SU1041545A1 - Конденсированные производные @ -триазина,про вл ющие антидепрессивную активность - Google Patents

Abstract

Конденсированные производные aS-триазинаформулы / Вг г бутадиенильный 1,3-остаток, где R фенил, 4-хлорфени , группа формулы Т или Z § W R -4-хлорфенил-, про вл ю1цие антндепрессивную активность .

Description

сл

4 СЛ Изобретение относитс  к ковым про изводным e S-триаэина, а именно к соединени м формулы где Z - бутадиенильный 1,3-остаток R - фенил,4-хлорфенилили 2 - группа формулы R-4--хлорфенил-, про вл квдим антидепрессивную активность , и которые могут найти свое прик енение в медицинской практике. Известны соли 1 (4Н)-оксрпиридо(2 1- )-а5-триазини , содержащие вполо жении 3 в качестве заместител  фенильный остаток 1. Однако в литературе отсутствуют, какие-либо данные о наличии у этих соединений фармацевтической активности . Известен амитриптилин 5(3-диме- 1тиламинопропилиден j-lO,11-дигидродибензоциклогептен про вл ющий антиде прессивную активность 2. Однако это соединение обладает относительно низким терапевтическим индексом. Цель изобретени  - изыскание новы соединений, обладающих антидепрессив ной активностью и расшир ющих арсена средств воздействи  на живой организ Насто ща  цель достигаетс  получе нием новых производных о(5-триазина формулы Ч t), про вл ющих а1 тидепрессивные свойству. Предлагаемые соединени  получают путёгГ взаимодействи  паратолуолсульфоната 1-амино-2-бензоилпиридини  или 1-амино-2 (4-хлорбенэоил пирйдини  или 2-амино-1-(4-хлорбензоил )-избхинолини  с формамидом в присут ствии хлорокиси фосфора. . П р и м е р 1. Получение перхлората 1-феНилпиридо 2,1-f}-с(5-триази ни .,. , ... . .-. - к раствору 0,18 г 0,5 . мoль паратолуолсульфоната 1-амино-2-6ензоилпиридини  и 5 мл формамида прйбавл ют при перемешивании 3,35 г (22 моль ) хлорокиси фосфора. Через 30 мин реакционную смесь выливгиот на лед, производ т взаимодействие с 1м 70%-ной перхлорной кислоты, после че го осуществл ют экстрагирование нитрометаном . После удалени  раствори тел получают 120 мг целевого соединени . Выход составл ет 80%. Т.пл; 259-260 .. ,. Рассчитано,%: N 13,66; С1 11,52. Найдено, -%: N 13,62; С1 11,52. Перхлорат 1-фенилпиридо Г2,1- -с|5-триазини  раствор ют в ацетонитриле и обрабатывают бромгидратом триэтиламина . I Таким образом, указанное выше соединение , перевод т в бромистый 1-фенилпиридо 2 ,1-f -а5-Триазиний. Т.пл. 271-272С. Исходное вещество получают следующим образ . К раствору 1 г (5,5 моль) 2-бензоилпиридина в 10 мл дихлорметана прибавл ют раствор 1,04 г (5,5 мол  0-(паратолуолсульфонил)-гидроксиламина в 20 мл дихлорметана. Через 2 ч к. реакционной смеси прибавл ют диэтиловый эфир. В результате получают 1,5 г (74%) паратолуолсульфоната 1-амино-2--бензоилпиридини . Т.пл.146147°С .. . Рассчитано, %: N 7,,56; 5 8,66. Найдено, %: N 7,66 5 8,73. Пример 2. Получение перхлората 1-(4-хлорфенил -)о(5-триазино l ,6-Ъ изохинолини . 100 мг (о,23 моль) паратолуолсульфоната 2-амино-З- {4-хлс бензоил -изохинолини  суспендируют в 1,5 мл хлорокиси фосфора. После добавлени  О ,5 мл формамида реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при . После этого реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду и производ т обработку перхлорной кислотой . В результате получают 54 мг целевого соединени . Выход продукта . составл ет 62%. Т.пл. 203-204с.f | Рассчитано, %: N 10,71. Найдено, %: N 10,48. Исходное вещество получают следующим образом; К смеси 0,62 г (26 моль) магние .вой стружки и 8 мл безводного дйэтилового эфира прибавл ют по-капл м эфирный раствор 5,0 г (26 .моль) 4-хлорбромбензола . Образовавшийс  раствор Гринь ра смешивают с 3,1 г (20 моль ) 3-цианоизохинолина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч. Комплекс Гринь ра разрушают посредством прибавлени  водного раствора хлористого аммони , растворитель отгон ют и остаток перекристаллизовывают из этилового спирта. В результате получают 3,2 г 3-(4-хлорбензоил)-изохинолинимина . Т.пл. 151-152°С. Выход продукта составл л 60%. Рассчитано, %: N 10,50. Найдено, : N 10,38. Полученный в соответствии с описанным кетимин обрабатывают 20 мл концентрированной сол ной кислоты. Реакционную смесь довод т до щелочной реакции посредством прибавлени  раствора гидроокиси натри , после чего производ т отгонку растворител .в результате получают 3,1 г З- 4-хлорй бенэоил )-изохинолина. Выход/продукта составл ет 95%. Т.пл.126-127°С. Рассчитано, %: N 5.,24. Найдено, %: N 5,19. 5г (19 моль ) 3-(4-хлорбензоил -изохинолина раствор ют в 10 мл дихЛорметана . К приготовленному раство ру прибавл ют 4 г (22 ,.моль О-(пара толуолсульфонил)-гидроксиламийа. Реакционную смесь перемешивают в Течение 1 ч при комнатной температуре. В результате получают 6 г (73%) парат сшуолсуль фон ат а 2-аминр-3-(4-хлор бензоил)-изохинопини . Т.пл, 201202 С . Рассчитано, %: 5 7,05. Найдено, %: S 7,15. Пример 3. Получение бромистого 1- (4-хлорфенил -clS-тpиaзинo 6,l -aJ-изoxинaпини .. Способ осуществл ют аналогично примеру 1, но с тем отличием, что вместо паратолуолсульфоната 1-амино-2-бензоилпиридини  примен ют эквимо л рное количество паратолуолсульфона та 2-амино-1-(1.4-хлорбензоил J-изохинр лини , перхлорат 1-(4-хлорфенил J -«5-триазино б,1-а -изохинолини  получают с выходом 70%. Т.пл. 243-244с (из ацетонитрила ). 6,9 г (17,5 моль) указанного сое . динени  раствор ют в ацетонитриле и осуществл ют взаимодействие с 5,5 г (30 моль ) бромгидрата триэтиламийй. В результате получаиот 4,1 г целейого соединени . Т.пл. 271-272с. Выход продукта составл ет 62,6%. Рассчитано, %:,N 11,28; С1 19,03. Найдено, %: N 11,18; С1 18;98. Исходное вещество получают следующим способом. i К раствору 3,1 .г (20 .моль) 1-дианоизохинолина в безводном диэтиловом эфире прибавл ют реактив Гринь ра,1Юлученный из 5,75 г (ЗО .моль) 4-хлсрбромбензола и 0,735 г (ЗО .моль магниевой стружки. Реакционную смесь вы .держивают в течение ночи, затем комплекс разрушают посредством прибавлени  водного раствора хлористого аммони , смес подкисл ют прибавлением 20%-ной серной кислоты и выдерживают в течение 2 ч. После нейтрализации эфирную фазу отдел ют и отгон ют от нее растворитель. В результате получают4 ,1 г 1-(4-хлорбензоил )-изохинрлина . Выход составл ет 76,7%.Т.пл.100 . Рассчитано, %: N 6,44; Найдено, %: N 6,46. Полученный указанным способом 1- (4-хлорбензоил -изохинрлин ввод т , во взаимодействие с О-(паратолуол- сульфонил -гидроксиламином аналогично примеру1. Паратолуолсульфонат. 2-амино-1-(4-хлорбензоил)-изохинолиний получают с выходом 88 ,-5%. Т.пл, 189-190 с (из смеси нитрбметана и диэтилового эфираК Рассчитано, %: N 6,16; С1 7,79. . Найдено, %: N 6,18; €1 7,56. Пример 4. Получение перхлората 1-(4-хлорфенил)-пиридо Г2,1- 3-aS-триазини . Способ осуществл ют аналогично примеру 1, но с тем отличием что в качестве исходного вещества примен ют Паратолуолсульфонат 1-амино-2-(4-хлорбензоил )-пиридини . В результате получают целевое соединение с выходом 79,5%. Т.пл. 249-250с. Рассчитано, %: N 12,28; С1 20,73. Найдено, %: N 12,23; С1 20,45. Указанное выше соединение по аналогии с описанным в примере 3 перевод т в бромистый 1-(4-хлорфенил )-пиридо 2 ,1- l-aS-триазиний. Т.пл. 279280°С . ,. Исходное вещество получают по аналогии ср способом примера 1, но с тем отличием, что вместо 2-бензоилпиридина примен ют эквимол рное количество 2-(4-хлорбензоилj-пиридина. В результате получают паратолуолсуль фонат 1-амино-2-(4-хлорбензоил -пиридини  с выходом 89%. Т.пл. 151-152®С. Срединени  общей формулы (Т) обладают ценными фармацевтическими свойствами и, в особенности благодар  наличию у них противодёпрессивной активности , могут находить Применение в терапевтических цел х. Активность соединений общей формулы (I) может быть доказана следующими тест-опытами. Примен ли в тестах следующие соединени : соединение А-бромистый 1-фенилпиридо 2,1-f3-а5-триазиний ,- соединение В-бромистый 1-(4-хлорфенил )-пиридо 2,1-fJа5- триазиний; соединение С-бромистый 1-(4-хлорфенил )-а S-триазино . б, l-aj-изрХИнолиНИИ . Остра  токсичность. Токсичность определ ли на самцах и Самках белых г/ишей рода CFLP (вес 18-24 гJ. Исследуемое соединение вводили через рот в объеме 20 мл/кг. Симптомы наблюдали через 4 сут после введени . Результаты оценивали графическим методом. Острую токсичность определ ли так е на крысах Исследуемое соединение вводили через рот в форме 0,5%-ной суспензии, приготовленной с карбоксиметилцеллюлозой . Результаты представлены в табл.1. Т а б л и ц а 1

Claims (1)

1. Конденсированные производные

   а5-триазина'формулы ί

   В ’

   где 2 - бутадиенильный 1,3-остаток,

   Р - фенил, 4-хлорфенил,

   или 2 - группа формулы П

   Р -4-хлорфенил-,

   проявляющие антидепрессивную активность .

   511 1041545

   >

   1041545