CS348785A3 - Process for preparing novel condensed derivatives of as-triazine - Google Patents
Process for preparing novel condensed derivatives of as-triazine Download PDFInfo
- Publication number
- CS348785A3 CS348785A3 CS853487A CS348785A CS348785A3 CS 348785 A3 CS348785 A3 CS 348785A3 CS 853487 A CS853487 A CS 853487A CS 348785 A CS348785 A CS 348785A CS 348785 A3 CS348785 A3 CS 348785A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mmol
- triazine
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- -1 buta-1,3-dienyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAIJQSLFIIMPOI-UHFFFAOYSA-N amino 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)ON)C=C1 OAIJQSLFIIMPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 4
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical group 0.000 description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXTZTFHWZKCLLK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-1h-pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(Cl)=CC=C1[NH+]1N2C=CC=CC2=CN=C1 RXTZTFHWZKCLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQRBGVVTHITOTO-UHFFFAOYSA-M 3-methyl-1-phenylpyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-3-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C=1N(C)C=C2C=CC=CN2[N+]=1C1=CC=CC=C1 GQRBGVVTHITOTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;bromide Chemical compound Br.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJHXYSBRTVFEDD-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=NC=CC2=C1 HJHXYSBRTVFEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GCSHUYKULREZSJ-UHFFFAOYSA-N phenyl(pyridin-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 GCSHUYKULREZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 2
- QNPGPCJFBXNILT-UHFFFAOYSA-N (1-aminopyridin-1-ium-2-yl)-phenylmethanone;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.N[N+]1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QNPGPCJFBXNILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZPHYBPOEOAHAS-UHFFFAOYSA-N (1-aminoquinolin-1-ium-2-yl)-(4-chlorophenyl)methanone;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=CC2=CC=CC=C2[N+](N)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FZPHYBPOEOAHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASCZBGPJBKHQQE-UHFFFAOYSA-N (2-aminoisoquinolin-2-ium-1-yl)-(4-chlorophenyl)methanone;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.N[N+]1=CC=C2C=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ASCZBGPJBKHQQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPHUMFJQDXRWOZ-UHFFFAOYSA-N (2-aminoisoquinolin-2-ium-3-yl)-(4-chlorophenyl)methanone;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.N[N+]1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OPHUMFJQDXRWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- PGPFHJJGHIOYTP-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-isoquinolin-3-ylmethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=N1 PGPFHJJGHIOYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHXSJSBQIWAIEG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 KHXSJSBQIWAIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVHQTNKRSJARIQ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-quinolin-2-ylmethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XVHQTNKRSJARIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPJRARRHKESGH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-1h-pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-1-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1[NH+]1N2C=CC=CC2=CN=C1 RZPJRARRHKESGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAILMVMEVCVNHX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine Chemical class C1=CC(Cl)=CC=C1N1N2C=CC=CC2=CN=C1 IAILMVMEVCVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXLQGDNFYNTOTC-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1h-pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=NC=C2C=CC=CN2[NH+]1C1=CC=CC=C1 KXLQGDNFYNTOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJQLLNNPGCINQW-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1h-pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-1-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=NC=C2C=CC=CN2[NH+]1C1=CC=CC=C1 XJQLLNNPGCINQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMHTUHZQDJLUSJ-UHFFFAOYSA-N Cl.OP(O)O Chemical compound Cl.OP(O)O XMHTUHZQDJLUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100030684 Sphingosine-1-phosphate phosphatase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710168942 Sphingosine-1-phosphate phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- KLJOVDQWQVYFFR-UHFFFAOYSA-N perchloric acid;quinoline Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.[NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 KLJOVDQWQVYFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3N=C21 GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových kondenzo- vaných derivátů as-triazinu, majících cenné farmakologickévlastnostie l-(4H)-oxo-pyrido[2,l-f]-as-triazinové soli, substituované v poloze 3 fenylovou skupinou, jeou popsány včasopisech ChenuLett. [1976] 2» str. 413 až 414, a J.OrgoChem.£2, (3), str„ 443 až 448 [1977]» l-Methoxy-3-fenylpyrido[2,l-f]as-triaziniumbromidy, substituované na fenylovém kruhu čtyřmimethoxykarbonylovými skupinami, jsou uvedeny v časopisu LiebigsAnn.Chem. [1977], str. 1421 až 1428 a 1718 až 1724· Těmto slou-čeninám nebyla připsána žádná biologická účinnost.
Nové kondenzované deriváty as-triazinu, které
je možno připravit způsobem podle vynálezu, lze znázornit obec·ným vzorcem I ve kterém Z znamená buta-l,3-dienylovou skupinu nebo jednuze skupin vzorců (a), (b) nebo (c)
(a) 'W' (b) (c) K1 znamená fenylový zbytek popřípadě substituovanýhalogenem, znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku a X~ znamená anion farmaceuticky vhodné organické neboanorganické kyseliny· Výrazem "alkylová skupina” se zde ro zumí na-sycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětve-ným řetězcem, jako je například methylový, ethylový, n-propylový,iaopropylový, n-butylový, tercobutylový zbytek. Výraz "ha- logen” zahrnuje fluor, chlor, brom a jod. X“ výhodně znamenáhalogenidový (například chloridový, bromidový nebo jodidový),chloristanový, p-toluensulfonový nebo metaneulfonový ion® X”mů-že znamenat jakýkoliv farmaceuticky vhodný anion.
Obzvláště výhodnými představiteli sloučeninobecného vzorce I jsou tyto deriváty: l-(4-chlorfenyl)-pyrido[2,l-f]-as-triaziniové soli, s výhodoubromid nebo chloristan, a l-fenyl-pyridoC2,l-f]-as-triaziniové aoli, a -výhodou bromidnebo chloristan. l-(4’-Chlorfenyl)~as-triazino[ 6,l-a]-i3ochinoliniové soli, zejména bromid, se -vyznačují obzvláště cennými far-makologickými vlastnostmi.
Způsob podle vynálezu k přípravě kondenzovanýchderivátů as-triazinu obecného vzorce I se vyznačuje tím, že secyklizuje sloučenina obecného vzorce V
(V), ve kterém Z, R^, R^ a X" mají výše uvedený význam, \a^de-takto-v-anikíá-alouSeniny oboeného vzoroo I se popřípadě^^gavede-alkylPV^akgplna'S-1m»ž-4 atomy uhlíku o soba-anámý^fepůao-bea^ Výše uvedenou cyklizační reakci sloučeninyobecného vzorce V lze provádět zahříváním v přítomnosti dehydratačního činidla. Reakční teplota je a výhodou v rozmezí 60 až 120 °C. Jako dehydratačních činidel se výhodně používá halo-genidů fosforu, například oxychloridu fosforečného nebo chloridufosforečného, kyseliny polyfosforečné nebo dicyklohexylkarbodi-imidue Obzvláště výhodným dehydratačním činidlem je oxychloridfosforečný»
Výchozí sloučeniny obecného vzorce V je možnopřipravit reakcí oxosloučeniny obecného vzorce VI
X (VI), ve kterém Z a X" mají výše uvedený význam,
s amidem obecného vzorce VII >3 - CO - R" (VII), ve kterém 5 R má výše uvedený význam, v přítomnosti dehydratačního činidla v rozpouštědle při teplotěv rozmezí 20 až 60 °C. Dehydratačním činidlem zde použitým jes výhodou některé z výše uvedených. Reakce se s výhodou provádív organickém rozpouštědle. Jako reakčního prostředí lze použítjakéhokoliv rozpouštědla, inertního za uvedených podmínek, jakojsou například halogenované uhlovodíky (například chloroform, uhlovodíkové tetrachloridy, chlorbenzen atd.), aromatické uhlo-vodíky (například xylen, toluen, benzen atd.), dislkylamidy(například dimethylformamid), dialkylsulfoxidy (například di-methylsulfoxid atd.), cyklické ethery (například tetrahydrofuran,dioxan atd.), alifatické ethery (například diethylether atd.),jiné uhlovodíky (například hexan, benzin atd.), acetonitril nebojejích vzájemné směsi.
Takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce V jemožno izolovat nebo přímo cyklizovat v reakční směsi, v níž vznikiy·
Když se reakce sloučenin obecných vzorců 71 aVII provádí při nižší teplotě - zp^rvidla při teplotě v rozmezí20 až 60 °C — , je možno sloučeniny obecného vzorce V izolovat.Když se reakce provádí při vyšší teplotě, například při teplotěv rozmezí 60 až 120 °G, cyklizují se sloučeniny obecného vzorce Vbezproatředně, takže se vyráběné sloučeniny obecného vzorce Izískají přímo.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce V je možnopřipravit též reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII K - <30 - R3 CTIII ),
ve kterém R1, R^ a Z mají výše uvedený význam, s O—substituovaným hydroxylaminem a takto získaná sloučeninaobecného vzorce V se cykhzuje, přičemž se cyklizace může pro-vést po případné izolaci. Substituovaným hydroxylaminem se zderozumí hydroxylamin substituovaný alkylsulfonyloxyskupinou s 1až 4 atomy uhlíku nebo f enylsulf ony loxy skupinou, jejíž fenylováčást je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodně se jakožto O-substituovaného hydroxylaminupoužije O-Cp-toluensulfonylí^hydroxylaminu. Reakce se provádípři teplotě místnosti nebo za zahřívání v organickém rozpouště-dle, inertním za uvedených podmínek, jakým je některé z výšeuvedených organických orzpouštědel. Provádí-li se výše uvedenáreakce za mírného zahřívání nebo po delší dobu, cyklizují sevzniklé sloučeniny obecného vzorce V spontánně bez izolace.Cyklizaci je možno urychlit použitím dehydratačních činidel. X tomu učelu jeou vhodná výše zmíněná dehydratační činidla.
Sloučeniny obecného vzďrce VIII je možno připravit reakcí imidu obecného vzorce IX
ve kterém « a Z mají výše uvedený význam, (IX),
s karboxylovou kyselinou obecného vzorce X R3 - COOH ( X), ve kterém R3 má výše uvedený význam,, nebo s jejím reaktivním derivátem, popřípadě v přítomnosti čini-dla vázajícího kyselinu® Jakožto reaktivního derivátu karboxylovékyseliny obecného vzorce X se s výhodou použije příslušného halo-genidu kyseliny (například chloridu nebo brámidu), anhydridukyseliny, smíšeného anhydridu, esteru nebo imidazolidu kyseliny»Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 0° až 120 °C, s výhodoupři teplotě místnosti® Jakožto činidla vázajícího kyselinu jemožno použít anorganických zásad (například hydroxidů, uhličita-nů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, j ako je hydroxidsodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný nebo hydrogen—uhličitan sodný nebo draselný) nebo organických zásad (napříkladtriethylaminu, trimethylaminu, pyridinu atd·)® Provádí-li se re-akce v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, je možno slouče-niny obecného vzorce VITI izolovat» Výše uvedená reakce se zpravidla provádí tak,že se použije ekvimolárních množství reakčních složek nebo se • použije malého nadbytku jedné z reakčních složek, které se roz-pustí nebo suspendují ve vhodném rozpouštědle, popřípadě v pří-tomnosti dehydratačního Činidla nebo činidla vázajícího kyselinu,při vhodné teplotě» Po skončení reakce se vzniklý produkt zpra-vidla vyloučí z reakční směsi» Izolování vyloučeného produktu se provádí obvyklými postupy, například odfiltrováním nebo odstře-děn ím« ^rodukt se popřípadě může přečistit® V získané sloučenině obecného vzorce I je po-případě možno anion X"* nahradit jiným aniontem X"® Reakce seprovádí tak, že se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovats kyselinou nebo solí, obsahující požadovaný anion® Chloristanyobecného vzorce I se získají reací sloučeniny obecného vzorce Iobsahující jiný anion (například anion kyseliny p-toluensulfonové) s kyselinou chloristou® Výchozí sloučeniny obecného vzorce V je tedymožno připravit takto:
a) sloučenina obecného vzorce IV R5 - NH - CO - R3 (IV), ve kterém R3 má výše uvedený význam a R' znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 10atomy uhlíku, se nechá reagovat s amidem obecného vzorce VII v přítomnostidehydratačního Činidla, nebo se b) sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s O-substituováným hydroxylaminem, nebo se c) imid obecného vzorce IX nechá reagovat s karboxylovou kyse-linou obecného vzorce X nebo s jejím reaktivním derivátem,popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, a takto - 10 získaný imid obecného vzorce VIII se nechá reagovat s O-sub- stituovaným hydroxylaminem} v uvedených obecných vzorcích13 5 — mají symboly R , R, R, Z a X výše uvedený význam·
Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmako-logické vlastnosti a lze jich výhodně použít pro léčení. Účinky sloučeniny obecného vzorce I jsou dolo-ženy níže popsanými výsledky testů. Pro tyto testy bylo použitotěchto sloučenin:
Sloučenina A = l-fenyl-pyrido[2,l-f]~as-triaziniumbroniidsloučenina B * l-(4-chlorfenyl)-pyrido[2,l-f]-as-triazinium~ bromid sloučenina C * l-(4-chlorfenyl)-as-triazino[6,l-a]-isochino-liniumbromid % A) Akutní toxicita a) Na myši
Akutní toxicita nových sloučenin, vyrobenýchzpůsobem podle vynálezu, byla zjišťována na bílé myši kmeneSPLPj bylo použito myší obou pohlaví o hmotnosti v rozmezí 18 .až 24 g. Aplikace se uskutečnila orální dávkou 20 ml/kg. Po aplikaci byla pokusná zvířata sledována po dobu 4 dnů. Toxicitabyla stanovena grafickou methodou a výsledné šdaje jsou uvedenyv tabulce Ia. - 11
Tabulka Ia zkoumaná sloučenina LD5O mgokg"·1 p«Oo A 1400B 900C 600
Amitriptylin 225 b) Na kryse
Akutní toxicita byla stanovena rovněž na kry-sách Wistar· Pokusným zvířatům byla orálně aplikována suspenzeo koncentraci 0,5 %, připravená ze zkoumané sloučeniny a karboxymethylcelulózy· Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce Ib.
Tabulka Ib zkoumaná sloučenina -1 LD^0 mg.kg p.o.
Amitriptylin 1000 530 B) Antagonismus vůči tetrabenazinu a) Na myši
Pokusy byly prováděny se skupinami zvířat, znichž každá sestávala z 10 až 20 myšío Myším z kontrolní skupiny - 12 byl v dávce 20 mlokg*"^ aplikován roztok chloridu sodného o kon-centraci 0,9 %· Po 30 minutách byl aplikován tetrabenazin v dáv-ce 50 mgekg’"^· Po uplynutí 30, 60, 90 a 120 minut po aplikacitetrabenazinu byl určen počet pokusných zvířat se zavřenou interpalpebrální zonou. Ze získaných tidajú. byla stanovena inhibiceve srovnání s kontrolními zvířaty* Výsledky jsou uvedeny v ta-bulce Ila·
Tabulka Ha zkoumaná sloučenina SD,mg· kg Ρ·Ο o therapeutický index^50/^50 A 30 46,7 3 14 »0 64,2 0 3,2 187,5 Amitriptylin 12 18,75 b) Na kryse
Analogické pokusy byly provedeny na krysách.Výsledky jsou uvedeny v tabulce lib.
Tabulka lib zkoumaná účinnost,sloučenina proti ptóze způsobené therapeutický účinnost therapeu- index proti tickýreserpift- indexetha^olovénarkóze ED50 mg·kg 40,0 40,0 C 5,6
Amitriptylin 11,5 -1 178,6 46,1 25,0 13,25 - 13 - C) Potencializace yohimbinové toxicity na myši
Pokusy byly prováděny metodou Quintona a spolu-pracovníků® Zkoumaná sloučenina byla aplikována orálně v objemu20 ml „kg"*1 půl hodiny před podáním standardní dávky yohimbinu®Výsledky jsou uvedeny v tabulce III®
Tabulka III zkoumané sloučenina mg o kg""1p.O® therapeutický indexLI^o/SDjq A 66,0 21,2 B 50,0 18,0 C 3,5 171,4
Jan vyplývá z výsledků uvedených v tabulkách,mají nové sloučeniny vyrobené způsobem podle vyálezu antidepre-sivní účinnost, daleko převyšující účinnost vynikajícího komer-čního antidepresivního prostředku Amitriptylinu.
Sloučeniny obecného vzorce I najdou uplatněníve farmaceutických prostředcích, obsahujících jako účinnou látkusloučeninu obecného vzorce I spolu s vhodným inertním, tuhýmnebo kapalným farmaceuticky vhodným nosičem. Tyto prostředky semohou připravit v tuhé (například v tabletách, tobolkách, číp-cích atd®) nebo v kapalné podobě (například jako roztoky, sus-penze, emulze atd®), a mohou se aplikovat orálně nebo parenterálně® - 14
Jako nosičů je možno použít tuhých ředidel neboplniv, sterilních vodných prostředí nebo netoxických organickýchrozpouštědel o Tablety pro orální použití mohou obsahovat sladi-dla nebo jiné přísady» Farmaceutické prostředky obsahující slou-čeniny vyrobené způsobem podle vynálezu zpravidla obsahují slou-čeninu obecného vzorce I v množství 0,1 až 90 % hmotnosti* Ta-blety mohou obsahovat další přísady (například citran sodný,uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát atd»), různé pomocné látky,například škrob, s výhodou bramborový škrob, pojivá (napříkladpolyvinylpyrrolidon něho želatinu) nebo maziva (například stea-rát hořečnatý, laurylsulfát sodný nebo mastek)· Pro přípravuvodných suspenzí a/nebo elixírů, určených pro orální použití,se k aktivní sloučenině obecného vzorce I mohou přidat různéemulgátory a/nebo ředidla (například voda, ethanol, propylen-glykol, glycerin atd·), jakož i chuTové a barvicí přísady·
Pro parenterální použití je možno použít roztokuúčinné sloučeniny obecného vzorce X v sezamovém oleji, arašído-vém oleji, vodném propylenglykolu, Ν,Ν-dimethylformamidu nebov jiných farmaceuticky vhodných rozpouštědlech, nebo v případěvodorozpustné účinné sloučeniny obecného vzorce I je možno po-užít sterilního vodného roztoku·
Tyto vodné roztoky mohou být popřípadě obvyklýmzpůsobem pufrovány, nebo je možno připravit isotonické roztoky,například pomocí chloridu sodného nebo glukózy. Takto získanýchvodných roztoků je možno použít pro přípravu intravenozních, - 15 - intramuskulárních a intraperítoneálních injekcí. Sterilní vodnéroztoky je možno připravit známými po3tupy.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninyvyrobené způsobem podle vynálezu je možno připravit známými po-stupy obvykle používanými ve farmaceutickém průmyslu.
Denní orální dávka sloučenin obecného vzorce Ičiní přibližně 0,01 až 10 mg. Tyto hodnoty však mají pouze in-formativní charakter a skutečně použitá dávka závisí na danémpřípadu a lékař může předepsat dávku, která je nižší nebo vyššínež uvedené rozmezí·
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými pří-klady provedení, které však jeho rozsah nijak neomezují. Příklad 1 Příprava 1-f enylpyrido[2,l-f]-as-triaziniumperchlorátu K roztoku 0,18 g (0,5 mmolu) l-amino-2-behzoyl-pyridinium-p-toluensulfonátu v 50 ml formamidu se přidá 3,35 g(22 mnolů) oxychloridu fosforečného. Reakční směs se ponechástát 1 hodinu, načež se vlije na drcený led, přidá se 1 ml 70 %-ní kyseliny chloristé a směs se extrahuje nitrómethanem. Po od-paření rozpouštědla se získá 120 mg v záhlaví uvedené sloučeniny.Výtěžekj 80 % - 16-
Teplota tání:
259 až 260 °C
Analýza: vypočteno:nalezeno : N 13,66ff 13,62
Cl 11,52 %Cl 11,52 % Týée uvedená aloučenina se přemění v 1-fenyl- pyrido[2,l-f]-as-triaziniumbramid postupem popsaným v odstavci2 příkladu 5«
Teplota tání bromidu: 271 až 272 °C Výchozí sloučenina se připraví takto: K roztoku 1 g (5,5 mmolu) 2-benzoylpyridinu v 10 ml dichlormethanu se přidá roztok 1,04 g (5,5 mmolu) 0-(p~
nu ve 20 ml diehlormethanu. Reakční směs se pak ponechá stát 2 hodiny, načež se přidá ether. Ve vý-těžku 74 % se získá 1,5 g l-amino—2—benzoylpyridinium—p—toltten—sulfonátu.
Teplota tání: 146 až 147 °C
Analýza: vypočteno: TT 7,56 S 8,66 % nalezeno : TT 7,66 S 8,73 % Příklad 2 Příprava l-fenyl-3-methylpyrido[2,l~f]-as-triaziniumperchlorátu 17 - K roztoku 0,3 g (1,34 mmolu) fenyl-2-pyridyl-(N-acetyl)-ketiminu v dichlormethanu se přidá roztok 0,25 g(1,34 mmolu) 0-(p-toluensulfonyl)-hydroxylaminu ve 20 ml dichlorethanu, načež se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě míst-nosti. K získání v záhlaví uvedené sloučeniny se reakční směszpracuje jak popsáno v příkladu 1. Získá se 0,21 g l-fenyl-3-methyl-pyrido[2,l-f]-as-triaziniumperchlorátu.
Teplota tání! 261 až 262 °G (po překrystalování ze směsi nitro-methanu s ethanolem) Výtěžek! 46,6 %
Analýza: vypočteno: N 13,06 Cl 11,02 % nalezeno ί ΤΓ 13,02 Cl 11,05 % Výchozí sloučenina se připraví takto! K roztoku 1,5 g (8,25 mmolu) fenyl-2-pyridyl-ketiminu v 7 ml benzenu se přidá 0,84 g (8,3 mmolu) triethyl-aminu a 0,65 g (8,35 mmolu) acetylchloridu. Beakční směs se po-nechá stát při teplotě místnosti, načež se odstraní triethyl-amoniumchlorid a rozpouštědlo. Tím se získá 1,4 g fenyl-2-pyri-dyl-(N-cetyl)-ketimin ve výtěžku odpovídajícím 75,5 % theorie.Teplota tání i 85 až 86 °C (po překrystalování z etheru)
Analýza: vypočteno! N 12,49 % nalezeno : Tř 12,50 % 18 - Příklad 3 Příprava l-(4-chlorfenyl)-as-triazino[l,6-b]-isochinolinium“perchlorátu 100 mg (0,23 molu) 2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)-isochinolinium-p-toluensulfonátu se suspenduje v 1,5 ml oxy-chloridu fosforečného a přidá se 0,5 ml formamidu, načež sesměs míchá 30 minut při teplotě 80 °C. Poté se reakční směs vlijedo ledové vody a přidá se kyselina ehloristá. Získá se 54 mg vzáhlaví uvedené sloučeniny· Výtěžek: 62 %
Teplota tání: 203 až 204 °C
Analýza: vypočteno: TT 10,71 % nalezeno : Ν' 10,48 % Výchozí sloučenina se připraví takto:
Ke směsi 0,62 g (26 mmolů) kovového hořčíku s8 ml bezvodého etheru se přikape roztok 5,0 g (26 mmolů) 4-chlor-brombenzenu v etheruj k takto získanému Grignardovu roztoku sepřidá 3,1 g (20 mmolů) 3-kyanoisochinolinu a reakční směs semíchá hodinu při teplotě místnosti. Grignardovo činidlo se pakrozloží roztokem chloridu amonného, rozpouštědlo se oddestilujea zbytek se překrystaluje z ethanolu. Tím se získá 3,2 g 3-(4-chlorbenzoyD-isochinoliniminu. - 19 - Výtěžek: 60 %
. Teplota tání: 151 až 152 °C
Analýza: vypočteno: N 10,50 %nalezeno : TT 10,38 %
Ke ketiminu, získanému jak výše popsáno, se přidá 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, reakční směs · * se zalkalizuje přidáním hydroxidu sodného a rozpouštědlo se od-destiluje, čímž se získá 3,1 g 3-(4~chlorbenzoyl)-isochinolinu« Výtěžek: 95 %
Teplota tání: 126 až 127 °CAnalýza: vypočteno: N 5,24 % nalezeno : N 5,19 % 5 g (19 mmolů) výše připraveného 3-(4-chlorben-zoyD-isochinolinu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu, načežse přidají 4 g (22 mmolů) 0-(p-toluensulfonyl)-hydroxylaminu a • vzniklá směs se ponechá stát 1 hodinu, čímž se získá 6 g 2-amino 3-(4»chlorbenzoyl)-isochinolinium-p-toluensulfonátu. * Výtěžek: 73 %
Teplota tání: 201 až 202 °CAnalýza: vypočteno: S 7,05 %nalezeno : S 7,15 % - 20 - Příklad 4 Příprava l-(4-chlorfenyl)-as-triazino[6,l-a]-isochinolinium- .bromidu
Postupuje se jak popsáno v příkladu 1, jen semísto l-amino-2-benzoyl-pyridinium-p-toluensulfonátu použije 2-amino-l-(4-chlorbenzoyl)-isochinolinium-p-toluensulfonátu»Získá se l-(4~chlorfenyl)-as-tri8zino[6,l-a]-.isochinolinimn-perchlorát ve výtěžku 70 %o
Teplota tání: 243 až 244 °C (po překrystalování z acetonitrilu) 6,9 g (17,5 mmolů) výše uvedené sloučeniny 3erozpustí v acetonitrilu a nechá se reagovat s 5,5 g (30 mmoly)triethylamoniumbromidu. Získá se 4,1 g v záhlaví uvedené slouče-niny»
Teplota tání i 271 až 272 °C Výtěžek: 62,6 %
Analýza: vypočteno: N 11,28 Cl 19,03 % nalezeno i 11,18 Cl 18,98 % « Výchozí sloučenina se připraví takto: K roztoku 3,1 g (20 mmolů) 1-kyanoisochinolinuv bezvodém etheru se přidá Grignardovo činidlo, připravené z 5,75 g (30 mmolů) 4-chlorbrombenzenu a 0,735 g (30 mmolů) kovo- - 21 - vého hořčíku. BeakSní směs 3e ponechá stát přes noc, načež sekomplex rozloží roztokem chloridu amonného, reační směs se oky-selí 20 %ní kyselinou sírovou a ponechá stát 2 hodiny. Po zneu-tralizování se etherová fáze oddělí a rozpouštědlo se oddesti-luje, čímž se získá 4-,1 g l-(4-chlorbenzoyl)-isochinolinu. Výtěžek: 76,7 %
Teplota tání: 100 až 101 °G
Analýza: vypočteno: N 6,44 % nalezeno : ΤΓ 6,46 % l-(4-Chlorbenzoyl)-i3ochinolin, připravený jakvýše popsáno, se nechá reagovat s 0-(p-toluensulfonyl)-hydroxyl·aminem, jak popsáno v odstavci 3 příkladu 1. Ve výtěžku 88,5 %se získá 2~amino-l-(4~chlorbenzoyl)~i3ochinolinium-p-toluen-sulfonát.
Teplota tání: 189 až 190 °C (po překrysta.ování ze směsi nitro-methanu s etherem)
Analýza: vypočteno: N 6,16 Cl 7,79 % nalezeno : N 6,18 Cl 7,56 % 22 Příklad 5 * Příprava l-(4-chlorfenyl)-pyrido[2,l-f]-as-triaziniumperchlorátu
A
Postupuje se jako v příkladu 1, jen se jako vý-chozí látky použije l-amino—2—(4—chlorbenzoyl)-pyridinium—p—to—luensulfonátu» Získá se v záhlaví uvedená sloučenina ve výtěžku 79,5 %.
Teplota tání: 249 až 250 °C
Analýza: vypočteno: ΤΓ 12,28 Cl 20,73 % nalezeno : TF 12,23 Cl 20,45 % Výše uvedená sloučenina se přemění v l-(4-chlor-fenyl)-pyrido[2,l-f]-as-triaziniumbromid postupem popsaným v od-stavci 2 příkladu 4. Výchozí sloučenina se připraví postupem popsa-ným v odstavci 2 příkladu 1, jen se místo 2—benzoylpyridinu po-užije 2-(4-chlorbenzoyl)-pyridinu« Získá se l-amino-2-(4-chlor-benzoyl)-pyridinium-p-toluensulfonát ve výtěžku 89 %
Teplota tání: 151 až 152 °C. Příklad 6 Příprava 4-(4~chlorfenyl)-as-triazino[l,6-a]-chinoliniumperchlo- rátu - 23 -
Směs 0,5 g (1,1 mmolu) l-amino-2-(4-chlorbenzoyl)chinolinium-p-toluensulfonátu, 3 ml formamidu a 2 ml oxychloridufosforečného se míchá 1 hodinu při teplotě 90 °C. Pak se reak-ční směs vlije do vody a přidá se kyselina chloristá a vyloučenýprodukt se odfiltruje» Získá se 0,33 g v záhlaví uvedené slou-čeniny» Výtěžek: 77 %
Teplbta tání: 193 až 194 °C
Analýza: vypočteno: F 10,71 % nalezeno : , W 10,52 % Výchozí sloučenina se připraví takto: 15,4 g (0,1 molu) 2-kyanochinolinu se rozpustíve 200 ml bezvodého etheru a přidá se Grignardovo činidlo, při-pravené z 2,5 g (0,13 molu) 4-chlorbrombenzenu a 3,16 g (0,13molu) kovového hořčíku® Reakční směs se ponechá stát přes noc,načež se vlije do směsi 15 g bromidu amonného s ledem, okyselíkyselinou sírovou a organická fáze se oddělí. Po odpaření etheruse 24 g takto získaného produktu překrystaluje z ethanolu. Získáse 2-(4-chlorbenzoyl)-chinolin ve výtěžku 89
Teplota tání: 130 až 131 °C
Analýza: vypočteno: ΤΓ 5,23 % nalezeno : N 5,21 % 24 1,43 g (0,53 mmolu) 2-(i~chlorbenzoyl)-chinolinurozpuštěného te 20 ml dlchlormethanu, se nechá reagovat s 1 g ·(0,53 mmolu) 0-(p-toluensulfonyl)-hydroxylaminem při teplotě20 °C. Vyloučený produkt se odfiltruje, čímž se získá 1,4 g l-amino-2-(4-chlorbenzoyl)-chinoxylinium-p«toluensulfonátUo Výtěžek*. 58 %
Teplota tání: 219 až 220 °C
Analýza: vypočteno: ΤΓ 6,15 % nalezeno : W 6,08 %
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY 1„ Způsob -výroby nových kondenzovaných derivátůas-triazinu obecného vzorce Ive kterém Z znamená buta-l,3-dienylovou skupinu nebo jednuze skupin vzorců (a), (b) nebo (c)(b) (C) S1 znamená fenylový zbytek popřípadě substituovanýhalogenem, R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku a 26 - X znamená anion farmaceuticky vhodné organické neboanorganické kyseliny, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce-V(▼), ve kterém 13 — Z, S , R a X mají výše uvedený význam, ^-do takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce I au popřípad^ia-vede alky-lová okupina o 1 až 4 atomy uhlíkn| 2c Způsob podle bodu 1, při němž se cyklizajesloučenina obecného vzorce V, vyznačajíeí se tím* že· se eykli-»zacel provádí zahříváním v přítomnosti dehydratačního činidla. 3· Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, žese reakce provádí v přítomnosti oxychloridu fosforečného při te-plotě v rozmezí 60 až 120 °C.1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU801798A HU187305B (en) | 1980-07-18 | 1980-07-18 | Process for producing condensed as-triazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS348785A3 true CS348785A3 (en) | 1992-05-13 |
Family
ID=10956242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS853487A CS348785A3 (en) | 1980-07-18 | 1985-06-12 | Process for preparing novel condensed derivatives of as-triazine |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4419355A (cs) |
| JP (1) | JPS5750990A (cs) |
| AT (1) | AT380478B (cs) |
| BE (1) | BE889618A (cs) |
| BG (2) | BG35186A3 (cs) |
| CA (1) | CA1142927A (cs) |
| CH (1) | CH653336A5 (cs) |
| CS (1) | CS348785A3 (cs) |
| DD (1) | DD202016A5 (cs) |
| DE (1) | DE3128386A1 (cs) |
| DK (1) | DK318081A (cs) |
| ES (2) | ES8305745A1 (cs) |
| FI (1) | FI73215C (cs) |
| FR (1) | FR2486942A1 (cs) |
| GB (1) | GB2081261B (cs) |
| GR (1) | GR75727B (cs) |
| HU (1) | HU187305B (cs) |
| IL (1) | IL63352A (cs) |
| IT (1) | IT1167549B (cs) |
| NL (1) | NL8103402A (cs) |
| NO (1) | NO157782C (cs) |
| PL (2) | PL130510B1 (cs) |
| SE (1) | SE439013B (cs) |
| SU (1) | SU1041545A1 (cs) |
| YU (2) | YU42724B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190504B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egis Gyogyszergyar,Hu | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
| HU190503B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egyt Gyogyszervegyeszetei Gyar,Hu | Process for production of condensated as-triazine derivatives |
| HU190505B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egis Gyogyszergyar,Hu | Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type |
| AT392946B (de) * | 1984-02-06 | 1991-07-10 | Sticht Walter | Verfahren und vorrichtung zum codieren von werkstuecktraegern in fertigungsanlagen |
| HU199464B (en) * | 1986-05-06 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed cis-triazine derivatives |
| HU203099B (en) * | 1987-10-02 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US20100048713A1 (en) * | 2006-01-06 | 2010-02-25 | Aarhus Universitet | Compounds acting on the serotonin transporter |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4080192A (en) * | 1977-04-14 | 1978-03-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted bicyclic triazines |
-
1980
- 1980-07-18 HU HU801798A patent/HU187305B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-07-14 BE BE1/010271A patent/BE889618A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-07-16 US US06/283,971 patent/US4419355A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-16 DK DK318081A patent/DK318081A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-07-17 PL PL1981232258A patent/PL130510B1/pl unknown
- 1981-07-17 ES ES504418A patent/ES8305745A1/es not_active Expired
- 1981-07-17 GR GR65547A patent/GR75727B/el unknown
- 1981-07-17 FR FR8113982A patent/FR2486942A1/fr active Granted
- 1981-07-17 SE SE8104427A patent/SE439013B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-07-17 DD DD81231893A patent/DD202016A5/de unknown
- 1981-07-17 IL IL63352A patent/IL63352A/xx unknown
- 1981-07-17 CA CA000381929A patent/CA1142927A/en not_active Expired
- 1981-07-17 YU YU1772/81A patent/YU42724B/xx unknown
- 1981-07-17 NO NO812467A patent/NO157782C/no unknown
- 1981-07-17 FI FI812254A patent/FI73215C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-07-17 GB GB8122137A patent/GB2081261B/en not_active Expired
- 1981-07-17 BG BG059410A patent/BG35186A3/xx unknown
- 1981-07-17 DE DE19813128386 patent/DE3128386A1/de active Granted
- 1981-07-17 BG BG052982A patent/BG35043A3/xx unknown
- 1981-07-17 PL PL1981238376A patent/PL130655B1/pl unknown
- 1981-07-17 AT AT0316381A patent/AT380478B/de active
- 1981-07-17 CH CH4701/81A patent/CH653336A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-17 NL NL8103402A patent/NL8103402A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-07-17 IT IT22985/81A patent/IT1167549B/it active
- 1981-07-18 JP JP56111563A patent/JPS5750990A/ja active Pending
- 1981-09-10 SU SU813334949A patent/SU1041545A1/ru active
-
1982
- 1982-07-15 ES ES514643A patent/ES8306129A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-05-27 YU YU1181/83A patent/YU42863B/xx unknown
-
1985
- 1985-06-12 CS CS853487A patent/CS348785A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3635982A (en) | Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines | |
| JP2556722B2 (ja) | 新規なスルホンアミド化合物 | |
| JPH051794B2 (cs) | ||
| EP0130833A1 (en) | Coumarin compounds, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS348785A3 (en) | Process for preparing novel condensed derivatives of as-triazine | |
| US4588732A (en) | Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors | |
| US4102886A (en) | Process for the preparation of benzo(a)quinolizidine derivatives | |
| US5968967A (en) | Pyrazolones derivatives | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| US4160784A (en) | Process for the production of o-aminophenyl ketone derivatives | |
| EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69314649T2 (de) | Chinuclidine derivate als squalen synthase inhibitoren | |
| US3671544A (en) | 3,4,4a,9a-tetrahydro-2-(1h)carbazolones | |
| US4119637A (en) | 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinones | |
| FI82249B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav | |
| US4292323A (en) | Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof | |
| EP0166697B1 (en) | Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines | |
| JPS61268680A (ja) | 新規なイソオキサゾール誘導体 | |
| US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| US4160828A (en) | Analgesic phosphinyl compounds and compositions | |
| US4866176A (en) | 8-Piperazinyl-1,7-naphthyridine derivative having pharmaceutical activity | |
| CS239926B2 (en) | Precessing of (2-thienyl)-and 2-(3-thienyl) ethylamine derivatives | |
| US4316037A (en) | N-Benzyl and N-substituted benzyl tetrazole-5-carboxylic acids and the preparation thereof | |
| EP0102195A2 (en) | Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity |