FI75823B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-as-triazino/6,1-a/isokinolinium- och 1-fenylpyrido/2,1-f/-as-triaziniumderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-as-triazino/6,1-a/isokinolinium- och 1-fenylpyrido/2,1-f/-as-triaziniumderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75823B FI75823B FI860348A FI860348A FI75823B FI 75823 B FI75823 B FI 75823B FI 860348 A FI860348 A FI 860348A FI 860348 A FI860348 A FI 860348A FI 75823 B FI75823 B FI 75823B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- triazino
- phenyl
- phenylpyrido
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
75823
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fenyyli-as-triatsino^6,l-a7isokinolinium- ja 1-f enyylipyrido£2,1-:^)-as-triatsiniumjohdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 812254
Patentti 73215.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kondensoi-tujen as-triatsinium-johdannaisten valmistamiseksi.
1- (4H)oksopyrido£2,1-^-as-triatsiniumsuoloja, 10 joiden fenyylirenkaan 3-asema on substituoitu, on kuvattu julkaisuissa Chem. Lett. 1976, 5, ss. 413 - 414, ja J. Org. Chem. 42, 3 (1977), ss. 443 - 448.
l-metoksi-3-fenyylipyrodo£2,1-f^-as-triatsinium-bromideja, joiden fenyylirenkaassa on 4 metoksikarbonyy-15 lisubstituenttia, on kuvattu julkaisussa Liebigs Ann.
Chem. (1977), ss. 1421 - 1428 ja 1718 - 1724. Näillä tunnetuilla yhdisteillä ei ole ilmoitettu olevan biologista aktiivisuutta.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 20 käyttökelpoisten as-triatsinium-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on x—s+ V . R3
' N J
'-k; I -~R1 30 jossa Z on ryhmä, jolla on kaava 35 \ (b) (a) 2 75823 R^ on vety tai halogeeni, on vety tai Cj_^-alkyyli ja X- on fysiologisesti hyväksyttävä anioni, edullisesti kloridi, bromidi, perkloraatti tai p-tolueenisulfonaatti.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomais- 5 ta, että a) yhdiste, jolla on kaava + ^ nh9 f '
10 Z. Il VI
15 jossa R^, Z ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan dehydratointiaineen läsnäollessa amidin kanssa, jolla on kaava
h2n-co-r3 VII
20 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja näin muodostunut yhdiste, jolla on kaava + ^ nh9 /--- M / ^
25 f N
Z
V--- x‘ C=N-CO-R3 jossa Z, R^, R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, syklisoidaan, tai 75823
b) yhdiste, jolla on kaava /'—"N
5 VJ
^^»n-co-r, ) VI11 0-·* jossa Z, ja merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan O-substituoidun hydroksyyliamiinin, kuten 15 0-(p-tolueenisulfonyyli)hydroksyyliamiinin kanssa ja muo dostunut kaavan V mukainen yhdiste syklisoidaan eristämättä sitä reaktioseoksesta ja edullisesti dehydratointi-aineen läsnäollessa, ja haluttaessa korvataan saadussa kaavan I mukai-20 sessa yhdisteessä oleva anioni X toisella anionilla X-.
Termi "alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta, tyydyttynyttä alifaattista hiilivetyryhmää.
Termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia.
25 X- on edullisesti kloridi, bromidi, perkloraat- ti tai p-tolueenisulfonaatti, mutta X voi olla mikä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 1-(4-kloorifenyyli)pyrido^2,1-f^-as-triatsinium-30 suolat, edullisesti bromidi tai perkloraatti, ja 1-fenyy-lipyrido^2,1-^-as-triatsiniumsuolat, edullisesti bromidi tai perkloraatti.
Erityisen edullisia farmaseuttisia ominaisuuksia on 1-(4-kloorifenyyli)-as-triatsino^5,1-a^isokinoli-30 niumsuoloilla, varsinkin bromidilla.
4 75823
Keksinnön mukaisessa menetelmässä suoritettava kaavan V mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan suorittaa kuumentamalla kaavan V mukaista yhdistettä dehydra-tointiaineen läsnäollessa. Reaktiolämpötila on edullises-5 ti 60 - 110°C. Edullisesti dehydratointiaineina käyte tään fosforihalogenidia (esim. fosforioksikloridia tai fosforipentakloridia), polyfosforihappoa tai disyklo-heksyylikarbodi-imidiä, varsinkin fosforioksikloridia.
Kaavan V mukaisia yhdisteitä valmistetaan menetel-10 mävaihtoehdossa a) saattamalla kaavan VI mukainen okso-yhdiste reagoimaan kaavan VII mukaisen imidin kanssa. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa dehydratointi-aineen läsnäollessa 20 - 60°C:ssa. Edullisesti käytetään samoja dehydratointiaineita kuin edellä kaavan V mukaisen 15 yhdisteen syklisoinnin yhteydessä lueteltiin. Reaktiovä-liaineeksi sopii mikä tahansa reaktio-olosuhteissa inert-ti liuotin, esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt (kuten kloroformi, hiilitetrakloridi, klooribentseeni jne.). Aromaattiset hiilivedyt (esim. ksyleeni, tolueeni, bents-20 eeni jne.), dialkyyliamiinit (esim. dimetyyliformamidi), dialkyylisulfoksidit (esim. dimetyylisulfoksidi jne.), sykliset eetterit (esim. tetrahydrofuraani, dioksaani jne.), alifaattiset eetterit (esim. dietyylieetteri jne.) , muut hiilivedyt (esim. heksaani, bentsiini jne.), aseto-25 nitriili tai näiden liuottimien seokset.
Saadut kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan eristää tai ne voidaan syklisoida samassa reaktioseoksessa, jossa ne muodostettiin.
Kun kaavojen VI ja VII mukaisten yhdisteiden vä-30 linen reaktio suoritetaan alemmassa lämpötilassa, yleensä 20 - 60°C:ssa, kaavan V mukaiset yhdisteet syklisoitu-vat välittömästi, jolloin saadaan suoraan kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan V mukaisia yh-35 disteitä valmistetaan saattamalla kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan O-substituoidun hydroksyyliamiinin kanssa. O-substituoituna hydroksyyliamiinina käytetään edullisesti 0-(p-tolueenisulfonyyli)hydroksyyliamiinia. Reaktio I! 5 75823 suoritetaan huoneen lämpötilassa tai kuumentamalla orgaanisessa liuottimessa. Reaktioväliaineena voidaan käyttää samoja liuottimia, joita edellä lueteltiin. Tämä reaktio suoritetaan lievästi kuumentaen pitkän ajan kuluessa, ja 5 kaavan V mukaiset yhdisteet syklisoituvat itsestään, eikä niitä eristetä välillä. Syklisointia voidaan nopeuttaa käyttämällä dehydratointiaineita. Sopivia dehydratointi-aineita ovat edellä luetellut.
Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmis-10 taa saattamalla kaavan IX
N
z li
x—* X. IX
^ C=NH
R1 mukainen imidi reagoimaan kaavan
r3-cooh X
20 mukaisen karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa. Kaavan X mukaisena reaktiivisena johdannaisena on edullisesti vastaava happohalogenidi (esim. kloridi tai 25 bromidi), happoanhydridi, seka-anhydridi, esteri tai imid-atsoli. Reaktio suoritetaan 0 - 120°C:ssa, edullisesti noin huoneen lämpötilassa. Happoa sitovana aineena voidaan käyttää epäorgaanisia emäksiä (esim. alkalimetalli-hydroksideja, alkalimetallikarbonaatteja tai alkalimetal-30 libikarbonaatteja (kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia tai -bikarbonaattia), tai orgaanisia emäksiä (esim. tri-etyyliamiinia, trimetyyliamiinia, pyridiiniä jne.). Jos reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa, voidaan kaavan VIII mukaiset yhdisteet eristää.
35 Edellä kuvattu reaktio suoritetaan yleensä käyttäen ekvivalenttisia määriä reaktantteja tai toisen reaktantin pientä ylimäärää, ja reaktantii ovat edullisesti liuotettuina tai suspendoituina sopivaan liuottimeen; reaktio 6 75823 suoritetaan mahdollisesti dehydratointiaineen ja happoa sitovan aineen läsnäollessa sopivassa lämpötilassa. Kun reaktio on päättynyt, tuote yleensä erottuu reaktioseok-sesta. Tuotteen eristäminen suoritetaan tavanomaisin me-5 netelmin (esim. suodattamalla tai linkoamalla). Halut taessa tuote voidaan puhdistaa.
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä anioni X voidaan haluttaessa korvata toisella anionilla X . Reaktio suoritetaan saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoi-10 maan sellaisen hapon tai suolan kanssa, joka sisältää halutun anionin. Kaavan I mukaisia perkloraatteja valmistetaan saattamalla sellainen kaavan I mukainen yhdiste, joka sisältää jonkin muun anionin (esim. p-tolueenisulfo-nyylianionin) reagoimaan kloorihapon kanssa.
15 Lähtöaineena käytettyjä kaavan IX mukaisia ket- imiinejä voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Compt. Rend. 258, 12, (1964), s. 3323; ja kaavan VI mukaisia ketonilähteitä julkaisussa Liebigs Ann. Chem. (1976), ss. 1351 - 1356 kuvatulla menetelmäl-20 lä. Muut lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia, ja niitä voidaan käyttää terapiassa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttinen 25 vaikutus on ositettu seuraavassa kuvatuilla kokeilla. Kokeissa käytettiin seuraavia yhdisteitä:
Yhdiste A: l-fenyylipyrido£2,l-f/-as-triatsiniumbromidi Yhdiste B: 1-(4-kloorifenyyli)pyrido/2,l-f/-as-triatsi-niumbromidi 30 Yhdiste C: 1- (4-kloorifenyyli) -as-triatsino/_6, l-ay-iso- kinoliniumbromidi it 7 75823 A. Akuutti myrkyllisyys a. Hiiri
Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden akuutti myrkyllisyys määritettiin kumpaakin sukupuolta olevilla 5 CFLP-kannan hiirillä (paino 18-24 g). Yhdistettä annettiin eläimille oraalisesti 20 ml/kg. Käsittelyn jälkeen eläimiä tarkkailtiin 4 vrk. Myrkyllisyys määritettiin graafisella menetelmällä, tulokset nähdään taulukossa Ia.
10
Taulukko Ia
Koeyhdiste LD50 m<3/k9 ρ·°· 15 A 1400 B 900 C 600
Amitriptyliini_225_ 20 b. Rotta
Akuutti myrkyllisyys määritettiin myös Wistar-rotilla. Eläimille annettiin oraalisesti koeyhdisteen 0,5-%:ista suspensiota karboksimetyyliselluloosaliuok-sessa. Koetulokset on esitetty taulukossa Ib.
8 75823
Taulukko Ib
Koeyhdiste LD50 m<3/k<3 Ρ·ο.
C 1000
Amitriptyliini_530_ B. Tetrabenatsiini-antagonismi a. Hiiri
Kokeessa käytettiin 10-20 hiirtä sisältäviä ryhmiä. Kontrolliryhmälle annettiin 0,9-%:ista natrium-kloridiliuosta 20 ml/kg. 30 minuutin kuluttua eläimille annettiin 50 mg/kg tetrabenatsiinia. Niiden eläinten lukumäärä, joilla oli riippuluomi (ptosis), laskettiin 30, 60, 90 ja 120 minuutin kuluttua tetrabenatsiinin antamisesta. Tulokset laskettiin yhteen ja estovaikutus laskettiin kontrolliryhmällä saatuun tulokseen verrattuna. Tulokset nähdään taulukosa Ha.
20 Taulukko Ha
Koeyhdiste ED,n mg/kg p.o. Terapeuttinen - - indeksi LP50/ED50 25 A 30 46,7 B 14,0 64,2 C 3,2 187,5
Amitriptyliini_12_18,75_ 30 b. Rotta
Sama koe suoritettiin rotilla. Tulokset nähdään taulukossa Hb.
Il 9 75823
Taulukko Hb
Koeyhdiste Tetrabenat- Terä- Reserpiini- Tera- - siinianta- peuttinen etanoliar- peutti- gonismi indeksi koosiantago- nen (ptosis) - nismi indeksi 5 ED50 mg/kg - - C 5,6 178,6 40,0 25,0
Amitriptyliini 11,5_46,1_40,0_13,25 10 C. Johimbiinin myrkkyvaikutuksen tehostuminen hiirillä
Kokeet suoritettiin Quinton1in et ai. kuvaamalla menetelmällä. Koeyhdistettä annettiin eläimille oraalisesti 20 ml/kg 0,5 tuntia ennen johimbiinin standardiannoksen antamista. Tulokset nähdään taulu-15 kossa III.
Taulukko III
Koeyhdiste ΕΟςη p.o. Terapeuttinen - - indeksi 20 LD5q/EP50 A 66,0 21,2 B 50,0 18,0 C_3_j_5_171,4_ 25 Kuten edellä olevissa taulukoissa esitetyistä tuloksista nähdään, uusilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on huomattavasti parempi antidepressiivinen vaikutus kuin kaupallisella, erittäin hyvällä antidepressiivisellä amitriptyliinillä.
10 75823
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Esimerkki 1 l-fenyylipyrido/2,l-f7-as-triatsiniumperkloraatin vai" 5 valmistus_ 1- amino-2-bentsoyylipyridinium-p-tolueenisulfonaa-tin (0,8 g, 0,5 mmol) liuokseen 50 ml:ssa formamidia lisätään 3,35 g (22 mmol) fosforioksikloridia. Reaktio-seos saa seistä tunnin ajan, sitten se kaadetaan jäille, 10 siihen lisätään 1 ml 70-%:ista perkloorihappoa, ja seos uutetaan nitrometaanilla. Uute haihdutetaan, jolloin saadaan 120 mg (80 %) haluttua tuotetta, sp. 259-260°C. Analyysi, laskettu: N 13,66 % Cl 11,52 % saatu: N 13,62 % Cl 11,52 % 15 Edellä saatu yhdiste muutetaan 1-fenyylipyrido- £2,l-f7-as-triatsiniumbromidiksi (sp. 271-272°C) esimerkin 4 toisessa kappaleessa kuvatulla tavalla. Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 2- (bentsoyylipyridiinin (1 g, 5,5 mmol) liuokseen 20 10 ml:ssa dikloorimetaania lisätään O-(p-tolueenisulfo- nyyli)hydroksyyliamiinin (1,04 g, 5,5 mmol) liuos 20 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseos saa seistä 2 tuntia, sitten siihen lisätään eetteriä, jolloin saadaan 1,5 g (74 %) l-amino-2-bentsoyylipyridinium-p-tolueeni-25 sulfonaattia, sp. 146-147°C.
Analyysi, laskettu: N 7,56 % S 8,66 % saatu: N 7,66 % S 8,73 %
Esimerkki 2 l-fenyyli-3-metyylipyrido^2,l-f7-as-triatsiniumperkloraatin 30 valmistus_
Fenyyli-2-pyridyyli-(N-asetyyli)ketimiinin (0,3 g, 1,34 mmol) liuokseen dikloorimetaanissa lisättiin 0-(p-tolueenisulfonyyli)hydroksyyliamiinin (0,25 g, 1,34 mmol) liuos 20 ml:ssa dikloorietaania, ja reaktiosecsta sekoi-35 tetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Käsittelemällä
II
n 75823 reaktioseosta samoin kuin esimerkissä 1 saadaan 0,21 g (46,6 %) l-fenyyli-3-metyylipyrido/2,l-f7-as-triatsinium-perkloraattia, sp. 261-262°C.
Analyysi, laskettu: N 13,06 % Cl 11,02 % 5 saatu: ti 13,02 % Cl 11,05 % Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Fenyyli-2-pyridyyliketimiinin (1,5 g, 8,25 mmol) liuokseen 7 ml:ssa bentseeniä lisätään 0,34 g (8,3 mmol) trietyyliamiinia ja 0,65 g (8,35 mmol) asetyylikloridia.
10 Reaktioseos saa seistä huoneen lämpötilassa, sitten trietyyliammoniumkloridi ja liuotin poistetaan. Saadaan 1.4 g (75,5 %) fenyyli-2-pyridyyli-(N-asetyyli)ketimiiniä, sp. 35-86°C (eetteristä).
Analyysi, laskettu: N 12,49 % 15 saatu: N 12,50 %
Esimerkki 3 1-(4-kloorifenyyli)-as-triatsino/ϊ,6-b7isokinolinium- perkloraatin valmistus___ 100 mg (0,23 mol) 2-amino-3-(4-klooribentsoyyli)-20 isokinolinium-p-tolueenisulfonaattia suspentoidaan 1.5 ml:aan fosforioksikloridia, suspensioon lisätään 0,5 ml formamidia ja seosta sekoitetaan 80°C:ssa 30 minuuttia. Seos kaadetaan jääveteen, siihen lisätään perkloori-happoa, jolloin saadaan 54 mg (62 %) haluttua yhdistettä, 25 sp. 203-204°C.
