステル)を得た（中間体６）。 ｃ）中間体６（0.18モル)およびNaI(0.45モル)の混合物(1000mlの2-プロパノン
中)を撹拌し、そして９時間還流し、次いで室温に冷却し、そして溶媒を蒸発さ
せた。残渣を水で洗浄し、そしてCH2Cl2で抽出した。別れた有機層を乾燥し、濾
過し、そして溶媒を蒸発さて、57g(94％)の2-(2-ヨードエチル)-6-メトキシベン
ゾ[b]チオフェンを得た（中間体７）。 ｄ）中間体７(0.18モル)を、1,3,5,7-テトラ-アゾトリシクロ[5.1.1.13,5]デカ
ン(0.45モル)の混合物(600mlのCHCl3中)に少しづつ加えた。反応混合物を撹拌し
、そして一晩還流し、次に室温に冷却した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、
54.2gの1-[2-(6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)エチル]-1,3,5,7-テトラ
アザトリシクロ[5.1.1.15,7]デカニウム ヨージド(中間体８）を得た。 ｅ）中間体８(0.12モル)およびHCl(0.50モル)の混合物(171mlのエタノール中)を
、室温で２日間撹拌した。さらにHCl(10ml)およびエタノール(40ml)を加え、そ
して反応混合物を撹拌し、そして１時間還流し、次に室温に冷却した。溶媒を蒸
発させた。残渣を2-プロパノール中で撹拌し、次いで濾過した。固体を乾燥させ
、そして残渣を20％NaOHを用いて遊離塩基に再転換した。別れた有機層を乾燥し
、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノールに溶解し、そしてHC
l/2-プロパノールを用いて塩酸塩に転換した(1:1)。沈殿を濾過し、そして乾燥
させて、13.1g(50％)の1,2,3,4-テトラヒドロ-7-メトキシ-[1]ベンゾチエノ[3,2
-c]ピリジンを得た（中間体９）。
【００６６】 同様に、1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メチル-[1]ベンゾチエノ[3,2-c]ピリジン
塩酸塩(中間体１０)を製造した。実施例Ａ４ ａ）ホルモル(37％；31g)およびZnCl2(10g)の混合物(90mlの酢酸エチルおよび12
Nの190mlのHCl中)を、-10℃で撹拌した。HCl(ガス)を飽和するまで(-10℃で)混
合物に通気した。5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン(0.35モル)を０℃未満で滴下
した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。トルエン(200ml)を加え、そして混合
物を激しく撹拌した。有機層が分離し、NaHCO3水溶液および水で洗浄し、乾燥さ
せ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン下でトリチュレートし、
濾過し、そして乾燥させて58g(82.6％)の3-(クロロメチル)-5-フルオロベンゾ[b
]-チオフェンを得た（中間体１１）。 ｂ）NaCN(0.33モル)およびジベンゾ-18-クラウンエーテル(0.050g)の混合物(110
mlのジメチルスルフォキシド中)を、30℃で撹拌した。中間体１１(0.29モル)を
ゆっくりと加えた。混合物を撹拌しながら室温に冷却した。次に反応混合物を氷
浴中で撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次にCH2Cl2に溶解した。有機層を
乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-
3-アセトニトリルを得た（中間体１２）。 ｃ）中間体１２(0.29モル)の混合物(NH3およびCH3OHの混合物、700ml中)を、14
℃で触媒としてラニーニッケル(５ｇ)を用いて、チオフェン溶液（10ml)の存在
下で水素化した。Ｈ2(２当量)の取り込み後、触媒をジカライト上で濾過し、そ
して濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより
精製した(溶出液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4)。所望の画分を集め、そして溶媒
を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルに溶解し、そして塩酸塩(１：１)
にHCl／2-プロパノールを用いて転換した。沈殿を濾過し、ジイソプロピルエー
テルで洗浄し、そして乾燥させて、48.5gの5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-3-
エタンアミン塩酸塩を得た（中間体１３）。 ｄ）中間体１３(0.21モル)の混合物(190mlの水、190mlの酢酸および37％、190ml
)のホルミル中)を１時間、撹拌し、そして還流した。混合物を室温に冷却し、次
にNaOH(4M；1200ml)に撹拌しながら注いだ。沈殿を濾過し、そしてCH3CN下でト
リチュレートし、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて
、21gの1,1'-メチレンビス[6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1]ベンゾチエノ
[2,3-c]ピリジンを得た（中間体１４）。 ｅ）中間体１４（0.049モル)の混合物(1700mlの水および12N、285mlのHCl中)を
撹拌し、そして１時間還流した。沈殿を濾過し、CH3CNおよびジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、そして乾燥させて17.7gの6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[
1]ベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン塩酸塩を得た（中間体１５）。実施例Ａ５ AlCl3(32g)の混合物(250mlのメトキシベンゼン中)を０℃で撹拌した。5-クロ
ロ-ペンタノイルクロライド(0.24モル)を０℃で滴下した。反応混合物を０℃〜
