PL164840B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminoalklio-5-aryloalkilo-1.3-dioksanu PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminoalklio-5-aryloalkilo-1.3-dioksanu PL PL

Info

Publication number
PL164840B1
PL164840B1 PL91290676A PL29067691A PL164840B1 PL 164840 B1 PL164840 B1 PL 164840B1 PL 91290676 A PL91290676 A PL 91290676A PL 29067691 A PL29067691 A PL 29067691A PL 164840 B1 PL164840 B1 PL 164840B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
principle
coch3
general formula
alkyl
Prior art date
Application number
PL91290676A
Other languages
English (en)
Other versions
PL290676A1 (en
Inventor
Bernard Raizon
Yannick Evanno
Odette Legalloudec
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9007483A external-priority patent/FR2663330B1/fr
Priority claimed from FR9104578A external-priority patent/FR2675143B3/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of PL290676A1 publication Critical patent/PL290676A1/xx
Publication of PL164840B1 publication Critical patent/PL164840B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- amino-alkilo-5-aryloalkilo-1,3-dioksanu o ogólnym wzorze 1, w którym m oznacza 0 lub 1, n oznacza 1, 2, 3 lub 4, R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe alkano- ilowa o wzorze w którym R' oznacza atom wodoru lub prosta lub rozgaleziona grupe C1 -C4-alkilowa, . . . trans, a takze w postaci wolnych zasad lub soli addycyj- nych z kwasami, znamienny tym, ze diol o ogólnym wzo- rze 2, w którym m i Ar maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z acetalem o ogólnym wzorze 3, w którym n, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe C1 -C4-alkilowa. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- amino-alkilo-5-aryloalkilo-1,3-dioksanu o ogólnym wzorze 1, w którym m oznacza 0, n oznacza 1 lub 3, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe acetylowa . . . trans, a takze w postaci wolnych zasad lub soli addycyj- nych z kwasami, znamienny tym, ze diol o ogólnym wzo- rze 2, w którym m i Ar maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z acetalem o ogólnym wzorze 3, w którym n, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe C1 -C4-alkilowa. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- amino-alkilo-5-aryloalkilo-1,3-dioksanu o ogólnym wzorze 1, w którym m oznacza 0 lub 1, n oznacza 1, 2 ,3 lub 4, R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa,. . wolnych zasad lub soli addycyjnych z kwasami, zna- mienny tym, ze diol o ogólnym wzorze 2, w którym m i Ar maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aceta- lem o ogólnym wzorze 3, w którym n, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe C1 -C4-alkilowa. W z ó r 2 Wzór 3 W z ó r 1 Schemat PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jsst sposób wytwarzania nouych pochodnych 2-aminoalkilo-5aryloalkilo-1,3-dioksanu o ogólnym wzorze 1, w którym m oznacza 0 lud 1, n oznacza 12,3 lud 4, Ri oznacza atom wodoru lud grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę alkanoilową o wzorze COR', w którym R' oznacza atom wodoru lud prostą, lud rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, aldo grupę alkoksykardonylową o wzorze COOR, w którym R oznacza prostą lud rozgałęzioną grupę Cr-C4-alkilową, a Ar oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lud dwoma podstawnikami z grupy odejmującej atom chlorowca oraz grupę Ci -C4 alkilową, metoksylową i trifluorometylową alho grupę naft-1-ową lud naft-2-ową, ewentualnie zawierającą podstawnik z grupy odejmującej atom chlorowca oraz grupę metylową, metoksylową i cyklopropylometoksylową. Związki te mogą istnieć w postaci stereoizomeróu cis luh trans, a także w postaci wolnych zasad lud soli addycyjnych z kwasami. Wszystkie te postacie są odjęte zakresem wynalazku. Związki te znajdują zastosowanie w lecznictwie.
Związki o ogólnym wzorze 1 wytwarza się sposodem zilustrowanym schematem przedstawionym na rysunku.
óposód według wynalazku polega na tym, Oe diol o ogólnym wzorze 2, w którym m i Ar mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z acetalem o ogólnym wzorze 3, w którym n, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę C1-C4-alkilową, korzystnie w rozpuszczalniku takim, jak eter dietylowy luh denzen, w temperaturze 20 - 80°C, zależnie od użytego rozpuszczalnika i w odecności kwasu p-toluenosulfonowego i/lud eterowego roztworu chlorowodoru jako katalizatora.
Diole o wzorze 2 są szeroko opisane w literaturze i mogą hyć wytworzone dowolnymi znanymi metodami. I tak na przykład, gdy m = 0, kwas o wzorze Ar-CH2-COOH można estryfikować etanolem w odecności chlorku tionylu, następnie ester o wzorze ArCH2COOC2H5 poddać reakcji z węglanem etylowym w odecności etylanu sodowego, a na końcu diester o wzorze ArCH(COOC2H5)2 zredukować za pomocą horowodorku sodowego. Jeśli Ar oznacza grupę naftylową, ester o wzorze ArCH2COOC2H5 można także otrzymać z odpowiedniego 1,2,3,4tetrahydronaftalenu w sboseb szczegółowo opisany w przykładach. Jeśli m = 1, można chlorowcopochodną o wzorze ArCH2Cl poddać reakcji z malonianem dietylowym w odecności etylanu sodowego i na końcu zredukować ester o wzorze ogólnym ArCH2 CH(COOC2H5)2 za pomocą wodorku litowo-glinowego.
Acetale o wzorze 3 są również szeroko opisane w literaturze i mogą dyć wytwarzane znanymi metodami. I tak na przykład, acetale o wzorze 3, w którym R1 i/lud R2 są inne niż atom wodoru, można otrzymać z aminy o wzorze 3, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, dowolnymi znanymi metodami alkilowania aldo wytwarzania amidów lud karBaminianów
Takie same metody mogą służyć do przekształcania związku o wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczają atomy wodoru, w inny związek we wzorze 1, w którym R i/lud R2 są inne niż atom wodoru.
Związki wytworzone sposodem według wynalazku dyły przedmiotem pród farmakologicznych, które wykazały ich właściwości lecznicze.
Potencjalne działanie przeciwdrgnukowe dadano w różnych modelach eksperymentalnych u myszy (skurcze wywołane maksymalnym wstrząsem elektrycznym i śmiertelność spowodowana dikukuliną lud strychniną) według metodyki opisanej przez E. A. ówinyarda i J. H. Woodheada w „Exberimeetal detection, quaetifϊcntion and evaluation of anticoevulsants“, w Antiepileptic Drugs, D. M. Wooddury, J. K. Penry and C. E. Pippenger (Eds), Raven Press, New York, str. 111 -125 (1982). W modelach tych związki najdardziej aktywne mają DA50 (dawkę aktywną hamującą w 50% drgawki lud śmiertelność spowodowaną różnymi czynnikami wywołującymi drgawki) rzędu 20 mg/kg przy podawaniu dootrzewnowym i rzędu 40 mg/kg przy podawaniu doustnym.
Związki wytworzone według wynalazku dyły również przedmiotem pród opisanych przez C. Fleury'ego w „Nouvelle techniąue pour mesurer reffort musculaire de la souris, dite test de l'agripbemset“ w Arch. óci (Genewa), 10, 107 - 113 (1957). W pródach tych najdardziej aktywne związki przy maksymalnej testowanej dawce 600 mg/kg drogą doustną nie dawały efektów.
164 840
Wreszcie inna próba, tzw. test rota rod, opisana przez N. W. Dunhama i T. S. Miya w „A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice“, w J. Am. Pharm. Assoc., 46,208 - 209 (1957), wykazały, że związki wytworzone sposobem według wynalazku nie powodują symptonów neurotoksycznych przy maksymalnej testowanej dawce 400 mg/kg drogą doustną.
Wyniki prób wykazały, że związki wytworzone sposobem według wynalazku, ze względu na właściwości przeciwdrgawkowe, mogą być stosowane w leczeniu epilepsji. Leczenie innych dolegliwości, takich jak spastyczność, dyskinezja (upośledzenie czynności ruchowych), depresja, może być również brane pod uwagę.
Dla celów leczniczych związkom wytworzonym sposobem według wynalazku można nadawać dowolne, postaci galenowe pozwalające na ich podawanie dojelitowe lub dootrzewnowe, łączącje z odpowiednimi zarobkami. Takimi postaciami są tabletki, drażetki, kapsułki, żeluletki, czopki, a także roztwory i zawiesiny do picia lub wstrzykiwania, zawierające substancję czynną w takiej ilości, aby umożliwić dzienne podawanie dawki 5-15 mg/kg.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia. Mikroanaliza elementarna oraz widma IR i NMR potwierdziły budowę otrzymanych produktów. Numery związków podane w nawiasach po nazwach związków tytułowych odpowiadają numerom związków w tabeli za przykładami.
Przykład LN-[5-(4-Cłhorofenylo)metylo-1,3-dioksan-2-ylo]metyloacetamid(związeknr58).
1.1. 2-(‘4^(^^]^<^i^(^:^(^i^;^lo))^(^t;^lc^{^i^<^]^;anodionian dietylowy.
Do roztworu 20 g (124 mmole) 1-chloro-4-(chlorometylo)benzenu i 19,9 g (124 mmole) malonianu dietylowego w 50 ml etanolu dodano roztwór etylenu sodowego [2,86 g (124 mmole) sodu w 50 ml etanolu]. Mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4h, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zadano 250 ml chloroformu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym, odparowano i pozostałość przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (80 - 85°C, 4 Pa). Otrzymano 16,8 g (59 mmoli) produktu.
1.2. 2-[(<4-Clh.orofenylo)metylo]propano-1,3-dioL
Do zawiesiny 5 g (131 mmoli) wodorku litowo-glinowego w 500 ml tetrahydrofuranu wkroplono roztwór 16,8 g (59 mmoli) 2-(4-chlorofenylo)metylopropanodionianu dietylowego w 50 ml tetrahydrofuranu. Po ogrzewaniu w ciągu 8 h w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaninę zhydrolizowano za pomocą 5g wody, 15 g 10% wodorotlenku sodowego i potem 5g wody, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadano 200 ml dichlorometanu i roztwór przemyto trzykrotnie wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, przesącz odparowano i do pozostałości dodano trochę eteru dietylowego i pentanu. Uzyskany osad odsączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 9,1 g (45 mmoli) produktu o t.t. 58 - 60°C.
1.3. N-(2,2-Dimetoksyet-1 -ylo)acetamid.
Do poddawanej ogrzewaniu w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i mieszaniu zawiesiny 40 g (290 mmoli) węglanu potasowego i 30 g (285 mmoli), aminoacetaldehydu dimetyloacetalu w 200 ml benzenu wkroplono roztwór 32 g (313 mmoli) bezwodnika octowego w 200 ml benzenu. Mieszaninę utrzymywano w ciągu 30 minut w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie ochłodzono, przesączono, osad przemyto benzenem, przesącz odparowano, a oleistą pozostałość potraktowano węglem roślinnym w 300 ml eteru dietylowego. Po przesączeniu i odparowaniu otrzymano 36,8 g (250 mmoli) produktu no25 = 1,4450.
1.4. N-[5-(4-Chlorofenylo)metylo-1,3 dioksan-2-ylo]metyloaćetamid.
Do 150 ml eteru dietylowego dodano 4 g (20 mmoli) 2-[(Φ-ch]orofenylo)metylo]pΓopano-1,3diolu, 2,94 g (20 mmoli) N-(2,2-dimetoksyet-1-ylo)acetamidu, 0,3 g kwasu p-toluenosulfonowego i 4 ml eteru dietylowego nasyconego chlorowodorem. Mieszaninę odparowano pod próżnią w dwóch zabiegach, do pozostałości dodano 150 ml benzenu, ogrzewano w 70 - 80°C pod niewielką próżnią i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość ochłodzono, dodano 150 ml dichlorometanu, przemyto roztwór nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i potem wodą i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Pozostałość oczyszczono dwukrotnie przez chromatografię w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując chloroformem. Produkt poddano rekrystalizacji z mieszaniny 70(4 cykloheksan)octan etylowy. Otrzymano 1,7 g (6 mmoli) produktu o t.t. 95°C.
164 840 5
Przykładu. Chlorowodorek 5-(naft-1-ylo)-1,3-dioksano-2-propanoaminy (związek nr 120).
Do 4g (25 mmoli) 4,4-diet oksy bu tano-1-aminy w 500 ml benzenu dodano tyle eteru dietylowego nasyconego chlorowodorem, by wytrącił się całkowicie chlorowodorek. Wówczas dodano 4 g (20 mmoli) 2-(naft-1-ylo)propano-1,3-diolu w 200ml benzenu i 100mg kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę odparowano do sucha na łaźni w 100°C. Po dodaniu 700 ml benzenu mieszaninę odparowano w takich samych warunkach, jak poprzednio, a pozostałość umieszczono pod próżnią w 100°C na okres 4h. Następnie poddano ją rekrystalizacji z eteru dietylowego, wysuszono w 60°C, produkt dwukrotnie poddano rekrystalizacji z etanolu, zadając węglem roślinnym podczas pierwszej rekrystalizacji, przemyto eterem dietylowym i wysuszono w 80°C. Otrzymano 3,2 g (10,4 mmoli) produktu o t.t. 191 - 192°C.
Przykład III. Chlorowodorek N-metylo-5-(naft-1-ylo)-1,3-dioksano-2-propanoaminy nr 121).
III. 1. N-{3-[Naft-l-yloo-1,3-dio0łan-2-ylo]propylo}-2,2,2-tririuoroocctarmd.
W aparacie Deana-Starka ogrzewano w ciągu 3h 20 g (65 mmoli) chlorowodorku 5-(naft-1ylo)-1,3-dioksano-2-propanoaminy i 19,5 g (141 mmoli) węglanu potasowego w 350ml benzenu. Następnie wprowadzono 14 g (67 mmoli) bezwodnika trifluorooctowego i mieszaninę ogrzewano jeszcze w ciągu 3 h. Mieszaninę schłodzono, przesączono i przesącz odparowano do sucha. Pozostałość poddano krystalizacji z pentanu. Otrzymano 15 g (41 mmoli) surowego produktu o t.t. 83 -84°C.
III. 2. Chlorowodorek N-metylo-5-(naft-1 -ylo)-1,3-dioksano-2-propanoaminy.
g (33 mmole) surowego produktu otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczono w 200 ml· acetonu i mieszając roztwór wkroplono doń 20,7 g (146 mmoli) jodometanu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, dodano do niej 8,2 g (146 mmoli) sproszkowanego wodorotlenku potasowego i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut. Odparowano rozpuszczalnik, do pozostałości dodano 90 ml wody, mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 min, po czym ochłodzono i wyekstrahowano trzykrotnie eterem. Fazę eterową wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i do przesączu dodano wystarczająco dużo eteru dietylowego nasyconego chlorowodorem, by wytrącić chlorowodorek. Chlorowodorek oczyszczono rekrystalizując go dwukrotnie z mieszaniny 50/50 metanol/eter dietylowy. Po przemyciu eterem dietylowym i wysuszeniu w 70°C otrzymano 6,9 g (21,4 mmola) produktu o t.t. 142 - 144°C.
Przykład IV. N-33-[5-(naft-1-ylo)-1.3-dioksan-2-yio]-propylo}acetamid (związek nr 123).
IV. 1. Naftaleno-1-octan etylowy..
Mieszając ogrzewano w 60°C 100 g (537 mmoli) kwasu naftaleno-1-octowego w 200 ml bezwodnego etanolu i powoli dodano doń 80 ml chlorku tionylu tak, by doprowadzić do stanu wrzenia. Stan wrzenia utrzymywano w ciągu 6h, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadano 200 ml dichlorometanu, roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i potem wodą, a następnie wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 104 g (485 mmoli) produktu w postaci oleju, no25 = 1,5800.
IV.2. 2-(Naft-1-ylo)propanodionian dietylowy.
W 105°C mieszano mieszaninę 103,9 g (485 mmoli) naftyleno-1-octanu etylowego i 430 ml węglanu etylowego, potem dodano do niej roztwór etylanu sodowego [11 g (478 mmoli) sodu w 255 ml bezwodnego etanolu] tak, by podczas dodawania uległ oddestylowaniu etanol. Mieszaninę znów ogrzewano w ciągu 15 min, by oddestylować maksymalnie dużo etanolu, a następnie gwałtownie ochłodzono kolbę i zawartość wlano do 300 g pokruszonego lodu i 20 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano olej, który krystalizował na zimno z pentanu. Kryształy odsączono, potraktowano węglem roślinnym w eterze dietylowym, mieszaninę przesączono, przesącz odparowano, a pozostałość poddano rekrystalizacji z mieszaniny 25(75 eter dietylowy)pentan. Otrzymano 97 g (339 mmoli) kryształów o t.t. 57 - 59°C.
IV.3. 2-(Naft-1-ylo)propano-1.3-diol.
164 840
W temperaturze pokojowej mieszano 50 g (175 mmoli) 2-(naft-1-ylo)propanodionianu dietylowego w 310 ml dioksanu i 300 ml wody, a następnie porcjami dodano w nadmiarze (2,2 mola, czyli 84 g) borowodorku sodowego. Mieszaninę mieszano w ciągu 8 h i potem pozostawiono na 2 dni. Mieszaninę zhydrolizowano mieszając i wprowadzając pokruszony lód i 3n kwas solny do uzyskania pH kwaśnego. Mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym, odparowano fazę organiczną, a oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografię w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując octanem etylowym. Po odparowaniu i wysuszeniu w 40°C w obecności bezwodnika fosforowego otrzymano 18,5 g (91 mmoli) produktu o t.t. 58 - 60°C.
IV.4. N-(4,4-Dietoksybut-1-ylo)acetamid.
Do poddawanej mieszaniu zawiesiny 32 g (198 mmoli) 4,4-dietoksybutan-1 -aminy i 24 g (174 mmoli) węglanu potasowego w 600 ml benzenu wkroplono w stanie wrzenia, 20 g (196 mmoli) bezwodnika octowego w 100 ml benzenu. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 15 min w stanie wrzenia, potem ochłodzono, osad odsączono, przesącz odparowano do sucha, a oleistą pozostałość potraktowano węglem roślinnym w 300 ml eteru dietylowego. Po przesączeniu i odparowaniu przesączu pod próżnią otrzymano 37,3 (183 mmoli) oleistego produktu. nD25 = 1,4472.
IV.5. N-[3-[5--naft-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylo}acetamid.
Do mieszaniny 11,(5 g (57 mmoli) 2-(naft-1-ylo)propano-1,3-diolu i 11,65g N-(4,4-dietoksybut-1-ylo)-acetamidu w 300 ml eteru dietylowego dodano 10 ml eteru nasyconego chlorowodorem i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego i na łaźni o temperaturze 50°C odparowano do sucha. Następnie, w dwóch porcjach, dodano 300 ml benzenu i odparowano mieszaninę do sucha na łaźni o temperaturze 70°C. Pozostałość umieszczono na 45 min pod pompką wodną, a następnie zadano 300 ml dichlorometanu. Uzyskany roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i potem wodą, po czym wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość poddano rekrystalizacji z mieszaniny 80/20 octan etylowy/dichlorometan, traktując węglem roślinnym. Po drugiej rekrystalizacji, przemyciu eterem dietylowym i wysuszeniu w 60°C otrzymano 9g (29 mmoli) produktu o t.t. 158 - 160°C.
PrzykładV. [3-[5--Naft-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylo}karbaminian etylowy (związek nr 125).
W ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej mieszano 4 g (13 mmoli) chlorowodorku 5-(naft1-ylo)-1,3-dioksan-2-propanoaminy z 4 ml trietyloaminy w 200 ml dichlorometanu, potem wkroplono 1,4 g (13 mmoli) chloromrówczanu etylowego w 20 ml dichlorometanu i mieszaninę mieszano w ciągu 3 h w temperaturze pokojowej. Po dodaniu rozcieńczonego kwasu solnego oddzielono fazę organiczną, przemyto ją wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha. Uzyskano olej, który krystalizował z pentanu. Substancję stałą odsączono i oczyszczono przez chromatografię w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując octanem etylu. Otrzymano 2,4 g (7 mmoli) produktu o t.t. 93 - 94°C.
