DD202016A5 - Kondensierte as-triazin-derivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues entzuendungshemmendes Mittel, naemlich Calciumoxaprozin, seine Herstellung und seine Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen. Calciumoxaprozin hat einen angenehmeren Geschmack als Oxaprozin selbst.
Description
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Kondensierte as-Triazin-Derivate
Die Erfindung betrifft neue kondensierte as-Triazin-Derivate, ein Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
In der Stellung 3 durch eine Phenylgruppe substituierte l(4H)-Oxo-pyrido^""2,l-f/-as-triazinium-Salze wurden in Chem. Lett. (1976) /5/ Seiten 413 - 413 und I.Org.Chem. 42, /3/ Seiten 443-448 (1977) beschrieben. In Liebigs Ann. Chem (1977) 1421-1428 und 1718-1724 wurden im Pyridinring durch vier Methoxsycarbonylgruppen substituierte 1-Me*thoxy~ -3-phenyl-pyrido-^""21l-f7-as-triazinium-bromide offenbart. Von einer eventuellen pharmazeutischen Wirkung dieser Verbindungen wurde in den zitierten Literaturstellen nichts erwähnt .
Aufgabe der Erfindung ist die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung neuer as-Triazin-Derivate,.
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Gegenstand der Erfindung "sind einerseits neue .kondensierte as-Triazin-Derivate der allgemeinen Formel I, worin Z eine Buta-1,3-dienyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel (a), (b), (c) oder (d) bedeutet;
R-j_ ci_io Alkyl» eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere identische oder verschiedene Nitro-, Amino-, C-, _6 Alkyl, Cl-6 Alkoxy» Hydroxy und/oder Halogensubstituenten substituierte CgI0 Arylgruppe oder Cß io-Aryl-(C-, L alkyl)-Gruppe ist oder eine Oxogruppe darstellt ; R2 Wasserstoff, £-,_- rj Alkyl oder Amino bedeutet; R3 für Wasserstoff, C-,_-jn Alkyl, eine gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Nitro-, Amino-, Cl-5 Alkyl, C-, _g Alkoxy, Hydroxy und/oder Halogensubstituenten tragende Cg-^0 Arylgruppe· oder Cq ^q Aryl-(C-, .,-alkyl)-Gruppe steht ;
X~ eine Anion ist und
η 0 oder 1 darstellt;
mit der Bedinging, daß falls η für Q steht, R1 von der Oxogruppe verschieden ist und R'·, und R'p zusammen eine Valenzbindung bilden bzw. falls η für 1 steht, R^ eine Oxogruppe bedeutet und die Symbole R1^ und R'2 nicht anwesend sind und mit der weiteren Bedingung, daß falls Z eine Butan-1,3-dienyl-Gruppe bedeutet und R^ gleichzeitig für eine Oxogruppe steht, R-2 von einer unsubstituierten Phenylgruppe verschieden ist. -
Unter desn Ausdruck "Alkylgruppe" sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert. Butyl usw.). Der Ausdruck "Alkoxygruppe" bezeichnet die oben definierten Alkylgruppen enthaltenden Alkyläther- -Gruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw.).* Der Ausdruck "Cg--J0 Arylgruppe" steht für Phenyl oder Naphthy
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Der Ausdruck "C6_lo-Aryl-(C1-3-alkyl)-Gruppe" kann z.B. für Benzyl, ß-fShenyl-äthyl, Diphenyl-methyl oder ß, ß-Diphenyl- -äthyl stehen. Der Arylring der obigen Aryl- bzw. Aralkylgruppen kann gegebenenfalls einen oder mehrere, identische oder verschiedene Substituenten tragen. Aus der Gruppe der Substituenten sollen die Nitro-, Amino-, C-, 6 Alkyl, C-, & Alkoxy- und Hydroxygruppen und die Halogenatome erwähnt werden. Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Oodatorae.
X steht vorteilhaft für ein Halogenid (z.B. Chlorid, Bromid oder üodid), Perchlorat, p-Toluolsulfonat oder Methansulfonatanion usw. X kann jedoch irgendein pharmazeutisch annehmbares Anion bedeuten.
Eine vorteilhafte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen jene Derivate dar, in welchen R-, Phenyl, Halogenphenyl oder eine Oxogruppe ist; R2 Wasserstoff oder C-, . Alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff oder C-, - Alkyl bedeutet; Z eine Butan-1,3-dienyl-Gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) oder (c) ist und X~ ein Chlorid, Perchlorat, Bromid oder p-Toluolsulfonatanion bedeutet und η O oder 1 ist, mit der Bedingung, daß falls η Ο bedeutet, Rj von der Oxogruppe verschieden ist und R'-, und R'„ zusammen eine Valenzbindung bilden bzw. falls η für 1 steht, R-. eine Oxogruppe bedeutet und R1-, und R'2 nicht anwesend sind.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind^ die folgenden Derivate: l-(4-Chlor-phenyl)-pyrido/~2,l-f7-as-triazinium-Salze # insbesondere das Bromid oder Perchlorat; l-Phenyl-pyrido</~2,l-f7-as-triazinium-Salze, insbesondere das Bromid oder Perchlorat.
Die l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino^"'6,l-a7 isochunolinium-Salze, insbesondere das Bromid, verfügen über besonders
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günstige pharmazeutische Eigenschaften.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Ri eine Oxogruppe ist, η = 1 und R0, 'R-,, x" und Z die obige Bedeutung haben,
a·^) eine Verbindung der allgemeinen Formel II cyclisiert (worin Z und X~ die obige Bedeutung haben; R-, Wasserstoff oder Cj; T0 Alkyl ist und R. eine austretende Gruppe bedeutet); oder
a2) eine Verbindung der allgemeinen Formel III(worin R., Z und X~ die obige Bedeutung haben) in Gegenwart . eines Denydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV (worin R5 Wasserstoff oder C-, -,Q Alkyl ist und R3 die obige Bedeutung hat) umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II cyclisiert ; oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R-, von der Oxogruppe verschieden ist, η = 0 und R'^ und R' zusammen eine Valenzbindung bilden und R3, Z, η und X~ die obige Bedeutung haben,
bi) eine Verbindung der allgemeinen Formel V cyclisiert (worin Z, R-,, R- und X~ die obige Bedeutung haben); oder
bp) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI (worin R-^1 Z und X~ die obige Bedeutung haben) in Gegenwart eines
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Dehydratisierungsmittels mit einem Amid der allgemeinen Formel VII umsetzt (worin R3 die obige Bedeutung hat) und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V cyclisiert; oder
b3) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII (worin R , R3 und Z die obige Bedeutung haben) mit einem O-substituierten-Hydroxylamin umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V ohne oder nach Isolierung cyclisiert; oder . .
b4) ein Imid der allgemeinen Formel IX (worin R-^ und Z die obi^ge Bedeutung haben) gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel X (worin R3.die obige Bedeutung hat) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, das erhaltene Imid der allgemeinen Formel VIII mit einem O-substituierten-Hydroxylamin umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V - ohne nach Isolierung - cyclisiert;
und gewünschtenfalls -in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R2 für Wasserstoff steht, eine C-, -,Q Alkylgruppe oder eine Aminogruppe einführt und erwünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I das Anion X gegen ein anderes Anion X~ austauscht
Nach der Verfahrensvariante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R^.eine Oxogruppe bedeutet, η für 1 steht und R2, R3, X*" und Z die obige Bedeutung haben, durch Ringschluß' der Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt. Die Cyclisierung kann durch Erwärmen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktions-
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temperatur liegt zwischen 600C und 12O°C. Als Dehydratisierungsmittel können vorzugsweise Phosphorhalogenide (z.B. Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid), PoIyphosphorsäure oder Dicyclohexylcarbodiirnid eingesetzt wer den. Das Phosphoroxychlorid hat sich zu diesem Zweck als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung von N-Amino-ώ·-carbonsäureester^ der allgemeinen Formel III einer Verbindung der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Die Umsetzung kann vorteilhaft bei einer Temperatur von 20 bis 60 C in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können die bei dem Ringschluß der Verbindungen der allgemeinen Formel II aufgezählten Dehydratisierungsmittel eingesetzt werden. Die Umsetzung kann vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel vollzogen werden. Als Reaktionsmedium können irgendwelche, unter den angewendeten Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Chlorbenzol usw.) aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Xylol, Toluol, Benzol usw.), Dialkylamide (z.B. Dimethylformamid), Dialkylsulfoxid (z.B. Dimethylsulfoxyd usw.), cyclische Äther (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan usw.), aliphatische Äther (z.B. Diäthyläther usw.), weitere Kohlenwasserstoffe (z.B.; Hexan. Benzin usw.), Acetonitril oder Gemische der obigen Lösungsmittel dienen. -
Die austretende Gruppe (R4) in den Verbindungen der allgemeinen Formel III kann vorteilhaft eine C-,_„q Alkoxygruppe (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, IsopropOxy, Hexyloxy, n-Decyloxy, n-Dodecylbxy usw.), eine gegebenenfalls substituierte Ccr-jn Aryloxygruppe (z.B. Phenyloxy oder Naphthyloxy usw.) oder eine CgT0-ATyI-(C. .,-alkoxy )-Gruppe (z.B. Benziloxy, ß-Phenyläthoxygruppe usw.) sein. Der Arylring der obigen Aryloxy- bzw. Arylalkoxygruppen
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kann gegebenenfalls einen oder mehrere, identische oder verschiedene Substituenten tragen (wie Nitro-, Amino-', C c Alkoxy-, C1-6 Alkyl-, Hydroxy- oder Halogensubstituenten).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können entweder isoliert oder ohne Isolierung im Reaktionsgemisch selbst unmittelbar cyclisiert werden. Falls die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV bei niedriger Temperatur - im allgemeinen bis zu 600C - durchgeführt wird, können die Verbindungen der allgemeinen Formel II isoliert werden. Verwendet man jedoch bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV eine höhere Temperatur - z.B. etwa 60 - 120 C - findet der Ringschluß, der Verbindungen der allgemeinen Formel II statt und man erhält unmittelbar die gewünschten Verbindungsn der allgemeinen Formel I.
Bei der Verfahrensvariante a) werden - wie bereits erwähnt Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in welchen R]_ eine Oxogruppe bedeutet und η für 1 steht. Diese Verbindungen sind Pyrido^~2tl-f/-as-triazinium-l-on-Derivate, as-Triazino/~1,6-a/chinolinium-4-on-Derivate, as-Triazino £~1,e-byisochinolinium-l-on-Derivate, as-Triazino^~6,1-a/ isochinolinium-1-on-Derivate, as-Triazino</~l,6-f/-phenantridinium-1-on-Derivate und deren entsprechend substituierte Derivate.
Es wurde festgestellt, daß aus den obigen Verbindungen durch mehrere resonante Grenzstrukturen illustrierbare Zwitterion-Moleküle abgeleitet werden können. Diese Verbindungen entsprechen den allgemeinen Formeln (e), (f) und (g). OJIe Erfindung umfaßt sämtliche Zwitterionetrukturen entsprechende Verbindungen bzw. deren Herstellung.
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Nach der Verfahrensvariante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V cyclisiert. Die Umsetzung kann durch Erwärmen einer Verbindung der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhaft zwischen 600C und 1200C. Als Dehydratisierungsmittel können vorteilhaft die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Mittel- insbesondere Phosphoroxychlorid - eingesetzt werden. Nach dieser Verfahrensvariante werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in -welchen R^ von der Oxogruppe verschieden ist, η für 0 steht und R1·^ und R'2 zusammen eine Valenzbindung bilden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch Um-.setzung einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Amid der allgemeinen Formel VII hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, bei einer Temperatur von etwa 20 - 60 C durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können die bei der Verfahrensvariante a) aufgezälten Lösungsmittel bzw. Dehydratisierungsmittel eingesetzt werden. Die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel V kann entweder isoliert oder im Reaktionsgemisch selbst ohne Isolierung dem Ringschluß unterworfen werden. Falls man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII bei niedriger Temperatur - im allgemeinen bei etwa 20 - 600C - durchführt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel V isoliert werden. Führt man jedoch die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII bei höherer Temperatur - z.B. bei etwa 60 - 1200C durch, findet die Cyclisation der Verbindungen der allgemeinen Formel V sofort statt, und die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I wird unmittelbar erhalten.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können auch durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII und O-substituierten Hydroxylaminen hergestellt werden. Als O-substituiertes Hydroxylamin kann vorteilhaft 0-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin verwendet werden. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, in einem inerten Lösungsmittel, durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel dienen. Falls man die obige Umsetzung unter leichtem Erwärmen oder während einer längeren Zeit durchführt, findet der Ringschluß der Verbindungen der allgemeinen Formel V ohne Isolierung derselben auf spontane Weise statt. Der Ringschluß kann durch Zugabe von Dehydratisierungsmitteln beschleunigt werden. Zu diesem Zweck eignen sich die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Dehydratisierungsmittel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können so hergestellt werden, daß man ein Iraid der allgemeinen Formel IX mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel X oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt. Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel X können bevorzugt die entsprechenden Säurehalogenide (z.B. Chloride oder Bromide), Säureanhydride, gemischte Anhydride, Ester oder Imidazolide eingesetzt werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen 0 C und 1200C, vorteilhaft bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Als Säurebindemittel können anorganische Basen (z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallbicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliumbicarbonat) oder organische Basen (wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin usw.), verwendet werden. Falls man die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII isoliert werden.
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Die obigen Umsetzungen werden im allgemeinen so durchgeführt, daß man moläquivalente Mengen der Reaktanten - wobei eine der Reaktionskomponenten auch in geringem Oberschuß verwendet a/erden kann - in einem geeigneten Lösungsmittel auflöst oder suspendiert und die Reaktion gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder Säurebindemittels bei geeigneter Temperatur ablaufen läßt. Nach Beendigung der Umsetzung scheidet das Reaktionsprodukt im allgemeinen aus dem Reaktionsgemisch aus. Die Abtrennung der Reaktionsprodukte erfolgt nach an- sich bekannten Methoden (z.B. Filtrieren oder Zentrifugieren). Die erhaltenen Produkte können gegebenenfalls gereinigt werden.
In eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R2 Wasserstoff ist, kann gegebenenfalls eine C-i -,„ Alkylgruppe eingeführt werden. Diese Umsetzung kann nach an sich bekannten N-Alkylierungsmethoden durchgeführt' werden. Als Alkylierungsmittel können die entsprechenden Alkylhaiogenide (z.B. Methyljodid, Äthyljodid usw.) oder Dialkylsulfate (z.B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat usw.) oder irgendwelche geeignete übliche Alkylierungsmittel (z.B. Diazomethan) verwendet werden.
Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eigenen sich anorganische Basen (z.3. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw.) oder organische Basen (z.B. Trime'thylamin, Triäthylamin oder Pyridin usw.). Die Alkylierung kann zwischen etwa 20 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches - vorteilhaft unter Erwärmen - durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können geeignete inerte Lösungsmittel - vorteilhaft die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel - verwendet werden.
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In eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R~ für Wasserstoff steht,·kann auch eine Aminogruppe eingeführt werden. Die Umsetzung kann unter Anwendung eines O-substituierten Hydroxylamins - vorteilhaft mit 0-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin - durchgeführt werden. Man arbeitet vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen. Als Reaktionsmedium können die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel dienen.
In einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I kann das X~ Anion gegen ein anderes Anion ausgetauscht werden. Die Umsetzung kann durch Vermischen der Verbindung der allgemeinen Formel I mit der entsprechenden Säure oder dem entsprechenden Salz durchgeführt werden. Die Perchlorate der allgemeinen Formel I können z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, welche ein anderes Anion enthält (z.B. p-Toluolsulfonat), und Perchlorsäure hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III__ können nach der Methode von Y, Tamura und Mitarbeitern (Tetrahedron Letters 40, 4133-35 /1972/); die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IX gemäß dem in Cimpt. Rend. 258, (12) 3323 (1954) beschriebenen Verfahren und die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI nach den in Liebigs. Ann. Chet?C (1976) 1351-6 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die anderen Ausgangsstoffe sind teilweise bekannte Verbindungen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können so hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit . einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt.. .
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V können so hergestellt werden, daß man
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a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Amid der allgemeinen Formel VII in Gegensart eines Dehydratisierungsmittels umsetzt., ; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem 0-substituierten Hydroxylamin umsetzt ; oder
c) ein Imid der allgemeinen Formel IX gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einer-Carbonsäure der allgemeinen Formel X oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und das erhaltene Imid der allgemeinen Formel VIII mit einem 0-substituierten Hydroxylamin umsetzt
(in welchen Formeln R^, R3, R4, R5, R7, Z und X" die obige Bedeutung haben).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und können inbesondere auf Grund ihrer antidepressiven Wirkung in der Therapie Verwendung finden.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann mit den folgenden Testversuchen nachgewiesen werden. Es werden die folgenden Testverbindungen verwendet:
Verbindung A = l-Phenyl-pyrido//~2tl-f7-as-triazinium-bromid; Verbindung B = l-(4-Chlor-phenyl)-pyrido</~2,l-f7-as-tri-"
-azinium-bromid; Verbindung C = l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino/6,l-a/-iso-
-chinolinium-bromid.
A) Akute Toxizität 'a) * bei Mausen
Die Toxizität wird an männlichen und weiblichen weißen Mäusen des CFLP Stammes (Gewicht 13-24 g) bestimmt. Die Test-
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verbindung wird oral in einem Volumen von 20 mg/kg verabreicht, Die Symptome werden 4 Tage nach der Verabreichung beobachtet. Die Ergebnisse werden nach der graphischen Methode bewertet und in Tabelle I/a zusammengefaßt.
Tabelle I/a, Testverbindung LD50 ™9/^3 Ρ·°·
A 1400
B 900
C 600
Amitryptilin 225
b) Bei Ratten
Die akute Toxizität wird an Ratten des Wistar-Stammes bestimmt. Die Testverbindung wird in Form einer 0,5 %igen, mit Carboxymethylcellulose bereiteten Suspension oral verabreicht. Die Ergebnisse werden in Tabelle I/b zusammengefaßt.
Tabelle I/b Testverbindung LDc50 m9/^9 Ρ·ο·
C über 1000 mg
Amitryptilin 530
B) Tetrabenazin-Antagonisjnus a) Bei Mäusen
Die einzelnen Gruppen bestehen aus je 10-20 Tieren, Die Mäuse der Kontrollgruppe erhalten oral eine 0,9 %±ge Natriumchloridlösung in einem Volumen von 20 ml/kg. Danach
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wird Tetrabenazin intraperitoneal in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht.
30, 60, 90 bzw, 120 Minuten nach der Verabreichung des Tetrabenazins wird die'Zahl der Tiere mit geschlossenem Augenlid bestimmt. Die Angaben sämtlicher Meßzsitpunkte werden addiert und die auf die Kontrolle bezogene Hemmung wird berechnet. Die Ergebnisse sind
Tabelle II/a zu entnehmen.
Tabelle II/a Testverbindung ^50 m9/^S P·0· Ther.Index LD-.y'EDj-,-,
A B C Araitryptilin
B) Bei Ratten
Die Versuche werden in Analogie zu Test B.a/ an Ratten durchgeführt, Die Ergebnisse werden in Tabelle Il/b zusammengefaßt.
Testver- Tetrabenazinptosis Ant. Reserpin-äthanol Narkose bindung ED5o mS/!<S Ther.Ind. ED5q m9/!<9 Ant.Ther.Ind
| 30 | 46,7 |
| 14,0 | 64,2 |
| 3,2 | 187,5 |
| 12 | 13,75 |
| C | 5 | ,6 | 178 | ,6 | 40 | ,0 | 25 | ,0 |
| Amitryptilin | 11 | ,5 | 46 | ,1 | 40 | .0 | 13 | ,25 |
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C) Potenzierung der Yohimbintoxizität bei Mäusen
Der Testversuch wird nach der Methode von Quinton und Mitarbeitern durchgeführt. Die Testverbindung wird in einem Volumen von 20 ml/kg eine halbe Stunde vor der Eingabe einer üblichen Yohimbin-Dosis (20 mg/kg i.p.) oral verabreicht. Die Ergebnisse werden in Tabelle III zusammengefaßt.
Tabelle III Testverbindung ED5o m3/^9 P·0· Ther.Index LD_0/ED_
A ' 66,0 21,2
B 50,0 18,0
C 3,5 171,4
Es ist aus den obigen Tabellen ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in ihrer Wirkung dem sich im Handelsverkehr befindenden ausgezeichneten antidepressiven Mittel "Amitryptilin" überlegen sind.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I und inerte geeignete feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
Diese Präparate können in fester (z.B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien usw.) halbfester (z.B. Salbe) oder flüssiger (z.B. Lösungen Suspensionen, Emulsionen usw.) Form vorliegen. Die Präparate können in oral oder parenteral verabreichbarer Form fertiggestellt werden.
Als Träger können feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe,
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sterile wäßrige Medien oder nicht-toxische organische Lösungsmittel verwendet werden. Die zu oraler Verabreichung geeigneten Tabletten können Süßstoffe oder andere Hilfsstoffe enthalten. Der Wirkstoffgehalt der erfindungsge- · mäßen pharmazeutischen Präparate beträgt etwa 0,1-90 Gew.^. Die Tabletten können weitere Zusätze (z.B. Natriurncitrat, Calciumcarbonate oder Dicalciumphosphat usw.) und andere Hilfsstoffe (z.3. Stärke, vorteilhaft Kartoffelstärke usw.) und Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine) enthalten. Dem Grundstoff der Tabletten können Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat oder Talk) zugefügt werden. Bei der Herstellung der zu oraler Verabreichung geeigneten wäßrigen Suspensionen und/oder Elixiere wird der Wirkstoff der allgemeinen Formel I mit verschiedenen geschmacksverbessernden Mitteln, Farbstoffen, Emulgiermitteln und/oder Verdünnungsmitteln (z.B. Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin usw.) vermischt.
Zur parenteralen Verabreichung können die mit Sesamöl, Nußöl, wäßrigem Propylenglykol, N ,N-Dimethylformamid oder anderen pharmazeutischen annehmbaren Lösungsmitteln oder - im Falle von in Wasser löslicher Verbindungen - mit Wasser gebildeten sterilen Lösungen der Wirkstoffe verwendet werden. Die wäßrigen Lösungen können nötigenfalls auf übliche Weise abgepuffert oder die flüssigen Verdünnungsmittel durch Zugabe einer geeigneten Mengevon Natriumchlorid oder Glykose auf einen isotonischen Wert eingestellt werden. Die so hergestellten wäßrigen Lösungen können vor allem zur Herstellung von intravenösen, intramuskulären und intraperitonealen Injektionen verwendet werden. Die Herstellung der sterilen wäßrigen Lösungen erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.
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Die tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I liegt im allgemeinen zwischen 0,01 und 10 mg. Diese Werte sind jedoch bloß informativen Charakters und die angewendete Dosis kann unter Berücksichtigung der Aktivität des Wirkstoffes, der Art der Verabreichung und des Zustandes des Patienten auch unterhalb oder oberhalb der oben angegebenen Grenzwerte liegen.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
- Ausführungsbeispiele:
• Beispiel 1
Herstellung von l-Phenyl-pyrido^~2,l-f/-as-triazinium- - -perschlorat
Einer Lösung von 0,18 g (0,5 Millimol) l-Amino-2-benzoyl- -pyridinium-p-toluolsulfonat und 5 ml Formamid werden unter Rühren 3,35 g (22 Millimol) Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach 30 Minuten auf Eis gegossen, mit 1 ml 70 %±ger Perchlorsäure umgesetzt und mit Mitromethan extrahiert. Mach Entfernung des Lösungsmittels werden 120 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 80 %. F.: 259-260°C.
Analyse: gerechnet: N % = 13,65; Cl %- 11,52; gefunden: N % = 13,62; Cl % = 11,52.
Die obige Verbindung wird in Analogie zum zweiten Absatz des Beispieles 5 in das l-Phenyl-pyridoi/~2,l-f7-as-triazinium-bromid überführt. F.: 271-2720C.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
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Einer Lösung von 1 g (5,5 Millimol) 2-Benzoyl-pyridin und IO ml Dichlormethan wird eine Lösung von 1,04 g (5,5 Millimol) O-/p-7pluolsulfonyl/-hydroxylamin und 20 ml Dichlormethan zugegeben. Dem Reaktionsgemisch wird nach 2 Stunden Äther zugefügt. Es werden 1,5 g (74 %) des l-Amino-2-benzoyl-pyridinium-p-toluolsulfonats erhalten. F.: 145-1470C. Analyse: gerechnet: N % = 7,56; S % = 8,66; gefunden: N % = 7,66; S % = 8,73.
Seispiel 2
Herstellung von l-Phenyl-3-methyl-pyrido/J~2,l-f/- -as-triazinium-perchlorat _______ ___
Einer mit Dichlormethan gebildeten Lösung von 0,3 g (1,34 Millimol) Phenyl-2-pyridyl-(N-acetyl)-ketimin werden eine Lösung von 0,25 g (1,34 Millimol) 0-/p-Toluolsulfonyl.)-hydroxylamin und 20 ml Dichlormethan zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und auf übliche Weise aufgearbeitet. Es werden 0,21 g der in Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 261-262°C (aus einem Gemisch von Nitromethan und Äthanol). Analyse: gerechnet: N % = 13,06; Cl % = 11,02; gefunden: N % = 13,02; Cl % = 11,05.
Den Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Einer Lösung von 1,5 g (8,25 Millimol) Phenyl-2-pyridyl- -ketimin und 7 ml Benzol werden zuerst 0,84 g (8,3 Millimol) Triäthylamin und danach 0,65 g (8,35 Millimol) Acetylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen, und danach werden das Triäthylammoniumchlorid und das Lösungsmittel entfernt. Es werden 1,4 g Phenyl-2-pyridyl(N-acetyl)-ketimins erhalten. Ausbeute 75,5 %. F.:. 85-860C (aus Äther).
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Analyse: gerechnet: N % = 12,49; gefunden: N % = 12,50.
Herstellung von l-Oxo-pyrido</""2,l-f7-as-triazinium-
-perchlorat
21,2 g (0,0825 Mol) l-(N-Formamidino)-2-carbäthoxy-pyridinium-perchlorat werden in 100 ml Phosphoroxychlorid 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristllisiert. Es -werden 16,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute: 82 %, F.: 243-2440C (aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol).
Analyse: gerechnet: H % = 16,97; Cl % = 14,32; gefunden: N % - 16,78; Cl % = 14,21.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
30 g (0,198 Mol) Pyridin-2-carbonsäureäthylester° werden in Dichlorraethan gelöst. Der entstandenen Lösung wird eine Lösung von 37 g (0,198 Mol) 0-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin und Dichlormethan zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und eine Stunde lang im Kühlschrank stehengelassen. Der nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natriumperchlorat gesättigt, mit Nitromethan extrahiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 42,4 g des l-Amino-2-carbäthoxy-pyridinium-perchlorats erhalten. F.: 121-1220C
Ausbeute: 80 %.
Analyse: gerechnet: N % = 10,51 ; gefunden: N % = 10,56.
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0,27 g (1 Millimol) l-Amxno-2-carbäthoxy-pyridiniuni-perchlorat werden in Formamid gelöst. Nach Zugabe von 0,4 ml Phosphoroxychlorxd wird das Reaktionsgemisch bei 60°C 30 Minuten lang gerührt, danach in Wasser gelöst, mit Nitromethan extrahiert und das Lösungsmittel entfernt. Es werden 0,15 g (52 %) des l-(N~Formamidino)-2-carbäthoxy-pyridiniuraperchlorats erhalten. F.: 116-1170C (aus einem Gemisch von Äthanol und Äther).
Anslyse: auf die Formel gerechnet: N % = 14,31; Cl % = 12,07
gefunden: N % = 14,20; Cl % = 12,12
Herstellung von l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino /"1 ,ö-b/isochinolinium-perchlorat
100 mg (0,23 Millimol) 2-Amino-3-(4-chlor-benzoyl)-isochinolinium-p-toluolsulfonat werden in 1,5 ml Phosphoroxychlorxd suspendiert. Nach Zugabe von 0,5 ml Formamid wird das Reaktionsgemisch bei 800C 30 Minuten lang gerührt. Das Reakfionsgemisch wird in eiskaltes Wasser gegossen und mit" Perchlorsäure behandelt. Es werden -54 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten
Ausbeute 62%. F.: 203-2040C
Analyse: gerechnet: N % = 10,71; gefunden: N % = 10,48.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Einer Mischung von 0,62 g (25 Millimol) Magnesiumspänen und 8 ml wasserfreiem Äther wird eine ätherische Lösung von 5,0 g (26 Millimol) 4-Chlor-brofl-benzoi tropfenweise zugegeben. Die entstandene Grignardlösung wird mit 3,1 g (20 Millimol) 3-Cyano-isochinolin vermischt und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunden lang ge-
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rührt. Der Grignardkomplex wird durch Zugabe einer wäßrigen Ammoniumchlorxdlösung zersetzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,2 g 3-(4-Chlor-benzoyl)-isochinolin-imine:erhalten
/O'
F.: 151-152 C. Ausbeute: 60 Analyse: gerechnet: N % = 10,50; gefunden : N % = LO,38.
Das nach dem vorherigen Absatz hergestellte Ketimin wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 3,1 g
3-(4-Chlor-benzoyl)-isochinolin erhalten. Ausbeute 95 %. F.: 126-1270C
Analyse: gerechnet: N % = 5,24;; · gefunden : N % = 5,19.
5 g (19 Millimol) 3-(4-Chlor-benzoyl)-isochinolin werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Der entstandenen Lösung werden 4 g (22 Millimol) I-(p-Toluolsulfonyl)-nydroxylamin zugegeben Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 6 .g (73 %) des 2-Amino-3-(4-Chlor- -benzoyl)-isochinolinium-p-toluolsulfonats erhalten. F.: 201-2020C.
Analyse: gerechnet: S % - 7,05; gefunden: S % = 7,15.
Herstellung von l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino £ 6 ,1-a/isochinolinium-bromid .___„_____
Man verfährt wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man anstatt l-Araino-2-benzoyl-pyridinium-p-toluolsulfonat eine moläquivalente Menge des 2-Amino-l-(4-chlor-benzoyl)-iso-
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chinolinium-p-toluolsulfonats verwendet. Das 1-(4-ChIOrphenyl)-as-triazino,/~6 ,l-ayisochinolinium-perchlorat wird mit einer Ausbeute von 70 % erhalten. F.: 243-244°C. (aus Acetonitril).
6,9 g (17,5 Millimol) der obigen Verbindung werden in Acetonnitril gelöst und mit 5,5 g (30 Millimol) Triäthylammoniumbromid umgesetzt. Es werden 4,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 27l-272°C. Ausbeute 62,6 %.
Analyse: gerechnet: N % - 11,28; Cl % = 19,03; gefunden: N % = 11,18; Cl % = 18,98.
Oer Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Einer Lösung von 3,1 g (20 Millimol) 1-Cyano-isochinolin in wasserfreiem Äther wird ein aus 5,75 g (30 Millimol) 4-Chlor-brom-benzol und 0,735 g (30 Millimol) Magnesiumspäne hergestelltes Grignardreagens zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht stehengelassen, der Komplex durch Zugabe einer wäßrigen Ammoniurnchloridlösung zersetzt, mit 20 %±ger Schwefelsäure angesäuert und 2 Stunden lang stehengelassen. Nach Neutralisierung wird eine ätherische Schicht abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 4,1 g l-(4-Chlorbenzoyl)isochinolin erhalten. Ausbeute 76,7 %. F.: 100-10l°C. Analyse: gerechnet: N % = 6,44; gefunden: N % = 6,46.
Das so hergestellte l-(4-Chlor-benzoyl)-isochinolin wird in analoger Weise zum zweiten Absatz des Beispiels 1 mit 0-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin umgesetzt. Das 2-Amino- -l-(4-Chlor-benzoyl)-isochinolinium-p-toluolsulfonat wird mit einer Ausbeute von 88,5 % erhalten. F.: 189-1900C (aus einem Gemisch von Nitromethan und Äther). Analyse: gerechnet: N % = 6,16; Cl % = 7,79; gefunden: N % = 6,18 ; Cl % = 7,56.
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Herstellung von l-(4-Chlor-phenyl)-pyrido</~£,l-f7- -as-triazin ium-perch Io rat
Man verjährt wie im Beispiel I1 mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff l-Amino~2-(4-Chlorbenzoyl)-pyridiniump-toluolsulfonat verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 79,5 % erhalten. F.: 249-250°C.
Anslyse: gerechnet: N % = 12,28; Cl % = 20,73; gefunden: M & = 12,23; Cl % = 20,45.
Die obige Verbindung wird in Analogie zum zweiten Absatz des Beispelils 3 in das l-(4-Chlor-phenyl)-pyrido</~2,l-f7-as-triazinium-bromid überführt. F. : 279-2800C.
Der Ausgangsstoff wird in analoger Weise zum Absatz 2 des Beispiels 1 hergestellt mit dem Unterschied, daß man anstatt 2-Benzoyl-pyridin eine moläquivalente Menge des 2-(4-Chlorbenzoyl)-pyridine verwendet. Das l-Amino-2-(4-Chlor-benzoyl)-pyridinium-p-toluolsulfonat wird mit einer Ausbeute von 89 % erhalten. F.: 151-152°C.
Herstellung von 2-Methyl-l-oxo-pyrido^~2,l-f7-as- -triazinium-Jodid
6,0 g (0,025 Mol) l-Oxo-pyridoj(/""2,l-f7-as-triazinium-perchlorat werden in Acetonitril mit 6 ml Methyljodid in Gegenwart von 3,4 ml Triäthylamin eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Es werden 5,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 80 %, F.: 273-274°C (aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser).
Analyse: gerechnet: N % = 14,54; D % = 43.90; gefunden: N % = 14,62; D % = 44,20.
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Herstellung von 2-Methyl-l-oxo-pyrido</""2,l-_7-as- -triazinium-perchlorat _____
1*3 g (4,9 Millimol) l-Amino-2-carbäthoxy-pyridinium-perchlorat werden in 3 ml N-Metbyl-formamid gelöst. Der Lösung werden bei 80 C 2 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang gerührt, auf Eis gegossen und mit Natriumperchlorat behandelt. Es werden 1,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 86,7 %, F.: 234-2850C
Analyse: gerechnet: N % = 16,06; Cl % = 13,55; gefunden: N % - 15,98; Cl % = 13,72.
Herstellung von 2,3-Dimethyl-l-oxo-pyrido,/ 2,l-_7-. -as-triazinium-bromid ;
Einer Lösung von 12 g (45 Millimol) l-Amino-2-carbäthoxypyridinium-perchlorat und 25 ml N-Methyl-acetamid werden bei 900C 20 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach einer Stunde auf Eis gegossen«.Die wäßrige Lösung wird mit Natriumperchlorat gesättigt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Es werden 10,3 g (83 %) des 2,3-Dimethyl-l-oxo-pyridä</~2,l-f7-as-triaziniumperchlorats erhalten. F.: 270-2710C.
Das so erhaltene Produkt wird in Analogie zum Beispiel 5 in die im Titel genannte Verbindung überführt. Ausbeute 93 %, F.: 256-2570C (aus Äthanol - Wasser). Analyse: gerechnet: Br % =31,20; gefunden: Bi* % = 31,31.
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Herstellung von 4-(4-chlor-phenyl)-as-triazino/"~l,6- -a7chinolini^m-perchlorat
0,5 g (1,1 Millimol) l-Amino-2-(4-Chlor-benzoyl)-chinolinium-p-toluols.ulfonat werden in 3ml Foramid mit 2 ml Phosphoroxychlorid bei 90 C eine Stunde lang gerührt. Das Reaktipnsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Perchlorsäure behandelt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert. Es werden 0,33 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 77 %. F.: 193-1940C
Analyse: gerechnet: N % = 10,71; gefunden: N % = 10,52.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
15,4 g (0,1 Mol) 2-Cyano-chinolin werden in 200 ml wasser- freiem 'Äther gelöst. Die gebildete Lösung wird in ein aus 25 g (0,13 Mol) 4~Chlor-brom-benzol und 3;16 g (0,13 Mol)" Magnesiumspäne hergestelltes Grignard-Reagens gegossen. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht stehengelassen, in ein Gemisch von 15 g Ammoniumbromid und Eis gegossen und mit Schwefelsäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt. Nach Abdampfen des Äthers wird der Rückstand (24 g) aus Äthanol umkristallisiert. Das 2~(4-Chlor-benzoyl)-chinolin wird mit einer Ausbeute von 89 % erhalten. F.: 13O-131°C, Analyse: gerechnet: N % = 5,23; gefunden : N % = 5.21.
1,43 g. (0,53 Millimol) 2-(4-Chlor-benzoyl)-chinolin werden mit 1 g (0,53 Millimol) 0-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin in 20 ml Dichlormethan bei -20°C umgesetzt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert. Es werden 1,4 g des 1-Amino-' -2-(4-chlor-benzoyl)-chinolinium-p-toluolsulfonats erhalten. F.: 219-2200C. Ausbeute 58 %.
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Claims (11)
- rfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von neuen kondensierten as-Triazin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin2 eine Buta-1,3-dienyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel (a), (b(, (c) oder (d) bedeutet;R-j C-,_-,Q Alkyl, eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere identische oder verschiedene Nitro-, Amino-, C-, ß Alkyl, ο, gAlkoxy, Hydroxy und/oder Halogensubstituenten substituierte C5_-|0 Arylgruppe oder Cg_·, 0-Aryl-(C-, .,alkyl)-Gruppe ist,oder eine Oxogruppe darstellt;Rp Wasserstoff, C-,_-,o Alkyl oder Amino bedeutet; R3 für Wasserstoff, C-, η0 Alkyl, eine gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Nitro-, Amino-, C-,_g Alkyl, C Alkoxy, Hydroxy und/oder Halogensubstituenten tragende Cg-^0 Arylgruppe oder Cg_lQ Aryl-,^ alkyl)-Gruppe steht; χ~οX~ ein Anion ist und
η O oder 1 darstellt ;mit der Bedingung, daß falls η für 0 steht, RV von der Oxogruppe verschieden ist und R'-, und R'2 zusammen eine Valenz-.bindung bilden bzw. falls η für 1 steht, R-, eine Oxogruppe bedeutet und die Symbole R'-, und R'„ nicht anwesend sind und mit der weiteren Bedingung, daß falls Z eine Butan-1,3-dienyl-Gruppe bedeutet und R-j_ gleichzeitig für eine Oxogruppe steht, R3 von einer ünsubstitutierten Phenylgruppe verschieden ist, gekennzeichnet dadurch, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R-^ eine Oxogruppe ist, ri = 1 und R2, R3, x~ und Z die obige Bedeutung haben,a-i) eine Verbindung der allgemeinen Formel II cyclisiert (worin Z und X~ die obige Bedeutung haben; R7 IVasser-" . - 28 -. 28 - d. i ι ö y j υstoff oder C-Ji0 Alkyl ist und R. eine austretende Gruppe bedeutet); odera2) eine Verbindung der allgemeinen Formel III (worin R4, Z und X~ die obige Bedeutung haben) in Gegenwart eines Deh^dratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV (worin R5 Wasserstoff oder C-, -J0 Alkyl ist und R3 die obige Bedeutung hat) umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II cyclisiert; oderb) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R1 von der Oxogruppe Verschieden ist, η = 0 und R1-, und R*2 zusammen eine Valenzbindung bilden und R3* Z, η und X~ die obige Bedeutung ' haben ,b-, ) eine Verbindung der allgemeinen Formel V cyclisiert (worin Z, Rn1 R^ und x" die obige Bedeutung haben); oderbp) e^ne Verbindung der allgemeinen Formel VI (worin R-, , Z und X~ die obige Bedeutung haben) in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einem Amid der allgemeinen Formel VII umsetzt (worin R3 die obige Bedeutung hat) und die erhaltene Verbindung aer allgemeinen Formel V cyclisiert; oderb3) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII (worin R-, , R3 und Z die obige Bedeutung haben) mit einem O-suöstituierten-Hydroxylamin umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V oder nach Isolierung cyclisiert; oderb.) ein Imid der allgemeinen Formel IX (worin R^ und Z die obige Bedeutung haben) gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einsr Carbonsäure der allgemeinen Formel X (worin R3 die obige Bedeutung hat) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, das erhaltene Imid der allgemeinen Formel VIII mit einem O-substituierten-Hydroxylamin umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V -- 29 ----231893 Oohne oder nach Isolierung - cyclisiert; und erwünschtenfalls in eine Verbindung der allgemeinenFormel I, -in welcher R~ für Wasserstoff steht, eine ^1-1O Aljcylgruppe oder eine Aminogruppe einführt und erwünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel O das Anion x" gegen ein anderes Anion X~ austauscht. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man bei Anwendung von Variante a-j ) oder a2) den Ringschluß der Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Erwärmen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchführt.
- 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei einer Temperatur zwischen 60°C und 1200C durchführt.
- 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man nach Variante a2) die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels - vorteilhaft Phosphoroxychlorid - bei 60 bis 12O0C durchführt.
- 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man.nach Variante a-^) oder a2) als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen' Formeln II bzw. III verwendet, in welchen R4 C C-j ^n Alkoxy, eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere identische oder verschiedene Nitro-, Amino-, C-, _ß Alkoxy-, Cl-6 Alkyl, Hydroxy- und/oder Halogensubstituenten substituierte Cg_-j0 Aryloxygruppe oder eine C6I0 ^rY^~(^l-3 3^" koxy)-Gruppe bedeutet.
- 6. Verfahren nach Punkt li*i gekennzeichnet dadurch, daß man nach Variante b-, , b2, b-, oder b^ die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel V durch Erwärmen -in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchführt,- 30 ----231893 O
- 7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Phorphoroxychlorid bei 60-l20°C durchführt.
- 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man nach Variante b>2 oder b^ als O-substituiertes Hydroxylamin 0-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin verwendet.
- 9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man nach Variante b^ als reaktionsfähiges Derivat der Carbonsäuren der allgemeinen Formel X ein entsprechendes Säurehalogenid, Säureanhydrid, gemischtes Anhydrid, Ester oder Imidazolid verwendet.ΙΟ« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R-. Phenyl oder Haloge'nphenyl oder eine Oxogruppe ; R0 Wässerstoff oder C-, . Alkyl; R3 Wasserstoff oder C1 . Alkyl; 2 eine Buta-1,3- -dienyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel (a) oder (c) und X" ein Chlorid, Perchlorat, p-Toluolsulfonat oder Bromidanion bedeuten, η für O oder 1 steht mit der Bedingung, daß falls η O bedeutet, Rj von der Oxogruppe verschieden ist und R1I und R'2 zusammen eine Valenzbiödung bilden bzw. falls η für 1 steht, R-^ eine Oxogruppe bedeutet und R1-, und R'p nicht anwesend sind, aus den entsprechenden Ausgangsstoffen herstellt.
- 11. Verfahren nach Punkt 1 gekennzeichnet dadurch, daß man l-(4-Chlor-phenyl)-as^triazino^6,l-^isochinolinium-Salz aus den entsprechenden Ausgangsstoffen herstellt.
- 12. Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, daß man;l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino</~5,1-a/isochinolinium-bromid aus den entsprechenden Ausgangsstoffen her-t# " Hierzu J Seiten Formeln- 31 -
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