５℃で３時間撹拌し、次に15℃に上げた。混合物を氷水(400g)およびHCl 12N(10
0ml)に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、ジカライト
上で濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を石油エーテルおよびジイソプロピ
ルエーテル中で撹拌し、そして生成した油を分離して、50.4gの6-クロロ-1-(4-
メトキシフェニル)-1-ヘキサノンを得た（中間体１６）。実施例Ａ６ ａ）Ｎ2雰囲気下での反応。ジエチルエーテル(215ml)中のBF3を０℃に冷却した
。3-フルオロ-フェノール(0.25モル)を加えた。6-クロロ-ヘキサノイルクロライ
ド(0.51モル)を加え、そして生成した反応混合物を０℃で15分間撹拌し、次に室
温に暖めた。次に反応混合物を130℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した
。水を加えながら冷却した。この混合物をジイソプロピルエーテルで２回抽出し
た。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣はシリ
カゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけ(溶出液：CH2Cl2/ヘキサン 50/50)
、次にHPLCにかけた(溶出液：CH2Cl2/ヘキサン 50/50)。画分を集め、そして溶
媒を蒸発させて、52.2gの6-クロロ-1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-ヘ
キサノンを得た(中間体１７)。 ｂ）中間体１７（0.21モル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.25モル)の混合
物(100mlのピリジン中)を、室温で２日間撹拌し、次いで１N HCl(450ml)に注い
だ。混合物を10分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した（２×）。分離した有機
層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでカラムク
ロマトグラフィーにより精製した(溶出液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。所望の画分を
集め、そして溶媒を蒸発させて、22gの6-クロロ-1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフ
ェニル)-1-ヘキサノン オキシムを得た(中間体１８)。 ｃ）テトラヒドロフラン(50ml)中の中間体１８(0.017モル)を、60℃に暖めた。1
,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール(0.035モル)溶液(200mlのテトラヒドロフ
ラン中)を滴下し、そして生成した反応混合物を撹拌し、そして２時間還流した
。反応混合物を水で洗浄し、次にHClで酸性化した。この混合物をCH2Cl2で抽出
した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシ
リカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液：CH2Cl2 100％)。
所望の画分を集め、そして溶媒を、22gの3-(5-クロロペンチル)-6-フルオロ-1,2
-ベンズイソキサゾールを得た(中間体１９)。Ｂ．式（I）の化合物の製造 実施例Ｂ１ 6-クロロ-1-(フルオロフェニル)-1-ヘキサノン(0.018モル)、中間体１(0.015
モル)、Na2CO3(４g)およびヨウ化カリウム(触媒量)の混合物（200mlのメチル イ
ソブチル ケトン中)を撹拌し、そして一晩還流し、そして次に室温に冷却した。
溶媒を蒸発させた。残渣をH2Oで洗浄し、そして混合物をCH2Cl2で抽出した。有
機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル
でカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。純
粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を(E)-2-ブテン二酸塩(1:1)に
転換した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて5.1gの1-(4-フルオロフェニル)-6-(
1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)-1-ヘキサノン(E)-2-
ブタン二酸塩(1:1)を得た。
塩酸塩(中間体１０)を製造した。実施例Ａ４ ａ）ホルモル(37％；31g)およびZnCl2(10g)の混合物(90mlの酢酸エチルおよび12
Nの190mlのHCl中)を、-10℃で撹拌した。HCl(ガス)を飽和するまで(-10℃で)混
合物に通気した。5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン(0.35モル)を０℃未満で滴下
した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。トルエン(200ml)を加え、そして混合
物を激しく撹拌した。有機層が分離し、NaHCO3水溶液および水で洗浄し、乾燥さ
せ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン下でトリチュレートし、
濾過し、そして乾燥させて58g(82.6％)の3-(クロロメチル)-5-フルオロベンゾ[b
]-チオフェンを得た（中間体１１）。 ｂ）NaCN(0.33モル)およびジベンゾ-18-クラウンエーテル(0.050g)の混合物(110
mlのジメチルスルフォキシド中)を、30℃で撹拌した。中間体１１(0.29モル)を
ゆっくりと加えた。混合物を撹拌しながら室温に冷却した。次に反応混合物を氷
浴中で撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次にCH2Cl2に溶解した。有機層を
乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-
3-アセトニトリルを得た（中間体１２）。 ｃ）中間体１２(0.29モル)の混合物(NH3およびCH3OHの混合物、700ml中)を、14
℃で触媒としてラニーニッケル(５ｇ)を用いて、チオフェン溶液（10ml)の存在
下で水素化した。Ｈ2(２当量)の取り込み後、触媒をジカライト上で濾過し、そ
して濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより
精製した(溶出液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4)。所望の画分を集め、そして溶媒
を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルに溶解し、そして塩酸塩(１：１)
にHCl／2-プロパノールを用いて転換した。沈殿を濾過し、ジイソプロピルエー
テルで洗浄し、そして乾燥させて、48.5gの5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-3-
エタンアミン塩酸塩を得た（中間体１３）。 ｄ）中間体１３(0.21モル)の混合物(190mlの水、190mlの酢酸および37％、190ml
)のホルミル中)を１時間、撹拌し、そして還流した。混合物を室温に冷却し、次
にNaOH(4M；1200ml)に撹拌しながら注いだ。沈殿を濾過し、そしてCH3CN下でト
リチュレートし、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて
、21gの1,1'-メチレンビス[6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1]ベンゾチエノ
[2,3-c]ピリジンを得た（中間体１４）。 ｅ）中間体１４（0.049モル)の混合物(1700mlの水および12N、285mlのHCl中)を
撹拌し、そして１時間還流した。沈殿を濾過し、CH3CNおよびジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、そして乾燥させて17.7gの6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[
1]ベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン塩酸塩を得た（中間体１５）。実施例Ａ５ AlCl3(32g)の混合物(250mlのメトキシベンゼン中)を０℃で撹拌した。5-クロ
ロ-ペンタノイルクロライド(0.24モル)を０℃で滴下した。反応混合物を０℃〜
５℃で３時間撹拌し、次に15℃に上げた。混合物を氷水(400g)およびHCl 12N(10
0ml)に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、ジカライト
上で濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を石油エーテルおよびジイソプロピ
ルエーテル中で撹拌し、そして生成した油を分離して、50.4gの6-クロロ-1-(4-
メトキシフェニル)-1-ヘキサノンを得た（中間体１６）。実施例Ａ６ ａ）Ｎ2雰囲気下での反応。ジエチルエーテル(215ml)中のBF3を０℃に冷却した
。3-フルオロ-フェノール(0.25モル)を加えた。6-クロロ-ヘキサノイルクロライ
ド(0.51モル)を加え、そして生成した反応混合物を０℃で15分間撹拌し、次に室
温に暖めた。次に反応混合物を130℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した
。水を加えながら冷却した。この混合物をジイソプロピルエーテルで２回抽出し
た。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣はシリ
カゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけ(溶出液：CH2Cl2/ヘキサン 50/50)
、次にHPLCにかけた(溶出液：CH2Cl2/ヘキサン 50/50)。画分を集め、そして溶
媒を蒸発させて、52.2gの6-クロロ-1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-ヘ
キサノンを得た(中間体１７)。 ｂ）中間体１７（0.21モル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.25モル)の混合
物(100mlのピリジン中)を、室温で２日間撹拌し、次いで１N HCl(450ml)に注い
だ。混合物を10分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した（２×）。分離した有機
層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでカラムク
ロマトグラフィーにより精製した(溶出液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。所望の画分を
集め、そして溶媒を蒸発させて、22gの6-クロロ-1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフ
ェニル)-1-ヘキサノン オキシムを得た(中間体１８)。 ｃ）テトラヒドロフラン(50ml)中の中間体１８(0.017モル)を、60℃に暖めた。1
,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール(0.035モル)溶液(200mlのテトラヒドロフ
ラン中)を滴下し、そして生成した反応混合物を撹拌し、そして２時間還流した
。反応混合物を水で洗浄し、次にHClで酸性化した。この混合物をCH2Cl2で抽出
した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシ
リカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液：CH2Cl2 100％)。
所望の画分を集め、そして溶媒を、22gの3-(5-クロロペンチル)-6-フルオロ-1,2
-ベンズイソキサゾールを得た(中間体１９)。Ｂ．式（I）の化合物の製造 実施例Ｂ１ 6-クロロ-1-(フルオロフェニル)-1-ヘキサノン(0.018モル)、中間体１(0.015
モル)、Na2CO3(４g)およびヨウ化カリウム(触媒量)の混合物（200mlのメチル イ
ソブチル ケトン中)を撹拌し、そして一晩還流し、そして次に室温に冷却した。
溶媒を蒸発させた。残渣をH2Oで洗浄し、そして混合物をCH2Cl2で抽出した。有
機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル
でカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。純
粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を(E)-2-ブテン二酸塩(1:1)に
転換した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて5.1gの1-(4-フルオロフェニル)-6-(
1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)-1-ヘキサノン(E)-2-
ブタン二酸塩(1:1)を得た。
【００６７】 表１、２および３は実施例Ｂ１に順じて製造した式（I）の化合物のリストで
ある。
ある。
【００６８】
【表１】
【００６９】
【表２】
【００７０】
【表３】
【００７１】Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１：α2受容体に関するインビトロ結合親和性 式（I）Ｉ化合物とα2受容体との相互反応は、インビトロの放射性リガンド結
合実験により評価した。
合実験により評価した。
【００７２】 一般に、特定の受容体に高い結合親和性の低濃度の放射性リガンドを、特定の
受容体の濃度が高い組織調製物のサンプルと、またはクローン化されたヒトの受
容体を発現している細胞の調製物と、緩衝化媒質中でインキューベーションする
。インキューベーション中、放射性リガンドは受容体に結合する。結合が平衡に
達した時、受容体が結合した放射活性を非結合の放射活性から分離し、そして受
容体が結合した活性をカウントする。試験化合物と受容体との相互反応は、拮抗
結合実験により評価する。種々の濃度の試験化合物を、受容体調製物および放射
性リガンドを含有するインキューベーション混合物に加える。放射性リガンドの
結合は、その結合親和性およびその濃度に比例して阻害されるだろう。
受容体の濃度が高い組織調製物のサンプルと、またはクローン化されたヒトの受
容体を発現している細胞の調製物と、緩衝化媒質中でインキューベーションする
。インキューベーション中、放射性リガンドは受容体に結合する。結合が平衡に
達した時、受容体が結合した放射活性を非結合の放射活性から分離し、そして受
容体が結合した活性をカウントする。試験化合物と受容体との相互反応は、拮抗
結合実験により評価する。種々の濃度の試験化合物を、受容体調製物および放射
性リガンドを含有するインキューベーション混合物に加える。放射性リガンドの
結合は、その結合親和性およびその濃度に比例して阻害されるだろう。
【００７３】 α2A、α2Bおよびα2C受容体結合に関して使用した放射性リガンドは、3H-ロ
ウウォルシン(rauwolscine)であり、そして使用した受容体調製物はクローン化
されたヒトのα2A、α2Bおよびα2C受容体を発現しているチャイニーズハムスタ
ー卵母(CHO)細胞である。
ウウォルシン(rauwolscine)であり、そして使用した受容体調製物はクローン化
されたヒトのα2A、α2Bおよびα2C受容体を発現しているチャイニーズハムスタ
ー卵母(CHO)細胞である。
【００７４】 ３種の受容体の各々について、上記の実施例の部で例示した化合物に関するIC 50 値（受容体の50％が阻害される濃度）の範囲は、10-6Ｍから10-4Ｍの間である
。実施例Ｃ２．α2aおよびドパミンＤ2に関する受容体の結合親和性における解離 すでに上で述べたように、ドパミンD2拮抗性はEPSの危険性を増すかもしれな
い。すなわちα2aとＤ2との間の解離が多きいほどよい。「解離」と題をつけたカ
ラムは、α2a受容体およびＤ2受容体に関するIC50値をモル(M)で表す。「比」は比
率Ｄ2／α2aを意味し、そしてこれは該２つの受容体間の解離を示す。
。実施例Ｃ２．α2aおよびドパミンＤ2に関する受容体の結合親和性における解離 すでに上で述べたように、ドパミンD2拮抗性はEPSの危険性を増すかもしれな
い。すなわちα2aとＤ2との間の解離が多きいほどよい。「解離」と題をつけたカ
ラムは、α2a受容体およびＤ2受容体に関するIC50値をモル(M)で表す。「比」は比
率Ｄ2／α2aを意味し、そしてこれは該２つの受容体間の解離を示す。
【００７５】
【表４】
【００７６】Ｄ．組成物例 これらの実施例を通して使用する「有効成分」(A.I.)は、式（I）の化合物、
それらの医薬的に許容され得る付加塩または立体化学的異性体に関する。実施例Ｄ．１：カプセル 20gのA.I.、６gのラウリル硫酸ナトリウム、56gのラクトース、0.8gのコロイ
ド状二酸化ケイ素および1.2gのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌す
る。続いて生成した混合物を1000個の適当な硬質ゼラチンカプセルに充填し、各
々が20mgのA.I.を含んで成る。実施例Ｄ．２：フィルムコート錠剤 錠剤芯の調製 100gのA.I.、570gのラクトースおよび200gの澱粉を十分に混合し、そしてその
後５gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドン溶液（200ml
の水中)で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再度
ふるいにかける。次に100gの微結晶セルロースおよび15gの水素化植物油を加え
る。全体を十分に混合し、そして錠剤に打錠し、10,000個の錠剤を得、各々が10
mgの有効成分を含んで成る。コーティング 10gのメチルセルロース溶液(75mlの変性エタノール中)に、５gのエチルセルロ
ース溶液(150mlのジクロロメタン中）を加える。次いで75mlのジクロロメタンお
よび2.5mlの1,2,3-プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコール
を融解し、そして75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、
そして2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、５gのポリビニルピロリドンおよび3
0mlの濃着色懸濁液を加え、そして全体を均質化する。錠剤の芯をコーティング
装置中で、このように得られた混合物でコートする。
それらの医薬的に許容され得る付加塩または立体化学的異性体に関する。実施例Ｄ．１：カプセル 20gのA.I.、６gのラウリル硫酸ナトリウム、56gのラクトース、0.8gのコロイ
ド状二酸化ケイ素および1.2gのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌す
る。続いて生成した混合物を1000個の適当な硬質ゼラチンカプセルに充填し、各
々が20mgのA.I.を含んで成る。実施例Ｄ．２：フィルムコート錠剤 錠剤芯の調製 100gのA.I.、570gのラクトースおよび200gの澱粉を十分に混合し、そしてその
後５gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドン溶液（200ml
の水中)で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再度
ふるいにかける。次に100gの微結晶セルロースおよび15gの水素化植物油を加え
る。全体を十分に混合し、そして錠剤に打錠し、10,000個の錠剤を得、各々が10
mgの有効成分を含んで成る。コーティング 10gのメチルセルロース溶液(75mlの変性エタノール中)に、５gのエチルセルロ
ース溶液(150mlのジクロロメタン中）を加える。次いで75mlのジクロロメタンお
よび2.5mlの1,2,3-プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコール
を融解し、そして75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、
そして2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、５gのポリビニルピロリドンおよび3
0mlの濃着色懸濁液を加え、そして全体を均質化する。錠剤の芯をコーティング
装置中で、このように得られた混合物でコートする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 15/10 15/10 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 491/048 Ｃ０７Ｄ 491/048 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ケニス，ルド・エドモンド・ジヨセフイー ヌ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 メルテンス，ジヨセフス・カロルス ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ピータース，セルジユ・マリア・アロイジ ウス ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB07 CC16 EE01 FF01 GG01 HH01 4C065 AA05 BB04 CC09 DD02 EE02 HH04 JJ01 KK01 LL01 PP03 4C071 AA01 AA07 BB01 BB05 CC01 CC21 DD14 EE13 FF06 GG03 JJ01 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 CB22 CB26 MA01 MA04 NA14 ZA12 ZA15 ZA18 ZA33 ZA66 ZA81 ZC35 ZC42
Claims (9)
- 【請求項１】 式 【化１】 式中、 Alkは、Ｃ5-12アルカンジイルであり； ｎは１または２であり； ｐは１であり、そしてｑは２であるか；あるいは ｐは２であり、そしてｑは１であり； Ｘは-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-または-NR2-であり； 各Ｒ1は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ニトロ、ヒドロキシまた
はＣ1-4アルキルオキシであり； Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、またはアリールで置換されたＣ1-6
アルキルであり； アリールは、フェニル、またはハロゲンもしくはＣ1-6アルキルで置換された
フェニルであり； Ｄは、式 【化２】 式中、 ｍは１または２であり； 各Ｒ3は独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシまたはハロ
である、 を有する化合物、それらのN-オキシド体、医薬的に許容され得る付加塩または立
体化学的異性体。 - 【請求項２】 ｎが１であり、Ｒ1が水素、クロロ、フルオロ、メチル、メ
トキシまたはニトロである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Alkが1,5-ペンタンジイルである請求項１または２に記載の
化合物。 - 【請求項４】 ＸがＯ、ＳまたはNHである請求項１ないし３のいずれか１項
に記載の化合物。 - 【請求項５】 薬剤として使用するための請求項１ないし４のいずれか１項
に記載の化合物。 - 【請求項６】 鬱またはパーキンソン病を処置する薬剤を製造するための請
求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物の使用。 - 【請求項７】 医薬的に許容され得るキャリアーおよび有効成分として治療
に効果的な量の請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物を含んで成る組
成物。 - 【請求項８】 有効成分として請求項１ないし４のいずれか１項に定めた化
合物を、医薬的に許容され得るキャリアーと親密に混合することによる、請求項
７に記載の組成物の調製法。 - 【請求項９】 請求項１に記載の化合物の製造法であって、 ａ）式（II）の中間体を式（III）のアルキル化試薬、 【化３】 ここで、Ｗ1は適当な脱離基であり、そしてＤ、Alk、Ｘ、ｎおよびＲ1は請求
項１に定義の通りである； を用いて反応に不活性な溶媒中で、塩基の存在下にて場合により触媒の存在下で
N-アルキル化させること； ｂ）そして所望により、式（I）の化合物を、技術的には既知の転換に従い互い
に転換し、そしてさらに所望により、式（I）の化合物を酸を用いた処理により
治療に活性な非毒性の酸付加塩に、または塩基を用いた処理により治療に活性な
非毒性の塩基付加塩に転換するか、あるいは逆にアルカリを用いた処理により酸
付加塩の形態を遊離塩基に転換するか、または酸を用いた処理により塩基付加塩
を遊離酸に転換し；そして所望によりそれらの立体化学的異性体またはN-オキシ
ドを調製することを特徴とする上記製造法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98204358.0 | 1998-12-21 | ||
| EP98204358 | 1998-12-21 | ||
| PCT/EP1999/010054 WO2000037466A1 (en) | 1998-12-21 | 1999-12-14 | BENZISOXAZOLES AND PHENONES AS α2-ANTAGONISTS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002533341A true JP2002533341A (ja) | 2002-10-08 |
| JP4717216B2 JP4717216B2 (ja) | 2011-07-06 |
Family
ID=8234508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000589537A Expired - Fee Related JP4717216B2 (ja) | 1998-12-21 | 1999-12-14 | α２−アンタゴニストとしてのベンズイソキサゾールおよびフェノン類 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6576640B1 (ja) |
| EP (1) | EP1140934B1 (ja) |
| JP (1) | JP4717216B2 (ja) |
| KR (2) | KR20060093139A (ja) |
| CN (1) | CN1154646C (ja) |
| AR (1) | AR021924A1 (ja) |
| AT (1) | ATE251622T1 (ja) |
| AU (1) | AU765751B2 (ja) |
| BG (1) | BG65162B1 (ja) |
| BR (1) | BR9916427A (ja) |
| CA (1) | CA2355716C (ja) |
| CZ (1) | CZ294532B6 (ja) |
| DE (1) | DE69911995T2 (ja) |
| EA (1) | EA003606B1 (ja) |
| EE (1) | EE200100329A (ja) |
| ES (1) | ES2209553T3 (ja) |
| HK (1) | HK1045686B (ja) |
| HR (1) | HRP20010444A2 (ja) |
| HU (1) | HUP0104812A3 (ja) |
| ID (1) | ID28967A (ja) |
| IL (2) | IL143830A0 (ja) |
| NO (1) | NO317892B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ511411A (ja) |
| PL (1) | PL196958B1 (ja) |
| SK (1) | SK285560B6 (ja) |
| TR (1) | TR200101813T2 (ja) |
| TW (1) | TWI229673B (ja) |
| UA (1) | UA71938C2 (ja) |
| WO (1) | WO2000037466A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200105067B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04000036A (es) | 2001-07-05 | 2004-05-21 | Upjohn Co | Benzofuranos sustituidos con (hetero) arilo como ligandos 5-ht. |
| CA2480266C (en) * | 2002-04-03 | 2011-07-12 | Orion Corporation | Use of an alpha2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases |
| EP1757605A4 (en) * | 2004-04-12 | 2007-12-19 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | CYCLIC AMINE COMPOUND |
| KR20080034171A (ko) * | 2005-07-28 | 2008-04-18 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서의 치환된테트라히드로-1ｈ-피리도[4,3,ｂ]인돌 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3419568A (en) * | 1966-12-07 | 1968-12-31 | Abbott Lab | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles |
| US3718657A (en) * | 1970-12-03 | 1973-02-27 | Abbott Lab | Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines |
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