Analyysi, laskettu: N 10,71 % saatu: N 10,48 % Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Metallisen magnesiumin (0,62 g, 26 mmol) ja 30 vedettömän eetterin (8 ml) seokseen lisätään tipoittain 4-klooribromibentseenin (5,0 g, 26 mmol) eetteriliuos. Saatuun Grignard-liuokseen sekoitetaan 3,1 g (20 mmol) 3-syaani-isokinoliinia, ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Grignard-kompleksi 35 hajotetaan ammoniumkloridiliuoksella, liuotin tislataan pois, ja jäännös kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 3,2 g (60 %) 3-(4-klooribentsoyyli)isokinoliini-imiiniä, 12 75823 sp. 151-152°C.
Analyysi, laskettu: N 10,50 % saatu: N 10,38 %
Edellä saatua ketimiiniä käsitellään 20 ml:11a 5 väkevää kloorivetyhappoa, reaktioseos tehdään alkaliseksi natriumhydroksidillä, ja liuotin tislataan pois, jolloin saadaan 3,1 g (95 %) 3-(4-klooribentsoyyli)isokinoliinia, sp. 126-127°C.
Analyysi, laskettu: N 5,24 % 10 saatu: N 5,19 % 5 g (19 nunol) 3-(4-klooribentsoyyli) isokinoliinia liuotetaan 10 ml:aan dikloorimetaania, liuokseen lisätään 4 g (22 mmol) O-(p-tolueenisulfonyyli)hydroksyyliamiinia, ja seoksen annetaan seistä tunnin ajan. Saadaan 6 g 15 (73 %) 2-amino-3-(4-klooribentsoyyli)isokinolinium-p- tolueenisulfonaattia, sp. 201-202°C.
Analyysi, laskettu: S 7,05 % saatu: S 7,15 %
Esimerkki 4 20 1-(4-kloorifenyyli)-as-triatsino^6,l-a7isokinoliniumbromi- din valmistus_
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, käyttäen l-amino-2-bentsoyylipyridinium-p-tolueenisulfonaatin sijasta 2-amino-l-(4-klooribentsoyyli)isokinolinium-p-25 tolueenisulfonaattia saadaan 70 %:n saannolla l-(4-kloori-fenyyli)-as-triatsino/6,1-a/isokinoliniumperkloraattia, sp. 243-244°C (asetonitriilistä).
6,9 g (17,5 mmol) edellä saatua yhdistettä liuotetaan asetonitriiliin ja saatetaan reagoimaan trietyyli-30 ammoniumbromidin (5,5 g, 30 mmol) kanssa. Saadaan 4,1 g (62,6 %) haluttua yhdistettä, sp. 271-272°C.
Analyysi, laskettu: N 11,28 % Cl 19,03 % saatu: N 11,18 % Cl 18,98 %
II
13 75823 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 1-syaani-isokinoliinin (3,1 g, 20 mmol) liuokseen vedettömässä eetterissä lisätään Grignard-reagenssia ^valmistettu 5,75 g:sta (30 mmol) 4-klooribromibentseeniä 5 ja 0,735 g:sta (30 mmol) magnesiumia?· Reaktioseoksen annetaan seistä yön yli, sitten kompleksi hajotetaan ammoniumkloridiliuoksella, ja seokseen lisätään 20-%:ista rikkihappoa. 2 tunnin seisottamisen jälkeen seos neutraloidaan, eetterifaasi erotetaan ja haihdutetaan, jolloin 10 saadaan 4,1 g (76,7 %) 1-(4-klooribentsoyyli)isokinoliinia, sp. 100-101°C.
Analyysi, laskettu: N 6,44 % saatu: N 6,46 %
Edellä valmistettu 1-(4-klooribentsoyyli)isokinolii-15 ni saatetaan reagoimaan O-(p-tolueenisulfonyyli)hydroksyyli-amiinin kanssa esimerkin 1 kappaleessa 3 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 88,5 %:n saannolla 2-amino-l-(4-klooribentsoyyli) isokinolinium-p-tolueenisulfonaattia, sp. 189-190°C (mitrometaani/eetteriseoksesta).
