HU208432B - Process for producing 2-/amino-alkyl/-5-/aryl-alkyl/-1,3-dioxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing 2-/amino-alkyl/-5-/aryl-alkyl/-1,3-dioxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU208432B HU208432B HU911992A HU199291A HU208432B HU 208432 B HU208432 B HU 208432B HU 911992 A HU911992 A HU 911992A HU 199291 A HU199291 A HU 199291A HU 208432 B HU208432 B HU 208432B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- coch
- alkyl
- methyl
- naphthyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány az (I) általános képletű 2-(amino-alkil)-5(aril-alkil)-l,3-dioxán-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletben:
- m jelentése 0 vagy 1;
- n jelentése 1,2, 3 vagy 4;
- R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
- R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, COR’ általános képletű csoport - ahol R’ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport lehet - vagy COOR” általános képletű alkoxi-karbonil-csoport, amelyben R” 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport lehet; és
- Ar jelentése fenilcsoport - amely egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesítve van a következők közül: halogénatomok, 1-4 szénatomos alkilcsoportok, metoxiesoport és trifluormetil-csoport -, illetve 1-naftil- vagy 2-naftilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek egy halogénatommal, metilcsoporttal vagy ciklopropil-metoxi-csoporttal.
Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek ciszvagy transz-sztereoizomereik és előállíthatjuk őket szabad bázis vagy savaddíciós sók alakjában, a találmányunk szerinti eljárás keretein belül.
A 4116670 és a 4097491 számú amerikai szabadalmi leírás herbicidként felhasználható dioxán-származékokat ismertet. Az 1554878 számú francia szabadalmi leírás szintetikus intermedierként alkalmazható etil-piperazin származékokat ír le, míg a C. A. 104,21, 180 065V, 1986 helye különböző antiepileptikumok antikonvulzív aktivitását hasonlítja össze.
Az (I) általános képletű vegyületeket találmányunk szerint a reakcióvázlatnak megfelelően lehet előállítani. Ennek megfelelően olyan dióit, amelynek (II) általános képletében m és Árjelentése a már megadott, 20-80 ’C-on, paratoluolszulfonsav és/vagy éteres sósavoldat - mint katalizátor - jelenlétében, olyan oldószerben mint a dietil-éter vagy a benzol, reagáltatunk olyan acetállal, amelynek (III) általános képletében n, R[ és R2 jelentése a már megadott és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az alkalmazott hőmérsékletet a felhasznált oldószer forráspontjától függően választjuk meg az adott intervallumban.
A (II) általános képletű diolokkal bőven foglalkozik a szakirodalom. A találmányunk szerinti felhasználáshoz ezeket a diolokat és összes ismert módszert szerint elő lehet állítani. így például, abban az esetben, ha olyan dióiról van szó, amelynek (II) általános képletében m = 0, lehet észterezni egy Ar-CH2-COOH általános képletű savat tionil-klorid jelenlétében etanollal, majd a keletkezett, ArCH2COOC2H5 általános képletű észtert nátrium-etilát jelenlétében lehet reagáltatni etilkarbonáttal, végül a keletkezett ArCH(COOC2H5)2 általános képletű diésztert lehet redukálni nátrium-bórhidriddel. Abban az esetben, ha Ar jelentése naftilcsoport, az ArCH2COOC2H5 általános képletű észtert elő lehet állítani a megfelelő 1,2,3,4-tetrahidronaftalinonszármazékból kiindulva is, egy olyan eljárás alkalmazásával, amelyet részletesebben a példákban ismertetünk.
Abban az esetben, ha olyan dióiról van szó, amelynek (II) általános képletében m = 1, például úgy járunk el, hogy ArCH2Cl általános képletű képletű halogénezett származékot reagáltatunk dietil-malonáttal nátrium-etilát jelenlétében és végül redukáljuk a keletkezett, ArCH2CH(COOC2H5)2 általános képletű diésztert lítium-alumínium-hidriddel.
A (III) általános képletű acetálok ugyancsak jól ismert vegyületek a szakirodalomból. Ezeket a vegyületeket ugyancsak ismert módszerekkel lehet előállítani. így például azokat az acetálokat, amelyeknek (III) általános képletében R, és/vagy R2 nem hidrogénatom, elő lehet állítani bármilyen ismert alkilezési, amidelőállítási vagy karbamátelőállítási módszerrel olyan aminokból, amelyeknek (III) általános képletében R, és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom.
Ugyanezeket a megoldásokat lehet egyébként alkalmazni, amikor olyan vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében R, és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom, konvertálunk olyan vegyületekké, amelyeknek (I) általános képletében R, és/vagy R2 nem hidrogénatom.
A következő példákkal részletesen ismertetjük néhány vegyület előállítását a találmányunk szerinti eljárással. A keletkezett vegyületek szerkezetét elementáranalízissel, valamint infravörös és NMR analízisekkel igazoltuk. A példák címeiben zárójelben megadott sorszámok az I. táblázatban az adott sorszámokkal jelzett vegyületekre utalnak.
/. példa
N-[5-(4-klór-fenil)-metÍl-l,3-dioxán-2-il]-metilacetamid (az 58. sz. vegyület) előállítása
1.1 2-(4-klór-fenil)-metil-propándikarbonsav-dietil-észter előállítása ml etanolban feloldottunk 2,86 g (124 mmól) nátrium-etilátot, majd a keletkezet oldatot hozzáadtuk egy olyan oldathoz, amely 50 ml etanolban 20 g (124 mmól) l-klór-4-(klór-metil)-benzolt és 19,9 g (124 mmól) dietil-malonátot tartalmazott. Az elegyet óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, majd csökkentett nyomáson ledesztilláltuk az oldószert és a maradékot felvettük 250 ml kloroformmal. A szerves fázist mostuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk, bepároltuk és a maradékot 80-85 ’C-on, csökkentett nyomáson (4 Pa-on, vagyis 0,03 torron) desztilláltuk. Ilyen módon 16,8 g (59 mmól) anyagot kaptunk.
1.2 2-[(4-klór-fenil)-metil]-propán-l,3-diol előállítása ml tetrahidrofuránban feloldottunk 16,8 g (59 mmól) 2-(4-klór-fenil)-metil-propándikarbonsavdietil-észtert, majd a keletkezett oldatot cseppenként hozzáadtuk 500 ml tetrahidrorufánban szuszpendált g (131 mmól) mennyiségű lítium-alumínium-hidridhez. A reakcióelegyet 8 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, majd először 5 g víz és 15 g 10 m%-os
HU 208 432 Β nátrium-hidroxid-oldat elegyével, ezt követően pedig 5 g vízzel hidrolizáltuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot felvettük 200 ml diklór-metánnal, az oldatot háromszor mostuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítottuk, leszűrtük, a szűrletet bepároltuk, majd a maradékhoz hozzáadtunk egy kevés dietil-étert és pentánt. A keletkezett csapadékot leszűrtük és vákuumban szárítottuk. Ilyen módon 9,1 g (45 mmól) terméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 58-60 ’C volt.
1.3 N-(2,2-dimetoxi-et-l-il)-acetamid előállítása
200 ml benzolban szuszpendáltunk 30 g (285 mmól) amino-acetaldehid-dimetil-acetált és 40 g (290 mmól) kálium-karbonátot, majd ehhez a szuszpenzióhoz keverés refluxoltatás közben cseppenként hozzáadtunk - 200 ml benzolban feloldva - 32 g (313 mmól) ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 30 percen keresztül forraltuk visszafolyatás közben, majd lehűtöttük, szűrtük és a csapadékot mostuk benzollal. A szűrletet bepároltuk és a maradékként kapott olajat 300 ml dietil-éterben szuszpendált, növényi eredetű aktív szénnel kezeltük. Szűrést és bepárlást követően 36,8 g (250 mmól) terméket kaptunk, amelynek a törésmutatója (n^) 1,4450.