| JPS624285A (ja) * | 1985-06-27 | 1987-01-10 | メルク・パテント・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | インド−ル誘導体 |
| WO1998045297A1 (en) * | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,2,3,4-TETRAHYDRO-BENZOFURO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES__ |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3382250A (en) * | 1966-12-07 | 1968-05-07 | Abbott Lab | Aroylalkyl derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-pyrido[4, 3b]indoles |
| JPS4729395U (ja) * | 1971-04-26 | 1972-12-04 | ||
| AR206812A1 (es) * | 1974-04-01 | 1976-08-23 | Pfizer | Compuestos intermediarios de azaciclo(3,4-a)indoles 4- y 5-fenil substituidos desprovistos de actividad terapeutica |
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| FR2570701B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1987-05-22 | Synthelabo | Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP0339959A3 (en) * | 1988-04-27 | 1991-03-20 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| WO1994008040A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof |
| US5403847A (en) | 1992-11-13 | 1995-04-04 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia |
| US5508306A (en) * | 1992-11-13 | 1996-04-16 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aromatic amine derivatives |
-
1999
- 1999-12-14 US US09/868,756 patent/US6576640B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 AU AU24327/00A patent/AU765751B2/en not_active Ceased
- 1999-12-14 CN CNB998147095A patent/CN1154646C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 EP EP99967955A patent/EP1140934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 UA UA2001064352A patent/UA71938C2/uk unknown
- 1999-12-14 ID IDW00200101335A patent/ID28967A/id unknown
- 1999-12-14 ES ES99967955T patent/ES2209553T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 KR KR1020067015507A patent/KR20060093139A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 HU HU0104812A patent/HUP0104812A3/hu unknown
- 1999-12-14 DE DE69911995T patent/DE69911995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 IL IL14383099A patent/IL143830A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-14 AT AT99967955T patent/ATE251622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 CA CA2355716A patent/CA2355716C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 EE EEP200100329A patent/EE200100329A/xx unknown
- 1999-12-14 BR BR9916427-2A patent/BR9916427A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 WO PCT/EP1999/010054 patent/WO2000037466A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 SK SK858-2001A patent/SK285560B6/sk unknown
- 1999-12-14 JP JP2000589537A patent/JP4717216B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 KR KR1020017004946A patent/KR100657540B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 PL PL348421A patent/PL196958B1/pl unknown
