NO157782B - Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater med et pyridoringsystem hvor de to ringsystemer har et felles n-atom. - Google Patents
Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater med et pyridoringsystem hvor de to ringsystemer har et felles n-atom. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157782B NO157782B NO812467A NO812467A NO157782B NO 157782 B NO157782 B NO 157782B NO 812467 A NO812467 A NO 812467A NO 812467 A NO812467 A NO 812467A NO 157782 B NO157782 B NO 157782B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compound
- compounds
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 buta-1,3-dienyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 13
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAIJQSLFIIMPOI-UHFFFAOYSA-N amino 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)ON)C=C1 OAIJQSLFIIMPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- XBFGJIQXXCKKOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-aminopyridin-1-ium-2-carboxylate;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCOC(=O)C1=CC=CC=[N+]1N XBFGJIQXXCKKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- SKLJYKISVSEBJS-UHFFFAOYSA-N (1-aminopyridin-1-ium-2-yl)-(4-chlorophenyl)methanone;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.N[N+]1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SKLJYKISVSEBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNPGPCJFBXNILT-UHFFFAOYSA-N (1-aminopyridin-1-ium-2-yl)-phenylmethanone;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.N[N+]1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QNPGPCJFBXNILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASCZBGPJBKHQQE-UHFFFAOYSA-N (2-aminoisoquinolin-2-ium-1-yl)-(4-chlorophenyl)methanone;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.N[N+]1=CC=C2C=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ASCZBGPJBKHQQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHUMFJQDXRWOZ-UHFFFAOYSA-N (2-aminoisoquinolin-2-ium-3-yl)-(4-chlorophenyl)methanone;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.N[N+]1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OPHUMFJQDXRWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHHKVRFPRODLDQ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-isoquinolin-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=NC=CC2=CC=CC=C12 UHHKVRFPRODLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGPFHJJGHIOYTP-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-isoquinolin-3-ylmethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=N1 PGPFHJJGHIOYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVHQTNKRSJARIQ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-quinolin-2-ylmethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XVHQTNKRSJARIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXTZTFHWZKCLLK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-1h-pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-1-ium;bromide Chemical group [Br-].C1=CC(Cl)=CC=C1[NH+]1N2C=CC=CC2=CN=C1 RXTZTFHWZKCLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- GCSHUYKULREZSJ-UHFFFAOYSA-N phenyl(pyridin-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 GCSHUYKULREZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 2
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 2
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZPHYBPOEOAHAS-UHFFFAOYSA-N (1-aminoquinolin-1-ium-2-yl)-(4-chlorophenyl)methanone;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=CC2=CC=CC=C2[N+](N)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FZPHYBPOEOAHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLRONVXJYPHDW-UHFFFAOYSA-N (1-aminoquinoxalin-1-ium-2-yl)-(4-chlorophenyl)methanone;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC2=CC=CC=C2[N+](N)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PYLRONVXJYPHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHXSJSBQIWAIEG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 KHXSJSBQIWAIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEWLVYJLNLMKRB-UHFFFAOYSA-M 1-methoxy-3-phenylpyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-3-ium;bromide Chemical group [Br-].C1=C2C=CC=CN2[N+](OC)=CN1C1=CC=CC=C1 WEWLVYJLNLMKRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXLQGDNFYNTOTC-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1h-pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=NC=C2C=CC=CN2[NH+]1C1=CC=CC=C1 KXLQGDNFYNTOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQRBGVVTHITOTO-UHFFFAOYSA-M 3-methyl-1-phenylpyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-3-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C=1N(C)C=C2C=CC=CN2[N+]=1C1=CC=CC=C1 GQRBGVVTHITOTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- HJHXYSBRTVFEDD-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=NC=CC2=C1 HJHXYSBRTVFEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXXBVBVNGMCFIU-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C#N)=CC2=C1 GXXBVBVNGMCFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UINFICGYFFOSMB-UHFFFAOYSA-N propanoate;pyridin-1-ium Chemical compound CCC(O)=O.C1=CC=NC=C1 UINFICGYFFOSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- VVQWKDNQWJYBJK-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-1-ium 1-oxide Chemical compound C1=CC=CN2[N+](=O)C=NC=C21 VVQWKDNQWJYBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLLYGLYADZRYGB-UHFFFAOYSA-M pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-1-ium 1-oxide;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC=CN2[N+](=O)C=NC=C21 SLLYGLYADZRYGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
måte ved fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater med et pyridoringsystem hvor de to ring-
systemer har et felles N-atom.
1-(4H)-oxo-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumsalter
substituert med en fenylgruppe i 3-stilling er beskrevet i Chem. Lett. (1976) (5) 413-414 og J. Org. Chem. 42, (3),
443-448 (1977). l-methoxy-3-fenyl-pyrido[2,1-f]-as-triazi-niumbromider substituert med fire methoxycarbonylgrupper på fenylringen er beskrevet i Liebigs Ann. Chem. (1977) 1421-
1428 og 1718-1724. Ingen biologisk aktivitet var tilskre-
vet disse forbindelser.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte as-triazinderivater med et pyridoringsystem hvor de to systemer har et felles N-atom og av generell formel I
hvori Z betegner en buta-1,3-dienylgruppe eller en gruppe av formel (a) eller (b)
hvor betegner en oxogruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et kloratom i 4-stilling, 1*2 betegner hydrogen eller methyl, ;betegner hydrogen eller methyl, ;X betegner et anion, fortrinnsvis halogenid-, perklorat-, p-toluensulfonat- eller methansulfonation, ;n er 0 eller 1, ;forutsatt at hvis n er 0, er R1 forskjellig fra en oxogruppe og R^' og R2<*> danner sammen en dobbeltbinding, og forutsatt at hvis n er 1, er R^ en oxogruppe og symbolene R^' og R2'
er ikke tilstedeværende.
Særlig foretrukket er: 1-(4-klorfenyl)-as-triazino[6,l-a]-isokinoliniumbromid.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at a) for fremstilling av en undergruppe av forbindelsene av generell formel I hvori R-,^ betegner en oxogruppe,
n er 1 og R2f R3» X~ og Z har de ovenfor angitte betydninger,
at en forbindelse av generell formel II
hvori Z og X~ har de ovenfor angitte betydninger, R7 betegner hydrogen eller methyl og R^ er en forlatende gruppe, fortrinnsvis lavere alkoxygruppe, sykliseres, eller b) for fremstilling av en undergruppe av forbindelsene av generell formel I hvori R-^ er forskjellig fra denne oxo-gruppe, n er 0 og R^' og R2' danner sammen en dobbeltbinding, R^, Z, n og X har de ovenfor angitte betydninger,
at en forbindelse av generell formel V
sykliseres, eller, om ønsket, at en methylgruppe innføres i forbindelsen av generell formel I hvori R2 betegner hydrogen, og, om ønsket, at anionet X i forbindelsen av generell formel I erstattes med et annet anion X .
Ifølge variant a) ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene av generell formel I hvori R-^ betegner en oxogruppe, n er 1 og R2 1 R3\ > X og Z har de ovenfor angitte betydninger, ved syklisering av en forbindelse av generell formel II. Sykliseringen kan utføres under oppvarming i nærvær av et dehydratiseringsmiddel. Reaksjonstemperaturen varierer mellom 60° og 120° C. Som dehydratiseringsmidler kan fortrinnsvis anvendes fosforhalo-genider (f.eks. fosforoxyklorid eller fosforpentaklorid), polyfosforsyre eller dicyclohexylcarbodiimid. Fosforoxyklorid er særlig foretrukket som dehydratiseringsmiddel.
Utgangsforbindelsene av generell formel II kan fremstilles ved omsetning av en N-amino-a-carboxylsyreester av generell formel III
hvori , Z og X har ovenfor de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse av generell formel IV hvori R,, er methyl og R^ har den ovenfor angitte betydning. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom 20 og 60°C i nærvær av et dehydratiseringsmiddel. For dette formål kan de dehydratiseringsmidler som er angitt for sykliseringen av forbindelsene av generell formel II, anvendes. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel. Som reaksjonsmedium kan et hvilket som helst løsningsmiddel som er inert under de gitte omstendig-heter, anvendes, f.eks. halogenerte hydrocarboner (slik som kloroform, hydrocarbontetraklorider, klorbenzen, etc), aromatiske hydrocarboner (f.eks. xylen, toluen, benzen, etc), dialkylaminer (f .eks. dimethylformamid), dialkylsulfoxyder (f.eks. dimethylsulfoxyd), sykliske ethere (f.eks. tetra-hydrofuran, dioxan), alifatiske ethere (f.eks. diethylether), andre hydrocarboner (f.eks. hexan, bensin), acetonitril eller blandinger derav.
Den forlatende gruppe R^ i forbindelsene av gener reil formel III er fortrinnsvis en lavere alkoxygruppe (slik som methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, hexyloxy, en eventuelt substituert Cg_^Q-aryloxygruppe (f.eks. fenoxy eller nafthyloxy) eller
en C6_^Q-aryl-(C^_3~alkoxy)-gruppe (f.eks. benzyloxy, 3-fenylethoxygruppe etc). Arylringen i de ovenfor angitte
aryloxy- og arylalkoxygrupper kan eventuelt inneholde én eller flere identiske eller forskjellige substituenter (slik som nitro, amino, C-^_g-alkoxy, C^_g-alkyl, hydroxy eller halogen).
Forbindelsene av generell formel II kan isoleres eller sykliseres uten isolering i den samme reaksjonsblanding hvori de er blitt dannet.
Når reaksjonen av forbindelsene av generell formel III og IV utføres ved lavere temperaturer - generelt under 60° C - kan forbindelsene av generell formel II isoleres. Når reaksjonsblandingen erholdt ved omsetning av forbindelsene av generell formel III og IV oppvarmes til en høyere temperatur - generelt til en temperatur på 60 - 120° C - utføres sykliseringen av forbindelsene av generell formel II og de ønskede forbindelser av generell formel I erholdes.
Ifølge variant a) ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, erholdes forbindelser av generell formel I, hvori er en oxogruppe, og n er 1. Disse forbindelser er pyrido[2,1-f]-as-triazinium-l-on, as-triazino[1,6-a]-kinoxa-linium-4-on, as-triazino[6,l-a]-isokinolinium-l-on, as-triazino [1,6-f]-fenantridinium-l-on-salter og de substituerte derivater derav.
Det er blitt funnet at forskjellige molekyler av dobbeltionetype kan avledes fra de ovenfor angitte forbindelser, hvilket kan illustreres ved resonansstrukturene av formlene (e), (f) og (g).
Oppfinnelsen omfatter forbindelsene av generell formel I svarende til alle dobbeltionestrukturer som ovenfor nevnt.
Ifølge variant b) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen sykliseres en forbindelse av generell formel V. Reaksjonen kan utføres ved oppvarming av forbindelsene av generell formel V i nærvær av et dehydratiseringsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis mellom
60 og 120° C. Som dehydratiseringsmidler kan fortrinnsvis anvendes de forbindelser som er anført under alternativ a)
(i særdeleshet fosforoxyklorid). Ved denne variant erholdes forbindelser av generell formel I hvori R^ er forskjellig fra en oxogruppe, n er 0 og R-^' og R2<1> danner sammen en valensbinding.
Forbindelsene av generell formel V kan fremstilles ved omsetning av en oxoforbindelse av generell formel VI
hvori R^, Z og X har de ovenfor angitte betydninger, med et amid av generell formel VII hvori R^ har de ovenfor angitte betydninger. Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel, i nærvær av et dehydratiseringsmiddel ved en temperatur på 20 til 60°C. For dette formål anvendes fortrinnsvis de løsningsmidler og dehydratiseringsmidler som er oppført under variant a). De således erholdte forbindelser av generell formel V kan isoleres eller sykliseres direkte i samme reaksjonsblanding hvor de ble dannet. Når reaksjonen av forbindelsene av generell formel VI og VII utføres ved en lavere temperatur, generelt ved 20 til 60° C, kan forbindelsene av generell formel V isoleres. Når reaksjonen utføres ved en høyere temperatur (f.eks. mellom 60 og 120° C) sykliseres forbindelsene av generell formel V umiddelbart, slik at de ønskede forbindelser av generell formel I erholdes direkte.
Forbindelsene av generell formel V fremstilles også ved omsetning av en forbindelse av den generelle formel VIII
hvori R^, R^ og Z har de ovenfor angitte betydninger,
med et O-substituert hydroxylamin. Som O-substituert hydroxylamin kan fortrinnsvis 0-(p-toluensulfonyl)-hydroxylamin anvendes. Reaksjonen utføres ved romtemperatur eller under oppvarming i et organisk løsningsmiddel. Som reaksjonsmedium kan anvendes de løsningsmidler som er oppført under variant a). Når den ovenfor angitte reaksjon utføres under mild oppvarming eller i løpet av lang tid, sykliseres forbindelsen av generell formel V spontant uten isolering. Sykliseringen kan akselereres med dehydratiseringsmidler. For dette formål er de dehydratiseringsmidler som er oppført under variant a), egnet.
Forbindelsene av generell formel VIII kan fremstilles ved omsetning av et imid av generell formel IX
hvori R-^ og Z har de ovenfor angitte betydninger,
med en carboxylsyre av generell formel X
hvori R3 har den ovenfor angitte betydning,
eller med et reaktivt derivat derav, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel. Som reaktive derivater av carboxyl-syren av generell formel X anvendes fortrinnsvis det tilsvarende syrehalogenid (f.eks. klorid eller bromid), syreanhydrid, blandet anhydrid, ester eller imidazolid. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 0 og 120 C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Som syrebindende midler
kan anvendes uorganiske baser, f.eks. alkalihydroxyder, alkalicarbonater eller alkalibicarbonater (slik som natrium eller kaliumhydroxyd, natrium eller kaliumcarbonat eller bicarbonat) eller organiske baser (f.eks. triethylamin, triethylamin, pyridin etc). Hvis reaksjonen utføres i nærvær av et syrebindende middel kan forbindelsene av generell formel VIII isoleres.
Den ovenfor angitte reaksjon utføres generelt
under anvendelse av en ekvimolar mengde av reaktantene eller et lite overskudd av én av reaktantene oppløst eller suspendert i et egnet løsningsmiddel, eventuelt i nærvær av et dehydratiseringsmiddel eller syrebindende middel ved en egnet temperatur. Når reaksjonen er fullført, separerer produktet vanligvis ut fra reaksjonsblandingen. Isoleringen av produktet utføres etter vanlige metoder (f .eks. filtre-ring eller sentrifugering. Om ønsket kan produktet renses.
I en forbindelse av generell formel I hvori R2 betegner hydrogen, kan en methylgruppe eventuelt innføres. Denne reaksjon kan utføres ved i og for seg kjente N-alkyle-ringsmetoder. Som alkyleringsmiddel kan anvendes methyljodid, dimethylsulfat eller ethvert annet vanlig alkyleringsmiddel (f.eks. diazomethan). Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel. For dette formål kan anvendes uorganiske baser (f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbicarbonat, kalium-bicarbonat) eller organiske baser (f.eks. trimethylamin, triethylamin eller pyridin). Alkyleringen utføres ved en temperatur mellom 20°C og kokepunktet for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis under oppvarming. Som reaksjonsmedium kan anvendes egnede inerte løsningsmidler, fortrinnsvis de løsnings-midler som er oppført under variant a) .
I en erholdt forbindelse av generell formel I kan anionet X om ønsket erstattes med et annet anion X~. Reaksjonen utføres ved omsetning av forbindelsen av generell formel I med syren eller saltet inneholdende det ønskede anion. Perkloratene av generell formel I fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel I inneholdende et annet anion (f.eks. p-toluensulfonylanion) med perklorsyre.
Forbindelsene av generell formel III anvendes som utgangsmaterialer, fremstilles ved den metode som er beskrevet av Y,Tamura and al. [Tetrahedron Letters 40, 4133-4135
(1972)], ketiminene av generell formel IX fremstilles som beskrevet i Compt. Rend. 258, (12) 3323 (1964), og utgangsmaterialet for ketonene av generell formel VI fremstilles ved den metode som er beskrevet i Liebigs-. Ann. Chem. (1976) 1351-1356. De andre utgangsforbindelser er kjente forbindelser.
Utgangsforbindelsene av generell formel II kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel III med en forbindelse av generell formel IV i nærvær av et dehydratiseringsmiddel.
Utgangsforbindelsene av generell formel V kan som tidligere' angitt fremstilles som følger: a) en forbindelse av generell formel VI omsettes med et amid av generell formel VII i nærvær av et dehydratiseringsmiddel eller b) en forbindelse av generell formel VIII omsettes med et O-substituert hydroxylamin, eller c) et imid av generell formel IX omsettes med en carboxylsyre av generell formel X eller med et reaktivt derivat
derav, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, og det således erholdte imid av generell formel VIII omsettes med et O-substituert hydroxylamin (i formlene har R^, R3, R4, R5, R?, Z og X~ de samme betydninger som ovenfor angitt).
Forbindelsene av generell formel I utviser verdi-fulle farmasøytiske egenskaper og kan med fordel anvendes innen terapien.
Virkningene av forbindelsene av generell formel I er illustrert ved de testresultater som er beskrevet i det etterfølgende' De følgende derivater tjener som testfor-bindelser : Forbindelse A = 1-fenyl-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumbromid Forbindelse B = 1-(4-klorfenyl)-pyrido[2,1-f]-as-triazinium-
bromid
Forbindelse C = 1-(4-klorfenyl)-as-triazino[6,l-a]-isokino-liniumbromid
A) Akutt toksisitet
a) På mus
Den akutte toksisitet av de nye forbindelser ifølge
oppfinnelsen ble bestemt på hvite mus av begge kjønn som veide 18 - 24 g og som hørte til stammen CFLP. Administreringen ble foretatt med en oral dose på 20 ml/kg. Etter behandlingen ble dyrene holdt under observasjon i 4 dager. Toksisitetsdataene ble bestemt ved en grafisk metode og er angitt i Tabell Ia.
b) På rotter
Den akutte toksisitet ble også bestemt på Wistar
rotter. En 0,5 % suspensjon fremstilt fra testforbindelsen og carboxymethylcellulose ble administrert oralt til dyrene. Resultatene er oppført i Tabell Ib.
B) Tetrabenazin antagonisme
a) På mus
Grupper av dyr bestående av 10 - 20 mus hver ble
undersøkt. En 0,9 %-ig natriumkloridløsning ble administrert til musen i kontrollgruppen i en dose på 20 ml/kg. Etter 30 minutter ble 50 mg/kg tetrabenazin administrert. Dyrene med lukket interpalpebralsone ble tellet 30, 60, 90 og 120 minutter etter administreringen av tetrabenazin. Dataene ble samlet og inhiberingen sammenlignet med kontrollen ble bestemt. Resultatene er oppført i Tabell Ila.
b) På rotter
Forsøkene ble utført som beskrevet i punkt a).
Resultatene er oppført i Tabell Ilb.
C) Potensiering av yohimbin toksisitet på mus
Forsøkene ble utført med metoden ifølge Quinton et al. Testforbindelsen ble administrert oralt i et volum på 20 ml/kg 1/2 time før administreringen av standard yohimbin dose. Resultatene er angitt i Tabell III.
Som de ovenfor angitte tabeller viser, utviser de
nye forbindelser en antidepressiv effekt som langt over-skrider effekten av det glimrende kommersielle antidepressive midlet Amitriptylin.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere etter de følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 1- fenyl- pyrido[ 2, 1- f] as- triaziniumperklorat
Til en løsning av 0,18 g (0,5 millimol) l-amino-2-benzoyl-pyridinium-p-toluensulfonat i 50 ml formamid ble tilsatt 0,35 g (22 millimol) fosforoxyklorid. Reaksjonsblandingen fikk stå i 1 time og ble -deretter helt over på
is, 1 ml 70 %-ig perklorsyre ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med nitromethan. Etter fordampning av løsnings-midlet ble det erholdt 120 mg av den ønskede forbindelse.
Utbytte: 80 %
Sm.p.: 259 - 260° C
Analyse: Beregnet::; N% = 13,66 Cl% = 11,52
Funnet : N% = 13,62 Cl% = 11,52
Den ovenfor angitte forbindelse omdannes til 1-fenyl-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumbromid som beskrevet i avsnitt 2 i eksempel 5.
Sm.p.: 271 - 272° C.
Utgangsmaterialene fremstilles som følger:
Til en løsning av 1 g (5,5 millimol) 2-benzoyl-pyridin i 10 ml diklormethan ble tilsatt en løsning av 1,04 g (5,5 millimol) O-(p-toluensulfonyl)-hydroxylamin i 20 ml diklormethan. Reaksjonsblandingen fikk stå i 2 timer, og deretter ble ether tilsatt. 1,5 g (74 %) l-amino-2-benzoyl-pyridinium-p-tolUB.n-sulfonat ble erholdt.
Sm.p.: 146 - 147° C
Analyse: Beregnet N% = 7,56 S% = 8,66
Funnet N% = 7,66 S% = 8,73
Eksempel 2
Fremstilling av 1- fenyl- 3- methyl- pyrido[ 2, 1- f]- as- triaziniumperklorat
Til en løsning av 0,3 g (1,34 millimol) fenyl-2-pyridyl-(N-acetyl)-ketimin i diklormethan ble det tilsatt en løsning av 0,25 g (1,34 millimol) 0-(p-toluensulfonyl)-hydroxylamin i 20 ml diklorethan, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved romtemperatur i 2 timer. For å oppnå den ønskede forbindelse ble reaksjonsblandingen behandlet som beskrevet i eksempel 1. 0,21 g 1-fenyl-3-methyl-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumperklorat ble erholdt.
Sm.p.: 261 - 262° C (fra en blanding av nitromethan og ethanol), utbytte: 46,6 %
Analyse beregnet: N% = 13,06 Cl% = 11,02
funnet : N% = 13,02 Cl% = 11,05
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger:
Til en løsning av 1,5 g (8,25 millimol) fenyl-2-pyridylketimin i 7 ml benzen ble tilsatt 0,84 g (8,3 millimol) triethylamin og 0,65 g (8,35 millimol) acetylklorid. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur og deretter ble triethylammoniumkloridet og oppløsningsmidlet fjernet. 1,4 g (75,5 %) fenyl-2-pyridyl-(N-acetyl)-ketimin ble erholdt.
Sm.p.: 85 - 86° C (fra ether)
Analyse: beregnet: N% = 12,4 9
Funnet : N% = 12,50
Eksempel 3
Fremstilling av 1- oxo- pyrido[ 1, 2- f]- as- triaziniumperklorat
21,2 g (0,0825 mol) 1-(N-formamidino)-2-carbethoxy-pyridiniumperklorat ble løst i 100 mi fosforoxyklorid, og blandingen ble kokt i 1/2 time. Deretter ble blandingen fordampet og residuet krystallisert fra ethanol. 16,7 g av den ønskede forbindelse ble erholdt.
Utbytte: 82 %
Sm.p.: 254 - 244° C (fra blandingen av ethanol og vann) Analyse: Beregnet: N% = 16,97 Cl% = 14,32
Funnet : N% = 16,78 Cl% = 14,21
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
30 g (0,198 mol) pyridin-2-ethyl-carboxylat ble løst i diklormethan, og en løsning av 37 g (0,198 mol) 0-(p-toluensulfonyl)-hydroxylamin i diklormethan ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og ble deretter avkjølt og fikk stå over natten i et kjøle-skap. Etter fordampning av løsningsmidlet ble det således erholdte residuum løst i vann, løsningen ble mettet med natriumperklorat, ekstrahert med nitromethan og løsningsmid-let ble fjernet. 42,4 g (80 %) l-amino-2-carbethoxy-
pyridiniumperklorat ble erholdt.
Sm.p: 121 - 122° C
Analyse: Beregnet: N% = 10,51
Funnet : N% = 10,50
0,27 g (1 millimol) l-amino-2-carbethoxy-pyridinium-perklorat ble løst i formamid, deretter ble 0,4 ml fosforoxyklorid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60° C
i 30 minutter og ble deretter løst i vann, ekstrahert med nitromethan og løsningsmidlet fjernet. 0,15 g (52 %) 1-(N-formamidino)-2-carbethoxy-pyridinium-perklorat ble erholdt. Sm.p.: 116 - 117° C (fra en blanding av ethanol og ether) Analyse: Beregnet: N% = 14,31 Cl% = 12,07
Funnet : N% = 14,20 Cl% = 12,12
Eksempel 4
Fremstilling av 1-( 4- klorfenyl)- as- triazino[ 1, 6- b]- iso-kinolinium- perklorat
100 mg 2-amino-3-(4-klorbenzoyl)-isokinolinium-p-toluensulfonat (0,25 mol) ble suspendert i 1,5 ml fosforoxyklorid, 0,5 ml formamid ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 80° C i 30 minutter. Deretter ble den helt over på is-vann og behandlet med perklorsyre. 54 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt.
Utbytte: 62 %
Sm.p.: 203 - 204° C
Analyse: Beregnet: N% = 10,71
Funnet : N% = 10,48
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Til en blanding av 0,62 g (26 millimol) metallisk magnesium og 8 ml vannfri ether ble en løsning av 5,0 g (26 millimol) 4-klor-brombenzen i ether dråpevis tilsatt, den således erholdte Grignard-løsning ble blandet med 3,1 g (20 millimol) av 3-cyano-isokinolin, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Grignard-komplekset ble spaltet med en ammoniumkloridløsning, løsningsmidlet ble destillert fra og residuet omkrystallisert fra ethanol.
3,2 g (60 %) 3,(4-klorbenzoyl)-isokinolinimin ble erholdt.
Sm.p: 151 - 152° C
Analyse: Beregnet: N%=10,50
Funnet : N% = 10,38
Ketiminet fremstilt som ovenfor beskrevet ble behandlet med 20 ml konsentrert saltsyre, reaksjonsblandingen ble gjort alkalisk med natriumhydroxyd og løsningsmidlet ble destillert fra. 3,1 g (95 %) 3-(4-klorbenzoyl)-isokinolin blé erholdt.
Sm.p.: 126 - 127° C
Analyse: Beregnet: N% = 5,24
Funnet : N%= 5,19
5 g (19 millimol) 3-(4-klorbenzoyl)-isokinolin ble løst i 10 ml diklormethan, deretter ble 4 g (22 millimol) 0- (p-toluensulfonyl)-hydroxylamin ble tilsatt, og blandingen fikk stå i 1 time. 6 g (73 %) 2-amino-3-(4-klorbenzoyl)-isokinolinium-p-toluensulfonat ble erholdt.
Sm.p.: 201 - 202° C
Analyse: Beregnet: S% = 7,05
Funnet : S% = 7,15
Eksempel 5
Fremstilling av 1-( 4- klorfenyl)- as- triazino[ 6, l- a]- iso-kinolinium- bromid
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, med det unntak at 2-amino-l-(4-klorbenzoyl)-isokinolinium-p-toluensulfonat ble anvendt i stedet for l-amino-2-benzoyl-pyridi-nium-p-toluensulfonat. 1-(4-klorfenyl)-as-triazino[6,1-a]-isokinolinium-perklorat ble erholdt med et utbytte på 70 %. Sm.p.: 243 - 244° C (fra acetonitril)
6,9 g (17,5 millimol) av den ovenfor erholdt forbindelse ble løst i acetonitril og omsatt med 5,5 g (30 millimol) triethylammoniumbromid. 4,1 g av ønsket forbindelse ble erholdt.
Sm.p.: 271 - 272° C
Utbytte: 62,6 %
Analyse: Beregnet: N% = 11,28 Cl% = 19,03
Funnet : N% = 11,18 Cl% = 18,98
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger:
Til en løsning av 3,1 g (20 millimol) 1-cyano-isokinolin i vannfri ether ble tilsatt et Grignard-reagens fremstilt fra 5,75 g (30 millimol) 4-klor-brombenzen og 0,735 g (30 millimol) magnesiummetall. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten, deretter ble komplekset spaltet med ammoniumkloridløsning, surgjort med en 2 0 %-ig svovelsyre og fikk stå i 2 timer. Etter nøytralisering ble etherfasen fraskilt og løsningsmidlet ble destillert av. 4,1 g (76,7 %) 1- (4-klorbenzoyl)-isokinolin ble erholdt.
Sm.p.: 100 - 101° C
Analyse: Beregnet: N % = 6,44
Funnet : N % = 6,46
1-(4-klorbenzoyl)-isokinolin fremstilt som ovenfor beskrevet ble omsatt med 0-(p-toluensulfonyl)-hydroxylamin som beskrevet i avsnitt 3 i eksempel 1. 2-amino-l-(4-klor-benzoyl) -isokinolinium-p-toluensulfonat ble erholdt i et utbytte på 88,5 %.
Sm.p: 189 - 190° C (fra en blanding av nitromethan og ether) Analyse: Beregnet: N% = 6,16 Cl% = 7,79
Funnet : N% = 6,18 Cl% =7,56
Eksempel 6
Fremstilling av 1-( 4- klorfenyl)- pyrido[ 2, 1- f]- as- triaziniumperklorat
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, med det unntak av l-amino-2-(4-klorbenzoyl)-pyridinium-p-toluensulfonat ble anvendt som utgangsforbindelse. Den ønskede forbindelse ble erholdt i et utbytte på 79,5 %.
Sm.p.: 249 - 250° C
Analyse: Beregnet: N% = 12,28 Cl% = 20,73
Funnet : N% = 12,23 Cl% = 20,45
Den ovenfor angitte forbindelse ble omdannet til 1- (4-klorfenyl)-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumbromid som beskrevet i avsnitt 2 i eksempel 5.
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i avsnitt 2 i eksempel 1, med det unntak at 2-(4-klorbenzoyl)-pyridin ble anvendt i stedet for 2-benzoyl-pyridin. 1-amino-2- (4-klorbenzoyl)-pyridinium-p-toluensulfonat ble erholdt i et utbytte på 89 %.
Sm.p.: 151 - 152° C
Eksempel 7
Fremstilling av 2- methyl- l- oxo- pyrido[ 2, 1- f]- as- triazinium-jodid
6,0 g (0,024 mol) 1-oxo-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumperklorat ble kokt i acetonitril i nærvær av 6 ml methyljodid og 3,4 ml triethylamin i 1 time. 5,6 g av ønsket forbindelse ble erholdt.
Utbytte: 80 %
Sm.p. 273 - 274° C (fra en. blanding av ethanol og vann) Analyse: Beregnet: N% =14,54 1% = 43,90
Funnet : N% = 14,62 1% = 44,20
Eksempel 8
Fremstilling av 2- methyl- l- oxo- pyrido[ 2, 1- f]- as- triaziniumperklorat
1,3 g (4,9 millimol) l-amino-2-carbethoxy-pyridi-niumperklorat ble løst i 3 ml N-methyl-formamid, deretter ble 2 ml fosforoxyklorid tilsatt og blandingen ble omsatt ved 80° C i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over på is og behandlet med natriumperklorat. 1,1 g (86,7 %) av ønsket forbindelse ble erholdt.
Sm.p.: 284 - 285° C
Analyse: Beregnet: N% = 16,06 Cl% = 13,55
Funnet : N% = 15,98 Cl% = 13,72
Eksempel 9
Fremstilling av 2, 3- dimethyl- l- oxo- pyrido[ 2, 1- f]- as- tria-ziniumbromid
Til en løsning av 12 g g (45 millimol) l-amino-2-carbethoxy-pyridiniumperklorat i 25 ml N-methyl-acetamid ble tilsat 20 ml fosforoxyklorid ved 90° C. Reaksjonsblandingen fikk stå i 1 time, ble deretter helt over på is, den vandige løsning ble mettet med natriumperklorat og det utskilte produkt ble filtrert fra. 10,3 g (83 %) 2,3-dimethyl-l-oxo-pyrido [2 ,1-f] -as- triaziniumperklorat ble erholdt.
Sm:p.: 270 - 271° C (fra en blanding av ethanol og vann)
Det således erholdte produkt ble omdannet til den ønskede forbindelse som beskrevet i eksempel 5.
Utbytte: 93.%
Sm.p.: 256 - 257° C (fra en blanidng av ethanol og vann) Analyse: Beregnet: Br% = 31,20
Funnet : Br% = 31,31
Eksempel 10
Fremstilling av 4-( 4- klorfenyl)- as- triazino[ 1, 6- a]- kinoli-niumperklorat
En blanding av 0,5 g (1,1 millimol) l-amino-2-(4-klorbenzoyl)-kinolinium-p-toluensulfonat, 3 ml formamid og 2 ml fosforoxyklorid ble omrørt ved 90° C i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i vann, ble behandlet med perklorsyre og det utskilte produkt ble filtrert fra. 0,33 g av ønsket forbindelse ble erholdt.
Utbygte: 77 %
Sm.p.: 193 - 194° C
Analyse: Beregnet: N % = 10,71
Funnet : N % = 10,52
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
15,4 g (0,1 mol) 2-cyano-kinolin ble løst i 200 ml vannfri ether, og et Grignard-reagens fremstilt fra 2,5 g
(0,13 mol) 4-klor-brombenzen og 3,16 g )0,13 mol) magnesiummetall ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten, deretter ble den helt over i en blanding av 15 g ammo-niumbromid og is, ble surgjort med svovelsyre og den organiske fase ble fraskilt. Etter fordampning av etheren ble det således erholdte produkt (24 g) omkrystallisert fra ethanol. 2-(4-klorbenzoyl)-kinolin ble erholdt i et utbytte på 89 %.
Sm.p.: 130 - 131° C
Analyse: Beregnet N% = 5,23
Funnet N% =5,21
1,43 g (0,53 millimol) 2-(4-klorbenzoyl)-kinolin løst i 20 ml diklormethan ble omsatt med 1 g (0,53 millimol) 0-(p-toluensulfonyl)-hydroxylamin ved 20° C. Det utskilte produkt ble filtrert fra. 1,4 g l-amino-2-(4-klorbenzoyl)-kinoxalinium-p-toluensulfonat ble erholdt.
Utbytte: 58 %
Sm.p.: 219 - 220° C
Analyse: Beregnet: N % = 6,61
Funnet : N % = 6,08
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte as-triazinderivater med et pyridoringsystem hvor de to systemer har et felles N-atom og av generell formel I
hvori Z betegner en buta-1,3-dienylgruppe eller en gruppe av formel (a) eller (b)
hvor R^ betegner en oxogruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et kloratom i 4-stilling,
1*2 betegner hydrogen eller methyl,
R3 betegner hydrogen eller methyl,
X betegner et anion, fortrinnsvis halogenid-, perklorat-, p-toluensulfonat- eller methansulfonation,
n er 0 eller 1,
forutsatt at hvis n er 0, er R^ forskjellig fra en oxogruppe og R^' og R2' danner sammen en dobbeltbinding, og forutsatt at hvis n er 1, er R^ en oxogruppe og symbolene R^' og R2' er ikke tilstedeværende,
karakterisert ved at a) for fremstilling av en undergruppe av forbindelsene av generell formel I hvori R-^ betegner en oxogruppe,
n er 1 og R2# R^, X~ og Z har de ovenfor angitte betydninger,
at en forbindelse av generell formel II
hvori Z og X~ har de ovenfor angitte betydninger, R^ betegner hydrogen eller methyl og R^ er en forlatende gruppe, fortrinnsvis lavere alkoxygruppe, sykliseres, eller b) for fremstilling av en undergruppe av forbindelsene av generell formel I hvori R^ er forskjellig fra denne oxo-gruppe, n er 0 og R^<1> og R2<1> danner dammen en dobbeltbinding,
R3, Z, n og X har de ovenfor angitte betydninger,
at en forbindelse av generell formel V
sykliseres, eller, om ønsket, at en methylgruppe innføres i forbindelsen av generell formel I hvori R2 betegner hydrogen, og, om ønsket, at anionet X i forbindelsen av generell formel I erstattes med et annet anion X .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(4-klorfenyl)-as-triazino[6,l-a]-isokinoliniumbromid, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU801798A HU187305B (en) | 1980-07-18 | 1980-07-18 | Process for producing condensed as-triazine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO812467L NO812467L (no) | 1982-01-19 |
| NO157782B true NO157782B (no) | 1988-02-08 |
| NO157782C NO157782C (no) | 1988-05-25 |
Family
ID=10956242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO812467A NO157782C (no) | 1980-07-18 | 1981-07-17 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater med et pyridoringsystem hvor de to ringsystemer har et felles n-atom. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4419355A (no) |
| JP (1) | JPS5750990A (no) |
| AT (1) | AT380478B (no) |
| BE (1) | BE889618A (no) |
| BG (2) | BG35186A3 (no) |
| CA (1) | CA1142927A (no) |
| CH (1) | CH653336A5 (no) |
| CS (1) | CS348785A3 (no) |
| DD (1) | DD202016A5 (no) |
| DE (1) | DE3128386A1 (no) |
| DK (1) | DK318081A (no) |
| ES (2) | ES8305745A1 (no) |
| FI (1) | FI73215C (no) |
| FR (1) | FR2486942A1 (no) |
| GB (1) | GB2081261B (no) |
| GR (1) | GR75727B (no) |
| HU (1) | HU187305B (no) |
| IL (1) | IL63352A (no) |
| IT (1) | IT1167549B (no) |
| NL (1) | NL8103402A (no) |
| NO (1) | NO157782C (no) |
| PL (2) | PL130655B1 (no) |
| SE (1) | SE439013B (no) |
| SU (1) | SU1041545A1 (no) |
| YU (2) | YU42724B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190503B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egyt Gyogyszervegyeszetei Gyar,Hu | Process for production of condensated as-triazine derivatives |
| HU190504B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egis Gyogyszergyar,Hu | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
| HU190505B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egis Gyogyszergyar,Hu | Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type |
| AT392946B (de) * | 1984-02-06 | 1991-07-10 | Sticht Walter | Verfahren und vorrichtung zum codieren von werkstuecktraegern in fertigungsanlagen |
| HU199464B (en) * | 1986-05-06 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed cis-triazine derivatives |
| HU203099B (en) * | 1987-10-02 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US20100048713A1 (en) * | 2006-01-06 | 2010-02-25 | Aarhus Universitet | Compounds acting on the serotonin transporter |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4080192A (en) * | 1977-04-14 | 1978-03-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted bicyclic triazines |
-
1980
- 1980-07-18 HU HU801798A patent/HU187305B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-07-14 BE BE1/010271A patent/BE889618A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-07-16 DK DK318081A patent/DK318081A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-07-16 US US06/283,971 patent/US4419355A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-17 NL NL8103402A patent/NL8103402A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-07-17 IL IL63352A patent/IL63352A/xx unknown
- 1981-07-17 FI FI812254A patent/FI73215C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-07-17 DD DD81231893A patent/DD202016A5/de unknown
- 1981-07-17 SE SE8104427A patent/SE439013B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-07-17 FR FR8113982A patent/FR2486942A1/fr active Granted
- 1981-07-17 DE DE19813128386 patent/DE3128386A1/de active Granted
- 1981-07-17 NO NO812467A patent/NO157782C/no unknown
- 1981-07-17 CA CA000381929A patent/CA1142927A/en not_active Expired
- 1981-07-17 BG BG8359410A patent/BG35186A3/xx unknown
- 1981-07-17 IT IT22985/81A patent/IT1167549B/it active
- 1981-07-17 PL PL1981238376A patent/PL130655B1/pl unknown
- 1981-07-17 CH CH4701/81A patent/CH653336A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-17 PL PL1981232258A patent/PL130510B1/pl unknown
- 1981-07-17 YU YU1772/81A patent/YU42724B/xx unknown
- 1981-07-17 GR GR65547A patent/GR75727B/el unknown
- 1981-07-17 BG BG8152982A patent/BG35043A3/xx unknown
- 1981-07-17 AT AT0316381A patent/AT380478B/de active
- 1981-07-17 GB GB8122137A patent/GB2081261B/en not_active Expired
- 1981-07-17 ES ES504418A patent/ES8305745A1/es not_active Expired
- 1981-07-18 JP JP56111563A patent/JPS5750990A/ja active Pending
- 1981-09-10 SU SU813334949A patent/SU1041545A1/ru active
-
1982
- 1982-07-15 ES ES514643A patent/ES8306129A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-05-27 YU YU1181/83A patent/YU42863B/xx unknown
-
1985
- 1985-06-12 CS CS853487A patent/CS348785A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1188300A (en) | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE 3-SUBSTITUTED .beta. CARBOLINES | |
| NO760401L (no) | ||
| SU633471A3 (ru) | Способ получени замещенных трихлорацетамидинов или их солей | |
| NO153430B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser. | |
| NO157782B (no) | Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater med et pyridoringsystem hvor de to ringsystemer har et felles n-atom. | |
| SK147897A3 (en) | Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy | |
| NO752493L (no) | ||
| TWI714702B (zh) | 一種吡啶衍生物類化合物的製備方法及其中間體和晶型 | |
| Nagarathnam | A facile synthesis of 3‐substituted indoles | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| CN110642866B (zh) | 二氢呋喃喹啉衍生物及其合成方法和应用 | |
| JPS59118784A (ja) | 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬 | |
| FI75823C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-as-triazino/6,1-a/isokinolinium- och 1-fenylpyrido/2,1-f/-as-triaziniumderivat. | |
| DK168741B1 (da) | Phenyleddikesyrederivater, lægemiddel indeholdende et sådant derivat, anvendelse af et sådant derivat til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet samt analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne | |
| GB1561521A (en) | 3,4 - dihydro - 3 - oxo - 4-carbamoyl - 2h - thieno (2,3 - e) - 1 - 2-thiazine 1,1 - dioxide derivatives | |
| SU566521A3 (ru) | Способ получени лактамов | |
| NO164352B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive, antivirale, substituerte isoksazolderivater. | |
| US4186132A (en) | Isatin products | |
| US4866176A (en) | 8-Piperazinyl-1,7-naphthyridine derivative having pharmaceutical activity | |
| US4066661A (en) | Process for the preparation of substituted trichloroacetamidine derivatives | |
| SU434076A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХЦИКЛОПЕНТАДИЕНА, ИЛИ ИНДЕНА, ИЛИ АЗУЛЕНА1Изобретение относитс к области получени новых соединений, которые могут найти применение как полупродукты в синтезе биологически активных- веществ или в качестве стабилизаторов полимеров.Использование известной в органической химии реакции взаимодействи четвертичной соли изохинолина с соединени ми, имеющими подвижный атом водорода, 'применительно к циклопентадиену, или индену, или азулену дало возможность получить новые гетероциклические производные циклопентадиена, или индена, или азулена, обладающие высокой биологической активностью.Предложенный способ получени гетероциклических производных циклопентадиена, или индена, или азулена общих формулYRгде R — 1-бензоил-1,4 - дигидропиридил - 4,1 - бензоил - 1,2 - дигидрохинолинил - 2, 2 -бензоил - 1,2 - дигидроизохинолинил - 1, ак-ридинил-9;заключаетс в том, что циклопентадиен, илиинден, или азулен подвергают взаимодействиюс пиридином, или хинолином, или изохиполи-ном, ил'И акридином в присутствии хлористого бензоила в среде инертного органического растворител , например бензола, при комнатной температуре или при температуре кипени 5 реакционной массы с последующим выделением целевого продукта известным способом.Реакци протекает по схеме, включающей образование в качестве активного промежу-10 точного соединени N-ацильных солей шести- членных азотистых гетероциклов.В реакции акридина и галоидного ацила с азуленами в аналогичных услови х сразу образуютс 1- | |
| NO132725B (no) | ||
| NO743900L (no) | ||
| NO154130B (no) | Analogifremgangsm¨te til fremstilling av terapeutisk aktiv e 2-aminoalkyl-5-pyridinoler. | |
| CN117700407A (zh) | 一种3，3-二取代吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与应用 |