Przykład VI. N-Metylo-N-{^^[:^^(i^:aft-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylo}acetamid(związek nr 128).
Mieszając ogrzewano w 60°C mieszaninę 3 g (9,3 mmoli) chlorowodorku N-metylo-5 {naft-1ylo)-1,3-dioksan-2-propanoaminy z 2,45 g (18 mmoli) węglanu potasowego w 100 ml benzenu. Po dodaniu 1 g (10 mmoli) bezwodnika octowego mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia w ciągu 30 minut. Mieszaninę ochłodzono, przesączono, przesącz przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano do sucha. Pozostałość zadano eterem dietylowym, potraktowano węglem roślinnym, mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Po wysuszeniu w 50°C otrzymano 1,3 g (4 mmole) oleistego produktu. nD21 = 1,5752.
Przykład VII. N-[--(6-Metoksynaft-1-ylo)-1,3-dioksan-2[ylo]metyloacetamid (związek nr 136).
VII.1. 6-Metoksynaftaleno-1-octan etylowy..
W 2 litrowym reaktorze zawierającym 500 ml tetrahydrofuranu umieszczono, pod argonem, 50g (284 mmole) 6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-onu, 62g (371 mmoli) bromooctanu etylowego, 5 g (39 mmoli) jodu i 33 g (500 mmoli) pyłu cynkowego i ogrzewano mieszaninę na łaźni olejowej dla zapoczątkowania reakcji. Gdy temperatura osiągnęła około 50°C rozpoczęła się reakcja i zintensyfikowano mieszanie w celu rozbicia tworzącej się piany. Mieszaninę, która przybrała zielonkawą barwę, ogrzewano we wrzeniu w ciągu 1 h. Po ochłodzeniu dodano roztwór
164 840 wodorosiarczanu potasowego, by doprowadzić pH do wartości 1 - 2 i ogrzewano mieszaninę jeszcze przez 1 h w stanie wrzenia, po czym przesączono i przesącz wyekstrahowano eterem dietylowym. Po wysuszeniu i odparowaniu fazy organicznej otrzymano 72 g surowego estru, który był mieszaniną 6-metoksy-3,4-dLhydronaftaleno-1-octanu etylowego i (6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-1,1-diilo)octanu etylowego. Mieszaninę w ilości 70 g (284 mmole) rozpuszczono w 500 ml benzenu, do roztworu dodano 74 g (292 mmoli) 2,3-dichloro-5,6-dicyjanocykloheksa-2,5dieno-1,4-dionu i mieszaninę ogrzewano w ciągu 6h w stanie wrzenia. Następnie mieszaninę przesączono, przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 95/5 heksan/octan etylowy. Otrzymano 39,4 g estru (161/mmoli).
VII.2. 2-(6-Metoks^aaft-1-ylo)propanodionian dietylowy.
Na łaźni olejowej w 110°C ogrzewano 14 g (57 mmoli) 6-metoksynaftaleno-1-octanu etylowego rozpuszczonego w 46 ml węglanu dietylowego i potem w ciągu 45 minut dodano świeżo przyrządzony roztwór etylanu sodowego (1,45 g sodu w 30 ml etanolu, czyli 63 mmole) równocześnie oddestylowując alkohol. Ogrzewanie utrzymywano w ciągu 1 h, po czym mieszaninę zhydrolizowano za pomocą 100 ml wody i wodnego roztworu kwasu solnego do pH = 1 i dwukrotnie wyekstrahowano 150 ml dichlorometanu. Po wysuszeniu i odparowaniu fazy organicznej otrzymano 20 g surowego produktu, który oczyszczono przez chromatografię w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan/eter dietylowy najpierw 95/5, potem 80/20. Otrzymano 14,5 g (46 mmoli) diestru.
VII.3. 2-(6-Metoks^naft-1 -ylo)propano-1,3-diol.
g (98 mmoli) 2-(6-metoksynaft-1-ylo)propanodionianu dietylowego rozpuszczono w 150 ml tetrahydrofuranu i do roztworz dodano roztwór 7,5 g (197 mmoli) wodorku litowo-glinowego zdyspergowanego w 150 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 h, po czym ochłodzono i zhydrolizowano dodając kolejno 7,5 g wody, 21 g 10% wodorotlenku sodowego i 7,5 g wody. Mieszaninę mieszano w ciągu 1h w około 50°C, przesączono, osad przemyto gorącym tetrahydrofuranem, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadano chloroformem, roztwór przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując najpierw mieszaniną 1/1 heksan/octan etylowy, potem czystym octanem etylowym. Otrzymano 9,5 g (41 mmoli) diolu.
VII.4. N-[5-(6-Metolk}^n:aft-1 -ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]-metyloacetamid.
W kolbie zawierającej 200 ml benzenu umieszczono 2,3 g (10 mmoli) 2-(6-metoksynaft-1ylo)propano-1,3-diolu, 0,45 g kwasu p-toluenosulfonowego i 1,6 g (11 mmoli) N-(2,2-dimetoksyet1-ylo)acetamidu. Mieszaninę ogrzewano w 60°C w ciągu 1 h, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadano 200 ml benzenu, ogrzewano 1h w 60°C i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 1/1 chloroform/octan etylowy. Po rekrystalizacji z octanu etylowego otrzymano 1,2 g (3,8 mmola) związku o t.t. 158°C.
Przykład VIII. {[5--6-Metoksynaft-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]metylo}karbaminian metylowy (związek nr 137).
Mieszaninę 200ml benzenu, 3g (13 mmoli) 2-^6^i^(^1^<^^!^^i^iaft-1-ylo)^:^i^^ano^1,3-idiolu, 1,5g (14 mmoli) 2,2-dimetoksyetanoaminy i 50 ml eteru dietylowego nasyconego gazowym chlorowodorem ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 h. Po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość zadano chloroformem, dodano roztwór węglanu potasowego, oddzielono fazę organiczną, wysuszono ją i odparowano. Pozostałość zadano 100 ml chloroformu, dodano 2,6 g (26 mmoli) trietyloaminy, potem wkroplono 1,35 g (14 mmoli) chloromrówczanu metylowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu kilku godzin. Fazę organiczną przemyto roztworem kwaśnym i potem zasadowym, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografię w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 99/1 chloroform/etanol. Po rekrystalizacji z octanu etylowego otrzymano 1,9 g (5,7 mmola) czystego związku o t.t 142 - 144°C.
Przykład IX. N-{3--5-((6Metoksynaft-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylo}acetamid (o konformacji trans diekwatorialnej) (związek nr 138).
164 840
IX.1. N-(4,4-Dietoksybut-1 -^Ιε^ί^αη^.
Do poddawanej mieszaniu zawiesiny 32 g (198 mmoli) -aminy i 24 g (174 mmoli) węglanu potasowego w 600 ml benzenu wkroplono w stanie wrzenia, 20 g (196 mmoli) bezwodnika octowego w 100 ml benzenu. Mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia w ciągu 15 minut, po czym ochłodzono, osad odsączono i przesącz odparowano do sucha. Oleistą pozostałość potraktowano węglem roślinnym w 300 ml eteru dietylowego. Po przesączeniu i odparowaniu przesączu pod próżnią otrzymano 37,3 g oleistego produktu. na20 — 1,4472.
IX.2. N-33-[5--(>Metokłynaft-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]-propylo}acetamid.
Do kolby zawierającej 300 ml benzenu wprowadzono 95 g (41 mmoli) 2-(6-metoksynaft-1ylo)propano-1,3-diolu, 1 g kwasu p-toluenosulfonowego i 9,2g (45 mmoli) N-(4,4-dietoksybut-1 -ylo)acetamidu.
Mieszaninę mieszano w ciągu 2 h w 50°C, następnie odparowano ją do sucha, do pozostałości dodano 300 ml benzenu i powtórzono operację. Jeszcze raz dodano 300 ml benzenu, a także 1,4 g (7 mmoli) N-(4,4-dietoksybut-1-ylo)acetamidu i ogrzewano ponownie mieszaninę w 50°C w ciągu 1 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując octanem etylowym. Po potraktowaniu węglem roślinnym otrzymano 11,6 g produktu, który poddano dwukrotnie rekrystalizacji z octanu etylowego. Otrzymano 7,6 g (22 mmole) czystego związku o t.t. 146°C.
W poniższej tabeli zestawiono związki o wzorze 1 w postaci soli lub wolnych zasad, wytworzone sposobem według wynalazku, podając ich właściwości fizyczne. W kolumnie „Ar“, CeHx oznacza grupę fenylową o 5-x podstawnikach, Ck>H7-x-(1)- i C10H 7-x-(2)- oznaczają odpowiednio grupy naft-1-ylową i naft-2-ylową o 7-x podstawnikach, zaś cCeH5 oznacza grupę cyklopropylową. W kolumnie „R2“, C2H5, i C3H7, i C4H9 i tC4Hg oznaczają odpowiednio grupy etylową, izopropylową, izobutylową i tertbutylową. W kolumnie „T/C“ wskazano stosunek trans/cis związków.
Tabela
Nr związku Ar m n R, Ra Postać T/C T.t. (°C)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 CH5- 0 2 CH3 CH3 HCl 1(00/0 96-98
2 CeHs- 0 3 H H HCl 1100/0 175-176
3 CeHs- 0 3 H CH3 HCl 100/0 188-190
4 CeHs- 0 3 H COCH3 zasada 100/0 103-104
5 CeHs- 0 3 H COC2H5 zasada 100/0 92-93
6 CeHs- 0 3 H COtC4Hs zasada 100/0 114-115
7 CeH5- 1 1 H COCH3 zasada 55./45 nD2°= 1,5280
8 C6H5- 1 2 H COCH3 zasada 85/15 96
9 C6H5- 1 3 H COCH3 zasada 60/40 72
10 2-F-C^H4- 1 1 H COCH3 zasada 60/40 84-86
11 2-F-C6H4- 1 2 H COCH3 zasada 90/10 94-96
12 2-F-C6H4- 1 3 H COCH3 zasada 90/10 83-85
13 2-F-C6H4- 1 3 H COOC2H 5 zasada 100/0 96-98
14 3-F-C6H4- 1 1 H COCH3 zasada 90/10 94-96
15 3-F-C6H4- 1 2 H COCH3 zasada 85/15 90-91
16 3-F-C6H4- 1 3 H COCH3 zasada 80/20 76-78
17 4-F-CaH4- 0 1 H COCH3 zasada 1W/0 93-95
18 4-F-C eH 4- 0 1 H COOCH3 zasada 100/0 87-89
19 4-F-C6H4- 0 1 CH3 COCH3 zasada 75/25 46-48
20 4-F-C6H4- 0 1 CH3 COOCH3 zasada 100/0 43-45
21 4-F-C6H4- 0 2 H COCH3 zasada 100/0 142-143
22 4-F-C6H4- 0 2 H COOCH3 zasada 100/0 92-94
23 4-F-C6H4- 0 3 H COCH3 zasada 100/0 100-102
24 4-F-C6H4- 0 3 H COOCH3 zasada 100/0 70-72
25 4-F-C6H4- 1 1 H COCH3 zasada 90/10 119-120
26 4-F-C6H4- 1 2 H COCH3 zasada 95/5 136-137
27 4-F-C6 H 4- 1 3 H COCH3 zasada 90/10 118-120
28 2-Cl-C6H4- 0 1 H COCH3 zasada 100/0 104-106
29 2-Cl-CeH»- 0 2 H COCH3 zasada 100/0 100-102
30 2-Cl-C6H4- 0 3 H COCH3 zasada 100/0 118-120
31 2-Cl-C6H4- 1 1 H COCH3 zasada 90/10 110-111
32 2-Cl-C6H4- 1 2 H COCH3 zasada 70/30 89-91
164 840
1 2 3 4 5 6 7 8 9
33 2-Cl-CeH<- 1 3 H COCH3 zasada 60/40 62-64
34 3-Cl-CeH4- 0 1 H COCH3 zasada 1M0 122-124
35 3-Cl-C6H4- 0 1 H COOCH3 zasada 100/0 72-74
36 3-Cl-CeH.- 0 2 H COCH3 zasada 1(00/0 112-114
37 3-Cl-CeHł - 0 2 H COOCH3 zasada 1(00/0 88-90
38 3-Cl-CeH4- 0 3 H COCH3 zasada 1100/0 93-95
39 3-Cl-CeH 4- 0 3 H COOCH3 zasada 100/0 46-48
40 3-Cl-CeH4- 1 1 H COCH3 zasada 90/10 121-122
41 3-Cl-C6H4- 1 2 H COCH3 zasada 80/20 110-111
42 3-Cl-CeH4- 1 3 H COCH3 zasada 85/15 80-82
43 4-Cl-C6H4- 0 1 H H HCl 1100/0 270-272
44 4-Cl-C6H4- 0 1 H CHO zasada 1(00/0 112-114
45 4-Cl-CeH4- 0 1 H COCH3 zasada 10/0 112-114
46 4-Cl-C6H4- 0 1 H COOCH3 zasada 1(00/0 102-103
47 4-Cl-CeH4- 0 1 CH3 CH3 HCl 1(00/0 238-240
48 4-Cl-C6H4- 0 1 CH3 COOCH3 zasada 1100/0 60-62
49 4-Cl-Co H4 - 0 2 H COCH3 zasada 1(00/0 162-163
50 4-Cl-CeH 4- 0 2 H COOCH3 zasada 1100/0 118-120
51 4-Cl-C6H4- 0 3 H CH3 HCl 1(00/0 136-138
52 4-Cl-C6H4- 0 3 H CHO zasada 100/0 103-105
54 4-Cl-CeH4- 0 3 H COOCH3 zasada 100/0 88-90
55 4-Cl-CeH4- 0 3 CH3 COCH3 zasada 1100/0 56-58
56 4-Cl-CeH4- 0 4 H COCH3 zasada 1(00/0 144-145
57 4-Cl-C6H4- 0 4 CH3 CH3 HCl 100/0 195-196
58 4-Cl-C6H4- 1 1 H COCH3 zasada 60/40 95
59 4-Cl-CoH 4- 1 2 H COOCH3 zasada 85/15 84-86
60 4-Cl-C6H4- 1 3 H COCH3 zasada 60/40 100
61 3,4-Cl2-CeH3- 0 1 H COCH3 zasada 1100/0 136-137
62 3,4-Cl2-C6H3- 0 3 H COCH3 zasada 100/0 131-132
63 4-Br-C6H4- 0 2 H COCH3 zasada 1(00/0 162-163
64 4-Br-C6H4- 0 3 H COCH3 zasada 1(00/0 112-114
65 2-CH-C6H4- 0 1 H COCH3 zasada 100/0 129-130
66 2-CH3-C6H4- 0 3 H COCH3 zasada 1100/0 118-120
67 2-CH3-CeH4- 0 3 CH3 COCH3 zasada 1(00/0 niD* = 1,529
68 2-CH3-C6H4- 1 3 H COCH3 zasada 80/20 52-54
69 3-CH3-C6H4- 0 1 H COCH3 zasada 1(00/0 120-121
70 3-CH3-C6H4- 0 3 H COCH3 zasada 1(00/0 72-73
71 3-CH3-CeH4- 1 1 H COCH3 zasada 90/10 92-93
72 3-CH3-CeH4- 1 2 H COCH3 zasada 1100/0 99-100
73 3-CH3-C6H 4- 1 3 H COCH3 zasada 1100/0 86-87
74 4-CH3-C6H4- 0 1 H COCH3 zasada 1100/0 134-135
75 4-CH3-C6H4- 0 1 CH3 CH3 HCl 100/0 234-235
76 4-CH3-C6H4- 0 3 H COCH3 zasada 1(00/0 124-125
77 4- CH3-C6H4- 1 1 H COCH3 zasada 50/50 89-90
78 4-CH3- CoH4- 1 2 H COCH3 zasada 1(00/0 137-138
79 4-CH3-C6H4- 1 3 H COCH3 zasada 1(00/0 122-123
80 4-tC4H9-CeH4- 1 1 H COCH3 zasada 50/50 no2® =1,5040
81 4-tC4He-CeH4- 1 3 H COCH3 zasada 60/40 46-48
82 2,3-{CH3)2-C6H3- 1 1 H COCH3 zasada 80/20 114-116
83 2,3-(CH3)2-C6H3- 1 2 H COCH3 zasada 100/0 120-121
84 2,3-{CH3)?-C6H3- 1 3 H COCH3 zasada 90/10 89-90
85 2,5-{CH3)2-C6H3r 1 1 H COCH3 zasada 100/0 107-108
86 2,5-<CH3)2-CeH3- 1 1 H COOCH3 zasada 1(00/0 84-85
87 2,^-(CH3)^CoH3- 1 2 H COCH3 zasada 85/15 97-98
88 2,5-(CH3)z-CaH3- 1 3 H COCH3 zasada 100/0 95-96
89 2-CH3O-C«H4- 0 1 H COCH3 zasada 90/10 96-98
90 2-CH3 O-C oH 4- 0 2 H COCH3 zasada 90/10 88-90
91 2-CH 3O-C 6H4 - 0 3 H COCH3 zasada 1(00/0 98-100
92 2-CH3O-C6H4- 1 1 H COCH3 zasada 60/40 82-83
93 2-CH3O-C6H4- 1 2 H COCH3 zasada 90/10 87-89
94 2-CH3O-C6H4 - 1 3 H COCH3 zasada 95/5 96-98
95 3-CH3O-CeH4- 0 1 H COCH3 zasada 90/10 90-92
96 3-CH3O-C6H4- 0 2 H COCH3 zasada 90/10 88-90
97 3-CH3O-C6H4- 0 3 H COCH3 zasada 85/15 88-90
98 3-CH3O-C6H4- 1 2 H COCH3 zasada 90/10 108-110
99 3-CH3O-G1H4- 1 3 H COCH3 zasada 75/25 100-102
100 4-CH3O-C6H4- 0 1 H H HCl 1100/0 247-248
101 4-CH3O-CeH4- 0 1 H COCH3 zasada 1100/0 117,5-118
164 840
1 2 3 4 5 6 7 8 9
102 4-CH 3 O-CeH,- 0 1 CH 3 CH3 HCl 100/0 210
103 4-CH 3O-C6H4- 0 2 CH3 CH3 HCl 1100/0 168-170
104 4-CH3O-C6H4- 0 3 H COCH3 zasada 100/0 99-99,5
105 4- CH 3O- C6H 4- 0 3 H COC 2H 5 zasada 100/0 79-80
106 4-CH 3 O-C6H4- 0 4 CH 3 CH3 HCl 1100/0 175-178
107 4-CH3O-C6H4- 1 1 H COCH3 zasada 90/10 85-86
108 4-CH3O-C6H4- 1 2 H COCH3 zasada 65/35 89-90
109 4- CH3 O- C6H 4- 1 3 H COCH3 zasada 50/50 65-66
110 3,4-(0^)2-0(^3- 0 1 H COCH3 zasada 1(00/0 134-136
111 3,4-(CH3)2-CeH3- 0 3 H COCH3 zasada 100/0 115-116
112 3-CF3-CeH4- 0 3 H COCH3 zasada 1(00/0 72-74
113 3-CF3-C6H4- 1 1 H COCH3 zasada 70/30 117-118
114 3-CF3-CeH4- 1 1 H COOCH3 zasada 65/35 58-60
115 3-CF 3-C6H 4- 1 3 H COCH3 zasada 100/0 89-90
116 3-CF3-4-F-C6H3- 1 2 H COCH3 zasada 60/40 58-60
117 3-CF3-4-F-C6H3- 1 3 H COCH3 zasada 55/45 39-43
118 CioHr-(l)- 0 I H COCH3 zasada 1W/0 140-142
119 Cl0H7-(1)- 0 2 H COCH3 zasada 80/20 136-139
120 CioH7-(1> 0 3 H H HCl 1(00/0 191-192
121 C,0Ht-(1)- 0 3 H CH3 HO 100/0 142-144
122 CwH7-(1> 0 3 H CHO zasada 1(00/0 108-110
123 CioH7-(1)- 0 3 H COCH3 zasada 1(00/0 158-160
124 C,oH7-(1)- 0 3 H COOCH3 zasada 1100/0 80-82
125 C,oH7-(1-- 0 3 H COOC 2H 5 zasada 100/0 93-94
126 C,oH7-(1)- 0 3 H COOiC 3H 7 zasada 1(00/0 118-120
127 CioHt-(1)- 0 3 H COOiC 4H9 zasada 1100/0 78-80
128 C10H 7-(1)- 0 3 CH3 COCH3 zasada 1100/0 nD2i = 1,5752
129 Ci0H7-(1> 1 1 H COCH3 zasada 60/40 136
130 C10H7-O)- 1 2 H COOCH3 zasada 100/0 86
131 C10H7-O)- 1 3 H COCH3 zasada 60/40 105
132 4-CI-C10H 8-(1)- 0 1 H COCH3 zasada 100/0 188-190
133 4-α^,οΚ6-(ΐ)- 0 3 H COCH3 zasada 100/0 140-142
134 6-0-610^1)- 0 1 H COCH3 zasada 100/0 166-168
135 6-CI-C10H6-O)- 0 3 H COCH3 zasada 100/0 160-162
136 ^CH3O-C1oH6-(1)- 0 1 H COCH3 zasada 100/0 158
137 6-CH 3O-C10H6-O}- 0 1 H COOCH3 zasada 100/0 142-144
138 6-CH3O-CioHo-(1)- 0 3 H COCH3 zasada 1(00/0 146
139 7-CH3O-C1οHa-(1)- 0 1 H COCH3 zasada 90/10 138-140
140 7-CH3O-C,oH6-(1)- 0 3 H COCH3 zasada 100/0 132-134
141 6-CC3H5 CH 2O-Ci0He-(1)- 0 3 H COCH3 zasada 90/10 124-126
142 C,oH7-(2)- 0 1 H COCH3 zasada 100/0 138-140
143 C,oH7-(2)- 0 3 H COCH3 zasada 100/0 135-136
144 C,oH7-(2)- 1 1 H COCH3 zasada 60/40 116
145 CwH7-(2> 1 3 H COCH3 zasada 1(00/0 106
146 6-CH3-CioH6-(2)- 0 1 H COCH3 zasada 100/0 180-182
147 6-CH^C10H6-(2)- 0 3 H COCH3 Tasada 85/15 140-142
148 6-CH3 O-CwH6-(2)- 0 1 H COCH2 zasada 90/10 132-134
149 6-CH 3 O-C10 H6-(2> 0 3 H COCH3 zasada 95/5 126-128
150 a-cC3HsCH2O-C1οHa-(2)- 0 3 H COCH3 zasada 1(00/0 118-120
Ar-(CH2)
Wzór 2
OH R0 +·
OH RO /Ri
Wzór 3 r2
Wzór 1
Schemat
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amino-alkilo-5-aryloalkilo-1,3-dioksanu o ogólnym wzorze 1, w którym m oznacza 0 lub 1, n oznacza 12,3 lub 4, R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę alkanoilową o wzorze w którym R' oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, albo alkoksykarbonylową o wzorze COOR, w którym R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, a Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami z grupy obejmującej atom chlorowca oraz grupę metylową, metoksylową i trifluorometylową, albo grupę naft-1-ylową lub naft-2-ylową, ewentualnie w postaci stereoizomerów cis lub trans, a także w postaci wolnych zasad lub soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że diol o ogólnym wzorze 2, w którym m i Ar mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z acetalem o ogólnym wzorze 3, w którym n, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę C1-C4 -alkilową.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym Ar oznacza grupę naft-1-ylową lub naft-2-ylową.
    COR', grupę
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-{3-[5(naft-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylo}acetamidu 2-(naft-1-ylo)propano-1,3-diol poddaje się reakcji z N-(4,4-dietoksybut-1-ylo)acetamidem.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amino-alkilo-5-aryloalkilo-1,3-dioksanu o ogólnym wzorze 1, w którym m oznacza 0, n oznacza 1 lub 3, Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę acetylową lub metoksykarbonylową, a Ar oznacza grupę 6-metoksynaft-1-ylową, ewentualnie w postaci stereoizomerów cis lub trans, a także w postaci wolnych zasad lub soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że diol o ogólnym wzorze 2, w którym m i Ar mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z acetalem o ogólnym wzorze 3, w którym n, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę C1-C4-alkilową.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-{3-[5-(6metoksynaft-1 -ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylo }acetamidu 2-(6-metoksynaft-1-ylo)propano-1,3diol poddaje się reakcji z N-(2,2-dimetoksyet-1-ylo)acetamidem.
  6. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amino-alkilo-5-ayloalkilo-1,3-dioksanu o ogólnym wzorze 1, w któiym m oznacza 0 lub 1, n oznacza 12 ,3 lub 4, Ri oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę .aheanollową o wzorze COR', w którym R' oznacza atom wodoru lub prostą, lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, albo grupę alkoksykarbonylową o wzorze COOR, w którym R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, a Ar oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami z grupy obejmującej atom chlorowca oraz grupę C1-C4-alkilową, metoksylową i trifluorometylową, albo grupę naft-1-ylową lub naft-2-ylową, ewentualnie zawierającą podstawnik z grupy obejmującej atom chlorowca oraz grupę metylową, metoksylową i cyklopropylometoksylową, z wyjątkiem przypadku gdy m oznacza 0 lub 1, n oznacza 1, 2, 3 lub 4, R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę alkanoilową o wzorze COR', w którym R' oznacza atom wodoru lub prostą, lub rozgałęzioną grupę Ci-C4alkilową, albo grupę alkoksykarbonylową o wzorze COOR, w którym R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę CvC4-alkilową, a Ar oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami z grupy obejmującej atom chlorowca oraz grupę metylową, metoksylową i trifluorOmetylową, albo grupę naft-1-ylową lub naft-2-ylową oraz przypadku, gdy m oznacza 0, n oznacza 1 lub 3, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę acetylową lub metoksykarbonylową, a Ar oznacza grupę 6-metoksynaft-1-ylową, ewentualnie w postaci stereoizomerów cis lub trans, a także w postaci wolnych zasad lub soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że diol o ogólnym wzorze 2, w którym m i Ar mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z acetalem o ogólnym wzorze 3, w którym n, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę C1-C4-alkilową.
    164 840 3
  7. 7. Sposóbwedlug zastrz. 6, znamienny tjrnn, ze stosuje sięzwiązeko wzorze 2rW którym Ar oznacza podstawioną grupę enft-1-ylouą lud enft-2-ylową.
    * * *
PL91290676A 1990-06-15 1991-06-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminoalklio-5-aryloalkilo-1.3-dioksanu PL PL PL164840B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9007483A FR2663330B1 (fr) 1990-06-15 1990-06-15 0derives de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR9104578A FR2675143B3 (fr) 1991-04-15 1991-04-15 Derives de 2-(aminoalkyl)-5-naphtyl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL290676A1 PL290676A1 (en) 1991-12-16
PL164840B1 true PL164840B1 (pl) 1994-10-31

Family

ID=26228078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91290676A PL164840B1 (pl) 1990-06-15 1991-06-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminoalklio-5-aryloalkilo-1.3-dioksanu PL PL

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5192797A (pl)
EP (1) EP0461958B1 (pl)
JP (1) JPH0813808B2 (pl)
KR (1) KR920000744A (pl)
AT (1) ATE111460T1 (pl)
AU (1) AU643290B2 (pl)
CA (1) CA2044699A1 (pl)
CZ (1) CZ280084B6 (pl)
DE (1) DE69103968T2 (pl)
DK (1) DK0461958T3 (pl)
ES (1) ES2064057T3 (pl)
FI (1) FI912888A7 (pl)
HU (1) HU208432B (pl)
IE (1) IE65067B1 (pl)
IL (1) IL98454A (pl)
NO (1) NO177995C (pl)
NZ (1) NZ238557A (pl)
PL (1) PL164840B1 (pl)
PT (1) PT97991B (pl)
SK (1) SK278142B6 (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714056B1 (fr) * 1993-12-22 1996-01-19 Synthelabo Dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxane, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2714055B1 (fr) * 1993-12-22 1996-01-19 Synthelabo Dérivés de 5-(arylalkyl)-1,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2714058B1 (fr) * 1993-12-22 1996-01-19 Synthelabo Dérivés de 1,3-dioxane trisubstitués, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2720939B1 (fr) 1994-06-08 1996-07-12 Synthelabo Utilisation de dérivés de N-[[5-(naphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]alkyl] acétamide pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement des désordres neurodégénératifs.
FR2742152B1 (fr) * 1995-12-06 1998-01-16 Synthelabo Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2764287B1 (fr) * 1997-06-05 1999-07-16 Synthelabo Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique
PL337234A1 (en) * 1997-06-05 2000-08-14 Sanofi Synthelabo Derivatives of 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, their production and therapeutic application
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
GB2397067B (en) * 2002-12-23 2005-05-11 Destiny Pharma Ltd Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation
EP1604654A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia
GB2415372A (en) 2004-06-23 2005-12-28 Destiny Pharma Ltd Non photodynamical or sonodynamical antimicrobial use of porphyrins and azaporphyrins containing at least one cationic-nitrogen-containing substituent
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
EP3244884A4 (en) 2015-01-15 2018-07-25 Allaysis, LLC Intravenous baclofen formulations and treatment methods

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1554878A (pl) * 1967-12-12 1969-01-24
US4116670A (en) * 1977-04-04 1978-09-26 Velsicol Chemical Company Dioxane substituted amides
US4097491A (en) * 1977-06-10 1978-06-27 Velsicol Chemical Corporation N-Dialkoxyalkyl-N-dioxanalkylene-α-haloalkanamides

Also Published As

Publication number Publication date
EP0461958B1 (fr) 1994-09-14
PT97991A (pt) 1992-03-31
CS183791A3 (en) 1992-01-15
NO177995C (no) 1996-01-03
SK278142B6 (en) 1996-02-07
FI912888A0 (fi) 1991-06-14
NO912298D0 (no) 1991-06-14
DE69103968T2 (de) 1995-03-23
IL98454A (en) 1996-07-23
NO177995B (no) 1995-09-25
JPH04230277A (ja) 1992-08-19
HU208432B (en) 1993-10-28
PL290676A1 (en) 1991-12-16
CA2044699A1 (en) 1991-12-16
NZ238557A (en) 1992-04-28
ATE111460T1 (de) 1994-09-15
KR920000744A (ko) 1992-01-29
IL98454A0 (en) 1992-07-15
HUT59124A (en) 1992-04-28
IE65067B1 (en) 1995-10-04
US5192797A (en) 1993-03-09
DE69103968D1 (de) 1994-10-20
DK0461958T3 (da) 1995-02-20
EP0461958A1 (fr) 1991-12-18
FI912888L (fi) 1991-12-16
ES2064057T3 (es) 1995-01-16
AU7843391A (en) 1991-12-19
CZ280084B6 (cs) 1995-10-18
AU643290B2 (en) 1993-11-11
PT97991B (pt) 1998-11-30
HU911992D0 (en) 1991-12-30
NO912298L (no) 1991-12-16
IE912045A1 (en) 1991-12-18
FI912888A7 (fi) 1991-12-16
JPH0813808B2 (ja) 1996-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5464872A (en) Arylalkyl (thio) amides
Tani et al. Studies on biologically active halogenated compounds. 1. Synthesis and central nervous system depressant activity of 2-(fluoromethyl)-3-aryl-4 (3H)-quinazolinone derivatives
PL164840B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminoalklio-5-aryloalkilo-1.3-dioksanu PL PL
KR100239800B1 (ko) 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법
FR2687402A1 (fr) Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH0272136A (ja) ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
EP0172096A1 (fr) Dérivés d&#39;acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH05294954A (ja) 新規ベンゾピラン誘導体
FI80691C (fi) Foerfarande foer framstaellning av bensotiofener och bensofuraner med antiallergisk aktivitet.
JP2561354B2 (ja) ベンゾシクロアルケニルジヒドロキシアルカン酸化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
EP0267111A1 (fr) Imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0039780A1 (fr) Xanthines di- ou trisubstituées ayant des propriétés neuroleptiques, procédés de préparation et médicament les contenant
JPS5962555A (ja) ω−アミノ酸誘導体
EP0002978B1 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPS59130286A (ja) クロマン誘導体、その製造方法及びα↓２−「きつ」抗作用を有する製剤組成物
JPS6114146B2 (pl)
LU80974A1 (fr) Derives benzylideniques
JP3066594B2 (ja) アニリン誘導体及びその製造法
US4701528A (en) Intermediates useful in the preparation of 3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylates and process for preparing same
US5021587A (en) Synthesis of N,3,4-trisubstituted-3-azoline-2-ones
KR910005747B1 (ko) S-(n-알콕시카르보닐n-치환)아미노 메틸 이소티오우레아 유도체
KR790000978B1 (ko) 아미노 피롤 유도체의 제조방법
SU336875A1 (ru) Способ получения производных 3-{5&#39;-нитрофур-2-ил)-изоксазола12
FR2663330A1 (fr) 0derives de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique.
JPH0559113B2 (pl)