1.4 N-[5-(4-klór-fenil)-metil-l,3-dioxan-2-il]-metil-acetamid előállítása
150 ml dietil-éterhez hozzáadtunk 4 g (20 mmól) 2-[(4-klór-fenil)-metil]-propán-l,3-diolt, 2,94 g (20 mmól) N-(2,2-dimetoxi-et-l-il)-acetamidot, 0,3 g para-toluolszulfonsavat és 4 ml mennyiségű, sósavval telített dietil-étert. A reakcióelegyet bepároltuk vákuumban, majd a maradék maradékhoz - két részletben - hozzáadtunk 150 ml benzolt. Az így kapott elegyet 70-80 °C-on tartva enyhe vákuumban elpárologtattuk az oldószert. A maradékot lehűtöttük, majd hozzáadtunk 150 ml diklór-metánt. Az így keletkezett oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mostuk és magnézium-szulfát felet szárítottuk. A maradékot kétszer tisztítottuk szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással. Eluálószerként kloroformot használtunk, majd végül az anyagot ciklohexán és etil-acetát 70: 4 térfogatarányú elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 1,7 g (6 mmól) anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 95 ’C volt.
2. példa
5-(l -naftil)-l ,3-dioxán-2-propánamin-hidroklorid; vagyis 5-(l-naftil)-2-(propil-amino)-l ,3-dioxánhidroklorid (a 120. sz. vegyület) előállítása 550 ml benzol és 4 g (25 mmól) 4,4-dietoxi-bután1-amin elegyéhez hozzáadtunk annyi dietil-éteres sósavoldatot, amennyi elég volt az összes hidrokloridsó kicsapásához. Az elegyhez ezt követően hozzáadtunk 4 g (20 mmól) 2-(l-naftil)-propán-l ,3-diolt 200 ml benzolban feloldva, valamint 100 mg para-toluolszulfonsavat és az így kapott elegyet egy 100 °C-os fürdőn szárazra pároltuk. 700 ml benzol hozzáadását követően az előzőhöz hasonló bepárlást végeztünk, majd a maradékot csökkentett nyomáson 4 órán keresztül 100 °C-on tartottuk. Az anyagot ezután átkristályosítottuk dietil-éterből, majd 60 °C-on megszárítottuk az anyagot és kétszer ákristályosítottuk etanolból. (Az első átkristályosítás során növényi eredetű aktív szenet alkalmaztunk.) Az anyagot mostuk dietil-éterrel és 80 °C-on szárítottuk. Ilyen módon 3,2 g (10,4 mmól) anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 191— 192 ’C.
3. példa
N-metil-5-(l-naftil)-2-(propil-amino)-l ,3-dioxánhidroklorid (a 121. sz. vegyület) előállítása
3.1 N-[3-(5-/l-naftil/-l,3-dioxan-2-il)-propil]2,2,2-trifluor-acetamid előállítása g (65 mmól) 5-(l-naftil)-2-(propil-amino)-l,3dioxán-hidrokloridot, valamint 19,5 g (141 mmól) kálium-karbonátot és 350 ml benzolt tartalmazó elegyet 3 órán keresztül forraltuk Dean-Stark készülékben, majd az elegyhez hozzáadtunk 14 g (67 mmól) trifluorecetsavanhidridet és a forralást további három órán keresztül folytattuk. A lehűtött reakcióelegyet leszűrtük és a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot pentánból kristályosítottuk ki. Ilyen módon 15 g (41 mmól) nyersterméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 83-84 ’C volt.
3.2 N-metil-5-( 1 -naftil)-2-(propil-amino)-1,3-dioxán-hidroklorid előállítása
A 3.1 pont szerint előállított nyerstermékből 12 g-ot (33 mmólt) feloldottunk 200 ml acetonban, az oldathoz állandó keverés közben cseppenként hozzáadtunk 20,7 g (146 mmól) metil-jodidot és a kapott elegyet felmelegítettük a reflux-hőmérsékletre. Ezt követően hozzáadtunk az elegyhez 8,2 g (146 mmól) porított kálium-hidroxidot és az elegyet 15 percig forraltuk visszafolyatás közben. Az oldószert elpárologtattuk, a maradékhoz hozzáadtunk 90 ml vizet, az így kapott elegyet 10 percen át forraltuk visszafolyatás közben, majd háromszor extraháltuk dietil-éterrel. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és a szűrlethez hozzáadtunk annyi, sósavgázzal telített dietil-étert, amennyi elegendő volt a hidrokloridsó kicsapásához. Ezt a hidrokloridsót úgy tisztítottuk, hogy kétszer átkristályosítottuk metanol és dietil-éter 50: 50 térfogatarányú elegyéből. Dietil-éteres mosás és 70 ’C-on végzett szárítás után végül 6,9 g (21,4 mmól) terméket különítettünk el, amelynek az olvadáspontja 142-144 ’C volt.
4. példa
N-[3-(5-ll-naftill-l ,3-dioxán-2-il)-propil]-acetamid előállítása (123. sz. vegyület)
4.1 (l-naftil)-ecetsav-etil-észter előállítása Állandó keverés közben 60 ’C-on tartottuk 100 g (537 mmól) (l-naftil)-ecetsav és 200 ml abszolút etanol elegyét, majd az elegyhez lassú ütemben - a reflux fenntartásához elegendő mennyiségben - hozzáadtunk 80 ml tionil-kloridot. A beadagolást követően 6 órán keresztül forraltuk visszafolyatás közben az elegyet, majd elpárologtattuk csökkentett nyomáson az oldószert. A maradékot felvettük 200 ml diklór-metánnal és az így kapott oldatot először telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mostuk, magnézium3
HU 208 432 Β szulfáton szárítottuk, leszűrtük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. Ilyen módon 104 g (485 mmól) olajszerű terméket kaptunk, amelynek a törésmutatója (n^) 1,5800.
4.2 2-( 1 -naftil)-propándikarbonsav-dietil-észter előállítása
103,9 g (485 mmól) (l-naftil)-ecetsav-etil-észter és 430 ml etil-karbonát elegyét 105 °C-on kevertettük, majd hozzáadtunk - 225 ml abszolút etanolban feloldva- 11 g (478 mmól) nátrium-etilátot olyan ütemben, hogy az etanol kidesztilláljon az elegyböl az adagolás közben. A beadagolást követően az elegyet 15 percen keresztül még melegítettük, hogy a lehető legtöbb etanol eltávozzék belőle. Ezt követően a lombikot gyorsan lehűtöttük és az elegyet 300 g jégdara és 20 ml koncentrált sósav elegyére öntöttük. Az elegyet dietil-éterrel extraháltuk és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és az oldószert elpárologtattuk belőle csökkentett nyomáson. Ilyen módon olajszerű anyagot kaptunk, amelyet pentánból hidegen kikristályosítottunk. A kristályokat elválasztottuk szűréssel, majd dietil-éterben növényi eredetű aktív szénnel kezeltük az anyagot. A dietil-éteres oldatot leszűrtük, a szűrletet bepároltuk és a maradékot dietil-éter és pentán 25 : 75 térfogatarányú elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 97 g (339 mmól) mennyiségű kristályt kaptunk. A termék olvadáspontja 57-59 °C volt.