- 1999-12-14 NZ NZ511411A patent/NZ511411A/xx unknown
- 1999-12-14 TR TR2001/01813T patent/TR200101813T2/xx unknown
- 1999-12-14 EA EA200100709A patent/EA003606B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 CZ CZ20012120A patent/CZ294532B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 TW TW088122067A patent/TWI229673B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 AR ARP990106577A patent/AR021924A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-05-18 BG BG105521A patent/BG65162B1/bg unknown
- 2001-06-06 NO NO20012783A patent/NO317892B1/no unknown
- 2001-06-14 HR HR20010444A patent/HRP20010444A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-06-19 IL IL143830A patent/IL143830A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 ZA ZA200105067A patent/ZA200105067B/en unknown
-
2002
- 2002-07-09 HK HK02105098.8A patent/HK1045686B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3419568A (en) * | 1966-12-07 | 1968-12-31 | Abbott Lab | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles |
| US3718657A (en) * | 1970-12-03 | 1973-02-27 | Abbott Lab | Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines |
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
| JPS624285A (ja) * | 1985-06-27 | 1987-01-10 | メルク・パテント・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | インド−ル誘導体 |
| WO1998045297A1 (en) * | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,2,3,4-TETRAHYDRO-BENZOFURO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES__ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3287577B2 (ja) | １，２，３，４―テトラヒドロ―ベンゾフロ［３，２―ｃ］ピリジン誘導体 | |
| RU2230744C2 (ru) | Трициклические δ3-пиперидины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP4590102B2 (ja) | 医薬としての三環性δ３−ピペリジン類 | |
| JP2002533341A (ja) | α２−アンタゴニストとしてのベンズイソキサゾールおよびフェノン類 | |
| JP4580555B2 (ja) | α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類 | |
| MXPA01006353A (en) | Benzisoxazoles and phenones as alpha 2-antagonists | |
| MXPA01003514A (en) | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&agr;2 | |
| MXPA01003512A (en) | TRICYCLIC&Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061204 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080202 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100511 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100804 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100907 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101207 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101214 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110222 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110322 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110330 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140408 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |