JPH0813808B2 - ２−アミノアルキル−５−アリールアルキル−１，３−ジオキサン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬 - Google Patents
２−アミノアルキル−５−アリールアルキル−１，３−ジオキサン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬Info
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- JPH0813808B2 JPH0813808B2 JP3143090A JP14309091A JPH0813808B2 JP H0813808 B2 JPH0813808 B2 JP H0813808B2 JP 3143090 A JP3143090 A JP 3143090A JP 14309091 A JP14309091 A JP 14309091A JP H0813808 B2 JPH0813808 B2 JP H0813808B2
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Description
【０００１】本発明は、２−アミノアルキル−５−アリ
ールアルキル−１,３−ジオキサンの誘導体、その製造
方法およびそれを含有する医薬に関するものである。
ールアルキル−１,３−ジオキサンの誘導体、その製造
方法およびそれを含有する医薬に関するものである。
【０００２】本発明の化合物は、一般式(Ｉ)：
【化４】 ［式中、mは０または１を表わし、nは１、２、３、また
は４を表わし、Ｒ1は水素原子またはメチル基を表わ
し、Ｒ2は水素原子またはメチル基、または一般式：Ｃ
ＯＲ'(ここにＲ'は水素原子または直鎖状または分枝鎖
状Ｃ1−Ｃ4−アルキル基である)で示されるアルカノイ
ル基、または一般式：ＣＯＯＲ''(ここにＲ''は直鎖状
または分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルキル基である)で示され
るアルコキシカルボニル基を表わし、Ａrは、ハロゲン
原子およびＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシおよびトリフル
オロメチル基から選択される１または２個の置換分を有
していることもあるフェニル基、またはハロゲン原子お
よびメチル、メトキシおよびシクロプロピルメトキシ基
から選択される置換分を有していることもあるナフタレ
ン−１−イルまたはナフタレン−２−イル基を表わす］
に対応する。一般式(Ｉ)で示される化合物は、シス−ま
たはトランス−立体異性体の形態、さらに遊離塩基また
は酸付加塩の形態で存在することができ、これらの種々
の形態も本発明の一部を構成する。
は４を表わし、Ｒ1は水素原子またはメチル基を表わ
し、Ｒ2は水素原子またはメチル基、または一般式：Ｃ
ＯＲ'(ここにＲ'は水素原子または直鎖状または分枝鎖
状Ｃ1−Ｃ4−アルキル基である)で示されるアルカノイ
ル基、または一般式：ＣＯＯＲ''(ここにＲ''は直鎖状
または分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルキル基である)で示され
るアルコキシカルボニル基を表わし、Ａrは、ハロゲン
原子およびＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシおよびトリフル
オロメチル基から選択される１または２個の置換分を有
していることもあるフェニル基、またはハロゲン原子お
よびメチル、メトキシおよびシクロプロピルメトキシ基
から選択される置換分を有していることもあるナフタレ
ン−１−イルまたはナフタレン−２−イル基を表わす］
に対応する。一般式(Ｉ)で示される化合物は、シス−ま
たはトランス−立体異性体の形態、さらに遊離塩基また
は酸付加塩の形態で存在することができ、これらの種々
の形態も本発明の一部を構成する。
【０００３】本発明によると、一般式(Ｉ)の化合物は、
下記の反応式で示される方法によって製造することがで
きる。この方法は、一般式(ＩＩ)(式中、mおよびＡrは
上記と同意義である)で示されるジオールと、一般式(Ｉ
ＩＩ)(式中、n、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義であり、
ＲはＣ1−Ｃ4−アルキル基を表わす)で示されるアセタ
ールを、触媒としてのパラトルエンスルホン酸および／
またはエーテル性塩化水素の存在下、ジエチルエーテル
またはベンゼンのような溶媒中、使用される溶媒によっ
て２０〜８０℃の温度で反応させることからなる。
下記の反応式で示される方法によって製造することがで
きる。この方法は、一般式(ＩＩ)(式中、mおよびＡrは
上記と同意義である)で示されるジオールと、一般式(Ｉ
ＩＩ)(式中、n、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義であり、
ＲはＣ1−Ｃ4−アルキル基を表わす)で示されるアセタ
ールを、触媒としてのパラトルエンスルホン酸および／
またはエーテル性塩化水素の存在下、ジエチルエーテル
またはベンゼンのような溶媒中、使用される溶媒によっ
て２０〜８０℃の温度で反応させることからなる。
【化５】
【０００４】一般式(ＩＩ)で示されるジオールは、文献
に広範に記載されており、全て既知の方法によって製造
することができる。即ち、m＝０の時、式：Ａr−ＣＨ2
−ＣＯＯＨで示される酸を、例えば塩化チオニルの存在
下、エタノールによってエステル化し、得られた式：Ａ
rＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5のエステルを、ナトリウムエトキシ
ドの存在下で炭酸エチルと反応させ、最後に、得られた
式：ＡrＣＨ(ＣＯＯＣ2Ｈ5)2のジエステルを水素化ホウ
素ナトリウムによって還元することができる。Ａrがナ
フタレニル基を表わす時、対応する１,２,３,４−テト
ラヒドロナフタレノンを出発物質とし、同様にして式：
ＡrＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5で示されるエステルを得ることが
できる。この方法の詳細は実施例に示される。m＝１の
時、式：ＡrＣＨ2Ｃlで示されるハロゲン化誘導体を、
例えば、ナトリウムエトキシドの存在下、マロン酸ジエ
チルと反応させ、最後に、得られた式：ＡrＣＨ2ＣＨ
(ＣＯＯＣ2Ｈ5)2のジエステルを水素化アルミニウムリ
チウムによって還元することができる。
に広範に記載されており、全て既知の方法によって製造
することができる。即ち、m＝０の時、式：Ａr−ＣＨ2
−ＣＯＯＨで示される酸を、例えば塩化チオニルの存在
下、エタノールによってエステル化し、得られた式：Ａ
rＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5のエステルを、ナトリウムエトキシ
ドの存在下で炭酸エチルと反応させ、最後に、得られた
式：ＡrＣＨ(ＣＯＯＣ2Ｈ5)2のジエステルを水素化ホウ
素ナトリウムによって還元することができる。Ａrがナ
フタレニル基を表わす時、対応する１,２,３,４−テト
ラヒドロナフタレノンを出発物質とし、同様にして式：
ＡrＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5で示されるエステルを得ることが
できる。この方法の詳細は実施例に示される。m＝１の
時、式：ＡrＣＨ2Ｃlで示されるハロゲン化誘導体を、
例えば、ナトリウムエトキシドの存在下、マロン酸ジエ
チルと反応させ、最後に、得られた式：ＡrＣＨ2ＣＨ
(ＣＯＯＣ2Ｈ5)2のジエステルを水素化アルミニウムリ
チウムによって還元することができる。
【０００５】一般式(ＩＩＩ)で示されるアセタールも文
献に十分記載されており、既知の方法によって製造する
こともできる。即ち、例えば、Ｒ1および／またはＲ2が
水素原子ではない一般式における化合物は、Ｒ1および
Ｒ2が各々水素原子を表わす一般式(ＩＩＩ)で示される
アミンを出発物質とし、アミドまたはカルバメートのア
ルキル化または製造の全て既知の方法によって製造する
ことができる。これらの同じ方法を、Ｒ1およびＲ2が各
々水素原子を表わす一般式(Ｉ)の化合物を、そのＲ1お
よび／またはＲ2が水素原子ではないその他の化合物に
変換するために使用することができる。
献に十分記載されており、既知の方法によって製造する
こともできる。即ち、例えば、Ｒ1および／またはＲ2が
水素原子ではない一般式における化合物は、Ｒ1および
Ｒ2が各々水素原子を表わす一般式(ＩＩＩ)で示される
アミンを出発物質とし、アミドまたはカルバメートのア
ルキル化または製造の全て既知の方法によって製造する
ことができる。これらの同じ方法を、Ｒ1およびＲ2が各
々水素原子を表わす一般式(Ｉ)の化合物を、そのＲ1お
よび／またはＲ2が水素原子ではないその他の化合物に
変換するために使用することができる。
【０００６】以下の実施例は、本発明による幾つかの化
合物の製造を詳細に説明する。得られた生成物の構造
は、元素分析およびＩＲおよびＮＭＲスペクトルによっ
て確認される。実施例の標題における括弧内の数は、下
記の表における数に対応する。
合物の製造を詳細に説明する。得られた生成物の構造
は、元素分析およびＩＲおよびＮＭＲスペクトルによっ
て確認される。実施例の標題における括弧内の数は、下
記の表における数に対応する。
【０００７】実施例１(化合物Ｎo.５８) Ｎ−[５−(４
−クロロフェニル)メチル−１,３−ジオキサン−２−イ
ル]メチルアセトアミド １.１. ジエチル ２−(４−クロロフェニル)メチルプ
ロパンジオエート ナトリウムエトキシドの溶液(エタノール５０ml中、ナ
トリウム２.８６ｇ，１２４ミリモル)を、１−クロロ−
４−(クロロメチル)ベンゼン２０g(１２４ミリモル)お
よびマロン酸ジエチルエステル１９.９g(１２４ミリモ
ル)のエタノール５０ml中溶液に加える。この混合物を
４時間加熱還流し、減圧下に溶媒を蒸発させ、残留物を
クロロホルム２５０mlにとる。有機相を炭酸水素ナトリ
ウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
て蒸発させ、残留物を減圧下で蒸留(８０−８５℃，４
Ｐaまたは０.０３mmＨg)する。生成物１６.８g(５９ミ
リモル)を得る。
−クロロフェニル)メチル−１,３−ジオキサン−２−イ
ル]メチルアセトアミド １.１. ジエチル ２−(４−クロロフェニル)メチルプ
ロパンジオエート ナトリウムエトキシドの溶液(エタノール５０ml中、ナ
トリウム２.８６ｇ，１２４ミリモル)を、１−クロロ−
４−(クロロメチル)ベンゼン２０g(１２４ミリモル)お
よびマロン酸ジエチルエステル１９.９g(１２４ミリモ
ル)のエタノール５０ml中溶液に加える。この混合物を
４時間加熱還流し、減圧下に溶媒を蒸発させ、残留物を
クロロホルム２５０mlにとる。有機相を炭酸水素ナトリ
ウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
て蒸発させ、残留物を減圧下で蒸留(８０−８５℃，４
Ｐaまたは０.０３mmＨg)する。生成物１６.８g(５９ミ
リモル)を得る。
【０００８】１.２. ２−[(４−クロロフェニル)メチ
ル]プロパン−１,３−ジオール ジエチル ２−(４−クロロフェニル)メチルプロパンジ
オエート１６.８g(５９ミリモル)のテトラヒドロフラン
５０ml中溶液を、水素化アルミニウムリチウム５g(１３
１ミリモル)のテトラヒドロフラン５００ml中懸濁液に
滴下する。８時間加熱還流した後、この混合物を水５
g、１０％水酸化ナトリウム１５g、次に水５gで加水分
解し、次いで、混合物を減圧下で蒸発させる。残留物を
ジクロロメタン２００mlにとり、この溶液を３回水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発
させ、残留物に少量のジエチルエーテルおよびペンタン
を加える。得られた沈澱を濾過し、減圧乾燥させる。生
成物９.１g(４５ミリモル)を得る。融点：５８−６０
℃。
ル]プロパン−１,３−ジオール ジエチル ２−(４−クロロフェニル)メチルプロパンジ
オエート１６.８g(５９ミリモル)のテトラヒドロフラン
５０ml中溶液を、水素化アルミニウムリチウム５g(１３
１ミリモル)のテトラヒドロフラン５００ml中懸濁液に
滴下する。８時間加熱還流した後、この混合物を水５
g、１０％水酸化ナトリウム１５g、次に水５gで加水分
解し、次いで、混合物を減圧下で蒸発させる。残留物を
ジクロロメタン２００mlにとり、この溶液を３回水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発
させ、残留物に少量のジエチルエーテルおよびペンタン
を加える。得られた沈澱を濾過し、減圧乾燥させる。生
成物９.１g(４５ミリモル)を得る。融点：５８−６０
℃。
【０００９】１.３. Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)
アセトアミド 無水酢酸３２g(３１３ミリモル)のベンゼン２００ml中
溶液を、炭酸カリウム４０g(２９０ミリモル)およびア
ミノアセトアルデヒドジメチルアセタール３０g(２８５
ミリモル)のベンゼン２００ml中懸濁液に滴下し、撹拌
し、加熱還流させる。還流を３０分間維持し、次いで、
混合物を冷却し、濾過し、沈澱をベンゼンで洗浄し、濾
液を蒸発させ、残留油状物をジエチルエーテル３００ml
中、植物性炭で処理する。濾過および蒸発後、生成物３
６.８g(２５０ミリモル)を得る。ｎ25 D＝１.４４５０。
アセトアミド 無水酢酸３２g(３１３ミリモル)のベンゼン２００ml中
溶液を、炭酸カリウム４０g(２９０ミリモル)およびア
ミノアセトアルデヒドジメチルアセタール３０g(２８５
ミリモル)のベンゼン２００ml中懸濁液に滴下し、撹拌
し、加熱還流させる。還流を３０分間維持し、次いで、
混合物を冷却し、濾過し、沈澱をベンゼンで洗浄し、濾
液を蒸発させ、残留油状物をジエチルエーテル３００ml
中、植物性炭で処理する。濾過および蒸発後、生成物３
６.８g(２５０ミリモル)を得る。ｎ25 D＝１.４４５０。
【００１０】１.４. Ｎ−[５−(４−クロロフェニル)
メチル−１,３−ジオキサン−２−イル]メチルアセトア
ミド ２−[(４−クロロフェニル)メチル]プロパン−１,３−
ジオール４g(２０ミリモル)、Ｎ−(２,２ージメトキシ
エチル)アセトアミド２.９４g(２０ミリモル)、パラト
ルエンスルホン酸０.３gおよび塩化水素を飽和させたジ
エチルエーテル４mlを、ジエチルエーテル１５０mlに加
える。この混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、残留物
にベンゼン１５０mlを２回加え、これをわずかな減圧
下、７０−８０℃に加熱し、溶媒を蒸発させる。残留物
を冷却し、ジクロロメタン１５０mlを加え、この溶液を
炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次に水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させる。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶離剤、クロロホルム)によって２
回精製し、これを最後に、シクロヘキサン／酢酸エチル
の７０：４混液中で再結晶させる。生成物１.７g(６ミ
リモル)を得る。融点：９５℃。
メチル−１,３−ジオキサン−２−イル]メチルアセトア
ミド ２−[(４−クロロフェニル)メチル]プロパン−１,３−
ジオール４g(２０ミリモル)、Ｎ−(２,２ージメトキシ
エチル)アセトアミド２.９４g(２０ミリモル)、パラト
ルエンスルホン酸０.３gおよび塩化水素を飽和させたジ
エチルエーテル４mlを、ジエチルエーテル１５０mlに加
