PL130655B1 - Process for preparing novel condensed derivatives of as-triazine - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 1986 04 30 130655 CZY TtLNlA Urzedu Patento*%QO | PllStllj lEKlo**".'' Int. Cl3 C07D 253/08 //A61K 31/53 Twórcy wynalazku: Sandor Batori, Gyórgy Hajós, Andras Messmer, Pal Benkó, Laszló Pallos, Lujza Petócz, Katalin Grasser, Ibolya Kosóczky, Eva Toncsev Uprawniony z patentu: Egyt Gyógyszerveszeti Gyar, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych as-tri&zyny Przedmioteim wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych skondensowanych pochodnych as-tria- zyny przejawiajacych dzialanie przeciwdepresyjne, nadajacych sie do wykorzystania w lecznictwie.Sole l-(4H)-kefo^pirydo[2,l-f]Has-triazyiniowe, pod¬ stawione grupa fenylowa w pozycji 3 zostaly opi¬ sane w Chem. Lett. (1976) (5) 413—414 oraz J. Org.Chem. 42, (3), 443—448 (1977). Bromki l-metoksy-3- -fenylo-pirydo-(2,l-f)-as-triazyniowe podstawione czterema grupami metoksykarbonylowymi przy pierscieniu fenylowym sa omówione w Liebigs Ann. Chem. (1977) 1421—1428 i 1718—1724. Zwiaz¬ kom tym nie przypisano zadnego oddzialywania bio¬ logicznego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe skondensowane pochodne as-triazymowe o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe butadien-1,3- -ylowa lub grupe o wzorze 2, 3 lub 4, Ri oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, X~ oznacza farmaceu¬ tycznie dopuszczalny anion organiczny lub nieorga¬ niczny.Okreslenie grupa alkilowa odnosi sie do nasyco¬ nych alifatycznych grup weglowodorowych o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, przykladowo ta¬ kich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, III-rz.-but4ylowa i tym podobnych.Okreslenie atom chlorowca obejmuje atomy fluo- 10 15 25 ru, chloru, bromu i jodu. X~ oznacza korzystnie jon halogenkowy taki jak jon chlorkowy, bramkowy, jodkowy lub jon nadchlóranowy. Moze równiez oznaczac anion p-tolueno-sulfonianowy lub metylo- sulfonianowy i ogólnie dowolny anion dopuszczalny pod wzgledem farmaceutycznym.Korzystnymi przykladami zwiazków o ogólnym wzorze 1 sa zwiazki, w których Ri oznacza grupe fenylowa lub chlorowcofenylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Z oznacza grupe butadien-1,3-yIowa lub grupe o wzorze 2 lub 4, a X- oznacza anion chlorkowy, nadchlóranowy lub bromkowy.Szczególnie korzystnymi przykladami zwiazków o ogólnym wzorze 1 sa nastepujace pochodne: sole l-(4-chlorofenylo)-pirydo[2,l-f]-as-triazyniowe, korzystnie bromek lub nadchloran, sole l-fenylo-pirydo[2,l-f]-as-triazyniowe, korzystnie bromek lub nadchloran.Sole l-(4-chlorofenylo)-as-triazyno(6,l-a)-izochino- linowe, a zwlaszcza bromek, posiadaja szczególnie cenne wlasciowosci farmaceutyczne.Sposób wytwarzania skondensowanych pochod¬ nych as-triazyniowych o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym wszystkie podstawniki maja wyzej podane zna-- czenie polega wedlug wynalazku na tym, ze prowa¬ dzi sie cyklizacje zwiazku o ogólnym wzorze 5 oraz ewentualnie zastepuje sie anion X- w wytworzo¬ nym zwiazku o oogólnym wzorze 1 innym anionem X- o podanym znaczeniu. 130 6553 130 655 4 Sposobem wedlug wynalazku reakcje cyklizacji zwiazku o ogólnym wzorze 5 prowadzi sie przez ogrzewanie tego zwiazku w obecnosci srodka od¬ waniajacego. Korzystna temperatura reakcji jest w granicach miedzy 0O°C i 120°C. Jako srodki odwad¬ niajace korzystnie stosuje sie halogenki fosforu ta¬ kie jak tlenochlorek fosforu i pieciochlorek fosfo¬ ru, kwas polifosforowy lub cykloneksylokarbodwu- imid, zwlaszcza tlenochlorek fosforu* Zwiazki o ogólnym wzorze 5 wytwarza sie przez reakcje zwiazku keto o ogólnym wzorze 6, z ami¬ dem o ogólnym wzorze H3N-CO-R3. Reakcje te pro¬ wadzi sie w rozpuszczalniku, w obecnosci srodka odwadniajacego, w temperaturze 20°C—60°C. Reak¬ cje korzystnie prowadzi sie w rozpuszczalniku or¬ ganicznym. Jako srodowisko reakcji stosuje sie do¬ wolny rozpuszczalnik, który w warunkach reakcji wykazuje obojetny charakter, na przyklad chlorow¬ cowane weglowodory takie jak chloroform, cztero¬ chlorki weglowodorowe, chlorobenzen i podobne, weglowodory aromatyczne takie jak ksylen, to¬ luen, .benzen i podobne, amidy idwualkilowe takie jak dwumetyloformamid, sulfoflenki dwualkilowe takie jak sulfotlenek metylu i podobne, etery pier¬ scieniowe takie jak czterowodorofuran, dioksan i podobne, etery alifatyczne takie jak eter dwuety- lowy i ipodobne, inne weglowodory takie jak hek¬ san, frakcja ropy naftowej wrzaca w temperaturze 25—135°C i podobne, acetonitryl lub mieszaniny tych zwiazków. Wytworzone tak zwiazki o ogólnym wzorze 5 mozna wyodrebniac lub poddawac cykli¬ zacji bezposrednio w tej samej mieszaninie reak¬ cyjnej, w której sa one wytwarzane.W przypadku, gdy reakcje zwiazków o ogólnych wzorach 6 i HaN-CO-R* prowadzi sie w nizszej tem¬ peraturze na ogól w temperaturze 20°C do 60QC, zwiazki o ogólnym wzorze 5 moga byc wyodreb¬ nione, gdy reakcje prowadzi sie w wyzszej tempe¬ raturze, na przyklad w temperaturze 60°C-^12O°C, zwiazki o ogólnym wzorze 5 ulegaja natychmiasto¬ wej cyklizacji, totez zadane zwiazki o ogólnym wzorze l1 sa otrzymywane bezposrednio.Zwiazki o ogólnym wzorze 5 ewentualnie wy¬ twarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 7 z hydrokgylamlna podstawiona przy atomie tlenu. Jako hydroksylamkie podstawiona przy ato¬ mie tlenu stosuje sie ksylamine. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej, lub stosujac ogrzewanie w obecnosci organicznego rozpuszczalnika. Jako srodowisko reakcji stosuje sie rozpuszczalniki wymienione przy omawianiu reakcji cyklizacji zwiazku o wzorze 5.W przypadku, gdy powyzsza reakcje prowadzi sie przy lagodnym podgrzewaniu lub w ciagu dluzsze¬ go okresu czasu, zwiazki o ogólnym wzorze 5 ule¬ gaja spontanicznej cyklizacji bez wyodrebniania.Reakcje cyklizacji mozna przyspieszac przy pomo¬ cy srodków odwadniajacych. Do tego celu nadaja sie srodki odwadniajace, wymienione przy omawia¬ niu cyklizacji zwiazków o wzorze 5.Zwiazki o ogólnym wzorze 7 wytwarza sie przez poddanie reakcji imidu o ogólnym wzorze 3 z kwa¬ sem karboksylowym o ogólnym wzorze R*-COOH lub jego reaktywna pochodna, ewentualnie w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas. Jako reaktywna po¬ chodna kwasów karboksylowych o ogólnym wzo¬ rze R2-COOH korzystnie stosuje sie odpowiednie halogenki kwasowe takie jak chlorek lub bromek, a takze bezwodniki, mieszane bezwodniki, estry lub imidazolidy. Reakcje prowadzi sie w temperaturze miedzy 0°C i 120°C, korzystnie w temperaturze zblizonej do temperatury pokojowej. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie nieorganiczne zasady ta¬ kie jak wodorotlenki metali alkalicznych, weglany metali alkalicznych, kwasne weglany metali akalicz- nych, przykladowo wodorotlenek sodowy lub pota¬ sowy, weglan lub kwasny weglan sodowy lub po¬ tasowy, albo zasady organiczne takie jak trójety- loamina, itrójmetyloamina, pirydyna i tym podob¬ ne. Jesli reakcja prowadzona jest w obecnosci srod¬ ka wiazacego kwas, to mozna wyodrebniac zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 7.Powyzsza reakcje prowadzi sie zazwyczaj z za¬ stosowaniem równomolowej ilosci reagentów, roz¬ puszczonych lub przeprowadzonych w stan zawie¬ siny w odpowiednim rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci srodka odwadniajacego lub wiazacego kwas, w odpowiedniej temperaturze. Po zakoncze¬ niu reakcji produkt zwykle oddziela sie od miesza¬ niny reakcyjnej. Wyodrebniania produktu dokonu¬ je sie typowymi sposobami, na przyklad przez od¬ saczenie lub odwirowanie. Jesli to jest pozadane, to produkt mozna poddawac oczyszczaniu.W wytworzonym zwiazku o ogólnym wzorze 1 mozna, ewentualnie jesli jest to pozadane zastapic anion X- innym anionem X-. Reakcje te prowadzi sie na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 1 z kwasem lub sola zawierajaca zadany anion. Nad¬ chlorany o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 1 zawierajace¬ go inny anion, na przyklad anion p-toluenosulfo- nylowy, z kwasem nadchlorowym.Ketoiminy o ogólnym wzorze 8 wytwarza sie spo¬ sobem opisanym w Compt. Rend. 258* (12) 3325 (1964) oraz wyjsciowe ketony o ogólnym wzorze 6 wytwa¬ rza sie sposobem opisanym w Liebigs. Ann. Chem. (1976) 1351 — 6. Inne substancje wyjsciowe sa zna¬ nymi zwiazkami.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 5 mozna wytwarzac nastepujacymi sposobami: a) zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla poddaje sie reakcji z amidkiem o ogólnym wzorze H2H-CO-Ra w obecnosci srodka odwadniajacego, lub b) zwiazek o góolnym wzorze 7 poddaje sie reakcji z hydroksylamina podstawiona przy atomie tlenu lub c) imid o ogólnym wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze Rj- -COOH lub jego reaktywna pochodna, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, a wytworzo¬ ny ta droga imid o ogólnym wzorze 7 poddaje sie reakcji z hydroksyloamina podstawiona przy ato¬ mie tlenu, we wzorach tych Ri, R2, Z i X maja ta¬ kie same znaczenie jak omówiono wyzej.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja cenne wla¬ sciwosci farmaceutyczne i moga byc korzystnie sto¬ sowane do celów terapeutycznych.Dzialanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 zilustro¬ wano wynikami nizej opisanych prób. Badania 10 15 20 25 30 35 45 50 55 605 130 655 6 przeprowadzono stosujac nastepujace nowe pochod¬ ne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku: Zwiazek A = bromek l-fenylo-pirydo[2,l-f]-as- -triazyniowy Zwiazek B = bromek l-(4-chlorofenylo)-pirydo[2,l- -f]-as-triazyniowy Zwiazek C = bromek M4-chlorofenylo)-as4riazy- no[6,l-a]-izochinoliniowy A. Toksycznosc ostra 1. Próby na myszach Toksycznosc ostra nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku okresla sie w próbach przeprowadzanych na bialych myszach obu plci, o wadze 18—24 g nalezacych do szczepu CFLP.Zwiazki badane podawano doustnie, w dawkach 20 ml/kg. Po zabiegu zwierzeta obserwowano w cia¬ gu 4 dni. Dane toksycznosci oznaczono metoda gra¬ ficzna. Wyniki przeprowadzonych prób zestawiono w tablicy 1.Tablica 1 Zwiazek badany A B C Amitriptylin LDM mg/kg p-o, 1400 j 900 600 225 2. Próby na szczurach Badania nad toksycznoscia ostra przeprowadza sie równiez na szczurach rasy Wistar. 05% zawiesine sporzadzona ze zwiazku poddawanego próbie i kar- boksymetylocelulozy podano zwierzetom doustnie.Wyniki przeprowadzonej próby zestawione sa w ta¬ blicy 2.Tablica 2 Zwiazek badany 1 C Amitriptylin LDm mg/kg p.o. 1000 930 B. Antagonizm w stosunku do tetrabenaziny 1. Próby na myszach Badaniom poddaje sie grupy zwierzat zlozone z 10— —20 myszy. Myszom z grupy kontrolnej podano 0,9% roztwór chlorku sodowego, w dawce 20 ml/kg. Po uplywie 30 minut podano 50 mg/kg tetrabenazyny.Zwierzeta o zamknietej strefie miedzypowiekowej zliczono po 30, 60, 80 i 130 minutach od momentu podania tetrabenazyny. Dane zestawiono i okreslo¬ no stopien inhibifowania w stosunku do grupy kon¬ trolnej. Wyniki prób przeprowadzonych tym sposo¬ bem zestawiono w tablicy 3. 2. Próby na szczurach Eksperymenty przeprowadzono sposobem analogicz¬ nym do opisanego w poprzednim punkcie. Wyniki przeprowadzonych tym sposobem prób podane sa w feblicy4. "*.C. Wzmozenie toksycznego oddzialywania johimbi¬ ny na myszy Tablica 3 Zwiazek badany 1 A 1 B 1 C | Amitriptylin EDm mg/kg p.o. 30 14,0 3,2 12 Wskaznik terapeutyczny LDn/EDfct 46,7 64,2 187,5 18,75 Eksperymenty przeprowadzono metoda Quinfona i wsp. Poddawany próbie ziwazek podawano do¬ ustnie, w objetosci 20 ml/kg, na pól godziny przed podaniem znormalizowanej dawki johimbiny. Wy¬ niki próby przeprowadzonej tym sposobem podano w tablicy 5.Jak o tym swiadcza wyniki zestawione w powyz¬ szych tablicach, nowe zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku wywieraja dzialanie ciwdepresyjne, przewyzszajace w wysokim stopniu dzialanie doskonalego, dostepnego w handlu srodka przeciw depresji o nazwie Amitriptylin.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku podaje sie w postaci srodków farmaceutycznych zawierajacych jako substancje czynna zwiazek o wzorze 1, oraz odpowiedni staly lub ciekly nosnik farmaceutyczny. Srodki te moga byc wytwarza¬ ne w sfalych postaciach przykladowo jako tabletki, kapsulki, czopki i tym podobne, albo w postaciach cieklych, przykladowo jako roztwory, zawiesiny, emulsje i tym podobne. Srodki zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie droga doustna lub pozajelitowa.Jako nosniki stosuje sie stale substancje rozcien¬ czajace luib wypelniacze, jalowe media wodne lub nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Tabletki przeznaczone do stosowania doustnego moga zawie¬ rac srodki slodzace we. Srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zawiera¬ ja zwykle 0,1—90% wagowych skladnika o ogólnym wzorze 1. Tabletki moga zawierac dalsze substan¬ cje dodatkowe, na przyklad cytrynian sodowy, we¬ glan wapniowy, fosforan dwuwapniowy i tym po¬ dobne, rózne substancje pomocnicze na przyklad skrobie ziemniaczana i tym podobne, srodki wiaza¬ ce na przyklad poliwinylopirolidon lufo zelatyna, lub srodki poslizgowe, na przyklad stfearynian ma¬ gnezowy, siarczan laurylosodowy lub talk. W celu wytworzenia wodnych zawiesin i/lub eliksirów przeznaczonych do stosowania doustnego, mozna mieszac skladnik czynny o ogólnym wzorze 1 z róz¬ nymi emulgatorami i/lub rozcienczalnikami, jak na przyklad woda, etanol, gilkol propylenowy, glicery¬ na i tym podobne srodki smakowe i barwiace.Do podawania droga pozajelitowa stosowac moz¬ na zwiazek czynny o ogólnym wzorze I w postaci roztworu w oleju sezamowym, arachidowym, uwod¬ nionym glikolu propylenowym, NjNndwumefylofor- mamidzie, lub w innych rozpuszczalnikach dopu¬ szczalnych pod wzgledem farmaceutycznym, albo w przypadku rozpuszczalnego w wodzie skladnika czynnego, w .postaci wyjalowionegp roztworu wod¬ nego. 10 15 20 25 35 45 50 55 60130 655 Tablica 4 Zwiazek badany C 1 Amitriptylin Przeciwdzia¬ lanie przeciw ptosie tetra- benazynowej ED50 mg/kg 5,6 11,5 Wskaznik terapeutyczny 178,6 46,1 Przeciwdzia¬ lanie narkozie rozerpino- etanolowej ED50 mg/kg 40,0 Wskaznik terapeu¬ tyczny 25,0 40,0 | 13,25 Tablica 5 Zwiazek badany A ED50 rng/kg (p.o.) 66,0 B | 50,0 C | 3,5 Wskaznik terapeutyczny LD50/ED50 21,2 18,0 | 171,4 Jesli jest to konieczne roztwór wodny buforuje sie znanym sposobem, albo wytwarza sie roztwory izotoniczne, na przyklad przy pomocy chlorku so¬ dowego lub glikozy. Otrzymane ta droga roztwory wodne mozna stosowac do wytwarzania zastrzyków dozylnych, domiesniowych lub sródotrzewnych. Ja¬ lowe roztwory wodne mozna wytwarzac znanymi sposobami.Srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie znanymi sposobami stosowanymi w przemysle farmaceutycznym.Dzienna dawka doustna zwiazków o ogólnym wzorze 1 wynosi okolo 0,01—10 mg. Wartosci te ma¬ ja jednak charakter jedynie informacyjny i wiel¬ kosci dawki stosowanej w konkretnych sytuacjach zaleza od charakterystyki danych przypadków, za¬ lecen lekarza i moga byc mniejsze lub wieksze od okreslonych wyzej wartosci granicznych.Sposób wedlug wynalazku ilustruja blizej naste¬ pujace przyklady, które nie ograniczaja jednak je¬ go zakresu.Przyklad I. Do roztworu 0,18 g (0,5 milimola) sulfonianu l-amino-2-benzoilo-pirydynioip-tolueno- wego w 50 ml formamidu dodano 3,35 g (22 mili- mole) tlenochlorku fosforu. Mieszanine reakcyjna pozostawiono na okres 1 godziny i nastepnie wyla¬ no na lód, dodano 1 ml 70% kwasu nadchlorowego i ekstrahowano mieszanine nitrometanem. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika otrzymano 120 mg za¬ danego zwiazku, to jest nadchloranu 1-fenylopiry- do(2,l-f)-as-triazyniowego.Wydajnosc 80%.Temperatura topnienia: 259—260°C Analiza elementarna obliczono: N % = 13,66 Cl % = 11,52 oznaczono: N % = 13,62 Cl % = 11,52 Powyzszy zwiazek przeksztalcono w bromek 1-fe- nylopirydo-(2,l-f)-as-triazyniowy sposobem zilustro¬ wanym w paragrafie 2 przykladu V.Temperatura topnienia: 271—272°C Substancje wyjsciowa sporzadzono nastepujaco: do roztworu 1 g (5,5 milimoli) 2-benzoilo-pirydyny 1S 20 35 4« 50 55 65 w 10 ml dwuchlorometanu dodano roztwór 1,04 g (5,5 milimoli) 0-{p-toluenosulfonylo)-hydroksyloami- ny w 20 ml dwuchlorometanu. Mieszanine reakcyjna pozostawiono na okres 2 godzin, a nastepnie do¬ dano do niej eteru. Otrzymano 1,5 g (74%) sulfo¬ nianu l-amino-2-benzoilopirydynio-p-toluenowego.Temperatura topnienia: 146—147°C.Analiza elementarna: obliczono: N % = 7,65 S % = 8,66 oznaczono: N % = 7,66 S % = 8,73 Przyklad II. Do roztworu 0,3 g (1,34 milimoli) fenylo-2nPirydylo(N-acetylo)-ketoiminy w dwuchlo- rometanie dodano roztworu 0,25 g (1,34 imilimoli) 0- -(p-toluenosulfonylo)-hydroksylaminy w 20 ml dwuchloroetanu i mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. W ce¬ lu otrzymania zadanego zwiazku przerabiano mie¬ szanine reakcyjna sposobem zilustrowanym w przy¬ kladzie I. Tym sposobem otrzymano 0,21 g nadchlo¬ ranu l-fenylo-3-metylo-pirydo(2,l-f)-as-triazynio- wego.Temperatura topnienia: 261^262°C (z mieszaniny nitrometanu i etanolu).Wydajnosc: 46,6% Analiza elementarna: obliczono: N % = 13,06 Cl % = 11,02 oznaczono: N % = 13,02 Cl % = 11,05 Substancje wyjsciowa sporzadzono nastepujaco: do roztworu 1,5 g (8,25 milimoli) fenylo-2-pirydylo- ketoiminy w 7 ml benzenu dodano 0,84 g (8,3 mili¬ moli) trójetyloaminy i 0,65 g (8,35 milimoli) chlor¬ ku acetylu. Mieszanine reakcyjna pozostawiono w temperaturze pokojowej i nastepnie odpedzono chlorek trójetyloaminowy i rozpuszczalnik. Otrzy¬ mano 1,4 g (75,5%) fenylo-2-pirydylo-(N-acetylo)- -ketbiminy.Temperatura topnienia: 85—86°C (z eteru) Analiza elementarna: obliczono: N % = 12,49 oznaczono: N % = 12,50.Przyklad III. Ze 100 mg sulfonianu 2-amino- -3^4-chloro-benzoiloHzochinolinio-p-toluenowego (0,23 mola) sporzadzono zawiesine w 1,5 ml tleno¬ chlorku fosforu, dodano 0,5 ml formamidu i mie¬ szanine mieszano w temperaturze 80° w ciagu 30 minut. Nastepnie wylano ja na lodowata wode i za¬ dano kwasem nadchlorowym. Otrzymano 54 mg nadchloranu l-(4-chlorofenylo)-as-trazyno(l,6-b)- -izochinoliniowego.Wydajnosc: 62% Temperatura topnienia: 203—204°C Analiza elementarna: obliczono: N % = 10,71 oznaczono: N % ^ 10,48130 655 9 10 Sustancje wyjsciowa sporzadzono nastepujaco: do mieszaniny 0,62 g (26 milimoli) metalicznego mag¬ nezu i 8 ml bezwodnego eteru wkroplono roztwór 5,0 g (26 milimoli) 4-chloro-bramobenzenu w eterze* otrzymany ta droga roztwór Grignarda zmieszano 5 z 3,1 g (20 milimolami) 3-cyjano-lzochdnoliny i mie¬ szanine reakcyjna mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Kompleksowy zwiazek Grignarda rozlozono za pomoca rozfworu chlorku amonowego, rozpuszczalnik oddestylowano i pozo- 10 stalosc przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 3,2 g (60%) iminy 3-(4-chlorobenzoilo)-izochinoliny.Temperatura topnienia: 151—152°C Analiza eletftentarna: obliczono: N % = 10,50 oznaczono: N % = 10,38 15 Ketoimine wytworzona sposobem zilustrowanym w powzyszym paragrafie zadano 20 ml stezonego kwasu solnego, mieszanine reakcyjna zalkalizowa- no wodorotlenkiem sodowym i rozpuszczalnik od¬ parowano otrzymano 3,1 g (95%) 3-(4-chlorobenzoilo)- 20 -izochinoliny.Temperatura topnienia: 126—127°C Analiza elementarna: obliczono: N % = 5,24 oznaczono: N % — 5,19 25 5 g (19 milimoli) 3-(4-chlorobenzoilo)-izochinoliny rozpuszczono w 10 ml dwuchlorometanu, a nastep¬ nie dodano 4 g (22 milimole) 0-(p-toluenosulfonylo)- -hydroksylaminy i mieszanine pozostawiono na okres jednej godziny. Otrzymano 6 g (73%) sulfo¬ nianu 2-amino-3-(4-chlorobenzoilo)-izochinolinio-p- ntoluenowego.Temperatura topnienia: 201—20i2oC Analiza elementarna: obliczono: S % = 7,05 oznaczono: S % = 7,15 35 przyklad IV. Proces prowadzono sposobem analogicznym do zilustrowanego w przykladzie I, z ta róznica, ze zamiast sulfonianu l-amino-2-ben- zoilo-pirydynio-p-toluenowego stosowano sulfonian 2-amino-M4-chlorobenzoilo)-izochinolinio-p-tolue- 40 nowy. Otrzymano nadchloran l-(4-chlorofenylo)-as- -triazyno(6,l-a)-izochinoliniowyJ z wydajnoscia 70%.Temperatura topnienia: 243—244°C (z acetonitrylu) 6,9 g (17,5 milimoli) powyzszego zwiazku rozpu¬ szczono w acetonitrylu i poddano reakcji z 5,5 g 45 (30 milimolami) bromku trójetylo-amoniowego.Otrzymano 4,1 g bromku l-(4-chlorofenylo)-as-tria- zyno-(6,1-a)-izochinolinowego.Temperatura topnienia: 271—272°C. Wydajnosc: 62,6% 50 Analiza elementarna: obliczono: N % = 11,28 Cl % = 19,03 oznaczono: N % = 11,18 Cl % = 18,98 Substancje wyjsciowa wytworzono nastepujacym M sposobem: do roztworu 3,1 g (20 milimoli) 1-cyjano- -izochinoliny w bezwodnym eterze dodano odczyn¬ nik Grignarda wytworzony z 5,75 g (30; milimoli) 4-chloro-bromobenzenu i 0,735 g (30 milimoli) mag¬ nezu metalicznego. Mieszanine reakcyjna pozosta- 60 wiono do nastepnego dnia, a nastepnie rozlozono zwiazek kompleksowy za pomoca roztworu chlorku amonowego, zakwaszono 20% kwasem siarkowym i pozostawiono na przeciag 2 godzin. Po zobojetnie¬ niu faze eterowa oddzielono i rozpuszczalnik od- ^ destylowano. Ofrzymano 4,1 g (76,7%) l-(4-chloro- benzoiloMzochinoliny.Temperatura topnienia: 100—101°C Analiza elementarna: obliczono: N % = 6,44 li ¦'¦ ¦ oznaczono: N % = 6,46 Wytworzona opisanym wyzej sposobem l-(4-chlo- robenzoilo)-izochinoline poddano reakcji z Mp-to- luenosulfonylo)-hydroksylamina, w sposób opisany w paragrafie 3 przykladu I. Sulfonian 2-amino-l<- -(4-chlorobenzoilo)-izochinolino-p-toluenowy otrzy- no z wydajnoscia 88,5%.Temperatura topnienia: 189—190°C (z mieszaniny nitrometanu i eteru).Sklad elementarny: obliczono: N % = 6,16 Cl % = 7,79 oznaczono: N % = 6,18 Cl % = 7,5Q Przyklad V. Proces prowadzono sposobem opisanym w przykladzie I, z ta róznica, ze w cha¬ rakterze substratu stosowano sulfonian l-amino-2- -(4-chlorobenzoilo)-pirydynio-p-toluenowy. Otrzyma¬ no nadchloran H4-chlorofenylo)-pirydylo(2,l-f)-as- -triazyniowy — wydajnosc 79,5%.Temperatura topnienia: 249^290°C Analiza elementarna: obliczono: N % = 12,28 Cl % = 20,73 oznaczono: N%-12,23 Cl %= 20,45 Powyzszy zwiazek przeksztalcono w bromek l-(4- -chlorofenylo)^pirydo(2yl-f)-as-friazyniowy sposo¬ bem opisanym w paragrafie 2 przykladu IV.Substancje wyjsciowa sporzadzono sposobem opi¬ sanym w paragafie 2 przykladu I, z ta róznica, ze zamiast a-benzoilo^pirydyny stosowano 2-(4-chloro- benzoilo)-pirydyne. Otrzymano sulfonian l-amino-2- -(4-chlorobenzoilo)-pirydyniotoluenowy — wydaj¬ nosc 89%.Temperatura topnienia: 151—152°C Przyklad VI. Mieszanine 0,5 g (1,1 milimola) sulfornianu l-amino-2-(4-chlorobenzoilo)-chinolinio- -p-toluenowego, 3 ml formamidu i 2 ml tlenochlor¬ ku fosforu mieszano w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 90°C. Nastepnie mieszanine wylano do wo¬ dy, zadano kwasem nadchlorowym i odsaczono wy¬ dzielony produkt Otrzymano 0,33 g nadchloranu 4- -(4-chlórofenylo)-as-triazyno(l,6-a)-chmoliniowego.Wydajnosc: 77% Temperatura topnienia: 193^-.194°C Analiza elementarna: obliczono: N % = 10,71 oznaczono: N % = 10,52 Substancje wyjsciowa sporzadzono nastepujaco: 15,4 g (0,1 mola) 2-cyjano-chinoliny rozpuszczono w 200 ml bezwodnego eteru i dodano odczynnik „Grignarda sporzadzony z 2,5 g (0,13 mola) 4^chloro- -bromobenzenu i 3,16 g (0,13 mola) magnezu meta¬ licznego. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do nastepnego dnia, a nastepnie wylano do mieszani¬ ny 15 g bTomku amonowego i lodu, zakwaszano kwasem siarkowym i oddzielono fae organiczna. Po odparowaniu eteru wytworzony ta droga produkt (24 g) przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 2- -44-chlorobenzoilo)-chinoline, wydajnosc 89%.Temperatura topnienia: 130—131°C Analiza elementarna: obliczono: N % = 5,23 oznaczono: N % = 5,2111 12 1,43 g (0,53 milimola) 2-(4-chloroberizoilo)-chino- ilny rozpuszczonej w 20 ml dwuchlorometanu pod¬ dano reakcji z 1 g <(*y53 milimola) fonylo)-hydroksylaminy w temperaturze 20°C. Wy¬ dzielony produkt odsaczono. Otrzymano 1,4 g sul- 5 foniami l-amino-2-(4-chlorobemoilo)-chinoksalinio- -p-toluenowego.Wydajnosc: 58% Temperatura topnienia: 219-^220°C Analiza elementarna: obliczono: N % = 6,16 10 oznaczono: N % = 6,08 PL PL PL

Claims (3)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych 15 pochodnych as-triazyny o og&kiym wzorze 1, w któ¬ rym Z oznacza grupe butadien-1,3-yIowa lub grupe o wzorze 2, 3 lub 4, Rx oznacza grupe fenylowa ewentualnie chlorowcopodstawiona, Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, 20 X~ oznacza anoin farmaceutycznie dopuszczalny organiczny lub nieorganiczny korzystnie chlorkowy, bromkowy, jodlowy lub nadchloranowy w postaci ich soli dopuszczalnych pod wzgledem farmaceu¬ tycznym, a zwlaszcza soli l-(4-chlorofenylo)-as-tria- zyno<6,l-a)-izochinolinowych takich jak bromek 1- -(4-chlorofenylo)-as-triazyno-(6Tl-a)-izochinolinio- wy, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym RJ} Z, R» i X~ maja znaczenie po¬ dane wyzej, poddaje sie cyklizacji i ewentualnie anion X- w wytworzonym zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 1 zastepuje sie innym anionem X- o podanym znaczeniu.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje cyklizacji zwiazków o ogólnym wzorze 5, prowadzi sie przez ogrzewanie w obecnosci srodka odwadniajacego.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci tlenochlorku fos¬ foru w temperaturze 60°C do 120°C. CC Wzór 2 Wzór 3 Wzór 4 + NH2 Ri WzórS ^ X z x ^CO-Ri Wrir 6 OL C-N-C0-R2 Rt Wzór7 a C-NH i Rt Wzór 8 ZGK 1761/1131/5 — 85 egz. Cena 190 zl PL PL PL