4.3 2-(l-naftil)-propán- 1,3-dioI előállítása
310 ml dioxán és 300 ml víz elegyében a környezet hőmérsékletén kevertettünk 50 g (175 mól) 2-(l-naftil)-propándikarbonsav-dietil-észtert, majd az elegyhez részletekben hozzáadtunk feleslegben vett, 84 g (2,2 mól) mennyiségű nárium-bór-hidridet. Az így kapott elegyet 8 óra hosszat kevertettük, majd állni hagytuk 2 napon keresztül, hogy a benne levő komponensek érintkezésben maradjanak egymással. Az elegyet ezt követően hidrolizáltuk olyan módon, hogy keverés mellett jégdarából és 3 normálos sósavoldatból álló elegyet vezettünk bele mindaddig, amíg el nem értük a savas pH-tartományt. Az elegyet dietil-éterrel extraháltuk, a szerves fázist bepároltuk és az olajszerű maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetátot használtunk. A bepárlást követően 40 ’C-on, foszfor-pentoxid jelenlétében végzett szárítás következett. Ilyen módon 18,5 g (91 mmól) terméket különítettünk el, amelynek az olvadáspontja 58-60 ’C volt.
4.4 N-(4,4-dietoxi-but-l-il)-acetamid előállítása
600 ml benzolban szuszpendáltunk 32 g (198 mmól) 4,4-dietoxi-butil-amint és 24 g (174 mmól) kálium-karbonátot, majd a keletkezett szuszpenzióhoz a refluxhőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 20 g (196 mmól) mennyiségű, 100 ml benzolban feloldott ecetsavanhidridet. Az elegyet 15 percen keresztül forraltuk visszafolyatás közben, majd lehűlés után leszűrtük a csapadékot és szárazra pároltuk a szűrletet. A visszamaradt olajat 300 ml dietil-éterben növényi eredetű aktív szénnel kezeltük. Szűrés és a szűrlet bepárlása után - az utóbbi műveletet csökkentett nyomáson végeztük - 37,3 g (183 mmól) olajszerű terméket kaptunk, amelynek a törésmutatója (nQ1) 1,4472 volt.
4.5 N-[3-(5-/ 1-naftil/-l,3-dioxán-2-il)-propil]-acetamid előállítása
11,6 g (57 mmól) 2-( 1 -naftil)-propán-1,3-diol, 11,65 g N-(4,4-dietoxi-but-l-il)-acetamid és 300 ml dietil-éter elegyéhez hozzáadtunk 10 ml dietil-éteres sósavoldatot és 100 mg para-toluolszulfonsavat, majd a kapott elegyet 50 °C-os fürdőn szárazra pároltuk. A maradékhoz ezt követően - két részletben - hozzáadtunk 300 ml benzolt és a kapott elegyet 70 ’C-os fürdőn szárazra pároltuk. A maradékot vízsugár-légszivattyúval létesített vákuum alatt tartottuk 45 percen keresztül, majd felvettük 300 ml diklór-metánnal, a keletkezett oldatot először telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és szárazra pároltuk. A maradékot átkristályosítottuk etil-acetát és diklór-metán 80: 20 térfogatarányú elegyéből, növényi eredetű aktív szén felhasználásával. A második átkristályosítás, dietil-éteres mosás és 60 ’C-on végzett szárítás után végül 9 g (29 mmól) terméket különítettünk el, amelynek az olvadáspontja 158-160 ’C volt.
5. példa [3-(5-/1 -naftill-1,3-dioxán-2-il)-propil]-karbamidsav-etll-észter előállítása (125. sz. vegyület) 200 ml diklór-metánban 10 percig kevertettünk a környezet hőmérsékletén 4 g (13 mmól) 5-(l-naftil)-2(propil-amino)-l,3-dioxán-hidrokloridot és 4 ml trietilamint, majd 20 ml diklór-metánban feloldva cseppenként beadagoltunk 1,4 g (13 mmól) klór-hangyasavetil-észtert és az így keletkezett elegyet 3 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén. Ezt követően beadagoltunk hígított sósavat, elválasztottuk a szerves fázist, mostuk vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és szárazra pároltuk. Az így kapott olajat kikristályosítottuk pentánból, majd a szűréssel elkülönített szilárd anyagot szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással tisztítottuk, etil-acetát eluálószer felhasználásával. Végül 2,4 g (7 mmól) terméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 93-94 ’C volt.
6. példa
N-metil-N-[3-(5-l 1-naftill-1,3-dioxán-2-il)-propil]acetamid (a 128. sz. vegyület) előállítása 3 g (9,3 mmól) N-metil-5-(l-naftil)-2-(propil-amino)-l,3-dioxán-hidroklorid, 2,45 g (18 mmól) káliumkarbonát és 100 ml benzol elegyét állandó keverés közben 60 ’C-on tartva beadagoltunk 1 g (10 mmól) ecetsavanhidridet, majd az így kapott elegyet 30 percig forraltuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet lehűtöttük, szűrtük, a szűrletet vízzel mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk, majd szűrést követően a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot felvettük dietil-éterrel, a kapott oldatot növényi eredetű aktív szénnel kezeltük, szűrtük és a szűrletet bepároltuk. 50 ’C-on végzett szárítás után 1,3 g (4 mmól) olajszerű terméket kaptunk, amelynek a törésmutatója (njj) 1,5752.
HU 208 432 B
7. példa
N-[5-(6-metoxl-naft-l -il)-1,3-dioxán-2-il]-metilacetamid (a 136. sz. vegyület) előállítása
7.1 6-metoxi-naft-l-il-ecetsav-etil-észter előállítása
500 ml tetrahidrofuránt tartalmazó, 2 literes reaktorba argonatmoszférában beletettünk 50 g (284 mmól) 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-ont, 62 g (371 mmól) bróm-ecetsav-etil-észtert, 5 g (39 mmól) jódot és 33 g (500 mmól) cinkport, majd az így kapott elegyet olajfürdőben melegítettük a reakció beindítása céljából. Amikor a hőmérséklet mintegy 50 °C volt, a reakció beindult. Ekkor nagyobb intenzitással kevertük a reakcióelegyet, hogy a képződő habot szétverjük. Közben az elegy zöldesre színeződött. Az elegyet 1 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, majd lehűtöttük és hozzáadtunk kálium-hidrogén-szulfát-oldatot, hogy a pH-értéket beállítsuk 1 és 2 közé. Az elegyet 1 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, majd szűrtük és a szűrletet dietil-éterrel extraháltuk. Szárítás és a szerves fázis bepárlása után 72 g nyersésztert kaptunk, amely (6-metoxi-3,4-dihidronaft-l-il)-ecetsavetil-észter és (6-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidronaft-1,1-diil)ecetsav-etil-észter elegye.
Az előbbi bekezdés szerint előállított nyersészterből 70 g-ot (284 mmólt) feloldottunk 500 ml benzolban, a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 74 g (292 mmól) 2,3diklór-5,6-diciano-ciklohexa-2,5-dién-l,4-diont és a keletkezett elegyet 6 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, majd szűrtük, a szűrletet bepároltuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 95 : 5 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon 39,4, g (161 mól) észtert izoláltunk.
