NL8103402A

NL8103402A - Gekondenseerde as-triazinederivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan.

Info

Publication number: NL8103402A
Application number: NL8103402A
Authority: NL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1980-07-18
Filing date: 1981-07-17
Publication date: 1982-02-16
Also published as: SE8104427L; BG35043A3; ES8305745A1; PL130510B1; FR2486942A1; JPS5750990A; SE439013B; IT1167549B; ES8306129A1; IL63352A; ES504418A0; AT380478B; FI73215C; GB2081261B; FI73215B; FR2486942B1; IL63352A0; DE3128386C2; NO157782B; GR75727B

Description

X

- 1 - '* ï -¾.

Gecondenseerde as-triazinederivaten en werkwijze voor de "bereiding daarvan.

De uitvinding heeft "betrekking op nieuwe gekonden-5 seerde as-triazinederivaten, een werkwijze voor de "bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.

1 - IMJ-oxo-pyrido/2 51 -fj -as-triaziniumzouten die gesubstitueerd zijn door een fenylgroep op de 3-plaats worden 10 beschreven in Chem. Lett. (1976) /|1, Ul3—^-1 en J. Org. Chem.

b2, (3), W-3-W-8 (1977). 1 -Methoxy-3-fenyl-pyrido/2,1 -f7-as-tria-zininmbromiden die gesubstitueerd zijn door vier methoxyearbonyl-groepen in de fenylring worden vermeld in Ann. (1977) 9 1^21-1^-28 en 1718—172U. Aan deze verbindingen werd geen biologische wer-15 king toegekend.

De uitvinding verschaft nu nieuwe gekondenseerde as-triazinederivaten met formule 1, waarin Z een buta-1,3-dienyl groep of een groep met formule 2, formule 3, formule b of formule 5 is, waarin een alkylgroep met 1-10 koolstof atomen , 20 een oxogroep of een arylgroep met 6-10 koolstof at omen of een aryl (6-10 koolstofat omen) - alkyl(l-3 koolstofatomen) groep, desgewenst gesubstitueerd door een of meer onafhankelijk van elkaar zijnde substituenten die bestaan uit nitro, amino, een alkylgroep met 1-6 koolstofat omen, een alkoxygroep met 1-6 kool-25 stofatomen, een hydroxygroep of halogeen, is; waterstof, een alkylgroep of met 1-10 koolstofatomen of een aminogroep is; R^ waterstof, een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een arylgroep met 6-10 koolstofatomen of een aryl(met 6-10 koolstof-atomen)-alkyl(met 1-3 koolstofatomen)groep, desgewenst gesub-30 stitueerd door een of meer onafhankelijk van elkaar gekozen substituenten, bestaande μχΐ nitro, amino, een alkylgroep met 1-6 koolstof at omen, een alkoxygroep met 1-6 koolstof at omen, een hydroxygroep of een halogeen, is; X een anion is en n gelijk is aan 0 of 1, vooropgesteld, dat wanneer n gelijk is aan 0, 8103402 V 5 t - 2 - geen oxogroep is en R^1 en R^' samen een dubbele binding vormen, en verder vooropgesteld, dat vanneer n gelijk is aan 1, R.j een oxogroep is en de groepen R^' en R^’ niet aanwezig zijn, en vanneer Z een buta-1,3-dienylgroep en R^ een oxogroep is, 5 R^ geen ongesubstitueerde fenylgroep is.

De uitdrukking "alkylgroep" heeft betrekking op rechte of vertakte keten verzadigde alifatische koolwaterstoffen (b.v. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert. butyl). De uitdrukking "alkoxygroep" heeft betrekking op alkyΙ-ΙΟ ethergroepen die de bovengenoemde alkylgroepen bevatten (b.v.

methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy). De "arylgroep met 6-10 koolstofatomen" heeft betrekking op fenyl en naftylgroepen. Vertegenwoordigers van de aryl(met 6-10 koolstof atomen)-alkyl (met 1-3 koolstofatomen)groepen waaraan de voorkeur wordt gegeven zijn 15 benzyl, β-fenylethyl, difenylmethyl en β,β-difenylethyl. De aryl-ring in de boven gedefinieerde aryl en aralkylgroepen kan desgewenst een of meer onafhankelijk van elkaar gekozen substituent en bevatten. Vertegenwoordigers van deze substituenten waaraan de voorkeur wordt gegeven zijn nitro, amino, een alkylgroep 20 met 1-6 koolstofatomen, een alkoxygroep met. 1-6 koolstofatomen, een hydroxygroep of halogeen. De uitdrukking "halogeen" heeft betrekking op fluor, chloor, broom en jood. X~ heeft bij voorkeur betrekking op een halogenide (b.v. chloride, bromide of jodide), perchloraat, p-tolueensulfonaat of metaalsulfonaation.

25 X kan ieder farmaceutisch aanvaardbaar anion zijn.

Vertegenwoordigers van de verbindingen met de formule 1 waaraan de voorkeur wordt gegeven zijn de verbindingen waarin R^ een fenyl, halogeenfenyl of oxogroep is, R^ waterstof of een alkylgroep met 1-U koolstofatomen is, R^ waterstof of 30 een alkylgroep met 1-t koolstof atomen is, Z een buta-1,3-dienyl-groep of een groep met formule 2 of U is, en X~ een chloride, perchloraat, bromide of p-tolueensulfonaation is, en n gelijk is aan 0 of 1, vooropgesteld, dat wanneer n gelijk is aan 0,. R^ geen oxogroep is en R^'-en R^' samen een dubbele binding vormen, en 35 verder vooropgesteld, dat wanneer n gelijk is aan 1, R^ een oxo- 8103402 < t * - 3 - groep is en ’ en Rg! niet aanwezig zijn.

Vertegenwoordigers Tan de verbindingen met formule 1 waaraan in het bijzonder de voorkeur wordt gegeven zijn de volgende derivaten: 5 1-(i|-chloorfenyl)-pyrido/2,1-f7-as-triaziniumzout, bij voorkeur het bromide of het perchloraat, en 1-fenyl-pyrido /2,1-f7 -as-triaziniumzouten, bij voorkeur het bromide of het perchloraat.

De 1-(U-chloorfenyl)-as-triazinoT^91-ji7-isochinoli-10 niumzouten, in de eerste plaats het bromide, bezitten bijzonder waardevolle farmaceutische eigenschappen.

Verder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de gekondenseerde as-diazinederivaten met formule 1, doordat men 15 a) voor het bereiden van een ondergroep van de verbindingen met formule 1, waarin R^ een oxogroep is, n gelijk is aan 1 en Rg, R^, X~ en Z de bovenstaande betekenis hebben, a^) een verbinding met formule 6, waarin Z en X de bovenstaande betekenis hebben, R^ waterstof of een alkylgroep met 1-10 kool-2C stofatomen is en R^ een verwijderbare groep is, ringsluit, of

Eg) een verbinding met formule 7, waarin R^, Z en X bovenstaande betekenis hebben, laat reageren met de verbinding met formule 8, waarin R^ waterstof of een alkylgroep met 1-10 koolstof atomen is, en R^ de bovenstaande betekenis heeft, in aan-25 wezigheid van een wateronttrekkend middel, en de aldus verkregen verbinding met formule 6 ringsluit; of b} voor het bereiden van een ondergroep van de verbinding met formule 1, waarin Ri geen oxogroep is, n gelijk is aan 0 en R^' en Rg' samen een dubbele binding vormen, R^, Z, n 30 en X~ de bovenstaande betekenis hebben, b^) een verbinding met formule 9, waarin Z, en X de bovenstaande betekenis hebben, ringsluit, of bg] een verbinding met formule 10, waarin R^, Z en X" de bovenstaande betekenis hebben, laat reageren met een 35 amide met formule 11, waarin R^ bovenstaande betekenis heeft, 8103402 i * % Λ_ - k - in aanwezigheid van een wat er onttrekkend middel en de aldus verkregen verbinding met formule 9 ringsluit, of h^} een verbinding met formule 12, waarin R^, en Z de bovenstaande betekenis hebben, laat reageren met een 0-5 gesubstitueerd hycLroxylamine en de aldus verkregen verbinding met formule 9 ringsluit, al dan niet na isoleren; of b^l een imide met formule 13, waarin R^ en Z de bovenstaande betekenis hebben, laat reageren met een carbon-zuur met formule lU, waarin R^ de bovenstaande betekenis heeft, 10 of met een reaktief derivaat daarvan, desgewenst in aanwezigheid van een zuurbindend middel, en de aldus verkregen verbinding met formule 9S al dan niet na isoleren, ringsluit; of desgewenst een alkylgroep met 1-10 koolstof atomen of een aminogroep invoert in de aldus verkregen verbinding met formule 1, waarin R^ water-15 stof is en desgewenst het anion X in de verbinding met formule 1 vervangt door een ander anion X .

Volgens a) van de werkwijze volgens ..de uitvinding worden de verbindingen met formule 1, waarin R^ een oxogroep is, n gelijk is aan 1, en R2, R^, X~ en Z de bovenstaande bete-20 kenis hebben, bereid door ringsluiting van een verbinding met formule 6. De ringsluiting kan geschieden onder verwarmen in aanwezigheid van een wat er onttrekkend middel. De reaktietempera-tuur ligt in het trajekt van 60-120° C. Als wateronttrekkende middelen worden bij voorkeur fosforhalogeniden (b.v. fosforoxy-25 chloride of fosforpentachloride), polyfosforzuur of dicyclohexyl-carbodiimide gebruikt. Het fosforoxychloride verdient in het bijzonder de voorkeur als wateronttrekkend middel.

De uit gangs verb indingen met formule 6 kunnen worden bereid door een N-amino-a-carbonzure ester met formule 7 te 30 laten reageren met een verbinding .met formule 8. De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur in het trajekt van 20-60° C in aanwezigheid'van een wateronttrekkend middel.

Voor dit doel kunnen de wateronttrekkende middelen als vermeld voor de ringsluiting van de verbinding met formule 6 worden 35 gebruikt. De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een or- 8103402 - 5 - * < ♦ t ganisch oplosmiddel. Als reaktiemedium kan ieder oplosmiddel dat inert is onder de gegeven omstandigheden worden gebruikt, b.v. gehalogeneerde koolwaterstoffen (zoals chloroform, koolwater stof tetrachloride, chloorbenzeen), aromatische koolwater-5 stoffen (h.v. xyleen, tolueen, henzeen), dialkylamiden (h.v.

dimethylformamide), dialkylsulfoxyden (h.v. dimethylsulfoxyde), cyclische ethers (tetrahydrofuran, dioxan), alifatische ethers (h.v. diethylether), andere koolwaterstoffen (h.v. hexaan, benzine), acetonitriden, of mengsels daarvan.

10 De verwijderbare groep R^ in de verbindingen met formule 7 is hij voorkeur een alkoxygroep met 1-20 koolstof-atomen (zoals methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, hexyloxy, n-decyloxy, n-dodecyloxy), en desgewenst gesubstitueerde aryl-oxygroep met 6-10 koolstofatomen (h.v. fenoxy of naftoxy), of 15 een aryl(met 6-10 koolstofatomen )-alkoxy (met 1-3kools tof atomen )-groep (h.v. henzyloxy, β-fenylethoxy). De arylring van de bovengenoemde aryloxy en arylalkoxygroepen kan desgewenst een of meer al dan niet verschillende substituenten bevatten (zoals nitro, amino, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, alkyl met 1-6 kool-20 stofatomen, hydroxy of halogeen).

De verbindingen met formule 6 kunnen worden geïsoleerd of ringgesloten zonder isoleren in hetzelfde reaktiemengsel waarin ze gevormd zijn.

Wanneer de reaktie van de verbindingen met formule 25 7 en formule 8 wordt uitgevoerd bij lagere temperaturen, in het algemeen beneden 60° C, kunnen de verbindingen met formule 6 worden geïsoleerd. Wanneer het reaktiemengsel dat verkregen wordt bij reaktie van de .verbinding met formule 7 en formule 8 wordt gevormd op hogere temperatuur, in het algemeen een tem-30 peratuur van 60-120° C, wordt de ringsluiting van de verbindingen met formule 6 tot stand gebracht en worden direkt de gewenste verbindingen met formule 1 verkregen.

Volgens variant a) van de werkwijze volgens de uitvinding, worden verbindingen met formule 1, waarin R^ een 35 oxogroep is en n gelijk is aan 1, verkregen. Deze verbindingen 8103402 a 'i t 0 o .¾ .-. ........ -6 - zijn pyrido^,1-f7-as-triazinium-1-on, as-triazino_£T,6-a7- -eliinazolinium-U-on, as-triazono/jo, 1-j^-isochinolinium-1-on5 as-triazino/T,6-f]-fenantridinium-1-onzouten en gesubstitueerde derivaten daarvan.

5 Gebleken is, dat verschillende molekulen van het tweelingiontype verkregen kunnen worden uit de bovengenoemde verbindingen, zoals wordt toegelicht aan de hand van de resonan- tiestrukturen in het schema A voor strukturen met formule 15, formule 16 en formule 17.

10 De uitvinding omvat de verbindingen met formule 1 die overeenkomen met een van de tweelingionstrukturen als hierboven vermeld.

Volgens variant b) van de werkwijze volgens de uitvinding wordt een verbinding met formule 9 ringgesloten. De 15 reaktie kan worden uitgevoerd door de verbinding met formule 9 te verwarmen in aanwezigheid van een wateronttrekkend middel.

De reaktietemperatuur ligt bij voorkeur in het trajekt van 60-120° C. Als wat er onttrekkende middelen worden bij voorkeur de verbindingen als vermeld onder variant a) (in het bijzonder 20 fosforoxy chloride) gebruikt. Met deze variant worden verbinding en met formule 1, waarin R^ iets anders dan een oxogroep is, n gelijk is aan 0 en R1 * en R ’ Bamen een valentiebinding vormen, verkregen.

De verbindingen met formule 9 kunnen worden bereid 25 door een oxoverbinding met formule 10 te laten reageren met een amide met formule 11. De reaktie kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel in aanwezigheid van een wateronttrekkend middel bij een temperatuur van 20-60° C. Voor dit doel worden bij voorkeur de oplosmiddelen en wat er onttrekkende middelen als vermeld 30 onder variant a) gebruikt. De aldus verkregen verbindingen met formule 9 kunnen worden geïsoleerd of ringgesloten direkt in hetzelfde reaktiemengsel waarin ze gevormd zijn.

Fanneer de reaktie van de verbindingen met formule 10 en formule 11 wordt uitgevoerd bij een lage temperatuur, 35 b.v. 20-60° C, kunnen de verbindingen met formule 9 worden ge- 8103402 . * ? - 7 - isoleerd. Wanneer de reaktie wordt uitgevoerd bij een hogere temperatuur (b.T. in het trajekt van 60-120° C) worden de verbindingen met formule 9 onmiddellijk ringgeslotên, zodat de gewenste verbindingen met formule 1 rechtstreeks worden verkregen.

5 De verbindingen met formule 9 kunnen ook worden be reid door een verbinding met formule 12 te laten reageren met een O-gesubstitueerd hydroxylamine. Als O-gesubstitueerd hydroxyl-amine wordt bij voorkeur 0- (p-tolueensulfonyl)-hydroxylamine gebruikt. De reaktie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur of 10 onder verwarmen in een organisch oplosmiddel. Als reaktiemedium kunnen de hierboven onder variant a) vermelde oplosmiddelen worden gebruikt. Wanneer de bovenstaande reaktie wordt uitgevoerd onder zwak verwarmen of gedurende langere tijd, worden de verbindingen met formule 9 zonder isoleren spontaan ringgesloten.

15 De ringsluiting kan worden versneld door wateronttrekkende middelen. Voor dit doel zijn de wateronttrekkende middelen als vermeld onder variant a) geschikt.

De verbindingen met formule 12 kunnen worden bereid door een imide met formule 13 te laten reageren met een carbon-20 zuur met formule 1U of met een reaktief derivaat daarvan, desgewenst in aanwezigheid van een zuurbindend middel. Als reaktieve derivaten van de carbonzuren met formule 1¾ worden bij voorkeur het overeenkomstige zuurhalogenide (b.v. chloride of bromide), zuur anhydride, gemengd zuuranhydride, ester of imidazolide ge-25 bruikt. De reaktie wordt uitgevoerd bij een temperatuur in het trajekt van 0-120° C, bij voorkeur bij kamertemperatuur. Als zuurbindend middel kunnen anorganische basei (b.v. alkalihydroxyden, alkalicarbonaten of alkalibicarbonaten (zoals natrium of kalium-hydroxy, natrium of kaliumcarbonaat of bicarbonaat) of organische 30 basen (b.v. triethylamine, trimethylamine, pyridine) worden gebruikt. Wanneer de reaktie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een zuurbindend middel kunnen de verbindingen met formule 12 worden geïsoleerd.

De bovenstaande reaktie wordt in het algemeen uitge-35 voerd door een equimolaire hoeveelheid van de reaktiedeelnemers 8103402 » i

V

t - 8 - te gebruiken of een geringe overmaat van een van de reaktiedeel-nemers opgelost of gesuspendeerd in.een geschikt oplosmiddel, desgewenst in aanwezigheid van een wat er onttrekkend of zuurbin-dend middel bij geschikte temperatuur. Wanneer de reaktie vol-5 tooid is scheidt het produkt zich gewoonlijk uit het reaktiemeng-sel af. Het isoleren van het produkt wordt uitgevoerd volgens gebruikelijke methoden (b.v. filtreren of centrifugeren). Desgewenst kan het produkt worden gezuiverd.

In een verbinding met formule 1, waarin Rg waterstof 10 is, kan desgewenst een alkylgroep met 1-10 koolstof atomen worden ingevoerd. Deze reaktie kan worden uitgevoerd met op zichzelf bekende W-alkyleringsmethoden. Als alkyleringsmiddel kunnen de overeenkomstige alkylhalogeniden (b.v. methyljodide, ethyljodide) of dialkylsulfaten (b.v. dimethylsulfaat of diethylsulfaat) of 15 enig ander gebruikelijk alkyleringsmiddel (b.v. diazoinethaan) worden gebruikt. De reaktie wordt bij· voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een zuurbindend middel. Voor dit doel kunnen anorganische basen (b.v. natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, na-triumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumbicarbonaat, kaliumbi-20 carbonaat) of organische basen (b.v. trimethylamine, triethyl-amine of pyridine) worden gebruikt. De alkylering wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 20° C en het kookpunt van het reaktiemengsel, bij voorkeur onder verwarmen. Als reaktiemedium kunnen geschikte inerte oplosmiddelen, bij voorkeur oplosmiddelen 25 als vermeld bij variant a), worden gebruikt.

In een verkregen verbinding met formule 1, waarin Rg waterstof is, kan ook een aminogroep worden ingevoerd. De reaktie kan worden uitgevoerd door gebruikmaking van een 0-gesuh-stitueerd hydroxylamine, bij voorkeur 0-(p-tolueensulfonyl)-hy-. · 30 draxylamine. Men gaat bij voorkeur te werk in een organisch oplosmiddel, bij kamertemperatuur of onder zacht verwarmen. Als reaktiemedium kunnen de oplosmiddelen als vermeld onder variant a) worden gebruikt.

In een verkregen verbinding met formule 1 kan het 35 X anion desgewenst worden vervangen door een ander X anion. De 8103402 - 9 - » * reaktie -wordt uitgevoerd door de verbinding met formule 1 te laten reageren met een zuur of een zout dat het gewenste anion bevat. Perchloraten van de verbindingen met formule 1 worden bereid door een verbinding met formule 1, dat een ander anion 5 (b.v. p-tolueensulfonylanion) bevat, te laten reageren met per- chloorzuur.

De verbindingen met formule 7 die gebruikt worden als uitgangsverbindingen, kunnen worden bereid volgens de methode van Y. Tamura c.s. /tetrahedron Letters 4o, 4133-^135 (1972)/, 10 de ketiminen met formule 13 worden bereid op de wijze als beschreven in Compt. Rend. 258, (12) 3323 (196*0 en. de uitgangs-verbinding van de ketonen met formule 10 wordt bereid volgens een methode als beschreven in Ann. (1976), 1351-1356. De andere uitgansverbindingen zijn bekende verbindingen.

15 De uitgangsverbindingen met formule 6 kunnen worden bereid door een verbinding met formule 7 te laten reageren met de verbinding met formule 8 in aanwezigheid van een wateront-trekkend middel.

De uitgangsverbindingen met formule 9 kunnen als 20 volgt worden bereid: a) een verbinding met formule 8 laten reageren met een amide met formule 11 in aanwezigheid van een wateront-trekkend middel; of b) een verbinding met formule 12 laat men reageren 25 met een O-gesubstitueerd hydroxylamine; of c) een imide met formule 13 laat men reageren met een carbonzuur met formule 14 of met een reaktief derivaat daarvan, desgewenst in aanwezigheid van een zuurbindènd middel, en het aldus verkregen imide met formule 12 laat men reageren 30 met een O-gesubstitueerd hydroxylamine (in de formules hebben , R^, R^, R^, R^, Z en X" dezelfde betekenis als boven vermeld) .

De verbindingen met formule 1 bezitten waardevolle farmaceutische eigenschappen en kunnen met goed gevolg in thera-35 pie worden gebruikt.

8103402 *' * -10-

De werfeing van de verbindingen met formule 1 worden toegelicht aan de hand van de hieronder beschreven testresultaten. De onderstaande derivaten dienden als testverbindingen:

Verbinding A = 1-fenyl-pyrido/2,1-f/-as-triazinium-5 bromide

Verbinding B = 1-(*t-chloorfenyl)-pyrido/2·, 1-f/-as-triaziniumbromide,

Verbinding C = 1-(U~chloorfenyl)-as-triazino/6,1-1/-isochinoliniumbromide.

10 a) Acute toxiciteit 1) Bij muizen

De acute toxiciteit van een nieuwe verbinding volgens de uitvinding werd bepaald bij witte muizen van beiderlei geslacht met een gewicht van 18-2*1 g die behoren tot de CFLP-15 stam. Toediening geschiedde met een orale dosering van 20 ml/kg.

Na. behandeling werden de dieren h dagen onder observatie gehouden. De toxiciteitsgegevens werden bepaald volgens eën grafische methode en zijn weergegeven in tabel A 1.

20 Tabel A 1

Testverbinding LD^ mg/kg p.o.

A 1*100 B 900 25 o 600

Amitriptyline 225 2) Bij ratten

De acute toxiciteit werd ook onderzocht bij Wistar- o/-\ J ratten. Een 0,5 % suspensie, bereid uit de testverbinding en carboxymethylcellulose werd oraal aan de dieren toegediend. De resultaten zijn vermeld in tabel A 2.

35 8103402 -11- '<r *

Tabel A 2

Testverbinding LD^ mg/kg p.o.

C 1000

Amitriptyline 530 b) Tetrabenazine antagonisme 1) Bij muizen 10 - · .

Groepen dieren die bestonden uit ieder 10-20 muizen werden onderzocht. Een 0,9 % natriumchlorideoplossing werd toegediend aan de muizen wan de kontrolegroep in een dosering van 20 ml/kg. Ha 30 min. werden 50 mg/kg tetrabenazine toegediend.

De dieren met gesloten interpalpebraal gebied werden 30, 60, 90 ^ en 120 min. na toediening van het tetrabenazine geteld. De gegevens werden samengevat en de inhibitie in vergelijking met de kontrolegroep werd bepaald. De resultaten zijn vermeld in tabel B 1.

20 gabel B 1

Testverbinding ED,.. mg/kg/p.o./ Therapeutische index 5 “Λ 25 A 30 1*6,7 B 11*,0 61*,2 C 3,2 187,5

Amitriptyline 12 18,75 30 2) Bij ratten

De proeven werden overeenkomstig de test als beschreven onder 1) uitgevoerd. De resultaten zijn vermeld in tabel B 2.

35 8103402 * £ ( -12-

Tabel ‘B 2

Testverbinding Tetrabenazine Therapeutische Reserpine- Ther.

ptosis ant. index ethanol nar- index ED mg/kg „cose ant.

5 ED50 mg/kg 5 -:----- C 5,6 178,6 1*0,0 25,0

Amitriptyline 11,5 1*6,1 1*0,0 13,25

Pot en tiering van yohimbinetoxieiteit bij muizen.

10

De proeven verden uitgevoerd volgens de methode:.van Quinton c.s.. De testverbinding werd oraal toegediend in een volume van 20 ml/kg 1/2 uur voor toediening van de standaard yohimbinedosis. De resultaten zijn vermeld in tabel C.

15 Tabel 0

Testverbinding ED^ mg/kg/p.o./ Therapeutische index

ü LD /ED

50' 50 A 66,0 21,1 20 B 50,0 18,0 C 3,5 171Λ

Zoals uit de resultaten van de bovenstaande tabellen blijkt, oefenen de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding ^ een antidepressieve werking uit die ver uitgaat boven die van het uitstekende in de handel verkrijgbare antidepressiemiddel Amitriptyline.

Volgens een verder kenmerk van de uitvinding wordt een farmaceutisch preparaat verschaft dat als werkzaam bestand- 30 . . . " deel een verbinding met formule 1 bevat m voor dosering geschikte vorm. Het wordt daartoe gebruikelijk verwerkt met een geschikte inerte, vaste of vloeibare farmaceutische drager. Deze preparaten kunnen in vaste vorm (b.v. als tabletten, kapsules, zetpillen) of in vloeibare vorm (b.v. oplossingen, suspensies, 35 emulsies) worden bereid. De preparaten kunnen oraal of parente- 8103402 * * -13- raal worden toegediend.

Als dragers kunnen vaste verdunningsmiddelen of vulstoffen, steriele waterige media of niet giftige organische oplosmiddelen worden getruikt. De tahletten die hestemd zijn 5 voor oraal gebruik kunnen zoetmiddelen of andere toevoegsels bevatten. De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding bevatten in het algemeen 0,1-90 gev.% van een bestanddeel met formule 1. De tabletten kunnen verder toevoegsels bevatten (b.v. natriumsitraat, calciumearbonaat, dicalciumfosfaat), verschillende 10 hulpstoffen (b.v. zetmeel, bij voorkeur aardappelzetmeel), bindmiddelen (b.v. polyvinylpyrrolidon of gelatine/zetmeel), of smeermiddelen (b.v. magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat of talk). Voor de bereiding van waterige suspensies en/of elixers die bestemd zijn voor oraal gebruik kan het aktieve bestanddeel 15 met formule 1 worden vermengd met verschillende emulgeermiddelen en/of verdunningsmiddelen (b.v.water, ethanol, propyleenglycbl, clycerol), smaak en kleurstoffen.

Voor parenteraal gebruik kan de oplossing van het aktieve bestanddeel met formule 1 in sesamolie, aardnootolie, 20 waterig propyleenglycol, ΪΓ, li-dimethylformamide of in een ander farmaceutisch aanvaardbaar oplosmiddel, of, in het geval van een wateroplosbaar aktief bestanddeel, de steriele waterige oplossing, worden gebruikt.

Zonodig kan de waterige oplossing op gebruikelijke 25 wijze worden gebufferd, of kan een isotonische oplossing worden beréid, b.v. met behulp van natriumchloride of glucose. De aldus verkregen waterige oplossing kan worden gebruikt voor de bereiding van intraveneuze, intramusculaire of intraperitoneale injek-ties. De steriele waterige oplossing kan op op zichzelf bekende 30 wijze worden bereid.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding konden volgens in de farmaceutische industrie algemeen gebruikelijke methoden worden bereid.

De dagelijkse orale doses van de verbindingen met 35 formule 1 bedraagt ongeveer 0,01-10 mg. Deze waarden zijn echter 8103402

> W

4 -1U- in hoofdzaak van informatieve aard en de in de praktijk toegepaste· dosis hangt af van omstandigheden van het bepaalde geval en de voorschriften van de behandelende geneesheer en kunnen beneden of boven de aangegeven grenzen liggen.

5 De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toe lichting van de uitvinding.

Voorbeeld I

Bereiding van 1-fenyl-pyrido ·Ζ2,1-f7-as-triaziniumperchloraat 10 Aan een oplossing van 0,18 g (0,5 mmol.) 1-amino-2- benzoylpyridinium-p-tolueensulfonaat in 50 ml formamide worden 3»35 g (22 mmol) fosforoxychloride toegevoegd. Men laat het reaktie-mengsel een- uur staan en giet het daarna uit op ijs, waarna 1 ml 7 % perchloorzuur wordt toegevoegd en het mengsel wordt geextra-15 heerd met nitromethaan. Ha verdampen van het oplosmiddel worden 120 mg van de gewenste verbinding verkregen. Opbrengst: 80 %.

Smpt. 259-260° C.

Analyse: ber. : N = 13,66 Cl = 11,52 % gev. : N = 13,62 JÉ; Cl = 11,52 JÉ 20 De bovenstaande verbinding wordt omgezet in 1-fenyl- pyrido^", 1-f7-as-triaziniumbromide op de wijze als beschreven in de tweede alinea van voorbeeld V. Smpt. 271-272° C.

De uitgangsverbinding wordt als volgt beréid:

Aan een oplossing van 1g (5,5 mmol) 2-benzoylpyridine 25 in 10 ml dichloormethaan wordt een oplossing van 1,0¾ g (5,5 mmol) 0-^p-tolueensulfonyl)-hydroxylamine in 20 ml dichloormethaan toegevoegd. Het reaktiemengse1 laat men 2 uur staan waarna ether wordt toegevoegd. Er worden 1,5 g (7¾ %) 1-amino-2-benzoylpyridi-nium-p-tolueensulfonaat verkregen met smpt. 1^6-1^7° C.

30 Analyse: ber. : H = 7,65 %i S = 8,66 % gev. : N = 7,66 JÉ; S = 8,73 JÉ

Voorbeeld II

Bereiding van 1-fënyl-3-methyl-pyridoZg,1-f/-as-trlaziniumper-35 chloraat.

8103402 -15-

Aan een oplossing van 0,3 g (1,3*4 mmol) fenyl-2-pyri-dyl-/JÏ-acetyÏ7-ketimine in dichloormethaan wordt een oplossing toegevoegd van 0,25 g (1,3*1· mmol) 0-(p-tolueensulfonyl)-hydroxyl-amine in 20 ml dichloorethaan, en het reakti emengs el wordt 2 uur 5 bij kamertemperatuur geroerd. Om de gewenste verbinding te verkrijgen wordt het reaktiemengsel behandeld op de wijze als beschreven in voorbeeld I. Er worden 0,21 g 1-fenyl-3-methyl-pyrido /2,1-f7-as-triaziniumperchloraat verkregen. Smpt. 261-262° (uit een mengsel van nitromethaan en ethanol). Opbrengst k6,6 %.

10 Analyse: ber.: N = 13,06 %; Cl = 11,02 % gev.: Ή = 13,02 JÉ; Cl = 11,05 JÉ.

De uitgangsverbinding wordt .als volgt bereid:

Aan een oplossing van 1,5 g (8,25 mmol) fenyl-2-pyri-dylketimine in 7 ml benzeen worden 0,8*4- g (8,3 mmol) triethyl-15 amine en 0,65 g (8,35 mmol) acetylehloride toegevoegd. Het reaktiemengsel laat men bij kamert emperatuur staan en daarna worden het triethylammoniumchloride en het oplosmiddel verwijderd. Er worden 1,*4 g (75,5 %) fenyl-2-pyridyl-(N-acetyl)-ketimine verkregen met smpt. 85-86° C (uit ether).

20 Analyse: ber.: H = 12,*4-9 %, gev.: H = 12,50 JÉ

Voorbeeld III

Bereiding van 1-oxo-pyridoZ2,1-f7^as-triazinium.perchloraat 25 21,2 g (0,0825 mol) 1-(N-formamidino)-2-carbetoxy- pyridiniumperchloraat worden opgelost in 100 ml fosforoxychloride en het mengsel wordt 1/2 uur gekookt. Daarna wordt het ingedampt en het residu wordt omgekristalliseerd uit ether. Er worden 16,7 g van de gewenste verbinding verkregen. Opbrengst 82 %, 30 smpt. 2*4-3—2*4*4° C (uit een mengsel van ethanol en water).

Analyse: ber.: N = 16,97 %\ Cl = 1*4-,32 %„ gev.: N = 16,78 JÉ5 Cl = 1*4,21 JÉ.

De uitgangsverbinding wordt als volgt bereid: 30 g (0,198 mol) pyridine-2-ethylcarboxylaat worden 35 opgelost in dichloormethaan en hieraan wordt een oplossing toe- 81 0 3 4 02 -16- 4 * gevoegd van 37 g (0,198 mol) 0-(p-tolueensulfonyl)-hydroxylamine in dichloormethaan. Het reaktiemengsel wordt 1 uur 'bij kamertemperatuur geroerd, en daarna afgekoeld waarna men het een nacht lang in een koelkast laat staan. Na het verdampen van 5 het oplosmiddel wordt het aldus verkregen residu apgelost in water, de oplossing wordt verzadigd met natriumperchloraat, geëxtraheerd met nitromethaan en het oplosmiddel wordt verwijderd..

Er worden b2,k g (80 %) 1-amino-2-carbetoxypyridiniumperchloraat o verkregen. Smpt. 121-122 C.

10 Analyse: her.: N = 10,51 gev.: N = 10,50 %.

0,27 g (1 mmol) 1-amino~2-carbethoxypyridiniumper-chloraat worden opgelost in formamide en daarna worden 0,U ml fosforoxychloride toegevoegd. Het reaktiemengsel wordt 30 min.

15 hij 60° C geroerd, daarna opgelost in water, geextraheerd met nitromethaan en het oplosmiddel wordt verwijderd. Er worden 0,15 g (52 %) 1 -(N-formamidino)-2-carhethoxypyridiniumperchloraat verkregen. Smpt. 116-117° C (uit een mengsel van ethanol en ether).

20 Analyse: her.: N = 1*4,31 %i Cl = 12,07 %, gev.: N = 1^,20 %\ Cl = 12,12 %.

Voorbeeld IV

Bereiding van 1-(H-chloorfenyl)-as-triazinoZT,6-h7-isochinolinium-25 perchloraat 100 mg 2-amino-3-(*4-chloorbenzoyl)-isochinolinium-p-tolueensulfonaat (0,23 mol) worden gesuspendeerd in 1,5 ml fosforoxychloride, hieraan worden 0,5 ml formamide toegevoegd en het mengsel wordt 30 min. hij 80° C geroerd. Daarna wordt 30 het uitgegoten in ijswater en behandeld met perchloorzuur. Er worden 5*4 mg van de gewenste verbinding verkregen in een opbrengst • van 62 %. Smpt. 203-20*4° C.

Analyse: her.: N = 10,71 % gev. : N = 10,^-8 %.

35 De uitgangsverbinding wordt als volgt bereid: 8103402 * ff -17-

Aan een mengsel van 0,62 g (26 mmol) metallisch magnesium en 8 ml watervrij ether wordt een oplossing van 5,0 g (26 mmol) ^-ehloor-broombenzeen in ether druppelsgewijs toegevoegd, de aldus verkregen Grignardoplossing wordt vermengd met 5 3,1 g (20 mmol) 3-eyaan-isochinoline en het reaktiemengsel wordt een uur lang bij kamertemperatuur geroerd. Het Grignard-komplex wordt ontleed met een ammoniumchlorideoplossing, het oplosmiddel wordt af gedestilleerd en het residu wordt omgekristalliseerd uit ethanol. Er worden 3,2 g (60 %) 3-(chloorbenzo-10 yl)-isochinolineimine verkregen met smpt. 151-152° C.

Analyse : her.: N = 10,50. % gev.: N = 10,38 %,

Het volgens de voorgaande alinea bereide ketimine wordt behandeld met 20 ml geconcentreerd zoutzuur, het reaktie-15 mengsel wordt alkalisch ingesteld met natriumhydroxyde en het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. Er worden 3,1 g (95 %) 3-(U-chloorbenzoyl)-hydroehinoline verkregen met smpt. 126-127° C.

Analyse: ber.: N = 5,2¼ % gev..: H = 5,19 %· 20 5 g (19 mmol) 3-(ij—chloorbenzoyl)-isochinoline worden opgelost in 10 ml diehloormethaan en daarna worden U g (22 mmol) Q-(p-tolueensulfonyl)-hydroxylamine toegevoegd, en het mengsel laat men 1 uur staan. Er worden 6 g (73 %) 2-amino-3-(i+-chloor-benzoyl)-isochinolinium-p-tolueensulfonaat verkregen met smpt.

25 201-202° C.

Analyse: ber.: S = 7,05 %, gev.: S = 7,15 %·

Voorbeeld V

30 Bereiding van 1-(^-chloorfenyl)-as-triazino/jl),1-a7-isochinolinium-bromide

Men gaat te werk zoals beschreven in voorbeeld I, met dit verschil, dat 2-amino-1-(U-chloorbenzoyl)-isochinolinium-p-tolueensulfonaat wordt gebruikt inplaats van 1-amino-2-benzoyl-35 pyridinium-p-tolueensulfonaat. Het 1-(t-chloorfenyl)-as-triazino- 8103402 v

/ V

-18- t /6 ,1-a/-isochinolineperchloraat wordt verkregen in een opbrengst van JO % met smpt. 2^3-2^° C (uit acetonitril).

6,9 g (17»5 mmol) van dé bovengenoemde verbinding worden opgelost in acetonitril en tot reaktie gebracht met 5,5 g 5 (30 mmol) triethylammoniumbromide. Er worden 1+, 1 g van de ge wenste verbinding verkregen met smpt. 271-272° C; opbrengst 62,6 %.

Analyse: her.: I = 11,28 Cl = 19,03 %, gev.: I = 11,18 Cl = 18,98 %.

10 De uitgangsverb inding wordt als' volgt bereid:

Aan een oplossing van 3,1 g (20 mmol) 1-cyaan-iso-chinóline in watervrije ether wordt een Grignardreagens toegevoegd dat bereid is uit 5,75 g (30 mmol) 1+-chloor-broombenzeen en 0,735 g (30 mmol) magnesiummetaal. Het. reaktiemengsel laat men 15 een nacht lang staan, waarna het komplex wordt ontleed met am-moniumchlorideoplossing, aangezuurd met 20 % zwavelzuur waarna men het 2 uur laat staan. Ia neutraliseren wordt de etherische fase afgescheiden en het oplosmiddel wordt afgedestilleerd.

Er worden 1+,1 g (7^,7 1°) .1-(ehloorbenzoyl)-isochinoline ver-20 kregen met smpt. 100-101° -C.

Analyse: ber.: I = 6,1+1* gev.: I = 6,1*6 %.

Het op bovenstaande wijze bereide'1-(l*-chloorbenzoyl)-isochinoline wordt tot reaktie gebracht met O-(p-tolueensulfonyl)-25 hydroxylamine op de wijze als beschreven in de derde alinea van voorbeeld I. Het 2-amino-1-(l*-chloorbenzoyl)-isochinolinium-p-tolueensulfonaat wordt verkregen in een opbrengst van 88,5 % met smpt. 189-190° C (uit een mengsel van nitromethaan en ether). Analyse: ber.: I = 6,16 $\ Cl = 7,79 $, 30 gev.: I = 6,18 Cl = 7,56 %.

Voorbeeld VI

Bereiding van 1-(l+-chloorfenyl)-pyrido/£, 1-f7-as-triaziniumper-chloraat 35 Men gaat te werk op de wijze als. beschreven in voor- 8103402 ν φ ff -19- beeld I, met dit verschil dat 1-amino-2-(l;-chloorbenzoyl)-pyri-dinium-p-tolueensulfonaat wordt gebruikt uit uitgangsverbinding.

De gewenste verbinding wordt verkregen in een opbrengst van 79,5 % met smpt. 2^9-250° C.

5 Analyse: ber.: ff = 12,28 Cl - 20,73 %, gev.: ff = 12,23 %; Cl = 20,k5 %.

De bovengenoemde verbinding wordt omgezet in 1-(^-chloorfenyl)-pyrido/2,1-f7-as-triaziniumbromide op de wijze als beschreven in de tweede alinea van voorbeeld V.

10 De uit gangs verbinding wordt bereid op de wijze als beschreven in de tweede alinea van voorbeeld I, met dit verschil dat 2-(U-chloorbenzoyl)-pyridine gebruikt wordt inplaats van 2-benzoylpyridine. Het 1-amino-2-(ii-chloorbenzoyl)-pyridinium-p-tolueensulfonaat wordt verkregen in een opbrengst van 89 % met 15 smpt. 151-152° C.

Voorbeeld VII

Bereiding van 2-methyl-1-oxo-pyridoZ2, 1-f7-as-triazinium,jodide 6,0 g (0,021; mol) l-oxo-pyridc/?, 1-f7-as-triazinium-20 perchloraat worden in acetonitril gedurende 1 uur gekookt in aanwezigheid van 6 ml methyl jodide en 3Λ ml triethylamine. Er worden 5,6 g van de gewenste verbinding verkregen in een opbrengst van 80 % met smpt. 273-27¼° C (uit een mengsel van ethanol en water).

25 Analyse: ber.: ff = 1^-,5¼ %i I = ^3,9 %'i gev.: ff = lh962 %; I - kk,20 %.

Voorbeeld VIII

Bereiding van 2-methyl-1-oxo-nyrido/2,1-f7-as-triaziniumperchlo-30 raat 1,3 g (lf-,9 mmol) 1-amino-2-carbethoxypyridinium-perchloraat worden opgelost in 3 ml ff-methylformamide en daarna worden 2 ml fosforoxychloride toegevoegd en het mengsel wordt een uur lang bij 80° C tot reaktie gebracht. Daarna wordt het 35 uitgegoten op ijs en behandeld met natriumperchloraat. Er worden 8103402 #

V V

-20- 1,1 g (86,7 %) van een gewenste verbinding verkregen met smpt. 28^-285° C.

Analyse: ber.: N = 16,06 $; Cl = 13»55 $, gev.: II = 15,98 $; Cl = 13,72"$.

5

Voorbeeld IX

Bereiding van 2,3-dimethyl-1-oxo-pyrido/^, 1 -f7-as-triazinium-bromide

Aan een oplossing van 12 g (^5 mmol) 1-amino-2-car-10 betoxypyridiniumperchloraat in 25 ml H-methylac et amide worden bij 90° C 20 ml fosforoxychloride toegevoegd. Het reaktiemengsel laat men 1 uur staan en giet het daarna uit op ijs, waarna de waterige oplossing verzadigd wordt met natriumperchloraat en het afgescheiden produkt wordt afgefiltreerd. Er worden 10,3 g 15 (83 $) 2,3-dimethyl-1-oxo-pyrido/2,1-f7-as-triaziniumperchloraat verkregen met smpt. 270-271° C (uit een mengsel van ethanol en water).

Het aldus verkregen produkt werd omgezet in de gewenste verbinding op de wijze als beschreven in voorbeeld V.

20 Opbrengst 93 $i smpt. 256-257° C (uit een mengsel van ethanol en water).

Analyse: ber.: Br - 31,20"$, gev.: Br = 31,31 $.

25 Voorbeeld X

Bereiding van k-(^-chloorfenyl)-as-triazinoZJ,6-a7-chinolinium-perchloraat

Een mengsel van 0,5 g (1,1 mmol) 1-amino-2-(^-chloor-benzoyl)-chinolinium-p-tolueensulfonaat, 3 ml formamide en 2 ml 30 fosforoxychloride wordt een uur lang bij 90° C geroerd. Daarna wordt het uitgegoten in water, behandeld met p:erchloorzuur en het afgescheiden produkt werd af gefiltreerd. Er worden 0,33 g van de gewenste verbinding verkregen in een opbrengst van 77 %\ smpt. 193-19^° C.

35 Analyse: ber.: N = 10,71 $, * 8103402 -21- t gev.: K = 10,52 %.

De uitgangsverbinding wordt als volgt bereid: 15,U g (0,1 mol) 2-cyaanchinoline worden opgelost in 200 ml watervrije ether en een Grignardreagens, bereid uit 5 2,5 g (O,13 mol) Π-chloor-broombenzeen en 3,16 g(0,13 mol) mag- nesiummetaal wordt toegevoegd. Het reaktiemengsel laat men een nacht lang staan, waarna men het uitgiet in een mengsel van 15 g ammoniumbromide en ijs, aanzuurt met zwavelzuur en de organische fase afscheidt. Ha verdampen van de ether wordt het 10 aldus verkregen produkt {2b g) omgekristalliseerd uit ethanol. Het 2-(if-chloorbenz<pyl)-chinoline wordt verkregen in een opbrengst van 89 %; smpt. 130-131° C.

Analyse : ber.: H = 5»23 %, gev.: H = 5,21 % .

15 1,^3 g (0,53 mmol) 2-(i*-chloorbenzoyl)-chinoline, opgelost in 20 ml dichloormethaan, worden tot reaktie gebracht met 1 g (0,53 mmol) 0-(p-tolueensulf onyl)-hydroxylamine bij 20° C. Het afgescheiden produkt wordt af gefiltreerd. Er worden 1 ,h g 1-amino~2-( 4-chloorbenzoyl)-ehinoxalinium-p-tolueensulfo-20 naat verkregen in een opbrengst van 58 %\ smpt. 219-220° C. Analyse: ber.: U = 6,16 %, gev. : ïï = 6,08 %.

25 8103402

Claims

1. Nieuwe gekondenseerde as-triazinederivaten met formule 1, waarin Z een buta-1,3-dienylgroep of een groep met formule 2, formulé 3, formule ^ of formule 5 is, waarin een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een oxogroep of een arylgroep 5 met 6—10 koolstofatomen of een aryl (met 6-10 koolstofatomen)-alkyl,(met 1-3 koolstofatomen)groep, desgewenst gesubstitueerd door een of meer onafhankelijke sübstituenten bestaande uit nitro, amino, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, hydroxy of halogeen, is; Rg waterstof, een alkyl-10 groep met 1-10 koolstofatomen of een aminogroep is; R^ waterstof, een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een arylgroep met 6-10 koolstofatomen, of een aryl (met 6-10 koolstofatomen)-alkyl (met 1-3 koolstofatomen) groep, desgewenst gesubstitueerd door een of meer onafhankelijke substituenten, bestaande uit nitro, amino, 15 alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, hydroxy of halogeen, is; X een anion is en n gelijk is aan 0 of 1, vooropgesteld, dat wanneer n gelijk is aan 0, R^ geen oxo-groep is en R^ ’ en Rg' samen een dubbele binding vormen, en verder vooropgesteld, dat wanneer n gelijk is aan 1, R^ een oxo-20 groep is en R^' en R^' niet aanwezig zijn en wanneer Z een buta- 1,3-dienylgroep is en R^ een oxogroep is, R^ geen ongesubstitueerde fenylgroep is.

2. Gekondenseerde as-triazinederivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een fenyl, halogeenfenyl of 25 oxogroep is, Rg waterstof of een alkylgroep met 1’.-U koolstofatomen is, R^ waterstof of een alkylgroep met 1!-!+ koolstofatomen is, Z een buta-1,3-dienylgroep of een groep met formule 2 of formule ^ is, en X" een chloride, perchloraat, bromide of p-tolueensul-fonaatanion is, en n gelijk is aan 0 of 1, vooropgesteld, dat 30 wanneer n gelijk is aan 0, R^ geen oxogroep is, en R^' en Rg' samen een dubbelè binding vormen, en verder vooropgesteld, dat wanneer n gelijk is aan 1, R^ een oxogroep is en R^ * en R ’ niet aanwezig zijn. 8103402 ty -c -23-

3. Gekondenseerde as-triazinederivaten volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat een fenyl of chloorfenyl-groep is, in het bijzonder U-ehloorfenyl. h. Gekondenseerde as-triazinederivaten volgens êén 5 of meer van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat Z een butadienylgroep of een groep met formule 2 of formule ^ is. 5. 1-(U-ehloorfenyl)-as-triazino/6,1-a/-isochinolini- umzouten. 6. 1-(H-chloorfenyl)-as-triazino/6,1-a/-isochinoli- 10 niumbromide.

7. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe gekonden-seerde as-triazinederivaten, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin Z een buta-1,3-dienylgroep of een groep met formule 2, formule 3, formule 1; of formule 5 is;

15 R.j een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een oxogroep, een arylgroep met 6-10 koolstofatomen of een aryl (met 6-10 koolstofatomen) -alkyl (met 1-3 koolstofatomen) groep, desgewenst gesubstitueerd met een of meer onafhankelijke substituenten, bestaande uit nitro, amino, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy 20 met 1-6 koolstofatomen, hydroxy of halogeen, is; waterstof, een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen of een aminogroep is, R^ waterstof, een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een arylgroep met 6-10 koolstofatomen of een aryl (met 6-10 koolstof-atomen)-alkyl (met 1-3 koolstofatomen) groep, desgewenst gesub-25 stitueerd door een of meer onafhankelijke substituenten, bestaande uit nitro, amino, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, hydroxy of halogeen, is; X staat voor een anion, en n gelijk-.is aan 1, vooropgesteld, dat wanneer n gelijk is aan 0 R geen oxogroep is en R 1 en ' samen een 30 dubbele binding vormen, en verder vooropgesteld, dat wanneer n gelijk is aan 1, R^ een oxogroep is en R^' en R^' niet aanwezig zijn, en wanneer Z een buta-1,3-dienylgroep is en R^ een oxogroep is, R^ geen ongesubstitueerde fenylgroep is, bereid, doordat men 35 a) voor het bereiden van een ondergroep van de ver- 8103402 ^ V -2)+- bindingen met formule 1, waarin R^ een oxogroep is, n gelijk is aan 1, en R2 , R^, X en Z de bovenstaande betekenis hebben, al) een verbinding met formule 6, waarin Z en X de bovenstaande betekenis hebben, R^ waterstof of een alkylgroep met 1-10 kool-5 stofatomen is en R^ een verwijderbare groep is, ringsluit, of a2) een verbinding met formule 7, waarin R^, Z en X de bovenstaande betekenis hebben, laat reageren met een verbinding met formule 8, waarin R waterstof of een alkylgroep met 1-10 5 koolstofatomen is en R^ de bovenstaande betekenis heeft, in aan-10 wezigheid van een wateronttrekkend middel en de aldus verkregen verbinding met formule 6 ringsluit$ of b) voor het bereiden van een ondergroep van de verhingen met formule 1, waarin R^ geen oxogroep is, n gelijk is aan 0 en R^’ en R^' samen een dubbele binding vormen, R^> Z, n 15 en X de bovenstaande betekenis hebben, bl) een verbinding met formule 9, waarin Z, R^,R enX de bovenstaande betekenis hebben, ringsluit of b2) een verbinding met formule 10, waarin R ^, Z en X de bovenstaande betekenis hebben, laat reageren met een amide met formule 20 11, waarin R 'de bovenstaande betekenis heeft, in aanwezigheid van een wateronttrekkend middel en de aldus verkregen verbinding met formule 9 ringsluit, of b3) een verbinding met formule 12, waarin R^, R^ en Z bovenstaande betekenig^hebben, laat reageren met een 0-gesubstitueerd 25 hydroxylamine en/aldus verkregen verbinding met formule 9, al dan niet na isoleren, ringsluit; of b)+) een imide met formule 13, waarin R^ en Z de bovenstaande betekenis hebben, laat; reageren met een carbonzuur met formule 1U, waarin R^ de bovenstaande betekenis heeft, of met een reak-30 tief derivaat daarvan, desgewenst in aanwezigheid van een zuur-bindend middel, en de aldus verkregen verbinding met formule 9, al dan niet na isoleren, ringsluit; of desgewenste een alkylgroep met 1—10 koolstofatomen of een aminogroep invoert in de aldus verkregen verbinding met formule 1, waarin waterstof 35 is, en desgewenst het X -anion in de verbinding met formule 1 8103402 -25- vervangt door een ander X -anion.

8. Werkwijze volgens conclusie 7S a1) of a2), met het kenmerk, dat men de ringsluiting van de verbindingen met formule 1 uitvoert onder verwarmen in aanwezigheid van een 5 wateronttrekkend middel.

9· Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men de reaktie uitvoert in aanwezigheid van fosforoxychloride bij een temperatuur van 60-120° C.

10. Werkwijze volgens conclusie 7» a2), met het 10 kenmerk., dat men de reaktie van de verbindingen met formule 7 en formule 8 uitvoert bij 60-120° C in aanwezigheid van een water-onttrekkend middel, bij voorkeur fosforoxychloride.

11. Werkwijze volgens conclusie 7» a1) of a2), met het kenmerk, dat men als uitgangsverbindingen met formule 6 15 of formule J verbindingen gebruikt waarin R^ een alkoxygroep met 1-20 koolstofatomen of een aryloxygroep met 6-10 koolstofatomen of een aryloxygroep met 6-10 koolstof atomen of een aryl (met 6-10 koolstofatomen)-alkoxy (met 1-3 koolstof at omen) groep gebruikt die desgewenst gesubstitueerd is door een of meer onafhankelijke 20 substituent en, bestaande uit nitro, amino, alkoxy met 1-6 kool stof at omen, alkyl met 1-6 koolstofatomen, hydroxy of halogeen.

12. Werkwijze volgens conclusie J, bl), b2), b3) of bk), met het kenmerk, dat men de ringsluiting van een verbinding met formule 9 uitvoert in aanwezigheid van een wateronttrekkend 25 middel.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat men de reaktie uitvoert bij 60-120° C in aanwezigheid van fosforoxychloride, 1U. Werkwijze volgens conclusie 7, b3) of bij·), 30 met het kenmerk, dat men 0-(p-tolueensulfonyl)-hydroxylamine gebruikt als 0-gesübstitueerd hydroxylamine.

15. Werkwijze volgens conclusie 7, b), met het kenmerk, dat men als reaktief derivaat van een earbonzuur met formule Th een overeenkomstig zuurhalogenide, zuuranhydride, gemengd zuur-35 anhydride, ester of imidazolide gebruikt. 8103402 I* -26-

16. Werkwijze volgens conclusie 7* met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 bereidt, -waarin een fenyl, halogeenf enyl of oxogroep is, R^ waterstof of een alkyl-groep met 1-Λ koolstofatomen is, R^ waterstof of een alkylgroep 5 met 1-1+ koolstof at omen is, Z een buta-1,3-dienylgroep of een groep met formule 2, of formule 3 is, X een chloride, perchlo-raat, p-tolueensulfonaat of bromideanion is en n gelijk is aan 0 of 1, vooropgesteld, dat wanneer n gelijk is aan 0, R^ geen oxogroep is en R^’én R^' samen een valentiebinding vormen en 10 wanneer n gelijk is aan 1, R^ een oxogroep is en R^’ en R^' niet aanwezig zijn, doordat men de overeenkomstige uitgangsverbinding-en gebruikt.

17· Werkwijze volgens conclusie 7» met het kenmerk, dat men 1 - (1|—chloorf enyl) -as-triazino/ÏÏ, 1 -a/-isochinolinium-15 zouten bereidt door uit te gaan van de overeenkomstige uitgangs-verbinding.

18. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat men 1 - (1+-chloor fenyl)-as-triazino/IT, 1 -a7-isochinoliniumbro-mide bereidt door uit te gaan van een overeenkomstige uitgangs-20 verbinding. 19« Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit een verbinding met formule 1, waarin R^ een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een oxogroep of een arylgroep met 6—10 koolstofatomen of een aryl (met 6-10 koolstofatomen)-alkyl (met 25 1-3 koolstofatomen)groep, desgewenst gesubstitueerd door een of meer onafhankelijke substituenten bestaande uit nitro, amino, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, hydroxy of halogeen, is; R^ waterstof, een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen of een aminogroep is ; R^ waterstof, een alkyl-30 groep met 1-10 koolstofatomen, een arylgroep met 6-10 koolstof-atomen, of een aryl (met 6-10 koolstofatomen)-alkyl (met 1-3 koolstofatomen)groep, desgewenst gesubstitueerd door een of meer onafhankelijke substituenten, bestaande uit nitro, amino, alkyl met 1-6. koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, 35 hydroxy of halogeen, is; X een anion is en n. gelijk is aan 0 81 0 3 4 0 2 -21- /+ m- -z of 1, vooropgesteld, dat wanneer n gelijk is aan 0, R^ geen oxo-groep is en ' en R^’ samen een dubbele binding vormen, en verder vooropgesteld, dat wanneer n gelijk is aan 1, R^ een oxo-groep is en R^ * en R^' niet aanwezig zijn en wanneer Z een buta-5 1,3-dienylgroep is en R1 een oxogroep is, R^ geen ongesubstitu eerde fenylgroep is, in / toediening geschikte vorm bevat.

20. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 19» met het kenmerk, dat dit een 1 -(^-chloorfenyl)-as-triazino^, 1 -a7-isochinoliniumzout als werkzaam bestanddeel bevat.

21. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat dit 1-(4-chloorfenyl)-as-triazinium^T,1-a7-isochinoliniumbromide als werkzaam bestanddeel bevat.

22. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat volgens één of meer van de conclusies 19-21, met het 15 kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin R^ een alkylgroep met 1-10 koolstofat omen, een oxogroep of een arylgroep met 6-10 koolstofatomen of een aryl (met 6-10 koolstofatomen)-alkyl (met 1-3 koolstofatomen)groep, desgewenst gesubstitueerd door een of meer onafhankelijke substituenten bestaande uit 20 nitro, amino, alkyl met 1-6 koolstof atomen, alkoxy met 1-6 koolstof atomen, hydroxy of halogeen, is; R^ waterstof, een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen of een aminogroep is; R^ waterstof, een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een arylgroep met 6-10 koolstof atomen, of een aryl (met 6-10 koolstof at omen)-alkyl (met 25 1-3 koolstofatomen) groep, desgewenst gesubstitueerd door een of meer onafhankelijke substituenten, bestaande uit nitro, amino, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofat omen, hydroxy of halogeen, is; X*" een anion is en n gelijk is aan 0 of 1, vooropgesteld, dat wanneer n gelijk is aan 0, R^ geen oxo-30 groep is en R^* en R^’ samen een dubbele binding vormen, en verder vooropgesteld, dat wanneer n gelijk is aan 1, R^ een oxogroep is en R.j' en R^' niet aanwezig zijn en wanneer Z een buta- 1,3-dienylgroep is en R^ een oxogroep is, R^ geen ongesubtitu-eerde fenylgroep is, op op zichzelf gebruikelijke wijze omzet 35 in een farmaceutisch preparaat met gebruikmaking van een geschik- 8103402 •*v' tH -28- te inerte, niet giftige, vaste of vloeibare vaste of vloeibare farmaceutische drager.

23. Hieuwe gekondenseerde as-triazinederivaten, als hierin beschreven. 5 2k. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe as-triazi nederivaten als hierin beschreven. 10 n ‘.......... 81 0 3 4 02 - - 'β <0- 00 £ _l R, V* 3 R, R, 1 X 7 - J

4 N=CH-NH- R, f | /"Ν' α vu χ' ^ (J 6 ,NH. ^"N 1 ^NH, / /^'N R5-NH-C0-R} z ZvJLco-r4 x‘ 8 ^Lc.n-co-r, X-

7. Ri N ✓"N kVNH> / ' I /-N 7 Z / H.N - CO - Rj z . z. 11 ^JLc=n-C0-R3 Nv^‘LCiNH VJLco.r, . R, 12 ^ Ri 10 Rj-COOH U <\V—~<0 -—*-fX} Ύ 0- 0 15 · 15 17 8103402