20 Analyysi, laskettu: N 6,16% Cl 7,79% saatu: N 6,18 % Cl 7,56 %
Esimerkki 5 1-(4-kloorifenyyli)pyrido^2,l-f7-as-triatsiniumperkloraa- tin valmistus_ 25 Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää käyttäen lähtöaineena l-amino-2-(4-klooribentsoyyli)pyridinium-p-tolueenisulfonaattia saadaan haluttu yhdiste 79,5 %:n saannolla. Sp. 249-250°C.
Analyysi, laskettu: N 12,28 % Cl 20,73 % 30 saatu: N 12,23 % Cl 20,45 %
Edellä saatu yhdiste muutetaan 1-(4-kloorifenyyli)-pyrido^2,l-f/-as-triatsiniumbromidiksi esimerkin 4 kappaleessa & kuvatulla menetelmällä.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 1 kappaleessa 2 35 kuvatulla tavalla käyttäen 2-bentsoyylipyridiinin sijasta 14 75823 2-(4-klooribentsoyyli)pyridiiniä. Saadaan 89 %:n saannolla l-amino-2-(4-klooribentsoyyli)pyridinium-p-tolueeni-sulfonaattia, sp. 151 - 152°C.
Esimerkki 6 5 4- (4-kloorifenyyli)-as-triatsino^l,6-a^kinolinium- perkloraatin valmistus_ l-amino-2-(4-klooribentsoyyli)kinolinium-p-tolu-eenisulfonaatin (0,5 g, 1,1 mmol), formamidin (3 ml) ja fosforioksikloridin (2 ml) seosta sekoitetaan 90°C:ssa 10 tunnin ajan. Seos kaadetaan sitten veteen, sitä käsitel lään perkloorihapolla, ja erottunut tuote suodatetaan, jolloin saadaan 0,33 g (77 %) haluttua yhdistettä, sp. 193 - 194°C.
Analyysi, laskettu: N 10,71 % 15 saatu: N 10,52 %.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 15,4 g (0,1 mol) 2-syaanikinoliinia liuotetaan 200 ml:aan vedetöntä eetteriä ja liuokseen lisätään Grig-nard-reagenssia (valmistettu 2,5 g:sta (0,13 mol) 4-kloo-20 ribentseeniä ja 3,16 g:sta (0,13 mol) magnesiumia). Reak-tioseos saa seistä yön yli, sitten se kaadetaan ammonium-bromidin (15 g) ja jäiden seokseen, tehdään happameksi rikkihapolla, ja orgaaninen faasi erotetaan. Haihduttamalla eetteri ja kiteyttämällä jäännös etanolista saadaan 25 24 g (89 %) 2-(4-klooribentsoyyli)kinoliinia, sp. 130 - 131°C.
Analyysi, laskettu: N 5,23 % saatu : N 5,21 %.
1,43 g (0,53 mmol) 2-(4-klooribentsoyyli)kino-30 liinia liuotettuna 20 ml:aan dikloorimetaania saatetaan 20°C:ssa reagoimaan O-(p-tolueenisulfonyyli)hydroksyyli-amiinin (1 g, 0,53 mmol) kanssa. Erottunut tuote suodatetaan, jolloin saadaan 1,4 g (58 %) l-amino-2-(4-klooribentsoyyli—kinoksaliniumsulfonaattia, sp. 219 - 220°C.
35 Analyysi, laskettu: N 6,16 % saatu : N 6,08 %.
Il
Claims (1)
- 5 H2N-CO-R3 VII jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja näin muodostunut yhdiste, jolla on kaava 10 __ + ^___'NH2 S N u C=N-CO-R-, V c5- jossa Z, R^, R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, syk-lisoidaan, tai 20 b) yhdiste, jolla on kaava Z \c-N-c°-r3 viii 25 30 jossa Z, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan O-substituoidun hydroksyyliamiinin, kuten O-(p-tolueenisulfonyyli)hydroksyyliamiinin kanssa ja muodostunut kaavan V mukainen yhdiste syklisoidaan eristämättä sitä reaktioseoksesta ja edullisesti dehydratointiai-35 neen läsnäollessa, ja haluttaessa korvataan saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva anioni X toisella anionilla X . Il 17 75823 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara l-fenyl-as-triazino£6,1-a^isokinolium- och 5 l-fenylpyrido/^,l-f/-as-traziniumderivat med formeln I i CJ-** 15 väri Z är en grupp med formeln 20 Π eller k/ 25 (b) (d) är väte eller halogen, är väte eller Cy^-alkyl och X" är en fysiologiskt godtagbar anjon, företrädesvis klorid, bromid, perklorat eller p-toluensulfonat, 30 kännetecknat därav, att man a) omsätter en förening med formeln , NH~ 35 Γ=\*1 - vi c° v v x
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU801798A HU187305B (en) | 1980-07-18 | 1980-07-18 | Process for producing condensed as-triazine derivatives |
HU179880 | 1980-07-18 | ||
FI812254 | 1981-07-17 | ||
FI812254A FI73215C (fi) | 1980-07-18 | 1981-07-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-oxopyrido/2,1-f/-as-triaziniumderivat. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI860348A FI860348A (fi) | 1986-01-24 |
FI860348A0 FI860348A0 (fi) | 1986-01-24 |
FI75823B true FI75823B (fi) | 1988-04-29 |
FI75823C FI75823C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=26157235
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI860348A FI75823C (fi) | 1980-07-18 | 1986-01-24 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-as-triazino/6,1-a/isokinolinium- och 1-fenylpyrido/2,1-f/-as-triaziniumderivat. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI75823C (fi) |
-
1986
- 1986-01-24 FI FI860348A patent/FI75823C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI860348A (fi) | 1986-01-24 |
FI75823C (fi) | 1988-08-08 |
FI860348A0 (fi) | 1986-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1188300A (en) | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE 3-SUBSTITUTED .beta. CARBOLINES | |
Thompson et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of a series of dibenzo [a, d] cycloalkenimines as N-methyl-D-aspartate antagonists | |
NO141487B (no) | Traadloest informasjonstransmisjonssystem | |
US4334067A (en) | Flavan compounds and acid addition salts thereof | |
US4025513A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
EP0343050A1 (fr) | Dérivés de phényl-6 pipérazinyl-alkyl-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
Hino et al. | Agents Acting on the Central Nervous System.: Synthesis of 3-Phenyl-2-piperazinyl-1-benzazocines, 3-Substituted-2-piperazinyl-1-benzazepines and Related Compounds | |
FI73215C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-oxopyrido/2,1-f/-as-triaziniumderivat. | |
FI63014C (fi) | Foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva aminobensocykloheptenderivat och deras salter avsedda 5-hydroxi- och 5-oxo-6,7,8,9-tetrahydroaminobensocykloheptenderivat och deras salter | |
FI75823B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-as-triazino/6,1-a/isokinolinium- och 1-fenylpyrido/2,1-f/-as-triaziniumderivat. | |
Shono et al. | A new electroreductive annellation useful in synthesis of alkaloids | |
KR100414622B1 (ko) | 신규 트리시클릭 유도체, 그 제조 방법, 광학적 활성 또는라세미 콜키신과 티오콜키신 및 이들의 유사체 또는유도체 및 그 중간체를 제조하기 위한 이들의 용도 | |
NZ212652A (en) | 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazoles, pharmaceutical compositions and intermediates | |
JPS6014032B2 (ja) | 5‐フエネチル‐2‐オキサゾリドン誘導体およびその製法 | |
FI70407B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4,5,5a,6-tetrahydro-dibens(cd,f)indolderivat | |
Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
DE3302814A1 (de) | Neue allylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
Ogata et al. | 5-Aryl-1, 5-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one derivatives as antianxiety agents | |
IL26416A (en) | History of 6,5 - Dihydro - Divance - [e, b] - Azpine-6, 11 - 11 - Basic-transformed oxen | |
US4240964A (en) | 2-(O-Hydroxyphenyl)-pyrrole and process for its preparation | |
US4866176A (en) | 8-Piperazinyl-1,7-naphthyridine derivative having pharmaceutical activity | |
Aubert et al. | Synthesis of dipyrazolo [3, 4-b: 4′, 3′-f] azepines and dithieno [2, 3-b: 3′, 2′ f] azepines from 1-substituted 2, 7-dichloro-4, 5-dihydro-1 H-azepine-3, 6-dicarbaldehydes | |
IE44449B1 (en) | 11-methylene-6-piperazinyl-morphanthridine derivatives | |
US3517061A (en) | 5h-1,4-benzodiazepin-5-ones | |
US4061752A (en) | 6-Piperazino-11-methylene-dibenzazepines[b,e] |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: E GY T GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR |