HRP20010444A2 - BENZISOXAZOLES AND PHENONES AS <F128M>a<F255D><->2<P>-ANTAGONISTS - Google Patents
BENZISOXAZOLES AND PHENONES AS <F128M>a<F255D><->2<P>-ANTAGONISTS Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010444A2 HRP20010444A2 HR20010444A HRP20010444A HRP20010444A2 HR P20010444 A2 HRP20010444 A2 HR P20010444A2 HR 20010444 A HR20010444 A HR 20010444A HR P20010444 A HRP20010444 A HR P20010444A HR P20010444 A2 HRP20010444 A2 HR P20010444A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound according
- mixture
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 4
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 23
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical class NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000015006 alpha2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 108700006189 dopamine beta hydroxylase deficiency Proteins 0.000 description 3
- 208000009308 dopamine beta-hydroxylase deficiency Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexa-1,5-dien-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CCCC=C1 OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical group Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOSLDORGDAWNGL-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;6-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)hexan-1-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCCCN1CC(C2=CC=CC=C2O2)=C2CC1 IOSLDORGDAWNGL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- OGOWMVYFFWEWQT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine Chemical class O1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 OGOWMVYFFWEWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQCBPTXJGPZNCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 ZQCBPTXJGPZNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGQZVYGZSCVMMN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5,7-tetrazatricyclo[5.1.1.13,5]decane Chemical compound C1N2CN1CN(C1)CN1C2 YGQZVYGZSCVMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHBXOLKUKNLCRS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-(1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)butan-1-one Chemical class C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2CC1 JHBXOLKUKNLCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIBGLAHGINXJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodoethyl)-6-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2C=C(CCI)SC2=C1 KWIBGLAHGINXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQEOLYLYLVEWPX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C2SC=C(CC#N)C2=C1 KQEOLYLYLVEWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WESRIUQXTFIJLX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=C2C(CCN)=CSC2=C1 WESRIUQXTFIJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGECCTZJSPMALJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1-benzofuran-2-yl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=C2OC(CC#N)=CC2=C1 ZGECCTZJSPMALJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFODVRTUVUASFG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1-benzofuran-2-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C2OC(CCN)=CC2=C1 HFODVRTUVUASFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOPGXZUWHVDQSW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-benzothiophen-2-yl)ethanol Chemical compound COC1=CC=C2C=C(CCO)SC2=C1 SOPGXZUWHVDQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKPWXACOKOQLPM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-benzothiophen-2-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C2C=C(CCOS(C)(=O)=O)SC2=C1 MKPWXACOKOQLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSKXVFALQYNNW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloropentyl)-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCCCl)=NOC2=C1 MHSKXVFALQYNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQTWLTZOUJZRSI-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-fluoro-1-benzothiophene Chemical compound FC1=CC=C2SC=C(CCl)C2=C1 JQTWLTZOUJZRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOSVCCLTRDUFQA-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical class C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC(C2=CC=CC=C2O2)=C2CC1 JOSVCCLTRDUFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKBPSLNJNKFVAC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzothiophene Chemical compound FC1=CC=C2SC=CC2=C1 VKBPSLNJNKFVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHBPCTBGLNRJDY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-benzofuran-3-one Chemical compound CC1=CC=C2OCC(=O)C2=C1 YHBPCTBGLNRJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYMSHJGVOYWRHY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCCCCl JYMSHJGVOYWRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKHCGOYOKIXRW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(4-fluorophenyl)hexan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCCCl)C=C1 NMKHCGOYOKIXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSARVEGIOLYKLI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(4-methoxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCCCCCl)C=C1 NSARVEGIOLYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexanoyl chloride Chemical compound ClCCCCCC(Cl)=O WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEBXGCFSCXXTG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCCC2=C1SC1=CC=C(F)C=C12 QBEBXGCFSCXXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2C=CSC2=C1 WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIIBXVISYQQPRE-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzofuro[2,3-c]pyridine hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1NCCC2=C1OC1=CC=C(C)C=C12 IIIBXVISYQQPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDYVKSNGFGVOCH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1S2 MDYVKSNGFGVOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWEZBQWHEZPMHL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=C1SC1=CC=C(C)C=C12 RWEZBQWHEZPMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZUMEXKQGXYIHK-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=C(C=C1F)O)C(=NO)CCCCCCl Chemical compound C1=CC(=C(C=C1F)O)C(=NO)CCCCCCl XZUMEXKQGXYIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylene tetramine Natural products C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- BQOLKFJNJCOALF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4,4-diol;chloride Chemical compound Cl.OC1(O)CCNCC1 BQOLKFJNJCOALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Predloženi izum odnosi se na benzizoksazole i fenone koji djeluju kao antagonisti središnjeg α2-adrenoceptora. On se, nadalje, odnosi na njihovu proizvodnju, pripravke koji ih sadrže i na njihovu upotrebu kao lijeka.
Poznato je da središnji α2-adrenoceptor antagonisti povisuju oslobađanje noradrenalina blokiranjem presinaptičkih α2-receptora koji pokazuju kontrolu inhibicije preko oslobađanja neurotransmitera. Povišenjem koncentracije noradrenalina, α2-antagonisti se mogu upotrijebiti klinički za liječenje ili profilaksu depresije, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, dijabeta melitusa, seksualne disfunkcije i impotencije, povišenog intraokularnog tlaka, i bolesti koje su povezane s poremećenom enterokinezijom, jer su sva ta stanja povezana s deficijencijom noradrenalina u središnjem ili u perifernom nervnom sistemu.
WO 98/45297, objavljen 15. listopada 1998.g., opisuje derivate 1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[3,2-c]piridina koji djeluju kao antagonisti središnjeg α-adrenoceptora.
Derivati 1-(4-fluorfenil)-4-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-il)-1-butanona su opisani u Kimura et al. [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. (1971), 190(1), 124-134:1. Nagai et al. [Chem. Pharm. Buli. (1979), 27(8), 1922-1926], Habert et al. [J. Med. Chem. (1980), 23(6), 635-643 & Mol. Pharmacol. (1980), 17(1), 38-42], Wong et al. [Can. Eur. J. Pharmacol. (1981), 73(2-3), 163-173]. Ismaiel et al. [Med. Chem. Res. (1996), 6(3), 197-211], WO 95/07075, WO 94/10989, WO 94/08040, JP 47,029,395, DE 2,514,084, ZA 6,705,178, US 3,382,250, US 4,001,263, US 4,224,329 i US 5,508,306.
Derivati 4-(3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(IH)-il)-1-(4-fluorfenil)-1-butanona opisani su u Aksanova et al. [Khim. Pharm. Zh. (1975), 9(1), 7-9] kao sredstva za blokiranje središnjeg nervnog sistema.
