Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych skondensowanych pochodnych as-tria¬ zyny przejawiajacych dzialanie przeciwdepresyjne, nadajacych sie do wykorzystania w lecznictwie.Sole l-(4H)-keto-pirydo[2,l-f]-as-triazyniowe, pod¬ stawione grupa fenylowa w pozycji 3 zostaly opisa¬ ne w Chem. Lett. (1976) (5) 413-414 oraz J. Org.Chem. 42, (3), 443—448 (1977). Bromki 1-metoksy- -3-fenylo-pirydo (2,l-f)-as-triazyniowe podstawione czterema grupami metoksykarbonylowymi przy pierscieniu fenylowym omówiono w Liebigs Ann.Chem. (1977) 1421—1428 i 1718—1728. Zwiazkom tym nie przypisano zadnego dzialania biologicz¬ nego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we skondensowane pochodne as-triazynowe o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe buta- dien-l,3-ylowa, Rj oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Rj oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, X~ oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalny nie¬ organiczny lub organiczny.Okreslenie grupa alkilowa odnosi sie do nasyco¬ nych alifatycznych grup weglowodorowych o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, przykladowo ta¬ kich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, III rz.-butylówa i tym podobnych. X oznacza korzystnie jon halogenko- wy taki jak jon chlorkowy, broankowy, jodkowy lub jon nadchloranowy ale moze równiez oznaczac 10 15 10 anion p-tolueno-sulfonianowy lub metylosulfonia- nowy i ogólnie dowolny anion dopuszczalny pod wzgledem farmaceutycznym.Sole zwiazków o wzorze ogólnym 1, a zwlaszcza bromki, posiadaja szczególnie cenne wlasciwosci farmaceutyczne.Sposób wytwarzania skondensowanych pochod¬ nych as-triazyniowych o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie polega wedlug wynalazku na tym, ze prowadzi sie cyklizacje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Z i X maja wyzej okreslone zna¬ czenie, Rt ma znaczenie takie jak Ri i oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, zas R4 oznacza grupe latwo odszczepialna na przyklad, alkoksylowa o 1—6 atomach wegla i ewentualnie, gdy to jest pozadane, wprowadza sie grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla do otrzy¬ manego zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru oraz ewentualnie X"~ zastepuje anion X w wytworzonym zwiazku o ogólnym wzorze 1 innym anionem X o wyzej po¬ danym znaczeniu.Reakcje cyklizacji prowadzi sie przez ogrzewa¬ nie w obecnosci srodka odwadniajacego. Tempera¬ ture reakcji utrzymuje sie w zakresie miedzy 60°C i 120°C. W charakterze srodków odwadniajacych korzystnie stosuje sie halogenki fosforu takie jak (tlenochlorek fosforu lufo pieciochlorek fosforu, kwas polifosforowy lub dwucykloheksylokarbo- 130 510IM 5L0 dwuimid. Szczególnie korzystnym srodkiem odwad¬ niajacym jest tlenochlorek fosforu.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 wytwa¬ rza sie na drodze reakcji estru N-amino-a-karbo- ksylowego o ogólnym kwik fr: ¦«* zwiazkiem o ogólnym wzorze R*-NH-CÓ-Rt. Reakcje te ko¬ rzystnie prowadzi sie w temperaturze 20°C — 60°C, w obecnosci srodka odwadniajacego. Do tego celu stosuje sie srodki odwadniajace wymienione przy omawianiu reakcji cyklizacji zwiazków o ogólnym wzorze 2. Reakcje korzystnie prowadzi sie w roz¬ puszczalniku organicznym. Jako srodowisko reak¬ cji stosuje sie dowolny rozpuszczalnik, który w warunkach reakcji wykazuje obojetny charakter, na przyklad chlorowcowane weglowodory takie jak chloroform, czterochlorki weglowodorowe, diloro- benzen i tym podobne; weglowodory aromatyczne takie jak ksylen, toluen, benzen i tym podobne, amidy dwualkilowe takie jak dwuriietyloformamid, sulfotlenki dwualkilowe takie jak sulfotlenek me¬ tylu i tym podobne, etery pierscieniowe takie jak czterowodorofuran, dioksan i tjm podobne, etery alifatyczne takie jak eta dwuetylowy i tym po¬ dobne, inne weglowodory takie jak heksan, frakcja ropy naftowej wrzaca w temperaturze 25—135°C i tym podobne, aostosutryl tafe nueszaninry tych zwiazków.Korzystna latwo odszczepialna grupe R4 w zwiaz¬ kach o ogólnych wzorach 2 i 3 stanowi grupa alko- ksylowa o 1—6 atomach wegla, taka jak grupa tnetoksylowa, etoksylowa, izopropoksylowa, heksy- loksylowa i tym podobne a takze kine grupy tra¬ dycyjnie stosowane do tego celu.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 mozna wyodrebnic lub bez wyodrebniania poddawac cyklizacji w tej aamai naiOiiminio aeakcyjnei, w któsej zostaly one ^Ortworaon*.W przypadku, gdy roakftii 7im»Tksw o ogóiaym Himirl z* zwiazkaa** o wzocze RJiOl-COR, pro¬ wadzi ai* w nizszych tanpagaturacfe zwykle w tem¬ peraturze ponizej 60°C mozna wyodrebnic zwiaz- kd a OEjfaEfm wsmsm 2. W przy*»dku, gdy miesza- iwne reafccgjna oJwz$majia w wy«iku reakcji zwiazku a qfó]Agm wmm $ i zwiazku e watra «fóuxy?» B*-NfitCO-«e agtaew* gie d© wyzszei tem- pataiury wnkte do temperatury «*°C de U0°C — nagtaguje cykitacja zwiazku o ogólnym wzo- ntli otmrnutje sit horposaaitawy zadane zwiazki o ogólnjrm wzorze L Stwierdzono, z* powyzsi osaówioBe zwiazki maz- M wytwarzac w postaci cttnych pochodnych cza- Stoczek typu jonów obojnaczychv które mozna ziiu- afeeowac za po»o*a stwiktur rezonansowych jwzed- ajawkyiych wzorami 4a, 4b i 4c.Wynatazak obejmuje zwiazki o ogólnym wtórze l, odpowiadajace mapstkuz* wspomnianym wgrzej jtauttiram jonsw obojnaczych* Do zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym B+ oznacza atom wodoru w sposobie wedlug; wyna¬ lazku wprowadzac rooftnfl amonitunln kr sodnik al* ktiowy o I*-* atenach wegla* B*akcj$ ta mozna przaprowadzac znanymi sposobami N-aikilowania.Jako kodak alkilujacy mocna stosowac odpowied¬ nio halogenki alkilowe takie jak jodek metylu, jo- dbk otyta* tym podobne, lub siarczany dwualkilo¬ we takie jak siarczan metylu lub siarczan etylu lub dowolny srodek alkilujjacy taki jak dwuazorhe- tan. Reakcje korzystnie prowadzi aif w #keonosci srodka wiazacego kwas. Do tego celu uzywa sie j zasad nieorganicznych takich jak wodorotlenek so¬ dowy, wodorotlenek potasowy, weglan sodowy, we¬ glan potasowy, kwasny weglan sa£ewy, kwasny weglan potasowy i tym podobne lab stawie sie zasady organiczne takie jak trójmetylwiat, trój- 10 35 etyloamine lub pirydyne. Alkilowanie sie w temperaturze od 20°C do temperat«r wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie z ogrzewaniem.Jako srodowisko reakcji stosuje sie odpowiednie obojetne rozpuszczalniki, korzystnie rozpuszczalniki wymienione powyzej.W wytworzonym zwiazku o ogólnym wzorze 1 mozna, ewentualnie jesli jest to pozadane zastapic anion X~innym anionem X— . Reatagjete pro¬ wadzi sie poddajac reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 1 z kwasem lub sola zawierajaca zadany anion. Nadchlorany o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 1 za¬ wierajacego inny anion, na przyklad anion p-to- ruenosuifonjrtowy, z kwasem nadchlorowym.Ksiazki o ogólnym wzorze 3 wytwarza sie spo¬ sobem opisanym przez Y. Tacnura i wsp. (Tetra- hedron Lerters 40, 4133—35 (1972)). Zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 posiadaja cenne wlasciwosci far¬ maceutyczne i moga byc korzystnie stosowane do celów terapeutycznych.Dzialanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 zilu- ikiwaio wyaikaant n&ci ©pisanych prób. Badania poeprowadzono stosujac nowe pochodne wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku.A. Toksycznosc ostra 1. Próby na myszach.Toksycznosc ostra nowych zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku okresla si& w próbach przeprowadzanych na bialych myszach obu plci, o wadze 18—24 g nalezacych do szczepu CFLP. Zwiazki badane podawano doustnie* w daw¬ kach 20 ml/kg. Po zabiegu zwierzeta obserwowano w ciagu 4 dni. Dane toksycznosci oznaczono meto¬ da graficzna. Wyniki przeprowadzonych prób zesta¬ wiono w tablicy 1.Tablica 1 f Zwiazek 1 Zwiazki badane 1 Amitriptylin LD* mg/kg p.o 1 — - 1 H0O—*0# | ^25 2. Próby na szczurach* Badania nad toksycznoscia ostra; sie równiez na szczurach naey Wistar. Q0k sina sporzad*oii% ze swiagkit poddawanego prótae i karboksymetyloeeUiiozy podano zndoczetom do-130 510 ustnie. Wyniki przeprowadzonej próby zestawione sa w tablicy 2.Tablica 2 Tablica 5 J Zwiazek 1 Zwiazek badany 1 Amitriptylin LDjo mg/kg p.o 1000 ] 530 | Antagonizm w stosunku do tetrabenazyny 1. Próby na myszach.Badaniom poddaje sie grupy zwierzat zlozone z 10—20 myszy. Myszom z grupy kontrolnej poda¬ no 0,9% roztwór chlorku sodowego, w dawce 20 ml/kg. Po uplywie 30 minut podano 50 mg/kg tetrabenazyny. Zwierzeta o zamknietej strefie mie- dzypowiekowej zliczono po 30, 60, 90 i 120 minu¬ tach od momentu podania tetrabenazyny. Dane ze¬ stawiono i okreslono stopien inhibitowania w sto¬ sunku do grupy kontrolnej. Wyniki prób przepro¬ wadzonych tym sposobem zestawiono w tablicy 3.Tablica 3 Zwiazek Zwiazek badany J Amitriptylin LDM mg/kg p. o. 30 — 3,2 12 Wskaznik te¬ rapeutyczny LDw/FDao I 46,7 — 187,5 18,75 1 2. Próby na szczurach. 10 ii Zwiazek badany próba 1 próba 2 | próba 3 ED» mg/kg (P. o.) 66,0 50,0 3,5 Wskaznik te¬ rapeutyczny 21,2 18,0 171,4 Eksperymenty przeprowadzono sposobem analo¬ gicznym do opisanego w poprzednim punkcie. Wy¬ niki przeprowadzonych tym sposobem prób poda¬ no w tablicy 4.Tablica 4 Jak o tym swiadcza wyniki zestawione w po¬ wyzszych tablicach, nowe zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku wywieraja dzialanie przeciwdepresyjne, przewyzszajace w wysokim stopniu dzialanie doskonalego, dostepnego w han¬ dlu srodka przeciw depresji o nazwie Amitripty¬ lin.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku podaje sie w postaci srodków farmaceutycz¬ nych zawierajacych jako substancje czynna zwia¬ zek o wzorze 1, obok odpowiedniego stalego lub cieklego nosnika farmaceutycznego. Srodki te moga byc wytwarzane w stalych postaciach przyklado¬ wo jako tabletki, kapsulki, czopki i tym podobne,, albo w postaciach cieklych, przykladowo jako roz¬ twory, zawiesiny, emulsje i tym podobne. Srodki zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie droga doustna lub pozaje¬ litowa.Jako nosniki stosuje sie stale substancje rozcien¬ czajace lub wypelniacze, jalowe media wodne lub nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Tabletki przeznaczone do stosowania doustnego moga zawie¬ rac srodki slodzace lub rózne substancje dodatko¬ we. Srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zawie¬ raja zwykle 0,1—90% wagowych skladnika o ogól¬ nym wzorze 1. Tabletki moga zawierac dalsze substancje dodatkowe, na przyklad cytrynian so¬ dowy, weglan wapniowy, fosforan dwuwapniowy i tym podobne, rózne substancje pomocnicze na przyklad skrobie, korzystnie skrobie ziemniaczana i tym podobne, srodki wiazace na przyklad poli- Zwiazek Zwiazek badany 1 Amitriptylin Przeciwdzia¬ lanie przeciw ptosie tetrabe- nazynowej EDso mg/kg 5,6 11,5 Wskaznik terapeutyczny 178,6 46,1 Przeciwdzia¬ lanie narkozie rozerpino-eta- nolowej EDso mg/kg 40,0 40,0 Wskaznik terapeutyczny 25,0 13,25 | C. Wzmozenie toksycznego oddzialywania johimbiny na myszy.Eksperymenty przeprowadzone metoda Quinto- na i wsp. Poddawany próbie zwiazek podawano doustnie, w objetosci 20 ml/kg, na pól godziny przed podaniem znormalizowanej dawki johimbiny.^Wyniki próby przeprowadzonej tym sposobem po¬ dano w tablicy 5. winylopirolidon lub zelatyna, lub srodki poslizgowe, na przyklad stearynian magnezowy, siarczan laury- losodowy lub talk. W celu wytworzenia wodnych zawiesin i/lub eliksirów przeznaczonych do stoso¬ wania doustnego, mozna mieszac skladnik czynny o ogólnym wzorze 1 z róznymi emulgatorami i/lub rozcienczalnikami, na przyklad woda, etanolem, gli¬ kolem prypylenowym, gliceryna i tym podobnymi srodkami smakowymi i barwiacymi.130 510 Do podawania droga pozajelitowa stosowac moz¬ na zwiazek czynny o ogólnym wzorze 1 w postaci roztworu w oleju sezamowym, arachidowym, uwod¬ nionym glikolu propylenowym, N,N-dwumetylofor- mamidzie, lub w innych rozpuszczalnikach dopusz¬ czalnych pod wzgledem farmaceutycznym, albo w przypadku rozpuszczalnego w wodzie skladnika czynnego, w postaci wyjalowionego roztworu wod¬ nego.Jesli jest to konieczne roztwór wodny buforuje sie znanym sposobem, albo wytwarza sie roztwory izotoniczne, na przyklad przy pomocy chlorku so¬ dowego lub glikozy. Otrzymane ta droga roztwory wodne mozna stosowac do wytwarzania zastrzy¬ ków dozylnych, domiesniowych lufo srodotrzewnych.Jalowe roztwory wodne mozna wytwarzac znany¬ mi sposobami.Srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazki wy¬ twarzane .sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie iznanymi sposobami stosowanymi w przemysle farmaceutycznym.Dzienna dawka doustna zwiazków o ogólnym wzorze 1 wynosi okolo 0,01—10 mg. Wartosci te maja jednak charakter jedynie informacyjny i wielkosci dawki stosowanej w konkretnych sytua¬ cjach zaleza od charakterystyki danych przypad¬ ków, zalecen lekarza i moga byc mniejsze lub wieksze od okreslonych wyzej wartosci granicz¬ nych.S|posób wedlug wynalazku ilustruja blizej naste¬ pujace prizyklady, które nie ograniczaja jednak jego zakresu.Przyklad I. 21,2 g (0,08(25 moli) nadchloranu l-(N-formamidyno)-2-karboetoksypirydyniowego roz¬ puszczono w 100 ml tlenochlorku fosforu i mie¬ szanine ogrzewano w ciagu pól godziny do tempe¬ ratury wrzenia. Nastepnie rozpuszczalnik odparo¬ wano i pozostalosc pirzekrystaliizowano z etanolu.Otrzymano 16,7 g nadchloranu lHketopirydo(2,l-f)- -as-triazyniowego.Wydajnosc: 82%.Temperatura topnienia 243—244°C (z mieszaniny etanolu i wody).Analiza elementarna: obliczono: N % = 16,9 Cl % = 14,32 oznaczono: N % = 16,7® Cl % = 14,21 Substancje wyjsciowa sporzadzono nastepujaco: 30 g (0,198 mola) kar.boiksylanói piLrydyno-2-etylowe- go rozpuszczono w diwuchlorometanie i dodano roz¬ tworu 37 g (0,198 moli) 0- droksylaminy w ójwuchlorometanie. Mieszanine re¬ akcyjna mieszano w temperaturze pokojowej w ciagiu 1 godziny i nastepnie schlodzono i pozosta¬ wiono do nastepnego dnia w chlodni. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika otrzymana tym sposobem pozostalosc rozpuszczono w wodzie, roztwór wysy- oono nadchloranem sodowym, wyekstrahowano ni- trometanem i pozostalosc odjpedzono. Otrzymano 42,4 (80%) nadchloranu l-amino-2-kairboetoksypiry- dyniowego.Temperatura topnienia: 121^122°C.Analiza elementarna: obliczono: N % = 10,51 oznaczono: N % = 10,50 0,27 g (1 milimoli) nadchloranu l-amino-2-kar- bo-etoksy-pirydyniowego rozpuszczono w formami- dizie, a nastepnie dodano 0,4 ml tlenochlorku fosfo¬ ru. Mieszanine reakcyjna rnceszano w temperatu- 5 rze 60°C, w ciagu 30 minut i nastepnie rozpuszczo¬ no w wodzie, wyekstrahowano nitrometanem i od¬ pedzono rozpuszczalnik. Otrzymano 0,15 g (52%) nadchloranu l-(N-formam!idyno)-2-karboetoksy-pi- rydyniowego. 10 Temperatura topnienia: 116—117°C (z mieszaniny etanolu i eteru) Analiza elementarna: obliczono: N % = 14,31 Cl = 12,07 oznaczono: N % = 14,20 Cl % =12,12 ]B Przyklad II. 6,0 g (0,024 mola) nadchloranu l-keto-pLrydo{2,l-f)-as-triazyniowego ogrzewano do temperatury wrzenia w acetonitrylu, w obecnosci 6 ml jodku metylu i 3,4 ml trójetyloaminy w cia¬ gu 1 godziny. Otrzymano 5,6 g jodku 2^metylo-l- 20 -keto-pirydo (2,l-f)-as-triazyniowego.Wydajnosc 80% Temperatura topnienia: 273—274°C (z mieszaniny etanolu i wody) Analiza elementarna: a obliczono: N % = 14,54 J % = 43,90 oznaczono: N %= 14,62 J % = 44,20 Przyklad III. 1,3 g (4,9 milimola) nadchlora¬ nu 1-amino^-karboetoksy-pirydyniowego rozpusz¬ czono w 3 ml N-metylo-foirmamidu, nastepnie do- 30 dano 2 ml tlenochlorku fosforu i mieszanine pod¬ dano reakcji w temperaturze 80°C w ciagu 1 go¬ dziny. Nastepnie mieszanine wylano na lód i za¬ lano nadchloranem sodowym. Otrzymano 1,1 g (86,7%) nadchloranu 2-metylo-l-keto-pirydo(2,l-f)- 35 -as-triazyniowego.Temperatura topnienia: 284—285°C Analiza elementarna: obliczono: N % = 16,06 Cl % = 13,55 oznaczono: N % = 15,98 Cl % = 13,72 40 Przyklad IV. Do roztworu 12 g (45 milimoli) nadchloranu l-amino-2-ikarboetoksy-pirydyniowegO' w 25 ml N-metylo-acetamidu dodano w tempera¬ turze 90°C 20 ml tlenochlorku fosforu. Mieszanine reakcyjna pozostawiono na okres 1 godziny i na- 45 stepnie przelano na lód, roztwór wodny wysycono nadchloranem sodowym i odsaczono wydzielony produkt. Otrzymano 10 3 g (83%) nadchloranu 2,3- -dwumetylo-lHketo-pirydo<2,l-f)-as-t5riazyniowego.Temperatura topnienia: 270—271°C (z mieszani- g§ ny etanolu i wody) Wytworzony w ten sposób produkt przeksztal¬ cono w bromek 2,3-dwu -as-triazyniowy. Temperatura topnienia: 256—257°C (z mieszaniny etanolu i wody) 55 Wydajnosc 93% Analiza elementarna: obliczono: Br % = 31,20 oznaczono: Br % = 31,31. 60 «5 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób Wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych as-triazyny o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe butadien-l,3-ylowa, Rit fl»St» lt umacza atom wodoru lub grupe aJitólowa o 1—4 atomach wegla, Elf oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o i—4 atomach wegla zas X oznacza larmaceutycznie dopuszczalny anion nieorganiczny lub organiczny korzystnie jon chlorkowy, bramko¬ wy, jodkowy lub nadchlaranowy, w postaci ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych, ¦namieiiny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Z iX" maja wyzej podane znaczenie, R* ma znaczenie takie jak Ri a R^ oznacza latwo odszczepdalna gru¬ pe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, taka jak grupa aJkoksylowa o l1—6 atomach wegla, poddaje sie cykldzacji ogrzewajac w obecnosci srodka od¬ wadniajacego i ewentualnie do otrzymanego zwiaz¬ ku, w którym Ri oznacza atom wodoru wprowa¬ dza sie grupe alkilowa i ewentualnie, X *"" zaste¬ puje sie innym anionem X wymienionym po¬ wyzej. it 2. Sposób wedlug zastrz. 1, munienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci tlenochlorku fo¬ sforu w temperaturze 60-^12O°C. d$C 0 Wzór 1 ^N=CH-NH-R3 Wzór 2 ,NH2 Orno Y" fY X" Wzór 3 CWKJ&-CJ5 o Wzór Ua Wzór tb Wzór 4c PL PL PL