SU336875A1 - Способ получения производных 3-{5'-нитрофур-2-ил)-изоксазола12 - Google Patents
Способ получения производных 3-{5'-нитрофур-2-ил)-изоксазола12Info
- Publication number
- SU336875A1 SU336875A1 SU1442705A SU1442705A SU336875A1 SU 336875 A1 SU336875 A1 SU 336875A1 SU 1442705 A SU1442705 A SU 1442705A SU 1442705 A SU1442705 A SU 1442705A SU 336875 A1 SU336875 A1 SU 336875A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- nitrofur
- isoxazole
- mol
- ethyl acetate
- cyano
- Prior art date
Links
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 alkenyl halide Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- USWYRJPZOCLAGG-UHFFFAOYSA-N 3-(5-nitrofuran-2-yl)-1,2-oxazole Chemical class O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NOC=C1 USWYRJPZOCLAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNADTKOFYPWSLP-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-(5-nitrofuran-2-yl)-1,2-oxazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)ON=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 DNADTKOFYPWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N Isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N Allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000214474 Doa Species 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N Malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- PTBKFATYSVLSSD-UHFFFAOYSA-N N-[(5-nitrofuran-2-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 PTBKFATYSVLSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N Nitrofural Chemical group NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N Nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Description
Изобретение относитс к области получени новых производных изоксазола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности или в ветеринарии. Известно Ы-алкилирование азотсодержащих соединений, например, алкилгалогенидом . Описываетс , основанный на известной реакции, способ получени производных 3-(5-нитрофур-2-ил)-изоксазола общей форOoN- где RI - низший алкил, содержащий от одного до семи атомов углерода, с нормальной или разветвленной цепью, кроме трег-бутила, или циклоалкил, низший алкенил, содержащий до п ти атомов углерода, R2 - водород или RI. Способ заключаетс в том, что соединение формулы /ГЛ -j- ,1 о 1 где Z - адил, натрий пли Rj. подвергают алкилированию известным алкилирующим или алкенилирующим агентом, например д метилсульфатом , алкилгалогенидом, алкенилгалогенидом и в случае, еслн Z-ацнл, подвергают полученное при этом соединение гидролизу . Процесс желательно вести при температуре ниже 10° С. Повыщение или понижение температуры уменьшает выход продукта или делает процесс более продолл :ительным. Желательно использовать инертный органический растворитель, предпочтительно тетрагидрофуран . Однако возможно использование и других растворителей, например 1,4-диоксан , диэтилгликоль, диметилформамид и т. д. Процесс лучше проводить в среде инертного газа. Соотношение алкилирующего или алкенилирующего агента к исходному изоксазолу , предпочтительно 2:1. Гидролиз провод т известным способом, например путем обработки спиртовым раствором аммиака или грет-амина. Продукты выдел ют известным способом. Получение 5 - амино-4-циано-З- (5 - нитрофур-2- .и-л) -изоксазола. 5-Нитрофурфурилдиацетат (24,3 г, 0,1 моль),
ванием вертикального холодильника до полного растворени (нрнмерно 15 мин) и затем еще в течение 30 мин. Полученный желтый раствор охлаждают, перемешива , в лед ной ванне, фильтруют, нромывают лед ной водой {примерно 200 мл) и сушат в печи при 40° С. Полученные желтые кристаллы вес т 12,6 г (81%). Оксим вполне растворим в эфире, но нерастворим в значительной мере в хлороформе или метиленхлориде.
Лед ной раствор нитрозилхлорида (5,0 г, 0,077 моль} в безводном эфире (50 мл) добавл ют к лед ному раствору 5-нитрофурфуральдоксима (10,9 г, 0,07 моль) и смесь довод т до комнатной температуры. Выдел етс твердое вещество при медленном выделении газа. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и отфильтровывают от небольшого количества желтого твердого вещества. Эфир удал ют в услови х пониженного давлени , добавл гексан (100 мл), желтый твердый осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают твердый желтый продукт, т. пл. 132-143° С, 11,0 г (85%.) достаточно чистый дл следующей реакции.
Хлороксим следует использовать в: самые короткие сроки, но его можно хранить в холодильнике в течение дн , предшествующего дню его использовани .
Малононитрил (7,7 г, 0,116 лолб) -добавл ют к раствору метилата натри , полученного путем растворени натри (2,7 г, 0,117 г. атом) в безводном метанале (140 мл). Раствор медленно добавл ют к холодному перемешиваемому раствору 5-нитрофурил-2-хлоральоксима (22 з, 0,116 моль) в метанале (140 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала -35° С. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи в услови х комнатной температуры и метанал удал ют под пониженным давлением. Добавл ют зоду (200 мл) и смесь фильтруют. Темносерое твердое вещество промывают водой, затем гор чим этилацетатом (200 мл) и сушат . Соединение имеет т. пл. 235-240° С, вес 13,4 г.
Пример 1. 5-Метила мино - циан о - 3 - (5 - н и т р о ф у р - 2 - и л) - и 3 о к с а3 о л и 5-N, N - ди метила мин о-4 - ц и ано-3- (5-нитрофур - 2 - ил) - изокса3 о л а.
3-(5 - Нитрофур-2-ил)-4-циано-5-аминоизоксазол (5,5 г, 0,025 моль) добавл ют порци ми к хорошо перемешиваемой лед ной суспензии гидрида натри (1,13 г, 58%-ной суспензии в , 0,0275 моль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере сухого азота так, чтобы температура поддерживалась до 10° С. По завершении темно-красную смесь добавл ют порци ми в .хорошоперемеишваемый лед ной раствор метилйодид а (8,9 г, 0,0625 моль) в сухом тетрагидро.фуране (30 мл). Реакционную смесь нагревают с вертикальным холодильником в течение
4 час, добавл некоторое количество метилйодина (8,9 г, 0,0625 моль). Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением , растирают в порошок с водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3X50 мл) Комбинированные слои этилацетата суша г над сульфатом магни , добавл обесцвечивающий уголь, фильтруют и удал ют растворитель , получа 2,5 г желтого твердого продукта , т. пл. 175-220° С. Перекристаллизаци из этилацетатгексана дает два сбора весом 1,7 г. Этот материал хроматографируют на колонке силикагел (300 мл) Фишера, использу в качестве растворител дл элюировани хлороформ-этилацетат (9: 1) и собира фракции 500 мл. Фракции концентрируют и подвергают контролю по инфракрасным спектрам и точкам плавлени .
Фракции 1-3 показали следы продукга (забракованы).
Фракции 4 и 5 весом 0,9 г перекристаллизовывают из этилацетата (выпадают кристаллы слабого желтого цвета, т. пл. 161 -164°С). Инфракрасный спектр соответствует диметиламину , не показыва после спектра поглощени свыше 3100 см. Спектр дерно-магнитного резонанса из гексадейтеродиметилсульфоксида также согласовываетс с назначенной структурой. Два дублета центрированы на f 2,2 -и f 2,7 (константа сочетани 4 ср. S), причем им были присвоены Сз и Сд- протоны нитрофуранового дра и один резкий синглет, центрированный на г 6,8 вследствие наличи -N- (СНз)2 группы, причем соотношение интегрированных зон составл ло 1 : 1 : 6.
Фракции 6 по 9 вес т 0,65 г. Спектр дерно-магнитного резонанса этого образца из гексадейтеродиметилсульфоксида показал, что эта смесь 5-М,М-диметилам№но-4-циано-3 (5-нитрофур-2-ил)-изоксазола, синглет -г 6,8 в результате -N-(СНз)2 группы; 5-Nметиламино-4-циано-3- (5 - нитрофур - 2 - ил)изоксазола с дублетом (константа сочетани т 5 cpS). центрированном на 7,0 в результате -NH-СНз группы; и 2-метйл-5-имино4-циано-3- (5-нитрофур-2-ил)- изоксазола с синглетом т 6,68 в результате наличи 2 -N-СНз группы.
5-К -Метиламино-4-ццано-3-(5-нитрофур-2ил )-изоксазол и 5-М,М-диметиламино-4-циано-3- (5-нитрофур-2-ил)-изоксазол выделены из фракций 6-9 хроматографией по указанному выше способу и каждый из них очищали перекристаллизацией из этилацетатгексана . .
Пример 2. 5- N-M е т и л а м и н о-4-ц и ан о - 3 - (5 - н и т р о ф у р - 2 - и л) - и з о к с а3 о л.
А. 5-N-Ацетила м.и н о - 4 - ц и а н о - 3 (5-н итр о фу р-2-ил) - изоксазол. - 3 (5-Нитрофур-2-ил) -4-циано-5 -аминоизоксазол (5,5 г, 0,025 лголь) добавл ют порци ми в хорошо перемешиваемый лед ной раствор уксусного ангидрида (6,38 г, 0,0625 моль) в сухом
тетрагидрофуране (30 мл), после чего реакционную смесь нагревают с вертикальным холодильником в течение 5 час и избыточные уксусный ангидрид и тетрагидрофуран удал ют при понил енном давлении. Полученный reivно-коричневый твердый продукт взбалтывают с водой (50 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл) и фильтруют, получа светлокоричневое твердое вещество (1,2 г). Этилацетатный сЛОй оушат над сульфатом матнил, фильтруют и концентрируют, получа светлокоричневое твердое вещество (2,4 г).
Эти два твердых вещества соединены и перекристаллизовываны из этилацетата, получено 2,6 г светло-желтых кристаллов, т. пл, 235-238°С.
Б. Ы-Метил-К-ацетил-5-амино-4 - циано-5- (3-нитрофур-2-ил)-изоксазол. Гидрид натри (58% в масле, 0,36 г, 0,0088 моль) промываю дважды гексаном дл удалени масла, затем перемещивают с сухим тетрагидрофураном (30 мл) в атмосфере сухого азота в лед ной ванне. Ы-Ацетил-5-амино-4-циано-5- (З-нитрофур-2-ил )-изоксазол (2,1 г, 0,008 моль) добавл ют порци ми. Сразу же происходит экзотермическа реакци с выделением газа, смесь приобретает темно-коричневую окраску. По заверщении операции добавлени реакционную смесь перемешивают в течение еще 10 мин при температуре 5° С и быстро добавл ют метилиодид (5,7 г, 0,04 моль). Затем смесь нагревают с вертикальным холодильником в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток взбалтывают с водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл) и фильтруют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3X25 мл). Комбинированные этилацетатные слои сущат над сульфатом магни с добавленным обесцвечивающим углем, фильтруют и концентрируют, получа желтое твердое вещество весом 1,8 г, т. пл. 135 138°С. Соединение кристаллизуетс из этилацетата в виде почти белых игл, т. пл. 145-148°С.
В. 5-К-Метиламиио - 4-циаио-3-(5-нитрофур-2-ил )-изоксазол. Раствор аммиака в сухом метаноле (25 мл 6 М раствора, 0,15 моль) добавл ют к раствору 5-(К-метил-К-ацетиламино )-4-циано-3-(5-нитрофур - 2-ил)-изоксазола (4,7 г, 0,017 моль) в сухом тетрагидрофуране (125 мл). После двухчасовой выдержки при комнатной температуре смесь сущат при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают небольщим количеством метанола и сущат. Получают 3,6 г желтого твердого продукта. Перекристаллизаци из этилацетата дает светло-желтые шелковисть е иглы, т. пл. 228-231°С.
Пример 3. 5-М-м-Бутиламино-4- ц и а н о - 3 - (5 - н и т р о ф у р - 2 - и л) - из о к. с а 3 о л. 5-Амино-4-циано-3- (5-нитрофур-2-ил) -изоксазол (4,4 г, 0,020 моль) добавл ют порци ми к перемещиваемой суспензии гидрида натри (0,50 г, 0,021 моль)) в 90 мл безвот,-. ного тетрагидрофурана, котора охлажден.
на льду. По заверщении операции добавлени сразу добазден раствор н-бутил-п,-толуолсульфбната (5,0 г,. 0,022 моль) в 10 мл безводного ..тетрагидрофурана. Реакционную смесь .нагревают с вертикальным холодильником в течение 3 час и затем концентрируют с доведением до сухого состо ии . Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием 10%ного раствора этилацетата в хлороформе в ка честве растворител дл элюировани . Перва извлеченна фракци содержит непрореагировавщий н-бутил-«-толуолсульфонат; следующа фракци содержит искомый продукт. Сырой материал промывают лед ным эфиром и получают 0,15 2 твердого вещества (бежевого цвета), т. ил. 123-125°С, которое можно перекристаллизовать из бензола, получа белые иглы, т. пл. 124-126°С.
П р И М е р 4. 5 - N,N - Д и а л л и л а м и н о 4 - ц и а н о - 3 - (5 - н и т р о ф у р - 2 - и л) изоксазол и 5 - N - а л л и л а м и н о - 4 - ц иа н о - 3 - (5 - н и т р о ф у р - 2 - и л) - и з о к с а3 о л. 5-Амино-4-циано - 3- (5-нитрофур-2-ил) изоксазол (6,6 г, 0,03 моль) добавл ют порци ми к перемешивае.мой лед ной суспензии гидрида натри ( в масле, 1,3 г, 0,034 моль прежде промытой гексаном) в сухом тетрагидрофуране (200 мл). По окончании реакции, без
дальнейшего выделени газа, добавл ют аллилбромид (7,2 г, 0,06 моль) и нагревают с вертикальным холодильником в течение 2 час, посл . чего реакционную смесь концентрируют под пониженнылг давлением, растирают в лед ной воде и фильтруют. Полученное твердое вещество подвергают поглощению этилацетатом , сущат сульфатом магни с обесцвечивающим углем, фильтруют и удал ют растворитель . Остаток хроматографируют на силикагеле , пользу сь этилацетатом - хлороформом (1:9) и получают 1,3 г оранжевого твердого вещества. При перекристаллизации из четыр-еххлористого углерода получают оранжевые кристаллы, т. пл. 112-ПЗ°С, 5-К,Ы-диаллилгэмино-4-циано - 3-(5-нитрофур - 2-ил)-изоксазол а.
Элюирование при помощи этилацетата - хлороформа (1:3) дает 0,25 г желтых кристаллов , т. пл. 159-161°С (из хлороформа -
гексана), 5- -моноаллиламино-4-циано-3-(5-11итрофур-2-ил )-изоксазол а.
П р и м е р 5; 5 - N - М е т и л-N-a л л и л-4циано - 3 - (5 - нитрофур - 2 - ил) изоксазол. 5-Ы-Метиламино-4-циано-3-(5нитрофур-2-ил )-изоксазол (1,5 г, 0,0064 моль} добавл ют порци ми к перемешиваемой лед ной суспензии гидрида натри (58% в масл 0,3 г, 0,0072 моль предварительно промытого гексаном) в сухом тетрагидрофуране (2Ь мл).
По завершении реакции без дальнейшего выделени газа реакционную смесь перемешивают еще 10 мин при 5°С и добавл ют аллилбро .мид (2,8 г 0,023 моль). Смесь нагревают с вертикальным холодильником в течение 2 час и тетрагидрофуран удал ют при пoнижeниo 5
д ной воде и полученный твердый продукт отфильтровывают, подвергают поглрщению зтилацетатом и раствор сушат над сульфатом .магни После фильтровани и удалени растворител подучено 1,5 г 5-Х-метил-Ы-аллцл4-|циа Р-3- (5-нитр10фур-2-(ИЛ)-иаок сазол в виде желтого твердого вещества, который кристаллизуетс из четьфеххлористого углерода в виде желтых кристаллов, т. пл. 87 90°С.
П рил ер 6. 5-N,N-Д и метил амин 04пц ано-3- (5-|Н1итрофур-2-ил) - изокса3 о л а. Гидрид натри 2,11 г, 0,088 MOJW) суспендируют в сухом тетрегидррфуране (150лг.-г) и смесь перемешивают в азотной атмосфере, причем температуру поддерживают на уровне 40°С за счет внешнего охлаждени . Затем порци ми добавл ют 5-амцно-4-циано-3-(5-нитрофур-2-ил )-изоксазол (9,0 г, 0,04 молъ). Реак ци сильно экзотермична и дл соответствуюш .его peгyлиp, требуетс эффективное охла дение. Реакци нриводит к выделению водорода, смесь прцобретает кровавогедасцую окраску. По завершении реакции (определено вь1делением , примерно 15 мцн добавлен диметилсуль.фат (15,1 г, 0,12 оль) в услови х охлаждени , обеспечивающего регулирование процесса. Смесь сцэчала становитс густой (почти в состо нии гели ), но пр мере нагревани разжи каетс и в конечном итоге приобретает вид коричневой жидкости, содер)ащей малое количество тв,ердого вещества. После нагреваци в течение 2 час больша часть тетрогидрофурана отогнана, и остаток слит в холодную, в.оду (20Q л./). После перемешивани твердый продукт собирают, промывают холодной в,р.доа1 от соли и осущат. Вь1ход сы-рого продукта составл ет 85%. Очистку провод т путем перекристаллизации. При использовании э тилацетата (50 м,л, на. 1Q г} и при обесцвечивании раствора древесным углем, охлаждение раствора дает 7,5 г eлтыx кристаллов , т. дл. 16.4-166°С. Инфракраснь1Й спектр и сдектр ЯМР соответствуют требуемой структуре .
Предмет изобретени
Claims (4)
1. Способ получени производных 3-(5нитрофур-2-ил )-изоксазола обшей формулы
CN
/
NS
-N
где 1, низший алкил, содержащий от до семи атомов углерода, с нормалынрй или разветвленной цепью, кроме грет-бутила, или циклоалкил, низший алкенил, содержащи) до п ти атОМрБ ут41ер.ода,,
Ra - водород или Rb отличающиес тем, что соединение формулы
0
лде Z - ади.л, .натрий или R2 п адвергают алкилиреданивд известным алкилирующим агентом , например диметилсульфатом, алкилгалогенидом , алкенилгалогенидом, с последующим
гидролизом полученного при этом продукта,
в случае, если Z - ацил, например, путем
обработки спиртовым раствором аммиака или
третичного; амина, и выделением продуктов изв.естным способом.
2.Способ по п. 1, отличающийс тем, что дррцесс ведут в среде инертного органического
растворител , например тетрагидрофурана.
3.Спасоб по п. I, атлич&ющийс тем, ч го процесс редут в среде инертного газа.
4.Способ по п. 1, обличающийс тем, ч го процесс в.едут пр.и температуре не превышающей 10°С.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU336875A1 true SU336875A1 (ru) |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2756742B2 (ja) | Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法 | |
| EP0362695B1 (de) | Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| US3075992A (en) | Esters of indoles | |
| SU336875A1 (ru) | Способ получения производных 3-{5'-нитрофур-2-ил)-изоксазола12 | |
| PL164840B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminoalklio-5-aryloalkilo-1.3-dioksanu PL PL | |
| US4308206A (en) | Process for preparing derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-one, and the final derivatives and synthesis intermediates obtained thereby | |
| US2569415A (en) | Imidazolines | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| KR920010072B1 (ko) | 3-아로일-2-옥스인돌-1-카복스아미드의 제조방법 | |
| US4128716A (en) | 4-Halo derivatives of pyrazolo[1,5-a]-quinoxaline-3-carboxylic acids and esters | |
| US3697532A (en) | 5-methyldipyrazolo {8 3,4-b;3{40 ,4{40 -d{9 {0 pyridin-3(2h)-ones | |
| CH498135A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten | |
| CS214806B2 (en) | Method of making the derivatives of the auron | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| RU2554937C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТРА[2,3-b]ФУРАН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| SU683618A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина | |
| KR102283391B1 (ko) | 데커신 유도체의 신규 합성방법 | |
| Bailey et al. | Acid-Catalyzed Cyclodehydration of Hydroxyamides. II. γ-Hydroxyamides | |
| US4999351A (en) | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin | |
| US5177207A (en) | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin | |
| SU503520A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина | |
| US2971022A (en) | Method of ring cleavage of 2-furoic acid | |
| Grinev et al. | Synthesis and transformations of 2-bromomethyl derivatives of 4, 5-dihydroxybenzofuran | |
| US3637737A (en) | 3-aminomethylpyrazolinones | |
| JPH0753704B2 (ja) | フェニルマロン酸モノアニリド誘導体および３―フェニル―２―キノロン誘導体の製造方法 |