Spojevi predloženog izuma su novi i imaju specifičan i selectivan afinitet vezanja različitih poznatih podtipova oc2-adrenoceptora, tj. α2A, α2B i α2-adrenoceptora. U usporedbi sa spojevima najbliže vrste, predloženi spojevi neočekivano pokazuju poboljšanje u disocijaciji između afiniteta za α2A-adrenoceptora i dopamin D2 receptora, što je posebno korisno pri liječenju depresije.
Predloženi izum odnosi se na spojeve formule
[image]
njihove N-okside, farmaceutski prihvatljive adicijske soli i na njihove stereokemijski izomerne oblike, u kojoj formuli
Alk predstavlja C5-12-alkandiil;
n je 1 ili 2;
p je 1, i q je 2; ili
p je 2 i q je 1;
X je -O-, -S-, -S{-O)-, -S(O) 2- ili NR2;
svaki R1 neovisno predstavlja vodik, halogen, C1-6-alkil, nitro, hidroksi ili C1-4-alkiloksi;
R2 je vodik, C1-6-alkil, aril ili C1-6-alkil supstituiran s arilom;
aril je fenil ili fenil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom;
D je radikal formule
[image]
u kojoj m je 1 ili 2;
svaki R3 neovisno predstavlja vodik, C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi ili halogen.
Kako se rabi u prethodnim definicijama, pojam halogen odnosi se na fluor, klor, brom i jod. Pojam C1-4-alkil kao skupina, ili kao dio skupine, definira ravne i razgranate zasićene ugljikovodike koji imaju od l do 4 ugljikova atoma, kao na primjer metil, etil, propil, butil, 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metil-propil i slično. Pojam C1-6-alkil uključuje C1-4-alkilne radikale i njihove više homologe koji imaju 5 ili 6 ugljikovih atoma, kao na primjer, pentil, heksil i slično. Pojam C6-12-alkandiil definira dvovalentne radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 5 do 12 ugljikovih atoma, kao na primjer 1,6-heksandiil, 1,7-heptandiil, 1,8-oktandiil, 1,9-nonandiil, 1,10-dekandiil, 1,11-undekandiil, 1,12-dodekandiil i slično. Pojam C5-12-alkandiil uključuje C6-12-alkandiil i niže homologe koji imaju 5 ugljikovih atoma, kao na primjer 1,5-pentandiil i slično.
Adicijske soli, kako se ovdje spominju, obuhvaćaju oblike terapeutski aktivnih adicijskih soli koje spojevi formule (I) mogu oblikovati s odgovarajućim kiselinama kao što su, na primjer, anorganske kiseline, kao halogenovodične kiseline, npr. solna ili bromovodična kiselina; sumporna; dušična; fosforna i slične kiseline; ili organske kiseline kao, na primjer, octena, propioska, hidroksioctena, mliječna, piruvinska, oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluen-sulfonska, ciklaminska, salicilna, o-aminosalicilna, pamoinska i slične kiseline.
Farmaceutski prihvatljive adicijske soli, kako se ovdje gore spominju, obuhvaćaju također terapeutski aktivne netoksične bazične, posebno oblike adicijskih soli metala ili amina koje spojevi formule (I) mogu oblikovati. Spomenute soli mogu se obično dobiti obradom spojeva formule (I) koji sadrže kisele vodikove atome s odgovarajućim organskim i anorganskim bazama, kao što su na primjer amonijeve soli, soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala, npr. soli litija, natrija, kalija, magnezija, kalcija i slično, soli s organskim bazama, npr. soli benzatina, N-metil-D-glukamina, hidrabamina i soli s amino kiselinama, kao na primjer arginina, lizina i slično.
Obrnuto, spomenuti oblici soli mogu se obraditi s odgovarajućom bazom ili kiselinom i tako prevesti u slobodan oblik kiseline ili baze.
Pojam adicijske soli, kako se ovdje rabi, obuhvaća također i solvate koje mogu oblikovati spojevi formule (I), i spomenuti solvati su obuhvaćeni smislom predloženog izuma. Primjeri takovih solvata jesu npr. hidrati, alkoholati i slično.
Oblici N-oksida spojeva formule (I) obuhvaćaju one spojeve formule (I) u kojima je jedan ili nekoliko dušikovih atoma oksidirano u takozvani N-oksid.
Pojam stereokemijski izomernih oblika, kako se ovdje rabi, definira sve moguće izomerne oblike u kojima se mogu dobiti spojevi formule (I). Ako nije spomenuto ili navedeno drugačije, kemijska oznaka spoja označava smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika, pri čemu spomenuta smjesa sadrži sve diastereomere i enantiomere osnovne molekularne strukture.
Neki spojevi formule (I) mogu također postojati u njihovim tautomernim oblicima. Takovi oblici, iako nisu izričito navedeni u gornjoj formuli, smatraju se obuhvaćeni okvirom smisla predloženog izuma.
Kad se u nastavku koristi pojam spojevi formule (I), također se smatraju se uključenim i oblici N-oksida, farmaceutski prihvatljive adicijske soli i svi stereoizomerni oblici.
Kako se rabi u nastavku, ako se navodi položaj supstituenta R1, koristi se slijedeći način brojčanog označavanja:
[image]
Zanimljiva skupina spojeva jesu oni spojevi formule (I) u kojoj n je l i R1 je vodik, klor, fluor, metil, metoksi ili nitro, posebno R1 je vodik, klor ili metoksi.
U slučaju da je R1 različit od vodika, tada je R1 prikladno povezan u triciklički prstenasti sistem u položaju 6 ili 7.
Druga zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formule (I) u kojoj Alk predstavlja 1,5-pentanediil.
Također, druga zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formule (I) u kojoj D predstavlja radikal formule (a), a R3 je fluor, brom, metoksi, metil ili vodik, posebno fluor.
Spojevi formule (I) u kojoj D predstavlja radikal formule (b) su posebno zanimljivi.
Posebni spojevi su oni spojevi formule (I) u kojoj X je O, S ili NH.
Spojevi formule (I) mogu se općenito proizvesti N-alkiliranjem intermedijata formule (II) s reagentom za alkiliranje formule (III) postupkom koji je opisan u EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196, 132 i u EP-A-0,378,255. Posebno, N-alkiliranje se može provesti u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer, metil izobutil keton, N,N-dimetilformamid ili N,N-dimetil-acetamid, u prisutnosti baze kao što je, na primjer, trietilamin, natrijev karbonat, ili natrijev bikarbonat, i, prema potrebi, u prisutnosti katalizatora kao što je, na primjer, kalijev jodid.