7.2 2-(6-metoxi-naft-l-il)-propándikarbonsav-dietil-észter előállítása ml dietil-karbonátban feloldottunk 14 g (57 mmól) (6-metoxi-naft-l-il)-ecetsav-etil-észtert, a kapott oldatot 110 °C-ra melegítettük olajfürdőn, majd hozzáadtunk 1,45 g (63 mmól) nátriumból és 30 ml etanolból frissen készített nátrium-etilát-oldatot 45 perc alatt, az alkohol teljes kidesztillálása közben. A visszamaradt anyagot további 1 órán keresztül melegítettük, majd 100 ml víz és vizes sósavoladat elegyével pH = 1 értékig hidrolizáltuk, majd kétszer 150 ml diklór-metánnal hidrolizáltuk. Szárítás és a szerves fázis bepárlását követően 20 g nyersterméket kaptunk, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként hexán és dietil-éter először 95 : 5 térfogatarányú, majd 80: 20 térfogatarányú elegyét használtuk. így 14,5 g (46 mmól) diésztert különítettünk el.
7.3 2-(6-metoxi-naft-l-il)-propán-l,3-diol előállítása
150 ml tetrahidrofuránban feloldottunk 31 g (98 mmól) 2-(6-metoxi-naft-l-il)-propándikarbonsav-dietil-észtert és az így kapott oldatot hozzáadtuk 150 ml tetrahidrofuránban szuszpendált 7,5 g (197 mmól) mennyiségű lítium-alumínium-hidridhez, A kapott elegyet visszafolyatás közben forraltuk 6 óra hosszat, majd lehűtöttük és hidrolizáltuk olyan módon, hogy először
7,5 g vizet, majd 21 g 10 m%-os vizes szódaoldatot, ezt követően pedig 7,5 g vizet adtunk hozzá, majd 21 g 10 m%-os vizes szódaoldat és megint 7,5 g víz beadagolása következett. Az elegyet 1 óra hosszat kevertettük 50 °C-on, majd leszűrtük, a szilárd anyagot meleg tetrahidrofuránnal mostuk, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot felvettük kloroformmal, az így kapott oldatot kétszer mostuk vízzel, majd szárítottuk és ledesztilláltuk az oldószert. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként először 1 : 1 térfogatarányú hexán/etilacetát elegyet, majd tiszta etil-acetátot használtunk. így
9,5 g (41 mmól) dióit kaptunk.
7.4 N-[5-(6-metoxi-naft-l-il)-l,3-dioxán-2-il]-metil-acetamid előállítása
200 ml benzolt tartalmazó lombikba beletettünk 2,3 g (10 mmól) 2-(6-metoxi-naft-l-il)-propán-l,3-diolt, 0,45 g para-toluolszulfonsavat és 1,6 g (11 mól) N-(2,2dimetoxi-et-l-il)-acetamidot. Az elegyet 60 °C-on tartottuk 1 óra hosszat, majd csökkentett nyomáson eltávolítottuk az oldószert. A maradékot felvettük 200 ml benzollal, 1 óra hosszat ismét 60 °C-on tartottuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként kloroform és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használtuk. Etil-acetátból végzett átkristályosítást követően végül 1,2 g (3,8 mmól) terméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 158 °C.
8. példa [5-16-metoxi-naft-l-ill-l ,3-dioxán-2-il)-metil]karbamidsav-metil-észter (137. sz. vegyület) előállítása
Három óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben 200 ml benzol, 3 g (13 mmól) 2-(6-metoxi-naft-l-il)propán-l,3-diol, 1,5 g (14 mmól) 2,2-dimetoxi-etilamin és 50 ml sósavgázzal telített dietil-éter elegyét. Az oldószereket ezt követően ledesztilláltuk csökkentett nyomáson, a maradékot felvettük kloroformmal, a kapott oldathoz kálium-karbonát-oldatot adtunk, a szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot felvettük 100 ml kloroformmal, az oldathoz hozzáadtunk 2,6 g (26 mmól) trietil-amint, majd cseppenként - 1,35 g (14 mmól) klór-hangyasav-metilésztert és a kapott elegyet több óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén.
A szerves fázist először savas, majd lúgos közeggel mostuk, szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékul kapott olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként kloroform és etanol 99 : 1 térfogatarányú elegyét használtuk. Etil-acetátból végzet átkristályosítás után végül
1,9 g (5,7 mmól) mennyiségű tiszta terméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 142-144 °C volt.
9. példa
N-[3-(5-/6-metoxi-nafi-l-il/-l,3-dioxán-2-il)-propil]-acetamid (a 138. sz. vegyület) előállítása (diekvatorális transz konfigurációs formában)
9.1 N-(4,4-dietoxi-but-l-il)-acetamid előállítása 600 ml benzolban szuszpendáltunk 32 g
HU 208 432 Β (198 mmól) 4,4-dietoxi-but-l-il-amint és 24 g (174 mmól) kálium-karbonátot, majd a kapott szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadtunk cseppenként, a reflux-hőmérsékleten 100 ml benzolban feloldott, 20 g (196 mmól) ecetsavanhidridet. A kapott ele- 5 gyet 15 percen át forraljuk visszafolyatás közben, majd - lehűlés után - a csapadékot kiszűrtük és a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot 300 ml dietil-éterben növényi eredetű aktív szénnel kezeltük. Szűrés és a szűrlet csökkentett nyomáson való bepárlását követően 37,3 g olajos terméket kapunk, amelynek a törésmutatója (n§) 1,4472.
9.2 [N-3-(5-/6-metoxi-naft-l-il/-l,3-dioxán-2-il)propil]-acetamid előállítása 300 ml benzolt tartalmazó lombikba beletettünk
9,5 g (41 mmól) 2-(6-metoxi-naft-l-il)-propán-l,3-diolt, 1 g para-toluol-szulfonsavat és 9,2 g (45 mmól) N-(4,4-dietoxi-but-l-il)-acetamidot.
A kapott elegyet 2 órán keresztül kevertettük 50 ’Con, majd szárazra pároltuk. A maradékhoz hozzáadtunk 300 ml benzolt és megismételtük a műveletet. A kapott maradékhoz hozzáadtunk még egyszer 300 ml benzolt, valamint 1,4 g (7 mmól) N-(4,4-dietoxi-but-l-il)-acetamidot és az így kapott elegyet 1 óra hosszat kevertettük 50 °C-on.
Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálással tisztítottuk, etil-acetát eluálószer alkalmazásával. Növényi eredetű aktív szénnel végzett kezelést követően 11,6 g anyagot kaptunk, amelyet kétszer átkristályosítottunk etil-acetátból. Végül 7,6 g (22 mól) tiszta terméket különítettünk el, amelynek az olvadáspontja 146 ’C.
Az I. táblázatban adatokat közlünk néhány, a találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület kémiai szerkezetére és fizikai tulajdonságaira vonatkozóan. Az „Ar” oszlopban szereplő C6HX csoport olyan fenilcsoportot jelöl, amely 5-x szubsztituenssel helyettesítve van; a C1OH7_X-(1)-, valamint a C10H7_x-(2)- csoport - az említési sorrendben 1-naftilés 2-naftil-csoportot jelöl, amelyek 7-x szubsztituenssel rendelkeznek; és a cC3H5 a ciklopropilcsoport jelölése.
Az „R2” oszlopban szereplő C2H5, íC3H7, iC4H9 és tC4H9 etilcsoportot, izopropilcsoportot, izobutilcsoportot és tercier-butil-csoportot jelent, az említés sorrendjében.
A „T/C” oszlopban található számok az adott vegyületek transz- és cisz-izomereinek arányára adnak felvilágosítást az előállított terméket illetően.
1. táblázat
A találmány szerinti eljárással előállított néhány (I) általános képletű vegyület kémiai szerkezetére és fizikai tulajdonságaira vonatkozó adatok
Ssz. | Ar | m | n | R1 | r2 | Só* | T/C | OpCC) |
1 | c6h5- | 0 | 2 | ch3 | ch3 | HC1 | 100/0 | 96-98 |
2 | 0 | 3 | H | H | HC1 | 100/0 | 175-176 | |
3 | CeHj- | 0 | 3 | H | ch3 | HC1 | 100/0 | 188-190 |
4 | c6h5- | 0 | 3 | Η | coch3 | 100/0 | 103-104 | |
5 | c6h5- | 0 | 3 | H | coc2h5 | 100/0 | 92-93 | |
6 | c6h5- | 0 | 3 | H | COtC4H9 | 100/0 | 114-115 | |
7 | c6h5- | 1 | 1 | H | coch3 | 55/45 | n® = 1,5280 | |
8 | c6h5- | 1 | 2 | H | coch3 | 85/15 | 96 | |
9 | c6h5- | 1 | 3 | H | coch3 | 60/40 | 72 | |
10 | 2-F-C6H4- | 1 | 1 | H | coch3 | 60/40 | 84-86 | |
11 | 2-F-C6H4- | 1 | 2 | H | coch3 | 90/10 | 94-96 | |
12 | 2-F-C6H4- | 1 | 3 | H | COCHj | 90/10 | 83-85 | |
13 | 2-F-C6H4- | 1 | 3 | H | COOC2H5 | 100/0 | 96-98 | |
14 | 3-F-C6H4- | 1 | 1 | H | coch3 | 90/10 | 94-96 | |
15 | 3-F-C6H4- | 1 | 2 | H | coch3 | 85/15 | 90-91 | |
16 | 3-F-C6H4- | 1 | 3 | H | COCHj | 80/20 | 76-78 | |
17 | 4-F-C6H4- | 0 | 1 | H | COCH3 | 100/0 | 93-95 | |
18 | 4-F-C6H4- | 0 | 1 | H | COOCHj | 100/0 | 87-89 | |
19 | 4-F-C6H4- | 0 | 1 | ch3 | COCH3 | 75/25 | 46-48 | |
20 | a-f-c6h4- | 0 | 1 | ch3 | COOCHj | 100/0 | 43-45 | |
21 | 4-F-C6H4- | 0 | 2 | H | COCHj | 100/0 | 142-143 | |
22 | 4-F-C6H4- | 0 | 2 | H | COOCH3 | 100/0 | 92-94 |
HU 208 432 Β
Ssz. | Ar | m | n | R. | r2 | Só* | T/C | OpfC) |
23 | 4-f-c6h4- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 100-102 | |
24 | 4-F-C6H4- | 0 | 3 | H | cooch3 | 100/0 | 70-72 | |
25 | 4-F-C6H4- | 1 | 1 | H | coch3 | 90/10 | 119-120 | |
26 | 4-f-c6h4- | 1 | 2 | H | coch3 | 95/5 | 136-137 | |
27 | 4-F-C6H4- | 1 | 3 | H | coch3 | 90/10 | 118-120 | |
28 | 2-Cl-C6H4- | 0 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 104-106 | |
29 | 2-Cl-C6H4- | 0 | 2 | H | coch3 | 100/0 | 100-102 | |
30 | 2-Cl-C6H4- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 118-120 | |
31 | 2-Cl-C6H4- | 1 | 1 | H | coch3 | 90/10 | 110-111 | |
32 | 2-Cl-C6H4- | 1 | 2 | H | coch3 | 70/30 | 89-91 | |
33 | 2-Cl-C6H4- | 1 | 3 | H | coch3 | 60/40 | 62-64 | |
34 | 3-CI-C6H4- | 0 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 122-124 | |
35 | 3-Cl-C6H4- | 0 | 1 | H | cooch3 | 100/0 | 72-74 | |
36 | 3-Cl-C6H4- | 0 | 2 | H | coch3 | 100/0 | 112-114 | |
37 | 3-Cl-C6H4- | 0 | 2 | H | cooch3 | 100/0 | 88-90 | |
38 | 3-Cl-C6H4- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 93-95 | |
39 | 3-Cl-C6H4- | 0 | 3 | H | cooch3 | 100/0 | 46-48 | |
40 | 3-Cl-C6H4- | 1 | 1 | H | coch3 | 90/10 | 121-122 | |
41 | 3-Cl-C6H4- | 1 | 2 | H | coch3 | 80/20 | 110-111 | |
42 | 3-Cl-C6H4- | 1 | 3 | H | coch3 | 85/15 | 80-82 | |
43 | 4-Cl-C6H4- | 0 | 1 | H | H | HCI | 100/0 | 270-272 |
44 | 4-Cl-C6H4- | 0 | 1 | H | CHO | 100/0 | 112-114 | |
45 | 4-Cl-C6H4- | 0 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 112-114 | |
46 | 4-Cl-C6H4- | 0 | 1 | H | cooch3 | 100/0 | 102-103 | |
47 | 4-Cl-C6H4- | 0 | 1 | ch3 | ch3 | HCI | 100/0 | 238-240 |
48 | 4-Cl-C6H4- | 0 | 1 | ch3 | cooch3 | 100/0 | 60-62 | |
49 | 4 C1-C6H4- | 0 | 2 | H | coch3 | 100/0 | 162-163 | |
50 | 4-Cl-C6H4- | 0 | 2 | H | COOCHj | 100/0 | 118-120 | |
51 | 4-Cl-C6H4- | 0 | 3 | H | ch3 | HCI | 100/0 | 136-138 |
52 | 4—C1-C6H4- | 0 | 3 | H | CHO | 100/0 | 114-116 | |
53 | 4-Cl-C6H4- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 103-105 | |
54 | 4-Cl-C6H4- | 0 | 3 | H | cooch3 | 100/0 | 88-90 | |
55 | 4-Cl-C6H4- | 0 | 3 | ch3 | coch3 | 100/0 | 56-58 | |
56 | 4-Cl-C6H4- | 0 | 4 | H | coch3 | 100/0 | 144-145 | |
57 | 4-Cl-C6H4- | 0 | 4 | ch3 | ch3 | HCI | 100/0 | 195-196 |
58 | 4-Cl-C6H4- | 1 | 1 | H | coch3 | 60/40 | 95 | |
59 | 4-Cl-C6H4- | 1 | 2 | H | COOCHj | 85/15 | 84-86 | |
60 | 4-Cl-C6H4- | 1 | 3 | H | coch3 | 60/40 | 100 | |
61 | 3,^C12-C6H3- | 0 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 136-137 | |
62 | 3,4-Cl2-C6H3- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 131-132 | |
63 | 4-Br-C6H4- | 0 | 2 | H | coch3 | 100/0 | 162-163 | |
64 | 4-Br-C6H4- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 112-114 | |
65 | 2-CH3-C6H4- | 0 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 129-130 | |
66 | 2-CH3-C6H4- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 118-120 |
HU 208 432 Β
Ssz. | Ar | m | n | Rí | r2 | Só* | T/C | Op (’C) |
67 | 2-CH3-C6H4- | 0 | 3 | ch3 | coch3 | 100/0 | ng= 1,529 | |
68 | 2-CH3-C6H4- | 1 | 3 | H | coch3 | 80/20 | 52-54 | |
69 | 3-CH3-C6H4- | 0 | 1 | H | COCH3 | 100/0 | 120-121 | |
70 | 3-CH3-C6H4- | 0 | 3 | H | COCH3 | 100/0 | 72-73 | |
71 | 3-CH3-C6H4- | 1 | 1 | H | COCH3 | 90/10 | 92-93 | |
72 | 3-CH3-C6H4- | 1 | 2 | H | coch3 | 100/0 | 99-100 | |
73 | 3-CH3-C6H4- | 1 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 86-87 | |
74 | 4-CH3-C6H4- | 0 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 134-135 | |
75 | 4-CH3-C6H4- | 0 | 1 | ch3 | ch3 | HCI | 100/0 | 234-235 |
76 | 4-CH3-C6H4- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 124-125 | |
77 | 4-CH3-C6H4- | 1 | 1 | H | coch3 | 50/50 | 89-90 | |
78 | 4-CH3-C6H4- | 1 | 2 | H | coch3 | 100/0 | 137-138 | |
79 | 4-CH3-C6H4- | 1 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 122-123 | |
80 | 4-tC4H9-C6H4- | 1 | 1 | H | coch3 | 50/50 | Πβ = 1,5040 | |
81 | 4-tC4H9-C6H4- | 1 | 3 | H | coch3 | 60/40 | 46-48 | |
82 | 2,3-(CH3)2-C6H3- | 1 | 1 | H | coch3 | 80/20 | 114-116 | |
83 | 2,3-<CH3)2-C6H3- | 1 | 2 | H | coch3 | 100/0 | 120-121 | |
84 | 2,3-(^3)2-0^3- | 1 | 3 | H | coch3 | 90/10 | 89-90 | |
85 | 2,54CH3)2-C6H3- | 1 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 107-108 | |
86 | 2,5-(CH3)2-C6H3- | 1 | 1 | H | cooch3 | 100/0 | 84-85 | |
87 | 2,54CH3)2-C6H3- | 1 | 2 | H | coch3 | 85/15 | 97-98 | |
88 | 2,5-(CH3)2-C6H3- | 1 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 95-96 | |
89 | 2-CH3O-C6H4- | 0 | 1 | H | COCHj | 90/10 | 96-98 | |
90 | 2-CH3O-C6H4- | 0 | 2 | H | coch3 | 90/10 | 88-90 | |
91 | 2-CH3O-C6H4- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 98-100 | |
92 | 2-CH3O-C6H4- | 1 | 1 | H | coch3 | 60/40 | 82-83 | |
93 | 2-CH3O-C6H4- | 1 | 2 | H | coch3 | 90/10 | 87-89 | |
94 | 2-CH3O-C6H4- | 1 | 3 | H | coch3 | 95/5 | 96-98 | |
95 | 3-CH3O-C6H4- | 0 | 1 | H | coch3 | 90/10 | 90-92 | |
96 | 3-CH3O-C6H4- | 0 | 2 | H | coch3 | 90/10 | 88-90 | |
97 | 3-CH3O-C6H4- | 0 | 3 | H | COCHj | 85/15 | 88-90 | |
98 | 3-CH3O-C6H4- | 1 | 2 | H | coch3 | 90/10 | 108-110 | |
99 | 3-CH3O-C6H4- | 1 | 3 | H | coch3 | 75/25 | 100-102 | |
100 | 4-CH3O-C6H4- | 0 | 1 | H | H | HC1 | 100/0 | 247-248 |
101 | 4-CH3O-C6H4- | 0 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 117,5-118 | |
102 | 4-CH3O-C6H4- | 0 | 1 | ch3 | ch3 | HCI | 100/0 | 210 |
103 | 4-CH3O-C6H4- | 0 | 2 | ch3 | ch3 | HCI | 100/0 | 168-170 |
104 | 4-CH3O-C6H4- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 99-99,5 | |
105 | 4-CH3O-C6H4- | 0 | 3 | H | coc2h5 | 100/0 | 79-80 | |
106 | 4-CH3O-C6H4- | 0 | 4 | ch3 | ch3 | HCI | 100/0 | 175-178 |
107 | 4-CH3O-C6H4- | 1 | 1 | H | coch3 | 90/10 | 85-86 | |
108 | 4-CH3O-C6H4- | 1 | 2 | H | coch3 | 65/35 | 89-90 | |
109 | 4-CH3O-C6H4- | 1 | 3 | H | coch3 | 50/50 | 65-66 | |
110 | 3,MCH3O)2-C6H3- | 0 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 134-136 |
HU 208 432 Β
Ssz, | Ar | m | n | Rí | r2 | Só* | T/C | OpCC) |
111 | 3,4-(CH3O)2-C6H3- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 115-116 | |
112 | 3-CF3-C6H4- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 72-74 | |
113 | 3-CF3-C6H4- | 1 | 1 | H | coch3 | 70/30 | 117-118 | |
114 | 3-CF3-C6H4- | 1 | 1 | H | cooch3 | 65/35 | 58-60 | |
115 | 3-CF3-C6H4- | 1 | 3 | H | COCH3 | 100/0 | 89-90 | |
116 | 3-CF3-4-F-C6H3- | 1 | 2 | H | coch3 | 60/40 | 58-60 | |
117 | 3-CF3-4-F-C6H3- | 1 | 3 | H | coch3 | 55/45 | 39-43 | |
118 | CioH7-(1)- | 0 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 140-142 | |
119 | C1oH7-(1)- | 0 | 2 | H | coch3 | 80/20 | 136-139 | |
120 | CioH7-(1)- | 0 | 3 | H | H | HC1 | 100/0 | 191-192 |
121 | C1oH7-(1)- | 0 | 3 | H | ch3 | HC1 | 100/0 | 142-144 |
122 | C1oH7-(1)- | 0 | 3 | H | CHO | 100/0 | 108-110 | |
123 | C,oH7-(1)- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 158-160 | |
124 | c10h7-(1)- | 0 | 3 | H | cooch3 | 100/0 | 80-82 | |
125 | CioH7-(1)- | 0 | 3 | H | cooc2h5 | 100/0 | 93-94 | |
126 | cioh7-(1)- | 0 | 3 | H | COOíC3H7 | 100/0 | 118-120 | |
127 | c10h7-(1)- | 0 | 3 | H | COO1C4H9 | 100/0 | 78-80 | |
128 | c10h7-(1)- | 0 | 3 | ch3 | coch3 | 100/0 | ηθ = 1,5752 | |
129 | CioH7-(1)- | 1 | 1 | H | coch3 | 60/40 | 136 | |
130 | C10h7-(1)- | 1 | 2 | H | cooch3 | 100/0 | 86 | |
131 | c10h7-(1)- | 1 | 3 | H | coch3 | 60/40 | 105 | |
132 | 4-C1-C1oH6-(1)- | 0 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 188-190 | |
133 | 4-C1-CioH6-<1)- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 140-142 | |
134 | 6-Cl-C10H6-(l)- | 0 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 166-168 | |
135 | 6-C1-C1oH6-(1)- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 160-162 | |
136 | 6-CH3O-C10H6-(l)- | 0 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 158 | |
137 | 6-CH3O-Ci0H6-(1)- | 0 | 1 | H | COOCHj | 100/0 | 142-144 | |
138 | 6-CH3O-C)0H6-(D- | 0 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 146 | |
139 | 7-CH3O-C10H6-(l)- | 0 | 1 | H | coch3 | 90/10 | 138-140 | |
140 | 7-CH30-CioH6-(1)- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 132-134 | |
141 | 6-cC3H5CH2O-C10H6-(1)- | 0 | 3 | H | COCH3 | 90/10 | 124-126 | |
142 | C,oH7-(2)- | 0 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 138-140 | |
143 | C1oH7-(2)- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 135-136 | |
144 | C1oH7-(2)- | 1 | 1 | H | coch3 | 60/40 | 116 | |
145 | C1oH7-(2)- | 1 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 106 | |
146 | 6-CH3-C1oH6-(2)- | 0 | 1 | H | coch3 | 100/0 | 180-182 | |
147 | 6-CH3-C1oH6-(2)- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 140-142 | |
148 | 6-CH3O-C10H6-(2)- | 0 | 1 | H | coch3 | 90/10 | 132-134 | |
149 | 6-CH3O-C10H6-(2)~ | 0 | 3 | H | coch3 | 95/5 | 126-128 | |
150 | 6-cC3H5CH2O-C 10H6-(2)- | 0 | 3 | H | coch3 | 100/0 | 118-120 |
* Adat hiánya esetén szabad bázisról van szó.
HU 208 432 B
A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei azt bizonyítják, hogy a (I) általános képletű vegyületek gyógyhatásúak.
így különböző kísérleti modellek keretén belül vizsgáltuk az előállított vegyületek potenciális görcsoldó aktivitását egerek esetében, az E. A. Swinyard és J.
H. Woodhead által leírt módszerrel (Antiepileptic Drugs: Experimental detection, quantification and evaluation of anticonvulsants, Raven Press, New York, 1982, 11-125. oldalak; a könyv szerzői: D. M. Woodbury, J. K. Penry és C. E. Pippenger). A vizsgálatok során a görcsöket maximális elektrosokkal, a mortalitást pedig bikukullinnal vagy sztrichninnel váltottuk ki.
Ezeknél a vizsgálatoknál a legaktívabb vegyületeknek a DA5()-értéke - vagyis az az aktív dózis, amely 50%-kal gátolja a különböző, görcsöket okozó szerekkel kiváltott görcsöket vagy moralitást - intraperitoneális adagolás esetén 20 mg/kg, orális adagolás esetén pedig 40 mg/kg körül van.
Az előállított vegyületeket vizsgáltuk egy másik módszer szerint is, amelyet C. Fleury ismertetett „Új, »agrippement teszt«-nek nevezett módszer egerek izomerejének a mérésére” című cikkében [Arch. Sci. (Genf), 10, 107-113 (1957)]. Ennél a vizsgálatnál a legaktívabb vegyületek orális adagolás esetén a maximális, 600 mg/kg kísérleti dózisban nem fejtettek ki hatást.
Végül egy másik, „rota rod”-nak nevezett vizsgálat - amelyet N. W. Dunham és T. S. Miya ismertetett az „Egyszerű készülék patkányok és egerek neurológiai hiányosságainak detektálására” című cikkében, amely a J. Am. Pharm. Associationben jelent meg [46, 208209 (1957)] - segítéségével kimutattuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek görcsoldó tulajdonságaiknak köszönhetően - alkalmazhatók az epilepszia kezelésére is.
Fontolóra lehet venni az előállított vegyületek alkalmazását más betegségek, így görcsös állapotok, mozgászavarok és depressziós állapotok kezelésére is.
A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagokat ki lehet szerelni minden olyan gyógyszerkészítményeknél szokásos formában, amely lehetővé teszi az így kapott, ugyancsak a találmányunk tárgyát képező eljárással előállított készítményeknek az enterális vagy parenterális adagolását. Ezek a megfelelő kötőanyagokkal készül kiszerelési formák lehetnek például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok, iható vagy injektálható oldatok vagy szuszpenziók, amelyeknek az adagolásával biztosítani lehet a hatóanyag szervezetbe juttatását napi 5-15 mg/kg dózisban.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás 2-(amino-alkil)-5-(aril-alkil)-l,3-dioxánszármazékok, sztereoizomerek és/vagy savaddíciós sók alakjában való előállítására, amelyeknek (I) általános képletében- m jelentése 0 vagy 1;- n jelentése 1,2, 3 vagy 4;- R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;- R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, COR’ általános képletű csoport - ahol R’ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport lehet - vagy COOR” általános képletű alkoxi-karbonil-csoport, amelyben R”1- 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport lehet; és- Ar jelentése fenilcsoport - amely egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesítve van a következők közül: halogénatomok, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és trifluor-metil-csoport -, illetve 1-naftil- vagy
- 2- naftil-csoport, amely utóbbiak adott esetben helyettesítve lehetnek egy halogénatommal, metilcsoporttal, metoxi-csoporttal vagy ciklopropilmetoxi-csoporttal;azzal jellemezve, hogy olyan diolokat, amelyeknek (II) általános képletében m és Ar jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk olyan acetálokkal, amelyeknek (III) általános képletében n, Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, R pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. (Elsőbbsége: 1991. 06. 14.)2. Eljárás 2-(amino-alkil)-5-(aril-alkil)-l,3-dioxánszármazékok sztereoizomerek és/vagy savaddíciós sók alakjában való előállítására, amelyeknek (I) általános képletében- m jelentése 0 vagy 1;- n jelentése 1,2, 3 vagy 4;- R[ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;- R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, COR’ általános képletű csoport - ahol R’ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport lehet - vagy COOR” általános képletű alkoxi-karbonil-csoport, amelyben R” 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport lehet; és- Ar jelentése fenilcsoport - amely egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesítve van a következők közül: halogénatomok, metilcsoport, metoxicsoport és trifluor-metil-csoport -, illetve 1-naftil- vagy 2-naftil-csoport;azzal jellemezve, hogy olyan diolokat, amelyeknek (II) általános képletében m és Ar jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk olyan acetálokkal, amelyeknek (III) általános képletében n, R! és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, R pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. (Elsőbbsége: 1990. 06. 15.)
- 3. Eljárás 2-(amino-alkil)-5-(aril-alkil)-l,3-dioxánszármazékok sztereoizomerek és/vagy savaddíciós sók alakjában való előállítására, amelyeknek (I) általános képletében- m jelentése 0;- n jelentése 1 vagy 3;- Rt jelentése hidrogénatom;- R2 jelentése acetil- vagy metoxi-karbonil-csoport, és- Árjelentése 6-metoxi-l-naftil-csoport;HU 208 432 B azzal jellemezve, hogy olyan diolokat amelyeknek (II) általános képletében m és Ar jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk olyan acetálokkal, amelyeknek (ΠΙ) általános képletében n, R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, R pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. (Elsőbbsége: 1991.04. 15.)
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületek reagáltatásával N-[3-(5-/l-naftil/-l,3-dioxán-2-il)-propil]-acetamidot állítunk elő. (Elsőbbsége: 1990. 06. 15.)
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületek reagáltatásávalN-[3-(5-/6-metoxi-naft-l-il/-l,3-dioxán-2-il)-propil]acetamidot állítunk elő. (Elsőbbsége: 1991.04. 15.)
- 6. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 2-(amino-alkil)-5-(arilalkil)-l,3-dioxán-származékokat, sztereoizomerjeiket vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - ahol a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott -, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagokat - ismert módon - gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1991.06. 14.)HU 208 432 Β Int.Cl.5: C07D319/06RcokciovazUáAr- (CH2)m(II)OHOHKiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9007483A FR2663330B1 (fr) | 1990-06-15 | 1990-06-15 | 0derives de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique. |
FR9104578A FR2675143B3 (fr) | 1991-04-15 | 1991-04-15 | Derives de 2-(aminoalkyl)-5-naphtyl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU911992D0 HU911992D0 (en) | 1991-12-30 |
HUT59124A HUT59124A (en) | 1992-04-28 |
HU208432B true HU208432B (en) | 1993-10-28 |
Family
ID=26228078
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU911992A HU208432B (en) | 1990-06-15 | 1991-06-14 | Process for producing 2-/amino-alkyl/-5-/aryl-alkyl/-1,3-dioxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5192797A (hu) |
EP (1) | EP0461958B1 (hu) |
JP (1) | JPH0813808B2 (hu) |
KR (1) | KR920000744A (hu) |
AT (1) | ATE111460T1 (hu) |
AU (1) | AU643290B2 (hu) |
CA (1) | CA2044699A1 (hu) |
CZ (1) | CZ280084B6 (hu) |
DE (1) | DE69103968T2 (hu) |
DK (1) | DK0461958T3 (hu) |
ES (1) | ES2064057T3 (hu) |
FI (1) | FI912888A (hu) |
HU (1) | HU208432B (hu) |
IE (1) | IE65067B1 (hu) |
IL (1) | IL98454A (hu) |
NO (1) | NO177995C (hu) |
NZ (1) | NZ238557A (hu) |
PL (1) | PL164840B1 (hu) |
PT (1) | PT97991B (hu) |
SK (1) | SK278142B6 (hu) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2714058B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-01-19 | Synthelabo | Dérivés de 1,3-dioxane trisubstitués, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
FR2714055B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-01-19 | Synthelabo | Dérivés de 5-(arylalkyl)-1,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
FR2714056B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-01-19 | Synthelabo | Dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxane, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
FR2720939B1 (fr) * | 1994-06-08 | 1996-07-12 | Synthelabo | Utilisation de dérivés de N-[[5-(naphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]alkyl] acétamide pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement des désordres neurodégénératifs. |
FR2742152B1 (fr) * | 1995-12-06 | 1998-01-16 | Synthelabo | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2764287B1 (fr) * | 1997-06-05 | 1999-07-16 | Synthelabo | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique |
AU8025198A (en) * | 1997-06-05 | 1998-12-21 | Sanofi-Synthelabo | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application |
FR2843964B1 (fr) * | 2002-08-29 | 2004-10-01 | Sanofi Synthelabo | Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
GB2397067B (en) * | 2002-12-23 | 2005-05-11 | Destiny Pharma Ltd | Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation |
EP1604654A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia |
GB2415372A (en) | 2004-06-23 | 2005-12-28 | Destiny Pharma Ltd | Non photodynamical or sonodynamical antimicrobial use of porphyrins and azaporphyrins containing at least one cationic-nitrogen-containing substituent |
WO2010003624A2 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Sanofi-Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1554878A (hu) * | 1967-12-12 | 1969-01-24 | ||
US4116670A (en) * | 1977-04-04 | 1978-09-26 | Velsicol Chemical Company | Dioxane substituted amides |
US4097491A (en) * | 1977-06-10 | 1978-06-27 | Velsicol Chemical Corporation | N-Dialkoxyalkyl-N-dioxanalkylene-α-haloalkanamides |
-
1991
- 1991-06-05 DK DK91401461.8T patent/DK0461958T3/da active
- 1991-06-05 ES ES91401461T patent/ES2064057T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 DE DE69103968T patent/DE69103968T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 EP EP91401461A patent/EP0461958B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 AT AT91401461T patent/ATE111460T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-11 IL IL9845491A patent/IL98454A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 KR KR1019910009826A patent/KR920000744A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-06-14 NZ NZ238557A patent/NZ238557A/en unknown
- 1991-06-14 US US07/714,182 patent/US5192797A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-14 PT PT97991A patent/PT97991B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 FI FI912888A patent/FI912888A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-14 CA CA002044699A patent/CA2044699A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-14 NO NO912298A patent/NO177995C/no unknown
- 1991-06-14 HU HU911992A patent/HU208432B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 AU AU78433/91A patent/AU643290B2/en not_active Ceased
- 1991-06-14 SK SK1837-91A patent/SK278142B6/sk unknown
- 1991-06-14 JP JP3143090A patent/JPH0813808B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-14 PL PL91290676A patent/PL164840B1/pl unknown
- 1991-06-14 CZ CS911837A patent/CZ280084B6/cs unknown
- 1991-06-14 IE IE204591A patent/IE65067B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU643290B2 (en) | 1993-11-11 |
IE65067B1 (en) | 1995-10-04 |
PT97991B (pt) | 1998-11-30 |
EP0461958A1 (fr) | 1991-12-18 |
PL164840B1 (pl) | 1994-10-31 |
EP0461958B1 (fr) | 1994-09-14 |
NO177995B (no) | 1995-09-25 |
CZ280084B6 (cs) | 1995-10-18 |
US5192797A (en) | 1993-03-09 |
JPH0813808B2 (ja) | 1996-02-14 |
CA2044699A1 (en) | 1991-12-16 |
PT97991A (pt) | 1992-03-31 |
DE69103968D1 (de) | 1994-10-20 |
FI912888A0 (fi) | 1991-06-14 |
NO912298D0 (no) | 1991-06-14 |
KR920000744A (ko) | 1992-01-29 |
NO912298L (no) | 1991-12-16 |
NO177995C (no) | 1996-01-03 |
HU911992D0 (en) | 1991-12-30 |
IE912045A1 (en) | 1991-12-18 |
SK278142B6 (en) | 1996-02-07 |
IL98454A0 (en) | 1992-07-15 |
FI912888A (fi) | 1991-12-16 |
PL290676A1 (en) | 1991-12-16 |
JPH04230277A (ja) | 1992-08-19 |
DE69103968T2 (de) | 1995-03-23 |
ES2064057T3 (es) | 1995-01-16 |
CS183791A3 (en) | 1992-01-15 |
IL98454A (en) | 1996-07-23 |
NZ238557A (en) | 1992-04-28 |
DK0461958T3 (da) | 1995-02-20 |
ATE111460T1 (de) | 1994-09-15 |
HUT59124A (en) | 1992-04-28 |
AU7843391A (en) | 1991-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2107484C (fr) | Nouveaux arylalkyl(thio)amides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
RU2167152C2 (ru) | N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления | |
FR2689124A1 (fr) | Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
CA2481392A1 (fr) | Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
HU208432B (en) | Process for producing 2-/amino-alkyl/-5-/aryl-alkyl/-1,3-dioxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
EP0172096A1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
CA2055326A1 (fr) | Derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JPH04327564A (ja) | 新規アシルアミノフェノール化合物、それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
FR2643079A1 (fr) | Derives d'ethanediol-1,2 et leurs sels, leur procede de fabrication, et agents d'amelioration de la fonction cerebrale les comprenant | |
KR940003491B1 (ko) | 4,4-이중 치환된 피페리딘 유도체와 그 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 | |
WO1998052935A1 (fr) | Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP1047664B1 (fr) | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2784375A1 (fr) | Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
AU705747B2 (en) | 5-Naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
AU705431B2 (en) | Indanylpiperidines as melatonergic agents | |
FR2477545A1 (fr) | Nouveaux 3-imidazolino-1-chromannes, utiles notamment comme hypolipidemiants, et leur procede de preparation | |
EP0259228B1 (fr) | Dérivés 5-aminoéthylés de l'oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
FR2649981A1 (fr) | Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
FR2717803A1 (fr) | Dérivés substitués d'hétérocycles azotés et leurs isomères, actifs sur le système nerveux central, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
CH617173A5 (hu) | ||
FR2801885A1 (fr) | Nouveaux derives (dihydro)benzoxaziniques et (dihydro) benzothiaziniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CA2037638A1 (fr) | Pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-f] diazepines [1,4] leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2625503A1 (fr) | Derives de dioxazocine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
FR2537970A1 (fr) | Nouveaux derives aminoalkoxy aromatiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
FR2663330A1 (fr) | 0derives de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |