NO132725B

NO132725B -

Info

Publication number: NO132725B
Application number: NO1076/70A
Authority: NO
Inventors: D B Reisner; B J Ludwig; H M Bates; F M Berger
Original assignee: Carter Wallace
Priority date: 1969-03-24
Filing date: 1970-03-23
Publication date: 1975-09-15
Also published as: US3684805A; DK131727B; SE343587B; CH511883A; GB1297401A; NO132725C; FI50630B; CA956631A; NL7003944A; FI50630C; DE2013023A1; ES377857A1; DK131727C; LU60584A1; GB1297402A; AT297728B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye kjemiske forbindelser som har nyttige farmakologiske egenskaper.

Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, kan betegnes som 2,3,4>4a-tetrahydro-10H-l,2-oxazino(3,2-b)

(1,3)-benzoxazin-10-oner, og har følgende generelle formel:

hvor X er hydrogen, halogen eller lavere alkyl.

Fremgangsmåteforbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at en forbindelse med den generelle formel:

hvor Y er halogen, ringsluttes under basiske betingelser. Denne ringslutning kan utføres under anvendelse av organiske eller uorgan-iske baser i polare oppløsningsmidler.

Utgangsmaterialet kan bekvemt fremstilles ved følgende reaksjon :

Ved denne reaksjon omsettes en substituert eller usubstituert salicylhydroxamsyre med det passende halogenaldehyd eller dets acetal, i et medium som eddiksyre eller ethanol, i nærvær av hydro-genhalogenid, for å få det ønskede mellomprodukt. Reaksjonen ut-føres ved en temperatur fra ca. 20° til ca. 70°C. De erholdte ut-gangsmaterialer, som kan betegnes som 2-(3-halogenpropyl)-2,3-dihydro-3~hydroxy-4H-l,3-benzoxazin-4-oner, er nye forbindelser.

Freragangsmåteforbindelsene er nyttige som følge av deres verdifulle farmakologiske egenskaper, eksempelvis er de verdifulle anti-inflammasjonsmidler, hvilket fremgår av deres evne til å inhibere den lokale oedema-dannelse som er karakteristisk for inflammasjons-tilstander, når de administreres systemisk til varmblodige dyr.

Metoden beskrevet nedenfor (Winters et al, Proe. Soc., Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962), ble anvendt for å fastslå effektiviteten av disse forbindelser i baklabb-oedema bevirket av carragenin i rotter. Denne metode ansees for egnet for å vise antiinflammatorisk aktivitet hos droger i laboratoriedyr.

Hanrotter av Sprague-Dawley stammen (Charles River Laboratories) som veiet 100 ± 20 g, ble anvendt til denne undersøkelse. Seks dyr ble anvendt for hver drogedose. Drogen ble suspendert i 1%-ig vandig oppløsning av gummiacacia, og hver rotte fikk 10 ml/kg av den passende konsentrasjon av drogesuspensjon ved oral inkubasjon, idet kontrollprøver ble gitt et lignende volum av mediet. En time senere ble oedema bevirket i den høyre baklabb ved subplantar injeksjon av 0,05 ml 1%-ig calciumcarragenin oppløst i 0,15 N natriumklorid. Volumet av foten ble bestemt straks og igjen 3 timer senere. For-skjellen ble notert som oedemavolum. Fotvolumet ble målt ved ned-dykning av foten i vann i høyde med den laterale malleolus, "og"T5é-— , stemmelse av vannvolumet fortrengt av foten. ed^q ^an defineres som den dose ved hvilken oedema-dannelse inhiberes med 25% eller mere i 50% av/rottene, sammenlignet med gjennomsnittsverdien for kontrolldyrene.

Ved undersøkelse ved den ovenfor angitte metode viste 8-klor-2,3,4,4a-tetrahydro-lOH-1,2-oxazino(3,2-b)(1,3)-benzoxazin-10-on (eksempel 2) seg å ha en ED^Q på ca. 100 mg/kg.

Det følgende eksempel illustrerer fremstillingen av 8-klor-2,3,4,4a-tetrahydro-10H-l,2-oxazino(3,2-b)(1,3)-benzoxazin-10-on.

Eksempel

Fremstilling av utgangsmateriale

Fremstilling av 6-klor-2-(3-klorpropyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-4H-1, 3- benzoxazin- 4- on

Til 250 ml iseddik mettet med hydrogenkloridgass ble tilsatt 37 g 5-klorsalicylhydroxamsyre. 34 Q 4-klorbutyraldehyd-diethyl-acetal og 50 ml iseddik mettet med hydrogenkloridgass ble så tilsatt samtidig under omrøring med en hastighet for å holde tempera-turen på 25 - 40°C. Den dannede blanding ble omrørt og oppvarmet ved 55 - 6o°C i 2 timer og fikk så stå ved værelsetemperatur over natten. Blandingen ble helt i en blanding av is og vann, og da oljen størknet, ble den fjernet ved filtrering, vasket med vann og lufttørret. Det rå produkt veiet 31,5 g og smeltet ved 70 - 75°C. En prøve omkrystallisert fra ligroin smeltet ved 80 - 81°C.

Fremstilling av sluttprodukt

Fremstilling av 8~klor-2,3,4,4a-tetrahydro-10H-1,2-oxa-zino( 3, 2- b)( 1, 3)- benzoxazin- 10- on

En blanding av 10 g rått 6-kloi-2-(3-klorpropyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-4H-1,3-benzoxazin-4-on og 50 ml 15%-ig vandig oppløsning av ammoniumhydroxyd ble omrørt i 5 timer ved værelsetemperatur og så filtrert og vasket med vann. Det rå produkt (6 g) ble omkrystallisert fra 45 ml ethanol, hvilket ga 3,8 g produkt med smeltepunkt 148 - 149°C.

Analyse: Beregn, for C^H^ClNO^ C 55,14%; H 4,20%; N 5,83-Funnet: c 55,42%; h 4,34%; n 5,73%•

Claims

1. Analogifremgangsmåte veri fremstilling av terapeutisk aktive l,2-oxazino(3,2-b)(l,3)benzoxazinoner med den generelle formel: hvor X er hydrogen, halogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel: 'hvor Y er halogen, ringsluttes under basiske betingelser.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 8-klor-2,3,4,lfa-tetrahydro-10H-l,2-oxazino(3,2-b)(l,3)-benzoxazin-10-on, karakterisert ved at 6-klor-2-(3-klorpropyl)-*2,3-dihydro-3-hydroxy-1+H-l,3-benzoxa:,';in-l4— on ringsluttes med ammoniumhydroxyd.