[image]
U intermedijatu (III), W1 predstavlja odgovarajuću reaktivnu otpusnu skupinu, kao na primjer, halogen, npr. klor, brom ili jod; sulfoniloksi, npr. metansulfoniloksi, 4-metilbenzensulfoniloksi.
U toj i slijedećim reakcijama, reakcijski proizvodi se mogu izolirati iz reakcijskog medija i prema potrebi dalje se očistiti u skladu s metodologijama koje su općenito poznate u struci, kao ekstrakcijom, kristalizacijom, trituriranjem i kromatografijom.
Spojevi formule (I) mogu se prevesti jedan u drugi poznatim reakcijama transformacije funkcionalnih skupina.
Spojevi formule (I) mogu se također prevesti u odgovarajuće oblike N-oksida postupcima koji su poznati u struci za pretvorbu trovalentnog dušika u njegov oblik N-oksida. Spomenuta reakcija N-oksidacije može se općenito provesti reakcijom polaznog materijala formule (I) s odgovarajućim organskim ili anorganskim peroksidom. Prikladni anorganski peroksidi uključuju, na primjer, vodikov peroksid, perokside alkalijskih metala ili zemno alkalijskih metala, npr. natrijev peroksid, kalijev peroksid; prikladni organski peroksidi mogu uključiti peroksi kiseline kao primjer, benzenkarboperoksi kiselinu ili s halogenim supstituiranu benzenkarboperoksi kiselinu, npr. 3-klorbenzen-karboperoksi kiselinu, peroksoalkanske kiseline, npr. peroksioctemu kiselinu, alkilhidroperokside, npr. terc-butil hidroperoksid. Prikladna otapala jesu, na primjer, voda, niži alkanoli, npr. etanol i slično, ugljikovodici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici, npr. diklormetan, i mješavine takovih otapala.
Neki intermedijati i polazni materijali su komercijalno dostupni ili su poznati spojevi koji se mogu proizvesti u struci poznatim metodologijama.
Na primjer, neki intermedijati formule (III) i njihova proizvodnja opisani su u EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 i u EP-A-0,378,255.
Intermedijati formule (II) u kojoj X predstavlja O, mogu se proizvesti analogno postupku koji su opisali Cattanach C. et al. (J. Chem. Soc. (C), 1971, str. 53-60); Kartashova T. (Khim. Geterotskl. Soedin., 1979 (9), str. 1178-1180) i. Zakusov, V. et al. (Izobreteniya, 1992 (15), str. 247). Intermedijati formule (II) u kojoj X predstavlja S mogu se proizvesti analogno postupku koji su opisali Capps et al. (J. Am. Chem. Soc., 1953, str 697) ili u US-3,752,820. Poseban put sinteze za pripravljanje intermedijata formule (II) u kojoj p predstavlja l, a q je 2, i spomente intermedijate prikazuje formula (II-l), prikazan je u shemi 1.
Shema 1
[image]
Stupanj a može se provesti analogno postupku koji je opisan u Tetrahedron (1981), 37, str. 979-982. Benzofurani dobiveni u stupnju c upotrijebljeni su kao intermedijati u US 4,210,655. Daljnji stupnjevi reakcije su analogni reakcijskim postupcima koji su opisani u US 3,752,820.
Alternativno, intermedijati formule (II-l) mogu se prizvesti primjenom stupnjeva reakcije prikazane u shemi 2.
Shema 2
[image]
Stupanj a može se provesti analogno postupku koji je opisan u Heterocycles (1994), 39(1), str. 371-380. Stupanj b može se provesti analogno postupku koji je opisan u J. Med. Chem. (1986), 29(9), str. 1643-1650, Slijedeći stupnjevi reakcije mogu se provesti analogno postupku koji je opisan u J. Heterocycl. Chem. (1979), 16, str. 1321.
Intermedijati formule (II) u kojoj p predstavlja 2 i, a q je 1, a koji intermedijati su prikazani formulom (II-2), mogu se proizvesti u skladu sa Synth. Comm., 1995, str. 3883-3900 i primjenom u struci poznatih metoda. Postupak je općenito prikazan u shemi 3.
Shema 3
[image]
Intermedijati formule (II-2) u kojoj X predstavlja -O-, i ti intermedijati su prikazani formulom (II-2-a), mogu se proizvesti kako je opisano u Syn. Comm. (1995), str. 3883-3900 i J. Chem. Soc., 1965, str. 4939-4953 i primjenom u struci poznatih metoda. Općenito, postupak je prikazan u shemi 4.
Shema 4
[image]
Intermedijati formule (II-2) u kojoj X predstavlja -S-, a koji intermedijati su prikazani formulom (II-2-b), mogu se proizvesti prema J. Med. Chem., 1992, 35(7), str. 1176-1182 i primjenom metoda koje su poznate u struci. Opći postupak prikazan je u shemi 5.
Shema 5
[image]
Neki spojevi formule (I) i neki intermedijati predloženog izuma sadrže najmanje jedan asimetričan ugljikov atoma. Čisti stereokemijski izomerni oblici spomenutih spojeva i spomenutih intermedijata mogu se dobiti primjenom poznatih postupaka. Na primjer, diastereomeri se mogu rastaviti fizičkim metodama kao što je selektivna kristalizacija ili kromatografijom, npr. protustrujnom razdiobom, tekućinskom kromatografijom i sličnim metodama. Enantiomeri se mogu dobiti iz racemičnih smjesa najprije pretvorbom te racemične smjese s prikladnim sredstvom za rastavljanje, kao na primjer pomoću kiralnih kiselina, u smjese diastereomernih soli ili spojeva, na primjer, selektivnom kristalizacijom ili kromatografijom, npr. tekućinskom kromatografijom i sličnim metodama; i konačno pretvorbom spomenutih rastavljenih diastereomernih soli ili spojeva u odgovarajuće enantiomere.
Čisti stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) mogu se također dobiti iz čistih sterekemijski izomernih oblika odgovarajućih intermedijata i polaznih materijala, pod uvjetima sa se dotična reakcija odvija stereospecifično. Čisti i miješani stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) predviđeni su okvirom smisla predloženog izuma.
Spojevi formule (I), njihovi N-oksidi, njihove farmaceutski prihvatljive adicijske soli i njihovi stereokemijski izomerni oblici blokiraju presinaptičke α2-receptore na središnjim noradrenergnim neuronima i stoga, dakle, povećavanje oslobađanja noradrenalina. Blokiranje tih receptora potiskuje ili oslobađa mnoštvo simptoma povezanih s nedostatkom noradrenalina u središnjem ili perifernom nervnom sistemu. Terapeutske indikacije za upotrebu predloženih spojeva jesu depresija, kognitivni poremećaji, Parkinsonova bolest, dijabetes melitus, seksualna disfunkcija i impotencija, i povišen intraokularni tlak. Posebno, predloženi spojevi pokazuju veću disocijaciju između afiniteta vezanja za α2-receptore i onog za dopamin receptore, posebno između α2A-receptora i dopamin D2 receptora. Ta veća disocijacija smanjuje opasnost od ekstrapiramidalnih sporednih efekata (EPS) koji se mogu pojaviti zbog blokiranja dopamin receptora i koje treba izbjeći u liječenju depresije.
Također se je pokazalo da blokiranje cc2 receptora u središnjem nervnom sistemu pojačava oslobađanje serotonina koji može pripomoći u terapeutskom djelovanju kod depresije (Maura et al., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 345 :410-416).
Također se je pokazalo da blokiranje 0,2 receptora može inducirati porast ekstracelularnog DOPAC-a (3,4-dihidro-feniloctene kiseline) koja je metabolit dopamina i noradrenalina.
Imajući u vodi upotrebljivost ovih spojeva u liječenju bolesti povezanih s nedostatkom noradrenalina u središnjem nervnom sistemu, posebno depresije i Parkinsonove bolesti, predloženi izum daje metodu za liječenje toplokrvnih bića koja pate od takovih bolesti, posebno depresije i Parkinsonove bolesti, pri čemu spomenuta metoda uključuje sistemsko davanje terapeutski učinkovite količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli.
Predloženi spojevi su također potencijalno korisni za liječenje Alzheimerove bolesti i demencije, jer je poznato da a2-antagonisti potiču oslobađanje acetilholina (Tellez et al. 1997, J. Neurochem. 68:778-785).
Općenito se smatra da će učinkovita terapeutska dnevna količina biti od pribl. 0,01 mg/kg do pribl. 4 mg/kg tjelesne težine.
Predloženi izum odnosi se stoga također na upotrebu spojeva formule (I), definiranih kao gore, kao lijeka. Nadalje, predloženi izum odnosi se također na upotrebu spoja formule (I) za proizvodnju lijeka za liječenje depresije ili Parkinsonove bolesti.
Ex vivo kao i in vitro proučavanje prijenosa signala receptora i vezanja receptora može primijeniti za ocjenjivanje antagonizma predloženih spojeva prema α2 adrenoceptoru. Kao indicija blokade središnjeg α2-adrenoseptora in vivo može se primijeniti poništenje gubitka normalnog refleksa opažanog kod štakora nakon intravenske injekcije ksilazina i inhibicije tremora induciraneg s reserpinom kod štakora.
Spojevi predloženog izuma također imaju sposobnost brzog prodiranja u središnji nervni sistem.
U svrhu aplikacije, predmetni spojevi se mogu formulirati u razne farmaceutske pripravke koji uključuju farmaceutski prihvatljive nosače i, kao aktivan sastojak, terapeutski učinkovitu količinu spoja formule (I) . Za proizvodnju farmaceutskih pripravaka ovog izuma, učinkovitu količinu dotičnog spoja, u obliku adicijske soli ili kao slobodne kiseline ili baze, kao aktivnog sastojka, temeljito se pomiješa u smjesu s farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji može imati vrlo različit oblik ovisno o željenom obliku pripravka za aplikaciju. Ti farmaceutski pripravci su poželjni u obliku jediničnog doziranja prikladnom, ponajprije za oralno, perkutano ili davanje parenteralnom injekcijom. Na primjer, za proizvodnju pripravaka u obliku za oralno doziranje, može se upotrijebiti bilo koje uobičajeno farmaceutsko sredstvo kao što je na primjer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tekućih pripravaka kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri i otopine; ili kruti nosači kao škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za dezintegraciju i slično u slučaju praha, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihovog lakog davanja, tablete i kapsule predstavljaju jedinični oblik oralnog doziranja kojem se daje najveću prednost, i u tom slučaju upotrebljavaju se naravno kruti farmaceutski nosači. Za parenteralne pripravke nosač obično uključuje vodu, barem velikim dijelom, iako se mogu uključiti i drugi sastojci, na primjer za poboljšanje topivosti. Mogu se pripraviti, na primjer, injekcijske otopine u kojima nosač uključuje otopinu soli, otopinu glukoze ili mješavinu otopine soli i otopine glukoze. Injekcijske otopine koje sadrže spojeve formule (I) mogu se formulirati u ulju za produljeno djelovanje. Odgovarajuća ulja za tu svrhu jesu, na primjer, kikirikijevo ulje, sezamovo ulje, pamučno ulje, kukuruzno ulje, sojino uje, sintetički glicerol esteri masnih kiselina dugačkog lanca i mješavine tih i drugih ulja. Također se mogu proizvesti injekcijske suspenzije i u tom slučaju se mogu upotrijebiti odgovarajući tekući nosači, suspenzijska sredstva i slično. U pripravcima prikladnim za perkutano davanje, nosač prema potrebi uključuje sredstvo za pojačavanje prodiranja i/ili prikladno sredstvo za kvašenje, prema potrebi zajedno s prikladnim dodacima bilo koje vrste u malim udjelima, koji dodaci ne uzrokuju nikakve značajke štetne efekte na kožu. Ti dodaci mogu olakšati aplikaciju na koži i/ili mogu biti korisni za proizvodnju željenih pripravaka. Ti pripravci se mogu dati na razne načine, npr. kao transdermalni flaster, oblog, ili pomast. Adicijske soli (I) zbog njihove povišene topivosti u vodi u usporedbi s odgovarajućim oblicima slobodnih baza ili slobodnih kiselina su očito mnogo prikladniji za proizvodnju vodenih pripravaka.
Posebno je povoljno formulirati gore spomenute farmaceutske pripravke u obliku jediničnog doziranja za lakše davanje i ujednačeno doziranje. Oblik jediničnog doziranja, kako se rabi u ovom opisu i u patentnim zahtjevima, odnosi se na fizički odvojene jedinice prikladne kao jedinično doziranje, od kojih svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu tako da proizvede željeni terapeutski učinak, zajedno s potrebnim farmaceutskim nosačem. Primjeri takovih oblika jediničnog doziranja jesu tablete (uključiv zarezane ili prevučene tablete), kapsule, pilule, paketići praha, hostije, injekcijske otopine ili suspenzije, čajne žličice, jušne žlice i slično, i njihova odvojena višestruka pakovanja.
Slijedeći primjeri su predviđeni za ilustraciju predloženog izuma.
EKSPERIMENTALNI DIO
A. Pripravljanje intermedijata
Primjer A1
Mješavinu 0-fenilhidroksilamin hidroklorida (1:1) (0,625 mola) i 4,4-piperidindiol hidroklorida (1:1) (0,682 mola) u 2-propanolu (615 ml) miješa pri 20°C. Kap po kap pri 20°C doda se HCl (353 ml). Reakcijsku smjesu se oprezno zagrije do temperature refluksa. Reakcijsku smjesu se miješa i refluktira 3 sata, zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Talog se odfiltrira, ispere s diizopropil eterom, i osuši. Ta frakcija kristalizira iz vode (1600 ml) . Željeni spoj se pusti kristalizirati uz miješanje. Talog se odfiltrira, ispere s 2-propanolom i diizopropil eterom, zatim se osuši, čime se dobije 84 g (64%) 1,2,3,4-tetrahidrobenzo-furo[3,2-c]piridin hidroklorida (1:1) (interni. 1).
Primjer A2
a) Reakcija se odvija u atmosferi dušika. NaH 60% (0,17 mola) miješa se u tetrahidrofuranu (350 ml). Kap po kap tijekom ±20 minuta doda se otopinu dietil (cijanometil)-fosfonata (0,17 mola) u tetrahidrofuranu (150 ml), (egzotermni porast temperature na 30°C). Smjesu se miješa 20 minuta pri sobnoj temperaturi, zatim se ohladi na 0°C. Pri 0°C, kap po kap tijekom 30 minuta doda se otopinu 5-metil-3(2H)-benzofuranona (0,15 mola) u tetrahidrofuranu (350 ml). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, zatim se prelije u vodu (1500 ml) i promiješa. Tu mješavinu se ekstrahira s eterom, diizopropil eterom (2x), osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/heksan 50/50). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 21,2 g (82%) 5-metil-3-benzofuranacetonitrila (interm. 2).
b) Mješavinu intermedijata (2) (0,12 mola) u NH3/CH3OH (400 ml) hidrogenira se s Raney niklom (3 g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodika (2 ekvivalenta), katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 98/2 do 96/4). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak (±2,1 g) se otopi u 2-propanolu (500ml), i prevede u hidrokloridnu kiselinsku sol (1:1) s HCl/2-propanolom. Smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari. Ostatak se promiješa u diizopropil eteru, odfiltrira i osuši, čime se dobije 24,4 g (96%) 5-metil-3-benzofuran-etanamin hidroklorida (1:1) (interm. 3).
c) Smjesu intermedijata (3) (0,0024 mola) u vodi (2 ml), octenoj kiselini (2 ml) i formolu 37% (2 ml) miješa se jedan sat pri 100°C. Reakcijsku smjesu se ohladi i prelije u 1 M NaOH (50 ml) . Talog se odfiltrira, ispere s vodom, zatim se otopi u 1 N HCl (100 ml) . Smjesu se miješa 15 minuta na toploj vodenoj kupelji (80°C). Otapalo se ispari. Doda se 2-propanol. Otapalo se ispari. Ostatak se promiješa u kipućem 2-propanonu, zatim se pusti ohladiti na sobnu temperaturu uz miješanje. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 0,40 g 1,2,3,4-tetrahidro-6-metilbenzofuro[2,3-c]piridin monohidroklorid monohidrata (interm. 4).
Primjer A3
a) Butil litij (0,27 mola 2,5 M otopine) doda se kap po kap k 6-metoksi-benzo[b]tiofenu [proizveden analogno postupku opisanom u J. Med. Chem. 1989, 32(12), 2548-2554] (0,25 mola) u tetrahidrofuranu (1000 ml), i miješa se 10 minuta pri -30°C. Smjesu se miješa se još 10 minuta pri -30°C. Kap po kap pri -30°C doda se etilen oksid (0,38 mola u 100 ml tetrahidrofurana). Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se 3 sata. Smjesu se zakiseli s razrijeđenom otopinom HCl. Otapalo se ispari. Ostatak se razrijedi s vodom i tu smjesu se ekstrahira sa CH2Cl2. Odvojen organski sloj se osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se promiješa u heksanu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 41,3 g 6-metoksibenzo[b]tiofen-2-etanola (interm. 5).
b) Metansulfonil klorid (0,21 mol) doda se k mješavini intermedijata 5 (0,19 mola) i trietilamina (0,21 mola) u CH2C12 (1000 ml), miješa se 4 sata pri 0°C. Reakcijsku smjesu se miješa 4 sata pri sobnoj temperaturi, zatim se prelije u vodu. Odvojen organski sloj se osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u diizopropil eteru, odfiltrira i osuši, čime se dobije 50,5 g (94%) 6-metoksibenzo[b]tiofen-2-etanol metansulfonata (estera) (internu 6).
c) Smjesu intermedijata 6 (0,18 mola) i NaJ (0,45 mola) u 2-propanonu (1000 ml) miješa se i refluktira 9 sati, zatim se ohladi na sobnu temperaturu i otapalo se ispari. Ostatak se ispere s vodom i ekstrahira sa CH2Cl2. Odvojen organski sloj se osuši, profiltrira i otapalo se ispari, čime se dobije 57 g 2-(2-jodetil)-6-metoksibenzo[b]tiofena (interm. 7).
d) Intermedijat 7 (0,18 mola) doda se u obrocima k mješavini 1,3,5,7-tetra-azatriciklo[5.1.1.13,5]dekana (0,45 mol) u CHC13 (600 ml) . Reakcijsku smjesu se miješa i refluktira preko noći, zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 54,2 g 1-[2-(6-metoksibenzo[b]tiofen-2-il)etil]-1,3,5,7-tetra-azatriciklo[5.1.1,1 5.7]dekanijevog jodida (interm. 8).
e) Smjesu intermedijata 8 (0,12 mola) i HC1 (0,50 mola) u etanolu (171 ml) miješa se 2 dana pri sobnoj temperaturi. Doda se još HC1 (10 ml) i etanola (40 ml) i reakcijsku smjesu se miješa se i refluktira se jedan sat, zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Otapalo se ispari. Ostatak se promiješa u 2-propanolu, zatim se odfiltrira. Krutu tvar se osuši i ostatak se ponovno prevede u slobodnu bazu s 20%-tnom NaOH. Odvojen organski sloj se osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se otopi u 2-propanolu i prevede u hidrokloridnu sol (1:1) s HCl/2-propanolom. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 13,1 g (50%) 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoksi[l]benzotieno[3,2-c]piridina (interm. 9) .
Analogno je proizveden l,2,3,4-tetrahidro-8-metil-[1]benzotieno[3,2-c]piridin hidroklorid (interm. 10).
Primjer A4
a) Smjesu formola (37%; 31 g) i ZnCl2 (10 g) u etil acetatu (90 ml) i HC1 (12 N; 190 ml) miješa se pri -10°C. Kroz smjesu se pusti HC1 (plin) do zasićenja (pri -10°C). Kap po kap pri <0°C doda se 5-fluor-benzo[b]tiofen (0,35 mola) . Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se toluen (200 ml) i smjesu se snažno miješa. Organski sloj se odvoji, ispere se s vodenom otopinom NaHCO3 i s vodom, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u heksanu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 58 g (82,6%) 3-(klormetil)-5-fluorbenzo[b]-tiofena (interm 11).
b) Smjesu NaCN (0,33 mola) i dibenzo-18-kruna etera (0,050 g) u dimetil sulfoksidu (110 ml) miješa se pri 30°C. Polako se doda intermedijat 11 (0,29 mola). Smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu uz miješanje. Zatim se reakcijsku smjesu promiješa u led-vodi. Talog se odfiltrira, ispere s vodom, zatim se otopi u CH2Cl2. Organsku otopinu se osuši, profiltrira i otapalo se ispari, čime se dobije 5-fluorbenzo[b]tiofen-3-acetonitril (interm. 12) .
c) Smjesu intermedijata 12 (0,29 mola) u mješavini NH3 i CH3OH (700 ml) hidrogenira se pri 14°C s Raney nikelom (5 g) kao katalizatorom u prisutnosti otopine tiofena (10 ml). Po prestanku uzimanja vodika (2 ekv.), katalizator se odfiltrira preko dikalita i filtrat se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 96/4). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se otopi u diizopropil eteru i prevede u hidrokloridnu sol (1:1) s HCl/2-propanolom. Talog se odfiltrira, ispere s diizopropil eterom, i osuši, čime se dobije 48,5 g 5-fluorbenzo[b]-tiofen-3-etanamin hidroklorida (interm. 13).
d) Smjesu intermedijata 12 (0,21 mola) u vodi (190 ml), octenoj kiselini (190 ml) i formolu (37%; 190 ml) miješa se i refluktira jedan sat. Smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu, zatim se prelije u NaOH (4 M; 1200 ml) uz miješanje. Talog se odfiltrira i triturira sa CH3CN, odfiltrira, ispere s diizopropil eterom i osuši, čime se dobije 21 g 1,1'-metilenbis[6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-[1]benzotieno[2,3-c]piridina (interm. 14).
e) Smjesu intermedijata 14 (0,049 mola) u vodi (1700 ml) i HCl (12 N; 285 ml) miješa se i refluktira jedan sat. Talog se odfiltrira, ispere sa CH3CH i diizopropil eterom, i osuši, čime se dobije 17,7 g 6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-[1]benzotieno[2,3-c]piridin hidroklorida (interm. 15).
Primjer A5
Smjesu AlCl3 (32 g) u metoksibenzenu (250 ml) miješa se pri 0°C. Kap po kap, pri 0°C, doda se 5-klor-pentanoil klorid (0,24 mola). Reakcijsku smjesu se miješa 3 sata pri 0 do 5°C i zatim se pusti zagrijati na 15°C. Smjesu se prelije u ledenu vodu (400 g) i 12N HCl (100 ml), i ekstrahira sa CH3Cl2. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira preko dikalita i otapalo se ispari. Ostatak se promiješa u petrol eteru i diizopropil eteru, i dobiveno ulje se odvoji, čime se dobije 50,4 g 6-klor-1-(4-metoksifenil)-1-heksanona (interm. 16).
Primjer A6
a) Reakcija se odvija u atmosferi dušika. BF3 u dietil eteru (215 ml) se ohladi na 0°C. Doda se 3-fluorfenol (0,25 mol). Doda se 6-klor-heksanoil klorid (0,51 mola) i dobivenu reakcijsku smjesu se miješa 15 min pri 0°C, zatim se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se zatim miješa preko noći pri 130°C. Smjesu se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se voda uz hlađenje. Tu smjesu se ekstrahira dva puta s diizopropil eterom. Odvojen organski sloj se osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gel (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/heksan 50/50), zatim pomoću HPLC (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/heksan 50/50). Frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 52,2 g 6-klor-1-(4-fluor-2-hidroksifenil)-1-heksanona (interm. 17).
b) Smjesu intermedijata 17 (0,21 mola) i hidroksilamin hidroklorida (0,25 mola) u piridinu (100 ml) miješa se 2 dana pri sobnoj temperaturi, zatim se prelije u 1 N HC1 (450 ml). Tu smjesu se miješa 10 min, zatim se ekstrahira s etil acetatom (2 x). Odvojen organski sloj se osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gel (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 99/1) . Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 22 g 6-klor-1-(4-fluor-2-hidroksifenil)-1-heksanon oksima (interm. 18).
c) Intermedijat 18 (0,017 mola) u tetrahidrofuranu (50 ml) zagrije se na 60°C. Kap po kap doda se otopinu 1,1'-karbonilbis-1H-imidazola (0,035 mola) u tetrahidrofuranu (200 ml) i dobivenu reakcijsku smjesu se miješa i refluktira 2 sata. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i otapalo se ispari. Ostatak se ispere s vodom, zatim se zakiseli s HC1. Tu smjesu se ekstrahira sa CH2Cl2.
Odvojen organski sloj se osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2 100%). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 3-(5-klorpentil)-6-fluor-1,2-benzizoksazol (interni. 19).
B. Proizvodnja spojeva formule (I)
Primjer B1
Smjesu od 6-klor-1-(4-fluorfenil)-1-heksanona (O, 018 mola), intermedijata l (0,015 mola), Na2C03 (4 g) i kalijevog jodida (katalitička količina) u metil izobutil ketonu (200 ml) miješa se i refluktira preko noći i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Otapalo se ispari. Ostatak se ispere s vodom i smjesu se ekstrahira sa CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2C12/CH3OH 95/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se prevede u sol (E)-2-butendionske kiseline sol (1:1). Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 5,1 g 1-(4-fluorfenil)-6-(l,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2-il)-1-heksanon (E)-2-butendioata (1:1) (71%).
U tablicama 1, 2 i 3 popisani su spojevi formule (I) koji su proizvedeni su analogno primjeru B 1.
Tablica 1
[image]
[image]
Tablica 2
[image]
[image]
Tablica 3
[image]
[image]
C. Farmakološki primjeri
Primjer C.1
In vitro afinitet vezanja za α2 receptore
Interakcija spojeva formule (I) s ot2 receptorima ispitana je u pokusima in vitro vezanja radioliganda.
Općenito, radioligand niske koncentracije s visokim afinitetom vezanja za dotični receptor inkubiran je s uzorkom pripravka tkiva obogaćenog s dotičnim receptorom ili s pripravkom stanica koje ekspresioniraju klonirane humane receptore u puferiranom mediju. Tijekom inkubacije radioligand se veže na receptor. Kad se dosegne ravnotežne vezanje, radioaktivnost povezana s receptorom se odvoji od nevezane radioaktivnosti i izračuna se aktivnost vezana s receptorom. Interakcija ispitnih spojeva s receptorom je ocijenjena u pokusima kompeticijskog vezanja. Razne koncentracije ispitnog spoja dodaju se u inkubacijsku smjesu koja sadrži receptorski pripravak i radioligand. Vezanje radioliganda se inhibira s ispitnim spojem proporcionalno njegovom afinitetu vezanja i njegovoj koncentraciji.
Radioligand upotrijebljen za vezanje α2A, α2B i α2c receptora bio je 3H-rauvolskin, a upotrijebljeni receptorski pripravci bili su α2A, α2B i α2c receptori koji ekspresioniraju CHO stanice (stanice ovarija kineskog hrčka, e. Chinese Hamster Ovary).
Vrijednosti IC50 (koncentracija pri kojoj je inhibirano 50% receptora) za spojeve koji su uzeti kao primjeri u gornjem eksperimentalnom dijelu za svaki od tri receptora kreće se između 106 i 10-10M.
Primjer C.2
Disocijacija afiniteta vezanja recptora za a2a i dopamin D2
Kako je već gore spomenuto, dopamin D2 antagonizam može dovesti do povećane opasnosti od EPS-a. Stoga je bolja veća disocijacija između α2a i D2. Stupci naslovljeni s "disocijacijom" pokazuju vrijednosti IC50 u molarnoj koncentraciji (M) za α2a receptor i D2 receptor. S "omjerom" se misli na omjer D2/α2a i to je indikacija za disocijaciju između dva spomenuta receptora.
[image]
D. Primjeri pripravaka
"Aktivan sastojak" (A.I.), kako se ovdje rabi, odnosi se na spoj formule (I), njegovu farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol ili njegov stereokemijski izomerni oblik.
Primjer D.1
Kapsule
20 g A.I., 6 g natrijevog lauril sulfata, 56 g škroba, 56 g laktoze, 0,8 g koloidnog silicijevog dioksida i 1,2 g magnezijevog stearata se temeljito zajedno pomiješa. Dobivenu smjesu se zatim puni u 1000 prikladnih tvrdih želatinskih kapsula, od kojih svaka sadrži 20 mg A.I.
Primjer D.2
Tablete prevučene s filmom
Pripravljanje jezgre tableta
Smjesu od 100 g A.I., 570 g laktoze i 200 g škroba dobro se pomiješa i zatim se navlaži s otopinom od 5 g natrijevog dodecil sulfata i 10 g polivinil-pirolidona u pribl. 200 ml vode. Vlažnu praškastu smjesu se prosije, osuši i ponovno prosije. Zatim se doda 100 g mikrokristalinične celuloze i 15 g hidrogeniranog biljnog ulja. Sve se dobro promiješa i preša u tablete, od čega se dobije 10.000 tableta od kojih svaka sadrži 10 mg aktivnog sastoj ka. Prevlaka K otopini od 10 g metil celuloze u 75 ml denaturiranog etanola doda se otopinu od 5 g etil celuloze u 150 ml diklormetana. Zatim se doda 75 ml diklormetana i 2,5 ml 1,2,3-propantriola. 10 g polietilen glikola se rastali i otopi u 75 ml diklormetana. Potonju otopinu se doda k prethodnoj i zatim se doda 2,5 g magnezijevog oktadekanoata, 5 g polivinil-pirolidona i 30 ml koncentrirane suspenzije boje i sve se homogenizira. Jezgre tableta se prevuku s tako dobivenom smjesom u uređaju za prevlačenje.
Claims (9)
1. Spoj formule (I)
[image]
njegovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljive adicijske soli i njegovi stereokemijski izomerni oblici, naznačen time, da
Alk predstavlja C5-12-alkandiil;
n je 1 ili 2;
p je 1, i q je 2; ili
p je 2 i q je 1;
X je -O-, -S-, -S(-O)-, -S (O) 2- ili NR2;
svaki R1 neovisno predstavlja vodik, halogen, C1-6-alkil, nitro, hidroksi ili C1-4-alkiloksi;
R2 je vodik, C1-6-alkil, aril ili C1-6-alkil supstituiran s arilom;
aril je fenil ili fenil supstituiran s halogenim ili C1-6-alkilom;
D je radikal formule
[image]
u kojoj m je 1 ili 2;
svaki R3 neovisno predstavlja vodik, C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi ili halogen.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da n je 1 i R1 je vodik, klor, fluor, metil, metoksi ili nitro.
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da Alk je 1,5-pentandiil.
4. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 3, naznačen time, da X je O, S ili NH.
5. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 4, naznačen time, da se upotrebljava kao lijek.
6. Upotreba spoja prema bilo kojem zahtjevu 1 do 4, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje depresije ili Parkinsonove bolesti.
7. Pripravak, naznačen time, da s farmaceutski prihvatljivim nosačem i kao aktivan sastojak sadrži terapeutski učinkovitu količinu spoja prema bilo kojem zahtjevu 1 do 4.
8. Postupak za proizvodnju pripravka prema zahtjevu 7, naznačen time, da se spoj, definiran u bilo kojem zahtjevu l do 4, kao aktiva sastojak temeljito pomiješa s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
9. Postupak za proizvodnju spoja prema zahtjevu 1, naznačen time, da se
a) intermedijat formule (II) N-alkilira s reagentom za alkiliranje formula (III)
[image]
gdje W1 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, a D, Alk, X, n i R1 su definirani kao u zahtjevu 1, u reakcijski inertnom otapalu, u prisutnosti baze i prema potrebi u prisutnosti katalizatora;
b) i po želji, spojevi formule (I) pretvaraju se jedan u drugi poznatim postupcima transformacija, i nadalje, po želji, spojevi formule (I) pretvaraju se u terapeutski aktivne netoksične kiselinske adicijske soli obradom s kiselinom, ili u terapeutski aktivne netoksične bazične adicijske soli obradom s bazom, ili obratno, kiselinske adicijske soli pretvaraju se u oblik slobodne baze obradom s lužinom, ili se bazične adicijske soli pretvaraju u slobodnu kiselinu obradom s kiselinom; i, po želji, proizvedu se njihovi stereokemijski izomerni oblici ili N-oksidi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98204358 | 1998-12-21 | ||
| PCT/EP1999/010054 WO2000037466A1 (en) | 1998-12-21 | 1999-12-14 | BENZISOXAZOLES AND PHENONES AS α2-ANTAGONISTS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010444A2 true HRP20010444A2 (en) | 2002-06-30 |
Family
ID=8234508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010444A HRP20010444A2 (en) | 1998-12-21 | 2001-06-14 | BENZISOXAZOLES AND PHENONES AS <F128M>a<F255D><->2<P>-ANTAGONISTS |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6576640B1 (hr) |
| EP (1) | EP1140934B1 (hr) |
| JP (1) | JP4717216B2 (hr) |
| KR (2) | KR20060093139A (hr) |
| CN (1) | CN1154646C (hr) |
| AR (1) | AR021924A1 (hr) |
| AT (1) | ATE251622T1 (hr) |
| AU (1) | AU765751B2 (hr) |
| BG (1) | BG65162B1 (hr) |
| BR (1) | BR9916427A (hr) |
| CA (1) | CA2355716C (hr) |
| CZ (1) | CZ294532B6 (hr) |
| DE (1) | DE69911995T2 (hr) |
| EA (1) | EA003606B1 (hr) |
| EE (1) | EE200100329A (hr) |
| ES (1) | ES2209553T3 (hr) |
| HK (1) | HK1045686B (hr) |
| HR (1) | HRP20010444A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0104812A3 (hr) |
| ID (1) | ID28967A (hr) |
| IL (2) | IL143830A0 (hr) |
| NO (1) | NO317892B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ511411A (hr) |
| PL (1) | PL196958B1 (hr) |
| SK (1) | SK285560B6 (hr) |
| TR (1) | TR200101813T2 (hr) |
| TW (1) | TWI229673B (hr) |
| UA (1) | UA71938C2 (hr) |
| WO (1) | WO2000037466A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200105067B (hr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04000036A (es) | 2001-07-05 | 2004-05-21 | Upjohn Co | Benzofuranos sustituidos con (hetero) arilo como ligandos 5-ht. |
| CA2480266C (en) * | 2002-04-03 | 2011-07-12 | Orion Corporation | Use of an alpha2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases |
| EP1757605A4 (en) * | 2004-04-12 | 2007-12-19 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | CYCLIC AMINE COMPOUND |
| KR20080034171A (ko) * | 2005-07-28 | 2008-04-18 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서의 치환된테트라히드로-1ｈ-피리도[4,3,ｂ]인돌 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3419568A (en) * | 1966-12-07 | 1968-12-31 | Abbott Lab | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles |
| US3382250A (en) * | 1966-12-07 | 1968-05-07 | Abbott Lab | Aroylalkyl derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-pyrido[4, 3b]indoles |
| US3718657A (en) * | 1970-12-03 | 1973-02-27 | Abbott Lab | Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines |
| JPS4729395U (hr) * | 1971-04-26 | 1972-12-04 | ||
| AR206812A1 (es) * | 1974-04-01 | 1976-08-23 | Pfizer | Compuestos intermediarios de azaciclo(3,4-a)indoles 4- y 5-fenil substituidos desprovistos de actividad terapeutica |
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| FR2570701B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1987-05-22 | Synthelabo | Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3522959A1 (de) * | 1985-06-27 | 1987-01-08 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| EP0339959A3 (en) * | 1988-04-27 | 1991-03-20 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| WO1994008040A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof |
| US5403847A (en) | 1992-11-13 | 1995-04-04 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia |
| US5508306A (en) * | 1992-11-13 | 1996-04-16 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aromatic amine derivatives |
| UA52681C2 (uk) * | 1997-04-08 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі |
-
1999
- 1999-12-14 US US09/868,756 patent/US6576640B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 AU AU24327/00A patent/AU765751B2/en not_active Ceased
- 1999-12-14 CN CNB998147095A patent/CN1154646C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 EP EP99967955A patent/EP1140934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 UA UA2001064352A patent/UA71938C2/uk unknown
- 1999-12-14 ID IDW00200101335A patent/ID28967A/id unknown
- 1999-12-14 ES ES99967955T patent/ES2209553T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 KR KR1020067015507A patent/KR20060093139A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 HU HU0104812A patent/HUP0104812A3/hu unknown
- 1999-12-14 DE DE69911995T patent/DE69911995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 IL IL14383099A patent/IL143830A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-14 AT AT99967955T patent/ATE251622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 CA CA2355716A patent/CA2355716C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 EE EEP200100329A patent/EE200100329A/xx unknown
- 1999-12-14 BR BR9916427-2A patent/BR9916427A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 WO PCT/EP1999/010054 patent/WO2000037466A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 SK SK858-2001A patent/SK285560B6/sk unknown
- 1999-12-14 JP JP2000589537A patent/JP4717216B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 KR KR1020017004946A patent/KR100657540B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 PL PL348421A patent/PL196958B1/pl unknown
- 1999-12-14 NZ NZ511411A patent/NZ511411A/xx unknown
- 1999-12-14 TR TR2001/01813T patent/TR200101813T2/xx unknown
- 1999-12-14 EA EA200100709A patent/EA003606B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 CZ CZ20012120A patent/CZ294532B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 TW TW088122067A patent/TWI229673B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 AR ARP990106577A patent/AR021924A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-05-18 BG BG105521A patent/BG65162B1/bg unknown
- 2001-06-06 NO NO20012783A patent/NO317892B1/no unknown
- 2001-06-14 HR HR20010444A patent/HRP20010444A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-06-19 IL IL143830A patent/IL143830A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 ZA ZA200105067A patent/ZA200105067B/en unknown
-
2002
- 2002-07-09 HK HK02105098.8A patent/HK1045686B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2011513326A (ja) | 疼痛症候群および他の障害の治療法 | |
| JP4590101B2 (ja) | α２−アンタゴニストとしての三環性Δ３−ピペリジン類 | |
| HRP20010444A2 (en) | BENZISOXAZOLES AND PHENONES AS <F128M>a<F255D><->2<P>-ANTAGONISTS | |
| US6352999B1 (en) | Tricylic delta 3-piperidines as pharmaceuticals | |
| JP4580555B2 (ja) | α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類 | |
| MXPA01006353A (en) | Benzisoxazoles and phenones as alpha 2-antagonists | |
| MXPA01003512A (en) | TRICYCLIC&Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS | |
| MXPA01003514A (en) | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&agr;2 | |
| MXPA01003517A (en) | TRICYCLIC&Dgr;3-PIPERIDINES AS&agr;2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20061117 Year of fee payment: 8 |
|
| OBST | Application withdrawn |