える。この混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、残留物
にベンゼン１５０mlを２回加え、これをわずかな減圧
下、７０−８０℃に加熱し、溶媒を蒸発させる。残留物
を冷却し、ジクロロメタン１５０mlを加え、この溶液を
炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次に水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させる。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶離剤、クロロホルム)によって２
回精製し、これを最後に、シクロヘキサン／酢酸エチル
の７０：４混液中で再結晶させる。生成物１.７g(６ミ
リモル)を得る。融点：９５℃。
【００１１】実施例２(化合物Ｎo.１２０) ２−アミノ
プロピル−５−(ナフタレン−１−イル)−１,３−ジオ
キサン，塩酸塩 十分量のエーテル性塩化水素を、ベンゼン５００mlに入
れた４,４−ジエトキシブチルアミン４g(２５ミリモル)
に加え、塩酸塩全てを沈澱させる。次いで、ベンゼン２
００mlに入れた２−(ナフタレン−１−イル)プロパン−
１,３−ジオール４g(２０ミリモル)およびパラトルエン
スルホン酸１００mgを加え、１００℃の浴中でこの混合
物を蒸発乾固させる。更に７００mlのベンゼンを加え、
混合物を同一条件下で蒸発させ、次に、残留物を１００
℃にて４時間、減圧下に置く。これをジエチルエーテル
中で再結晶させ、６０℃で乾燥させ、エタノール中で２
回再結晶させ、最初の再結晶の間に植物性炭で処理し、
ジエチルエーテルで洗浄し、８０℃で乾燥させる。生成
物３.２g(１０.４ミリモル)を得る。融点：１９１−１
９２℃。
プロピル−５−(ナフタレン−１−イル)−１,３−ジオ
キサン，塩酸塩 十分量のエーテル性塩化水素を、ベンゼン５００mlに入
れた４,４−ジエトキシブチルアミン４g(２５ミリモル)
に加え、塩酸塩全てを沈澱させる。次いで、ベンゼン２
００mlに入れた２−(ナフタレン−１−イル)プロパン−
１,３−ジオール４g(２０ミリモル)およびパラトルエン
スルホン酸１００mgを加え、１００℃の浴中でこの混合
物を蒸発乾固させる。更に７００mlのベンゼンを加え、
混合物を同一条件下で蒸発させ、次に、残留物を１００
℃にて４時間、減圧下に置く。これをジエチルエーテル
中で再結晶させ、６０℃で乾燥させ、エタノール中で２
回再結晶させ、最初の再結晶の間に植物性炭で処理し、
ジエチルエーテルで洗浄し、８０℃で乾燥させる。生成
物３.２g(１０.４ミリモル)を得る。融点：１９１−１
９２℃。
【００１２】実施例３(化合物Ｎo.１２１) Ｎ−メチル
−２−アミノプロピル−５−(ナフタレン−１−イル)−
１,３−ジオキサン，塩酸塩 ３.１. Ｎ−[３−[５−(ナフタレン−１−イル)−１,
３−ジオキサン−２−イル]プロピル]−２,２,２−トリ
フルオロアセトアミド ベンゼン３５０mlに入れた２−アミノプロピル−５−
(ナフタレン−１−イル)−１,３−ジオキサン，塩酸塩
２０g(６５ミリモル)および炭酸カリウム１９.５g(１４
１ミリモル)をディーン−スターク装置で３時間加熱す
る。次いで、トリフルオロ酢酸無水物１４g(６７ミリモ
ル)を導入し、混合物を更に３時間加熱する。混合物を
冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固する。残留物はペンタ
ン中で結晶化する。粗生成物１５g(４１ミリモル)を得
る。融点：８３−８４℃。
−２−アミノプロピル−５−(ナフタレン−１−イル)−
１,３−ジオキサン，塩酸塩 ３.１. Ｎ−[３−[５−(ナフタレン−１−イル)−１,
３−ジオキサン−２−イル]プロピル]−２,２,２−トリ
フルオロアセトアミド ベンゼン３５０mlに入れた２−アミノプロピル−５−
(ナフタレン−１−イル)−１,３−ジオキサン，塩酸塩
２０g(６５ミリモル)および炭酸カリウム１９.５g(１４
１ミリモル)をディーン−スターク装置で３時間加熱す
る。次いで、トリフルオロ酢酸無水物１４g(６７ミリモ
ル)を導入し、混合物を更に３時間加熱する。混合物を
冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固する。残留物はペンタ
ン中で結晶化する。粗生成物１５g(４１ミリモル)を得
る。融点：８３−８４℃。
【００１３】３.２. Ｎ−メチル−２−アミノプロピル
−５−(ナフタレン−１−イル)−１，３−ジオキサン，
塩酸塩 前工程で得た粗生成物１２g(３３ミリモル)をアセトン
２００mlに溶解し、撹拌下にヨードメタン２０.７g(１
４６ミリモル)を滴下し、この混合物を加熱還流させ
る。次に、粉末水酸化カリウム８.２g(１４６ミリモル)
を加え、還流を１５分間維持する。溶媒を蒸発させ、残
留物に水９０mlを加え、混合物を１０分間加熱還流さ
せ、冷却し、エーテルで３回抽出する。エーテル相を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液に、塩酸を飽
和させたジエチルエーテル十分量を加えると、塩酸塩が
沈澱する。これを、メタノール／ジエチルエーテル５
０：５０混液中で２回再結晶させることによって精製す
る。ジエチルエーテルで洗浄して７０℃で乾燥させた
後、最終的に、生成物６.９g(２１.４ミリモル)を単離
する。 融点：１４２−１４４℃。
−５−(ナフタレン−１−イル)−１，３−ジオキサン，
塩酸塩 前工程で得た粗生成物１２g(３３ミリモル)をアセトン
２００mlに溶解し、撹拌下にヨードメタン２０.７g(１
４６ミリモル)を滴下し、この混合物を加熱還流させ
る。次に、粉末水酸化カリウム８.２g(１４６ミリモル)
を加え、還流を１５分間維持する。溶媒を蒸発させ、残
留物に水９０mlを加え、混合物を１０分間加熱還流さ
せ、冷却し、エーテルで３回抽出する。エーテル相を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液に、塩酸を飽
和させたジエチルエーテル十分量を加えると、塩酸塩が
沈澱する。これを、メタノール／ジエチルエーテル５
０：５０混液中で２回再結晶させることによって精製す
る。ジエチルエーテルで洗浄して７０℃で乾燥させた
後、最終的に、生成物６.９g(２１.４ミリモル)を単離
する。 融点：１４２−１４４℃。
【００１４】実施例４(化合物Ｎo.１２３) Ｎ−[３−
[５−(ナフタレン−１−イル)−１,３−ジオキサン−２
−イル]プロピル]アセトアミド ４.１. エチル ナフタレン−１−アセテート 無水エタノール２００mlに入れたナフタレン−１−酢酸
１００g(５３７ミリモル)を撹拌下に６０℃に加熱し、
一方、還流が起こるように塩化チオニル８０mlを除々に
加える。還流を６時間維持し、次いで、溶媒を減圧下で
蒸発させる。残留物をジクロロメタン２００mlにとり、
この溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次に水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減
圧下で蒸発させる。生成物１０４g(４８５ミリモル)を
油状物の形で得る。ｎ25 D＝１.５８００。
[５−(ナフタレン−１−イル)−１,３−ジオキサン−２
−イル]プロピル]アセトアミド ４.１. エチル ナフタレン−１−アセテート 無水エタノール２００mlに入れたナフタレン−１−酢酸
１００g(５３７ミリモル)を撹拌下に６０℃に加熱し、
一方、還流が起こるように塩化チオニル８０mlを除々に
加える。還流を６時間維持し、次いで、溶媒を減圧下で
蒸発させる。残留物をジクロロメタン２００mlにとり、
この溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次に水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減
圧下で蒸発させる。生成物１０４g(４８５ミリモル)を
油状物の形で得る。ｎ25 D＝１.５８００。
【００１５】４.２. ジエチル ２−(ナフタレン−１
−イル)プロパンジオエート エチル ナフタレン−１−アセテート１０３.９g(４８
５ミリモル)および炭酸エチル４３０mlの混合物を１０
５℃で撹拌し、次に、導入の途中でエタノールが蒸留す
るようにして、ナトリウムエトキシドの溶液(無水エタ
ノール２５５ml中ナトリウム１１g(４７８ミリモル))を
加える。混合物を更に１５分間加熱して最大量のエタノ
ールを蒸留し、フラスコを急速に冷却し、砕いた氷３０
０gおよび濃塩酸２０mlに混合物を注ぐ。これをジエチ
ルエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。油状物を
得、冷却下にペンタン中で結晶化する。結晶を濾過によ
って分離し、ジエチルエーテル中、植物性炭で処理し、
濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル／
ペンタンの２５：７５混液中で再結晶させる。結晶９７
g(３３９ミリモル)を得る。融点：５７−５９℃。
−イル)プロパンジオエート エチル ナフタレン−１−アセテート１０３.９g(４８
５ミリモル)および炭酸エチル４３０mlの混合物を１０
５℃で撹拌し、次に、導入の途中でエタノールが蒸留す
るようにして、ナトリウムエトキシドの溶液(無水エタ
ノール２５５ml中ナトリウム１１g(４７８ミリモル))を
加える。混合物を更に１５分間加熱して最大量のエタノ
ールを蒸留し、フラスコを急速に冷却し、砕いた氷３０
０gおよび濃塩酸２０mlに混合物を注ぐ。これをジエチ
ルエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。油状物を
得、冷却下にペンタン中で結晶化する。結晶を濾過によ
って分離し、ジエチルエーテル中、植物性炭で処理し、
濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル／
ペンタンの２５：７５混液中で再結晶させる。結晶９７
g(３３９ミリモル)を得る。融点：５７−５９℃。
【００１６】４.３. ２−(ナフタレン−１−イル)プロ
パン−１,３−ジオール ジオキサン３１０mlと水３００mlに入れたジエチル ２
−(ナフタレン−１−イル)プロパンジオエート５０g(１
７５ミリモル)を周囲温度で撹拌し、次いで、過剰量
(２.２モル、即ち８４g)の水素化ホウ素ナトリウムを少
量ずつ加え、混合物を８時間撹拌し、生成物をそのまま
２日間放置する。次に、撹拌下で混合物を加水分解し、
一方、砕いた氷および３Ｎ塩酸を、酸性ｐＨが得られる
まで導入する。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有
機相を蒸発させ、残留油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶離剤、酢酸エチル)によって精製する。
蒸発させ、５酸化リンの存在下、４０℃で乾燥した後、
生成物１８.５g(９１ミリモル)を単離する。融点：５８
−６０℃。
パン−１,３−ジオール ジオキサン３１０mlと水３００mlに入れたジエチル ２
−(ナフタレン−１−イル)プロパンジオエート５０g(１
７５ミリモル)を周囲温度で撹拌し、次いで、過剰量
(２.２モル、即ち８４g)の水素化ホウ素ナトリウムを少
量ずつ加え、混合物を８時間撹拌し、生成物をそのまま
２日間放置する。次に、撹拌下で混合物を加水分解し、
一方、砕いた氷および３Ｎ塩酸を、酸性ｐＨが得られる
まで導入する。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有
機相を蒸発させ、残留油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶離剤、酢酸エチル)によって精製する。
蒸発させ、５酸化リンの存在下、４０℃で乾燥した後、
生成物１８.５g(９１ミリモル)を単離する。融点：５８
−６０℃。
【００１７】４.４. Ｎ−(４,４−ジエトキシブチル)
アセトアミド ベンゼン６００mlに、４,４−ジエトキシブチルアミン
３２g(１９８ミリモル)と炭酸カリウム２４g(１７４ミ
リモル)を入れた撹拌下の懸濁液に、還流下、ベンゼン
１００mlに入れた無水酢酸２０g(１９６ミリモル)を滴
下する。混合物を１５分間加熱還流し、冷却し、沈澱を
濾過し、濾液を蒸発乾固する。残留した油状物を、ジエ
チルエーテル３００ml中、植物性炭で処理し、濾過およ
び濾液の減圧下での蒸発後、油性生成物３７.３g(１８
３ミリモル)を得る。ｎ20 D＝１.４４７２。
アセトアミド ベンゼン６００mlに、４,４−ジエトキシブチルアミン
３２g(１９８ミリモル)と炭酸カリウム２４g(１７４ミ
リモル)を入れた撹拌下の懸濁液に、還流下、ベンゼン
１００mlに入れた無水酢酸２０g(１９６ミリモル)を滴
下する。混合物を１５分間加熱還流し、冷却し、沈澱を
濾過し、濾液を蒸発乾固する。残留した油状物を、ジエ
チルエーテル３００ml中、植物性炭で処理し、濾過およ
び濾液の減圧下での蒸発後、油性生成物３７.３g(１８
３ミリモル)を得る。ｎ20 D＝１.４４７２。
【００１８】４.５. Ｎ−[３−[５−ナフタレン−１−
イル)−１,３−ジオキサン−２−イル]プロピル]アセト
アミド エーテル性塩化水素１０mlおよびパラトルエンスルホン
酸１００mgを、２−(ナフタレン−１−イル)プロパン−
１，３−ジオール１１.６g(５７ミリモル)およびＮ−
(４,４−ジエトキシブチル)アセトアミド１１.６５gの
ジエチルエーテル３００ml中混合物に加え、この混合物
を５０℃の浴中で蒸発乾固させる。次いで、ベンゼン３
００mlを２回加え、混合物を７０℃の浴中で蒸発乾固さ
せる。残留物を水流減圧下に４５分間置き、残留物をジ
クロロメタン３００mlにとり、溶液を炭酸水素ナトリウ
ムの飽和溶液、次に、水で洗浄する。これを硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。残留物を
酢酸エチル／ジクロロメタンの８０：２０混液中で再結
晶させ、一方、これを植物性炭で処理する。更に再結晶
し、ジエチルエーテルで洗浄し、６０℃で乾燥させた
後、最後に生成物９g(２９ミリモル)を単離する。融
点：１５８−１６０℃。
イル)−１,３−ジオキサン−２−イル]プロピル]アセト
アミド エーテル性塩化水素１０mlおよびパラトルエンスルホン
酸１００mgを、２−(ナフタレン−１−イル)プロパン−
１，３−ジオール１１.６g(５７ミリモル)およびＮ−
(４,４−ジエトキシブチル)アセトアミド１１.６５gの
ジエチルエーテル３００ml中混合物に加え、この混合物
を５０℃の浴中で蒸発乾固させる。次いで、ベンゼン３
００mlを２回加え、混合物を７０℃の浴中で蒸発乾固さ
せる。残留物を水流減圧下に４５分間置き、残留物をジ
クロロメタン３００mlにとり、溶液を炭酸水素ナトリウ
ムの飽和溶液、次に、水で洗浄する。これを硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。残留物を
酢酸エチル／ジクロロメタンの８０：２０混液中で再結
晶させ、一方、これを植物性炭で処理する。更に再結晶
し、ジエチルエーテルで洗浄し、６０℃で乾燥させた
後、最後に生成物９g(２９ミリモル)を単離する。融
点：１５８−１６０℃。
【００１９】実施例５(化合物Ｎo.１２５) エチル
[３−[５−(ナフタレン−１−イル)−１,３−ジオキサ
ン−２−イル]プロピル]カルバメート ２−アミノプロピル−５−(ナフタレン−１−イル)−
１,３−ジオキサン，塩酸塩４g(１３ミリモル)を、ジク
ロロメタン２００ml中、トリエチルアミン４mlと一緒に
周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン２
０mlに入れたクロルギ酸エチル１.４g(１３ミリモル)を
滴下し、この混合物を周囲温度で３時間撹拌する。希塩
酸を加え、有機相を分離し、水および炭酸水素ナトリウ
ムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、蒸発乾固する。油状物を得てペンタン中で結晶
化し、この固形物を濾過し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶離剤、酢酸エチル)によって精製する。最
後に生成物２.４g(７ミリモル)を単離する。融点：９３
−９４℃。
[３−[５−(ナフタレン−１−イル)−１,３−ジオキサ
ン−２−イル]プロピル]カルバメート ２−アミノプロピル−５−(ナフタレン−１−イル)−
１,３−ジオキサン，塩酸塩４g(１３ミリモル)を、ジク
ロロメタン２００ml中、トリエチルアミン４mlと一緒に
周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン２
０mlに入れたクロルギ酸エチル１.４g(１３ミリモル)を
滴下し、この混合物を周囲温度で３時間撹拌する。希塩
酸を加え、有機相を分離し、水および炭酸水素ナトリウ
ムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、蒸発乾固する。油状物を得てペンタン中で結晶
化し、この固形物を濾過し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶離剤、酢酸エチル)によって精製する。最
後に生成物２.４g(７ミリモル)を単離する。融点：９３
−９４℃。
【００２０】実施例６(化合物Ｎo.１２８) Ｎ−メチル
−Ｎ−[３−[５−(ナフタレン−１−イル)−１,３−ジ
オキサン−２−イル]プロピル]アセトアミド Ｎ−メチル−２−アミノプロピル−５−(ナフタレン−
１−イル)−１,３−ジオキサン，塩酸塩３g(９.３ミリ
モル)と炭酸カリウム２.４５g(１８ミリモル)のベンゼ
ン１００ml中混合物を撹拌下に６０℃に加熱する。無水
酢酸１g(１０ミリモル)を加え、混合物を３０分間加熱
還流し、これを冷却して濾過し、濾液を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固する。
残留物をジエチルエーテルにとり、植物性炭で処理して
濾過し、濾液を蒸発させる。５０℃で乾燥後、油性生成
物１.３g(４ミリモル)を得る。ｎ21 D＝１.５７５２。
−Ｎ−[３−[５−(ナフタレン−１−イル)−１,３−ジ
オキサン−２−イル]プロピル]アセトアミド Ｎ−メチル−２−アミノプロピル−５−(ナフタレン−
１−イル)−１,３−ジオキサン，塩酸塩３g(９.３ミリ
モル)と炭酸カリウム２.４５g(１８ミリモル)のベンゼ
ン１００ml中混合物を撹拌下に６０℃に加熱する。無水
酢酸１g(１０ミリモル)を加え、混合物を３０分間加熱
還流し、これを冷却して濾過し、濾液を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固する。
残留物をジエチルエーテルにとり、植物性炭で処理して
濾過し、濾液を蒸発させる。５０℃で乾燥後、油性生成
物１.３g(４ミリモル)を得る。ｎ21 D＝１.５７５２。
【００２１】実施例７(化合物Ｎo.１３６) Ｎ−[５−
(６−メトキシナフタレン−１−イル)−１,３−ジオキ
サン−２−イル]メチルアセトアミド ７.１. エチル ６−メトキシナフタレン−１−アセテ
ート ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−１−オン５０g(２８４ミリモル)、ブロモ酢酸エチル
６２g(３７１ミリモル)、ヨウ素５g(３９ミリモル)およ
び亜鉛粉３３g(５００ミリモル)をアルゴン雰囲気下、
テトラヒドロフラン５００mlを含有している２Ｌの反応
容器に入れ、この混合物を反応が開始するように油浴で
加熱する。温度が約５０℃に達した時、反応が開始し、
生成する泡を破壊するために攪拌を強める。混合物は緑
色を呈し、これを１時間還流させる。これを冷却し、硫
酸水素カリウムの溶液を加えてpＨを１〜２に調節し、
混合物を更に１時間加熱還流し、次いで、これを濾過
し、濾液をジエチルエーテルで抽出する。乾燥して有機
相を蒸発させた後、エチル ６−メトキシ−３,４−ジ
ヒドロナフタレン−１−アセテートとエチル (６−メ
トキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１,１
−ジイル)アセテートの混合物である粗エステル７２gを
得る。混合物７０g(２８４ミリモル)をベンゼン５００m
lに溶解し、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノシクロ
ヘキサン−２,５−ジエン−１,４−ジオン７４g(２９２
ミリモル)を加え、この混合物を６時間加熱還流する。
混合物を濾過して濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン／酢酸エ
チルの９５：５混液)によって精製し、エステル３９.４
g(１６１ミリモル)を単離する。
(６−メトキシナフタレン−１−イル)−１,３−ジオキ
サン−２−イル]メチルアセトアミド ７.１. エチル ６−メトキシナフタレン−１−アセテ
ート ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−１−オン５０g(２８４ミリモル)、ブロモ酢酸エチル
６２g(３７１ミリモル)、ヨウ素５g(３９ミリモル)およ
び亜鉛粉３３g(５００ミリモル)をアルゴン雰囲気下、
テトラヒドロフラン５００mlを含有している２Ｌの反応
容器に入れ、この混合物を反応が開始するように油浴で
加熱する。温度が約５０℃に達した時、反応が開始し、
生成する泡を破壊するために攪拌を強める。混合物は緑
色を呈し、これを１時間還流させる。これを冷却し、硫
酸水素カリウムの溶液を加えてpＨを１〜２に調節し、
混合物を更に１時間加熱還流し、次いで、これを濾過
し、濾液をジエチルエーテルで抽出する。乾燥して有機
相を蒸発させた後、エチル ６−メトキシ−３,４−ジ
ヒドロナフタレン−１−アセテートとエチル (６−メ
トキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１,１
−ジイル)アセテートの混合物である粗エステル７２gを
得る。混合物７０g(２８４ミリモル)をベンゼン５００m
lに溶解し、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノシクロ
ヘキサン−２,５−ジエン−１,４−ジオン７４g(２９２
ミリモル)を加え、この混合物を６時間加熱還流する。
混合物を濾過して濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン／酢酸エ
チルの９５：５混液)によって精製し、エステル３９.４
g(１６１ミリモル)を単離する。
【００２２】７.２. ジエチル ２−(６−メトキシナ
フタレン−１−イル)プロパンジオエート エチル ６−メトキシナフタレン−１−アセテート１４
g(５７ミリモル)の炭酸ジエチル４６ml中溶液を油浴に
て１１０℃に加熱し、新しく調製したナトリウムエトキ
シドの溶液(エタノール３０ml中ナトリウム１.４５g、
６３ミリモル)を加え、一方、４５分間でアルコールを
蒸留する。１時間加熱を維持し、次いで、この混合物を
水１００mlで加水分解し、塩酸水溶液でpＨ＝１にし、
ジクロロメタン１５０mlで２回抽出する。有機相を乾燥
および蒸発させた後、粗生成物２０gを得、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶離剤、最初９５：５、次
に８０：２０のヘキサン／ジエチルエーテル混液)によ
って精製する。ジエステル１４.５g(４６ミリモル)を単
離する。
フタレン−１−イル)プロパンジオエート エチル ６−メトキシナフタレン−１−アセテート１４
g(５７ミリモル)の炭酸ジエチル４６ml中溶液を油浴に
て１１０℃に加熱し、新しく調製したナトリウムエトキ
シドの溶液(エタノール３０ml中ナトリウム１.４５g、
６３ミリモル)を加え、一方、４５分間でアルコールを
蒸留する。１時間加熱を維持し、次いで、この混合物を
水１００mlで加水分解し、塩酸水溶液でpＨ＝１にし、
ジクロロメタン１５０mlで２回抽出する。有機相を乾燥
および蒸発させた後、粗生成物２０gを得、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶離剤、最初９５：５、次
に８０：２０のヘキサン／ジエチルエーテル混液)によ
って精製する。ジエステル１４.５g(４６ミリモル)を単
離する。
【００２３】７.３. ２−(６−メトキシナフタレン−
１−イル)プロパン−１,３−ジオール ジエチル ２−(６−メトキシナフタレン−１−イル)プ
ロパンジオエート３１g(９８ミリモル)をテトラヒドロ
フラン１５０mlに溶解し、この溶液を、テトラヒドロフ
ラン１５０mlに懸濁した水素化アルミニウムリチウム
７.５g(１９７ミリモル)に加える。混合物を６時間加熱
還流し、冷却し、水７.５g、１０％炭酸ナトリウム２１
gおよび水７.５gを順次加えながら加水分解する。混合
物を約５０℃で１時間撹拌し、濾過し、固形物を熱テト
ラヒドロフランで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、残留
物をクロロホルムにとり、溶液を２回水洗し、乾燥さ
せ、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶離剤、最初ヘキサン／酢酸エチルの
１：１混液、次に純粋な酢酸エチル)によって精製す
る。ジオール９.５g(４１ミリモル)を単離する。
１−イル)プロパン−１,３−ジオール ジエチル ２−(６−メトキシナフタレン−１−イル)プ
ロパンジオエート３１g(９８ミリモル)をテトラヒドロ
フラン１５０mlに溶解し、この溶液を、テトラヒドロフ
ラン１５０mlに懸濁した水素化アルミニウムリチウム
７.５g(１９７ミリモル)に加える。混合物を６時間加熱
還流し、冷却し、水７.５g、１０％炭酸ナトリウム２１
gおよび水７.５gを順次加えながら加水分解する。混合
物を約５０℃で１時間撹拌し、濾過し、固形物を熱テト
ラヒドロフランで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、残留
物をクロロホルムにとり、溶液を２回水洗し、乾燥さ
せ、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶離剤、最初ヘキサン／酢酸エチルの
１：１混液、次に純粋な酢酸エチル)によって精製す
る。ジオール９.５g(４１ミリモル)を単離する。
【００２４】７.４. Ｎ−[５−(６−メトキシナフタレ
ン−１−イル)−１,３−ジオキサン−２−イル]メチル
アセトアミド ２−(６−メトキシナフタレン−１−イル)プロパン−
１,３−ジオール２.３g(10ミリモル)、パラトルエンスルホ
ン酸０.４５gおよびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)ア
セトアミド１.６g(１１ミリモル)を、ベンゼン２００ml
を含有しているフラスコに導入する。混合物を６０℃で
１時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をベン
ゼン２００mlにとり、混合物を６０℃で更に１時間加熱
し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶離剤、クロロホルム／酢酸
エチルの１：１混液)によって精製する。酢酸エチル中
で再結晶後、最後に化合物１.２g(３.８ミリモル)を単
離する。融点：１５８℃。
ン−１−イル)−１,３−ジオキサン−２−イル]メチル
アセトアミド ２−(６−メトキシナフタレン−１−イル)プロパン−
１,３−ジオール２.３g(10ミリモル)、パラトルエンスルホ
ン酸０.４５gおよびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)ア
セトアミド１.６g(１１ミリモル)を、ベンゼン２００ml
を含有しているフラスコに導入する。混合物を６０℃で
１時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をベン
ゼン２００mlにとり、混合物を６０℃で更に１時間加熱
し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶離剤、クロロホルム／酢酸
エチルの１：１混液)によって精製する。酢酸エチル中
で再結晶後、最後に化合物１.２g(３.８ミリモル)を単
離する。融点：１５８℃。
【００２５】実施例８(化合物Ｎo.１３７) メチル
[[５−(６−メトキシナフタレン−１−イル)−１,３−
ジオキサン−２−イル]メチル]カルバメート ベンゼン２００ml、２−(６−メトキシナフタレン−１
−イル)プロパン−１,３−ジオール３g(１３ミリモ
ル)、２,２−ジメトキシエチルアミン１.５g(１４ミリ
モル)およびガス状塩酸を飽和させたジエチルエーテル
５０mlの混合物を、３時間加熱還流させる。溶媒を減圧
下で蒸発させ、残留物をクロロホルムにとり、炭酸カリ
ウムの溶液を加え、有機相を分離し、乾燥させ、蒸発さ
せる。残留物をクロロホルム１００mlにとり、トリエチ
ルアミン２.６g(２６ミリモル)を加え、次に、クロルギ
酸メチル１.３５g(１４ミリモル)を滴下し、混合物を周
囲温度で撹拌しながら数時間放置する。有機相を酸性媒
質中、次に塩基性媒質中で洗浄し、乾燥させて減圧下で
蒸発させる。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶離剤、クロロホルム／エタノールの９９：
１混液)によって精製する。酢酸エチル中で再結晶後、
最後に純粋な化合物１.９g(５.７ミリモル)を単離す
る。融点：１４２−１４４℃。
[[５−(６−メトキシナフタレン−１−イル)−１,３−
ジオキサン−２−イル]メチル]カルバメート ベンゼン２００ml、２−(６−メトキシナフタレン−１
−イル)プロパン−１,３−ジオール３g(１３ミリモ
ル)、２,２−ジメトキシエチルアミン１.５g(１４ミリ
モル)およびガス状塩酸を飽和させたジエチルエーテル
５０mlの混合物を、３時間加熱還流させる。溶媒を減圧
下で蒸発させ、残留物をクロロホルムにとり、炭酸カリ
ウムの溶液を加え、有機相を分離し、乾燥させ、蒸発さ
せる。残留物をクロロホルム１００mlにとり、トリエチ
ルアミン２.６g(２６ミリモル)を加え、次に、クロルギ
酸メチル１.３５g(１４ミリモル)を滴下し、混合物を周
囲温度で撹拌しながら数時間放置する。有機相を酸性媒
質中、次に塩基性媒質中で洗浄し、乾燥させて減圧下で
蒸発させる。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶離剤、クロロホルム／エタノールの９９：
１混液)によって精製する。酢酸エチル中で再結晶後、
最後に純粋な化合物１.９g(５.７ミリモル)を単離す
る。融点：１４２−１４４℃。
【００２６】実施例９(化合物Ｎo.１３８) Ｎ−[３−
[５−(６−メトキシナフタレン−１−イル)−１,３−ジ
オキサン−２−イル]プロピル]アセトアミド（トランス
−ジエクアトリアル立体配置) 9.１. Ｎ−(４,４−ジエトキシブタン−１−イル)アセ
トアミド ベンゼン１００mlに入れた無水酢酸２０g(１９６ミリモ
ル)を還流下、４,４−ジエトキシブチルアミン３２g(１
９８ミリモル)および炭酸カリウム２４g(１７４ミリモ
ル)のベンゼン６００ml中の、撹拌された懸濁液に滴下
する。この混合物を１５分間加熱還流させ、冷却し、生
成した沈澱を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残留油状物
をジエチルエーテル３００ml中、植物性炭で処理し、濾
過して濾液を減圧下で蒸発させた後、油性生成物３７.
３gを得る。ｎ20 D＝１.４４７２。
[５−(６−メトキシナフタレン−１−イル)−１,３−ジ
オキサン−２−イル]プロピル]アセトアミド（トランス
−ジエクアトリアル立体配置) 9.１. Ｎ−(４,４−ジエトキシブタン−１−イル)アセ
トアミド ベンゼン１００mlに入れた無水酢酸２０g(１９６ミリモ
ル)を還流下、４,４−ジエトキシブチルアミン３２g(１
９８ミリモル)および炭酸カリウム２４g(１７４ミリモ
ル)のベンゼン６００ml中の、撹拌された懸濁液に滴下
する。この混合物を１５分間加熱還流させ、冷却し、生
成した沈澱を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残留油状物
をジエチルエーテル３００ml中、植物性炭で処理し、濾
過して濾液を減圧下で蒸発させた後、油性生成物３７.
３gを得る。ｎ20 D＝１.４４７２。
【００２７】９.２. Ｎ−[３−[５−(６−メトキシナ
フタレン−１−イル)−１,３−ジオキサン−２−イル]
プロピル]アセトアミド ２−(６−メトキシナフタレン−１−イル)プロパン−
１,３−ジオール９.５g(４１ミリモル)、パラトルエン
スルホン酸１g、Ｎ−(４,４−ジエトキシブチル)アセト
アミド９.２g(４５ミリモル)を、ベンゼン３００mlを含
有しているフラスコに導入する。この混合物を５０℃で
２時間撹拌し、蒸発乾固し、ベンゼン３００mlを加え、
この操作を繰り返す。ベンゼン３００mlおよびＮ−(４,
４−ジ−エトキシブチル)アセトアミド１.４g(７ミリモ
ル)を更に１回加え、混合物を５０℃で更に１時間加熱
する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶離剤、酢酸エチル)によって
精製する。植物性炭で処理した後、生成物１１.６gを
得、酢酸エチル中で２回再結晶させる。最後に、純粋な
化合物７.６g(２２ミリモル)を単離する。融点：１４６
℃。
フタレン−１−イル)−１,３−ジオキサン−２−イル]
プロピル]アセトアミド ２−(６−メトキシナフタレン−１−イル)プロパン−
１,３−ジオール９.５g(４１ミリモル)、パラトルエン
スルホン酸１g、Ｎ−(４,４−ジエトキシブチル)アセト
アミド９.２g(４５ミリモル)を、ベンゼン３００mlを含
有しているフラスコに導入する。この混合物を５０℃で
２時間撹拌し、蒸発乾固し、ベンゼン３００mlを加え、
この操作を繰り返す。ベンゼン３００mlおよびＮ−(４,
４−ジ−エトキシブチル)アセトアミド１.４g(７ミリモ
ル)を更に１回加え、混合物を５０℃で更に１時間加熱
する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶離剤、酢酸エチル)によって
精製する。植物性炭で処理した後、生成物１１.６gを
得、酢酸エチル中で２回再結晶させる。最後に、純粋な
化合物７.６g(２２ミリモル)を単離する。融点：１４６
℃。
【００２８】以下の表は、本発明による幾つかの化合物
の化学構造および物理特性を示す。“Ａr"欄中、Ｃ6Ｈx
は５−ｘ置換分を有するフェニル基を示し、Ｃ10Ｈ7-x
−(１)−およびＣ10Ｈ7-x−(２)−はそれぞれ、７−ｘ
置換分を有するナフタレン−１−イルおよびナフタレン
−２−イル基を示し、cＣ3Ｈ5はシクロプロピル基を示
す。“Ｒ2"欄中、Ｃ2Ｈ5、iＣ3Ｈ7、iＣ4Ｈ9およびtＣ4
Ｈ9はそれぞれエチル、イソプロピル、イソブチルおよ
び４級ブチル基を示す。“Ｔ／Ｃ"欄では、化合物のト
ランス／シス比が示される。
の化学構造および物理特性を示す。“Ａr"欄中、Ｃ6Ｈx
は５−ｘ置換分を有するフェニル基を示し、Ｃ10Ｈ7-x
−(１)−およびＣ10Ｈ7-x−(２)−はそれぞれ、７−ｘ
置換分を有するナフタレン−１−イルおよびナフタレン
−２−イル基を示し、cＣ3Ｈ5はシクロプロピル基を示
す。“Ｒ2"欄中、Ｃ2Ｈ5、iＣ3Ｈ7、iＣ4Ｈ9およびtＣ4
Ｈ9はそれぞれエチル、イソプロピル、イソブチルおよ
び４級ブチル基を示す。“Ｔ／Ｃ"欄では、化合物のト
ランス／シス比が示される。
【００２９】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【００３０】本発明の化合物を、その薬理特性を証明す
る薬理試験に付した。これらの試験では、スウィニャー
ドおよびウッドヘッド（E.A. Swinyard andJ.H. Woodhe
ad, “Experimental detection, quantification and e
valuation of anticonvulsants", in Antiepileptic Dr
ugs, D.M. Woodbury), J.K.Penry and C.E. Pippenger
(Eds), Raven Press, New York, pp.111-125 (1982))に
よって記載されたプロトコールに従い、マウスにおける
種々の実験モデル（最大電気ショックによって惹起され
た痙攣およびビククリン(bicuculline)またはストリク
ニン(strychnine)によって誘導された死亡率）におい
て、その抗痙攣活性を試験した。これらのモデルでは、
最も活性な化合物は、腹腔内経路によって２０mg／kgの
オーダー、経口経路によって４０mg／kgのオーダーのＡ
Ｄ50(種々の痙攣発現剤によって惹起される痙攣または
致死率を５０％阻害する活性な投与量)を有する。
る薬理試験に付した。これらの試験では、スウィニャー
ドおよびウッドヘッド（E.A. Swinyard andJ.H. Woodhe
ad, “Experimental detection, quantification and e
valuation of anticonvulsants", in Antiepileptic Dr
ugs, D.M. Woodbury), J.K.Penry and C.E. Pippenger
(Eds), Raven Press, New York, pp.111-125 (1982))に
よって記載されたプロトコールに従い、マウスにおける
種々の実験モデル（最大電気ショックによって惹起され
た痙攣およびビククリン(bicuculline)またはストリク
ニン(strychnine)によって誘導された死亡率）におい
て、その抗痙攣活性を試験した。これらのモデルでは、
最も活性な化合物は、腹腔内経路によって２０mg／kgの
オーダー、経口経路によって４０mg／kgのオーダーのＡ
Ｄ50(種々の痙攣発現剤によって惹起される痙攣または
致死率を５０％阻害する活性な投与量)を有する。
【００３１】本発明化合物を同様にして、フロイリーに
よって記載された別の試験(C.Fleury，“Nouvelle tech
nique pour mesurer l'effort musculaire de lasouri
s, dite test de l'agrippement" [握り試験と呼ばれ
る、マウスの筋力の新規な測定方法] in Arch.Sci.(Gen
eva),10,107-113 (1957))に付した。この試験で最も活
性な化合物は、経口経路による６００mg/kgの最大試験
投与量で効果を有さない。
よって記載された別の試験(C.Fleury，“Nouvelle tech
nique pour mesurer l'effort musculaire de lasouri
s, dite test de l'agrippement" [握り試験と呼ばれ
る、マウスの筋力の新規な測定方法] in Arch.Sci.(Gen
eva),10,107-113 (1957))に付した。この試験で最も活
性な化合物は、経口経路による６００mg/kgの最大試験
投与量で効果を有さない。
【００３２】最後に、ダンハムおよびミヤ(N.W.Dunham
and T.S.Miya，“A note on a simple apparatus for d
etecting neurological deficit in rats and mice", i
n J.Am.Pharm.Assoc., 46, 208-209 (1957))によって記
載された、ロッタ・ロッド(rota rod)試験と呼ばれるそ
の他の試験は、本発明の化合物が経口経路による４００
mg／kgの最大試験投与量で神経毒的徴候を呈示しないこ
とを示した。
and T.S.Miya，“A note on a simple apparatus for d
etecting neurological deficit in rats and mice", i
n J.Am.Pharm.Assoc., 46, 208-209 (1957))によって記
載された、ロッタ・ロッド(rota rod)試験と呼ばれるそ
の他の試験は、本発明の化合物が経口経路による４００
mg／kgの最大試験投与量で神経毒的徴候を呈示しないこ
とを示した。
【００３３】これらの試験の結果は、その抗痙攣特性に
よって、本発明の化合物をてんかんの治療のために使用
し得ることを示している。痙性、運動異常、うつ病のよ
うなその他の病気の治療にも同様に使用することができ
る。
よって、本発明の化合物をてんかんの治療のために使用
し得ることを示している。痙性、運動異常、うつ病のよ
うなその他の病気の治療にも同様に使用することができ
る。
【００３４】この目的のために、本発明化合物を適当な
賦形剤と一緒に、１日当たり５〜１５mg／kgの活性薬物
の投薬を可能とする投薬量に分割して、例えば、錠剤、
コーティングした錠剤、ゼラチン硬カプセル剤を包含す
るカプセル剤、坐剤、飲用または注射用溶液および懸濁
液のような、その腸内または非経口投与可能な全ての医
薬形態で提供することができる。
賦形剤と一緒に、１日当たり５〜１５mg／kgの活性薬物
の投薬を可能とする投薬量に分割して、例えば、錠剤、
コーティングした錠剤、ゼラチン硬カプセル剤を包含す
るカプセル剤、坐剤、飲用または注射用溶液および懸濁
液のような、その腸内または非経口投与可能な全ての医
薬形態で提供することができる。
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、mは０または１を表わし、 nは１、２、３、または４を表わし、 Ｒ1は水素原子またはメチル基を表わし、 Ｒ2は水素原子またはメチル基、または一般式：ＣＯＲ'
(ここにＲ'は水素原子または直鎖状または分枝鎖状Ｃ1
−Ｃ4−アルキル基である)で示されるアルカノイル基、
または一般式：ＣＯＯＲ''(ここにＲ''は直鎖状または
分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルキル基である)で示されるアル
コキシカルボニル基を表わし、 Ａrは、ハロゲン原子およびＣ1−Ｃ4アルキル、メトキ
シおよびトリフルオロメチル基から選択される１または
２個の置換分を有していることもあるフェニル基、また
はハロゲン原子およびメチル、メトキシおよびシクロプ
ロピルメトキシ基から選択される置換分を有しているこ
ともあるナフタレン−１−イルまたはナフタレン−２−
イル基を表わす］で示される、シスまたはトランス立体
異性体の、遊離塩基または酸付加塩の形態の化合物。 - 【請求項２】 Ａrが、置換されていることもあるナフ
タレン−１−イルまたはナフタレン−２−イル基を表わ
す請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｎ−[３−[５−(ナフタレン−１−イル)
−１,３−ジオキサン−２−イル]プロピル]アセトアミ
ドである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｎ−[３−[５−(６−メトキシナフタレ
ン−１−イル)−１,３−ジオキサン−２−イル]プロピ
ル]アセトアミドである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｎ−[３−[５−(６−シクロプロピルメト
キシ）ナフタレン−１−イル］−１，３−ジオキサン−
２−イル]プロピル]アセトアミドである請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項６】 一般式(ＩＩ)： 【化２】 (式中、mおよびＡrは請求項１と同意義である)で示され
るジオールを一般式(ＩＩＩ)： 【化３】 (式中、n、Ｒ1およびＲ2は請求項１と同意義であり、Ｒ
はＣ1−Ｃ4−アルキル基を表わす)で示されるアセター
ルと反応させることを特徴とする請求項１に記載の化合
物の製造方法。 - 【請求項７】 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
を活性成分とする抗痙攣剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9007483 | 1990-06-15 | ||
| FR9007483A FR2663330B1 (fr) | 1990-06-15 | 1990-06-15 | 0derives de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR9104578A FR2675143B3 (fr) | 1991-04-15 | 1991-04-15 | Derives de 2-(aminoalkyl)-5-naphtyl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR9104578 | 1991-04-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04230277A JPH04230277A (ja) | 1992-08-19 |
| JPH0813808B2 true JPH0813808B2 (ja) | 1996-02-14 |
Family
ID=26228078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3143090A Expired - Lifetime JPH0813808B2 (ja) | 1990-06-15 | 1991-06-14 | ２−アミノアルキル−５−アリールアルキル−１，３−ジオキサン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5192797A (ja) |
| EP (1) | EP0461958B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0813808B2 (ja) |
| KR (1) | KR920000744A (ja) |
| AT (1) | ATE111460T1 (ja) |
| AU (1) | AU643290B2 (ja) |
| CA (1) | CA2044699A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ280084B6 (ja) |
| DE (1) | DE69103968T2 (ja) |
| DK (1) | DK0461958T3 (ja) |
| ES (1) | ES2064057T3 (ja) |
| FI (1) | FI912888A (ja) |
| HU (1) | HU208432B (ja) |
| IE (1) | IE65067B1 (ja) |
| IL (1) | IL98454A (ja) |
| NO (1) | NO177995C (ja) |
| NZ (1) | NZ238557A (ja) |
| PL (1) | PL164840B1 (ja) |
| PT (1) | PT97991B (ja) |
| SK (1) | SK278142B6 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| FR2714058B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-01-19 | Synthelabo | Dérivés de 1,3-dioxane trisubstitués, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2714055B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-01-19 | Synthelabo | Dérivés de 5-(arylalkyl)-1,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| FR2714056B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-01-19 | Synthelabo | Dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxane, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2720939B1 (fr) * | 1994-06-08 | 1996-07-12 | Synthelabo | Utilisation de dérivés de N-[[5-(naphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]alkyl] acétamide pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement des désordres neurodégénératifs. |
| FR2742152B1 (fr) * | 1995-12-06 | 1998-01-16 | Synthelabo | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PL337234A1 (en) * | 1997-06-05 | 2000-08-14 | Sanofi Synthelabo | Derivatives of 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, their production and therapeutic application |
| FR2764287B1 (fr) * | 1997-06-05 | 1999-07-16 | Synthelabo | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2843964B1 (fr) | 2002-08-29 | 2004-10-01 | Sanofi Synthelabo | Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB2397067B (en) * | 2002-12-23 | 2005-05-11 | Destiny Pharma Ltd | Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation |
| EP1604654A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia |
| GB2415372A (en) | 2004-06-23 | 2005-12-28 | Destiny Pharma Ltd | Non photodynamical or sonodynamical antimicrobial use of porphyrins and azaporphyrins containing at least one cationic-nitrogen-containing substituent |
| WO2010003624A2 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Sanofi-Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
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|---|---|---|---|---|
| FR1554878A (ja) * | 1967-12-12 | 1969-01-24 | ||
| US4116670A (en) * | 1977-04-04 | 1978-09-26 | Velsicol Chemical Company | Dioxane substituted amides |
| US4097491A (en) * | 1977-06-10 | 1978-06-27 | Velsicol Chemical Corporation | N-Dialkoxyalkyl-N-dioxanalkylene-α-haloalkanamides |
-
1991
- 1991-06-05 ES ES91401461T patent/ES2064057T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 DK DK91401461.8T patent/DK0461958T3/da active
- 1991-06-05 EP EP91401461A patent/EP0461958B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 DE DE69103968T patent/DE69103968T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 AT AT91401461T patent/ATE111460T1/de not_active IP Right Cessation
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