NO136795B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive indoliner. - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive indoliner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO136795B NO136795B NO1869/72A NO186972A NO136795B NO 136795 B NO136795 B NO 136795B NO 1869/72 A NO1869/72 A NO 1869/72A NO 186972 A NO186972 A NO 186972A NO 136795 B NO136795 B NO 136795B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- ethyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- NVYKXMSWXPPYSH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1h-indole Chemical class C1NC2=CC=CC=C2C1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 NVYKXMSWXPPYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIODQQAUURDGSJ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-methyl-3-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2NC(C)C1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 KIODQQAUURDGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004128 Copper(II) sulphate Substances 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC=CC2=C1 RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylbenzene Chemical compound ClCCC1=CC=CC=C1 MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BFTATEOGZNVPTG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C(C(C2=CC(=C(C=C12)OC)OC)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C(C(C2=CC(=C(C=C12)OC)OC)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1)C BFTATEOGZNVPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHUJNGSGFVQUKW-UHFFFAOYSA-N [3-(2-bromoethyl)-5,6-dimethoxy-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C(C(C2=CC(=C(C=C12)OC)OC)CCBr)C AHUJNGSGFVQUKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAEJUPKPHRBQHZ-UHFFFAOYSA-N [Sn].[Hg] Chemical compound [Sn].[Hg] DAEJUPKPHRBQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010953 base metal Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ANNNGOUEZBONHD-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylmethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ANNNGOUEZBONHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye substituerte 3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)etyl]indoliner som har følgende generelle formel:
hvor
R, og R2 hver er en metoksygruppe, eller -R^ og R ? sammen er metylendioksy; R^ er hydrogen eirer metyl; og R,- er hydrogen -eller metoksy, Tned det forbehold at når R^, R2 og R,, hver er metoksy, er R^ metyl; og de farmakologisk godtagbare syre-addisjcmssalter og kvartare ammoniumsaIter derav.
De substituerte 3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indolinerrraed formel (I)-Jean oppnås som krystallinske materialer med karakteristiske smeltepunkter og absorpsjonsspektra. -Oe er vesentlig løselige i mange organiske løsningsmidler slik som
iavere al-kanoler, aceton, etylacetat og lignende, men er vanligvis
uløselige i vann. Disse forbindelser er-organiske baser og er således i stand til å danne syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter med en rekke organiske og uorganiske saltdannende reagenser- Syreaddisjonssalter^ -fremstilt ved blanding med organisk fri base med opptil 3 -ekvivalenter av en syre, passende i et nøytralt Løsningsmiddel, dannes således med slike syrer
-som svovelsyre, fosforsyre, hydroklorsyre, hydrobromsyre, sulfaminsyre, sitronsyre, maleinsyre_, ftimarsyre, vinsyre, eddik-syre, benzoesyre., -glukonsyre, askorfcinsyr-e oq beslektede syreru
På lignende måte kan kvartære ammoniumsalter fremstilles ved omsetning av de frie baser med en rekke organiske estere av svovelsyre, hydrohalogensyre og aromatiske sulfonsyrer. De organiske reagenser som anvendes for dannelse av kvartære ammoniumsalter er fortrinnsvis lavere alkylhalogenider.
Imidlertid er andre organiske reagenser anvendbare for fremstilling av kvartære ammoniumsalter og kan velges fra en vid klasse av forbindelser som omfatter benzylklorid, fenetylklorid, naftylmetylbromid, dimetylsulfat, metylbenzensulfonat, etyl-toluensulfonat, allylklorid, metallylbromid og krotylbromid. Syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter av de substituerte 3— [2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indoliner er i almindelighet krystallinske, faste stoffer som er relativt løselige i vann, metanol og etanol, men relativt uløselige i ikke-polare, organiske løsningsmidler, slik som dietyleter, benzen, toluen og lignende. Når det gjelder foreliggende oppfinnelse, er de frie baser ekvivalente med de ikke giftige syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene
med formel I,ved at
a) en forbindelse med formelen
hvor
, i*2 og R^ er som ovenfor .angitt, R_, er klor, brom, metan-sulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, og Y er benzoyl eller lavere alkanoyl, omsettes med et 4-fenylpiperazin med formelen:
hvor
Rj. er som ovenfor angitt, hvorefter 1-acyl-gruppen fjernes ved sur eller basisk hydrolyse.
Denne omsetning mellom forbindelsene II og III utføres fortrinnsvis i et inert medium slik som benzen, toluen, xylen, dioksan og lignende, ved en temperatur -på 50-140°C. Imidlertid foretrekkes temperaturer på 100-110°C. Overføring av de dannede l-acyl-3-aminoetylen-indoliner med formel
(hvor , R2, R-j' R^ og Y er som angitt ovenfor)
til de substituerte 3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indoliner (I) kan utføres ved 3ur eller basisk hydrolyse. Mineralsyre-hydrolyse er spesielt -egnet for denne overføring. De foretrukne betingelser består i å behandle 1-acyl-aminoetylen-indolinene (IV) med kokende 6N saltsyre i 1/5 - 1/2 time,
b) en forbindelse med formelen
hvor
minst én av R^' og R2 ' er nitro, og hvis bare én er nitro, er den -annen metoksy, og R^ og R,, er som angitt ovenfor, reduseres for å danne den tilsvarende aminoforbindelse som omdannes til den tilsvarende hydroksyforbindelse som underkastes metylering.
Nitroderivatet med formel V kan reduseres til den tilsvarende aminoforbindelse på vanlig måte. Aminoforbindelsen kan overføres til den tilsvarende hydroksyforbindelse -ved behandling med natriumnitritt etterfulgt av kobber(II)sulfat. Hydroksy-gruppen kan deretter utbyttes med en metoksygruppe ved behandling med dimetylsulfat.
c) en forbindelse med formelen
hvor
R^, R^ t R- 0<3 R5 er som ovenfor angitt, reduseres.
Denne reduksjon kan utføres enten kjemisk eller katalytisk ved å anvende fremgangsmåter som er velkjente for fagmannen. Katalytisk reduksjon som er spesielt egnet for reduksjonen av
indol utgangsmaterialene som er angitt ovenfor, kan utføres i et løsningsmiddel for indol utgangsmateriale i nærvær av en metall-katalysator og hydrogengass ved atmosfærisk trykk og trykk over atmosfærisk trykk. Reduksjonen kan i almindelighet passende ut-føres ved hydrogentrykk på fra 1-4 atmosfærer. Temperaturene synes ikke å være kritiske ved den katalytiske hydrogenering. Temperaturer fra 0-50°C, og i almindelighet romtemperatur, er foretrukne siden de vanligvis gir de beste resultater. Metall-katalysatoren kan være av base-metalltypen, slik som nikkel eller kobberkromitt, eller den kan være av edelmetalltypen, slik som finfordelt platina, palladium eller rhodium. De nye metall-katalysatorene anvendes fordelaktig på en bærer slik som finfordelt aluminiumoksyd, aktivert trekull, diatoméjord, etc., i den form som de vanligvis er tilgjengelige. Hydrogeneringen ut-føres inntil den ønskede mengde hydrogengass er absorbert og derefter stoppes hydrogeneringen. De valgte løsningsmidler for den katalytiske reduksjon kan være.reaksjonsinerte, dvs. at de ikke er i stand til å reagere med utgangsmaterialet, produktet eller hydrogen under reaksjonsbetingelsene. En rekke løsningsmidler kan anvendes for dette formål og minimale laboratorie-eksperimenter vil tillate valget av et egnet'- løsningsmiddel for et gitt indol-utgangsmateriale. Den katalytiske reduksjon kan.i almindelighet utføres i løsningsmidler slik som vann; lavere alkanoler, f.eks. metanol, etanol, lavere alkoTcsylaverealkanoler, f.eks. 2-metoksy-etanol, 2-etoksyeta-nol, tetrahydrof uran, dio"ksan, dimetylf ormamid etc.
Det er imidlertid fordelaktig å tilsette en sterk syre til de reaksjonsinerte løsningsmidler. Egnede syrer er hydroklorsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fluoborsyre og lignende. Når en slik syre er til stede i det reduserende system er det sannsynlig at det innstiller seg en likevekt mellom indolet og dets indoleninsalt slik som det fremgår av den følgende ligning:
hvor , R^ r R-j og R^ er som angitt ovenfor og X er motionet av den sterke syre, f.eks. Cl , Br , SO^ , BF^ etc. Det er mest sannsynlig at reduksjonen finner sted på indoleninsaltet, og at ettersom denne substans overføres til indoliner skifter like-vekten ovenfor fra indolet til indoleninet.
En rekke kjemiske, reduserende midler kan anvendes i reduksjonsfremgangsmåten. Disse omfatter reduksjon med aktive metaller i mineralsyre, f.eks., sink, tinn eller jern i saltsyre, og reduksjon med metallpar slik som kobber-sink, tinn-kvikksølv, aluminiumamalgam eller magnesiumamalgam. Av disse er reduksjonen med tinn og saltsyre foretrukket. Når det anvendes vandige systemer i de tidligere nevnte kjemiske reaksjoner, er det til sine tider ønskelig å anvende et organisk,løsningsmiddel som er blandbart med vann, spesielt når indol utgangsmaterialet har
begrenset løselighet i reaksjonsblandingen. Løsningsmidlet som
er blandbart med vann, forandrer ikke retningen av reduksjonen,
men skaffer bare tilveie tilstrekkelig reduksjon, f.eks. en kortere reaksjonstid ved å gi intim kontakt mellom reagensene.
Et stort antall av slike løsningsmidler er tilgjengelig for dette formål og omfatter blant annet dimetylformamid, dimetoksyetan, metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran og lignende.
Produktene oppnås fra reaksjonsblandingene ved hjelp
av standard metoder. Produktene kan f.eks. isoleres fra reaksjonsblandingene, efter filtrering av katalysatoren, ved utfelling med et løsningsmiddel slik som eter eller heksan eller ved konsentrering, vanligvis under redusert trykk, eller ved en kombinasjon av disse. Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen for å oppnå de ønskede produkter kan også utføres efter kjente metoder slik som utfelling, konsentrering, løsningsmiddel-ekstraksjon eller en kombinasjon av disse metoder. Efter isoleringen kan produktene renses ved hjelp av almindelig kjente metoder for rensning av indol-forbindelser. Disse omfatter -omkrystallisasjon fra forskjellige løsningsmidler og blandede løsningssystemer, kromatografiske teknikker og motstrømsfordeling,
som alle normalt anvendes for dette formål.
Forbindelsene med den generelle formel (I) er fysiologisk aktive på det sentrale nervesystem og viser høy aktivitet som beroligende midler ved ikke-giftige doser. En nyttig prøve på beroligende aktivitet består i å måle reduksjonen av spontan
motorisk aktivitet i dyr ved hjelp av et aktofotometer (et foto-elektrisk apparat for kvantitativ måling av lokomotorisk aktivitet). Graderte doser av de aktive forbindelser fremstilt efter frem-gangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse administreres til grupper av mus, og det aktive doseområde for en signifikant reduksjon av motorisk aktivitet (et mål på beroligelse) sammenlignet med-kontrollgruppene oppnås. Anvendelsen av redusert, motorisk aktivitet som et mål på beroligende aktivitet er beskrevet av W.D. Gray, A.C. Osterb-erg og C. E. Rauh. Archives Internationales
et de Therapie, bind 134, s. 198 (1961) og W.J. Kinnard og C.J. Carr. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, bind 121,
s. 354 (1957) .
Den effektive dose som gir en 50% reduksjon i motorisk aktivitet (MDD^Q) , uttrykt i mg/:kg legemsvekt, av noen typiske forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse fremgår.
i tabell I nedenfor.
Oppfinnelsen vil bli nærmere beskrevet i de følgende eksempler.
Ekse mpel 1
a) Fremstilling av 5- acetyl- 6, 7- dihydro- 7-{ 2-[ 4-( o- metoksy-fenyl) - piperazinyl] - etyl}- 5H- l-, 3- dioksolo- [ 4 , 5- f 3 - Indol
1,25 g 5-acetyl-6,7-dihydro-5H-l,3-dioksolo-[4,5-f]-indol-7-etylbromid omsettes med 1,51 g 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin i toluen under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres og filtratet fordampes under redusert trykk. Restgummien fordeles mellom eter og vann. Den organiske løsningen adskilles, vaskes med mettet natriumbikarbonat-løsning og natriumkloridløsning. Eterløsningen tørres med magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Restgummien krystalliseres fra eter-petroleter og gir 5-acetyl-6,7-dihydro-7-{2-[4-(o-metoksyfenyl)-piperazinyl]-etyl}-5H-l,3-dioksolo-[4,5-f]-indol, sm.p. 159-160°C.
b) Fremstilling av 6, 7- dihydro- 7-{ 2-[ 4-( o- metoksyfenyl)-piperazinyl]- etyl}- 5H- l, 3- dioksolo-[ 4, 5- f]- indoldifumarat
En løsning av 500 mg 5-acetyl-6,7-dihydro-7-{2-[4-(o-metoksyfenyl)-piperazinyl]-etyl}-5H-l,3-dioksolo-[4,5-f]-
indol og 1-0 ml 6N saltsyre oppvarmes under tilbakeløp i 15 minutter. Løsningen behandles med aktivert trekull, filtreres og fordampes under redusert trykk. Restgummien fordampes flere ganger med etanol. Den resulterende, glassaktige substans oppløses _i etanol-, behandles med aktivert trekull og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resterende, glassaktig substans oppløses i vann.
Den vandige løsningen gjøres alkalisk med ION natriumhydroksyd og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatløsningen fordampes under redusert trykk, og man får 6,7-dihydro-7-{2-[4-(o-metoksy-fenyl)-piperazinyl}-5H-l,3-dioksolo-[4,5-f]-indol, difumaratet har smeltepunkt 193-195°C.
Eksempel 2
a) Fremstilling av l- benzoyl- 5, 6- dimetoksy- 2- metyl- 3-[ 2-( 4- fenyl- l- piperazinyl)- etyl]- indolin
En løsning av 0,70 g (0,0017 mol) l-benzoyl-3-(2-brom-etyl)-5,6-dimetoksy-2-metylindolin og 1,1 g (0,0069 mol) N-fenylpiperazin i 20 ml toluen omrøres under tilbakeløp i 65 timer. Utfellingen som dannes, adskilles ved filtrering og filtratet konsenteres. Resten fordeles mellom vann og etylacetat, og det organiske skikt adskilles, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til en gul olje. Rensingen av oljen ved hjelp av kromato-grafi på et syntetisk magnesiumoksyd-silisiumoksyd-adsorberings-middel gir l-benzoyl-5,6-dimetoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl )-etyl]-indolin som en gul, glasslignende substans.
b) Fre mstilling av 5, 6- dimetoksy- 2- metyl- 3-[ 2-( 4- fenyl- l-p iperazinyl) - etyl]- indolin
En løsning av 0,32 g (0,00066 mol) l-benzoyl-5,6-dimetoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indolin i 10 ml 6N saltsyre omrøres under tilbakeløp i 30 minutter og helles ned i 50 ml iskald, vandig natriumbikarbonatløsning. Blandingen gjøres alkalisk med ION natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til en gul olje. Krystallisasjon fra eter gir 5,6-dimetoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indolin, sm.p. 112-113°C.
Eksempel 3
Fr emstilling av 5, 6- dimetoksy- 2- metyl- 3-[ 2-( 4- fenyl- l-pi perazinyl) - etyl]- indolin
En blanding av 2,53 g 5,6-dimetoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl.) -etyl]-indol, -25 ml etanol, 25 ml 37% saltsyre "og 12,5 g tinn oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer. Overliggende væske dekanteres fra overskuddsmetallet ned i 400 ml 10% natriumhydroksydløsning. Den resulterende blanding filtreres og filterkaken vaskes godt med etylacetat. Det alkaliske filtratet ekstrahres med etylacetat og de kombinerte, organiske løsninger vaskes med saltløsning, tørres over magnesiumsulfat og fordampes for å gi en -olje som krystalliserer ved triturering med eter. Det faste stoff omkrystalliseres fra aceton-heksan for å gi hvite krystaller, sm.p. 108-110°C.
Eksempel 4
Fr em stilling av 5, 6- dimetoksy- 2- metyl- 3-[ 2-( 4- fenyl- 1-pipera zinyl)- etyl1- indolin
En løsning av 7,02 g (20 mmol) 5-metoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]—indolin i 50 ml iseddik behandles med 12,5 -ml 90% rykende salpetersyre ved romtemperatur i 1 time. Produktet 5-metoksy-2-metyl-6-nitro-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indolin oppløses i 50 ml etanol og rystes under hydrogen i nærvær av en 10% palladium-på-karbon katalysator. Når opptaket av hydrogen har opphørt, filtreres blandingen og fjerningen av løsningsmidlet gir 6-amino-5-metoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl) -etyl]-indolin.
En løsning av 5,75 g (15,7 mmol) av ovenfor nevnte 6-amino-5-metoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indolin i 16 ml 98% svovelsyre og 14 ml vann avkjøles til 5°C.
En vandig løsning av 1,1 g (16 mmol) natr-iumnitritt tilsettes dråpevis i løpet av 20 minutter. Den resulterende løsning tilsettes dråpevis til en kokende løsning av 40 g kobber(II)sulfat i 40 ml vann. pH av løsningen bringes til 6,0 ved tilsetning av fast natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Fordampningen av ekstraktene gir 6-hydroksy-5-metoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl) -etyll-indolin.
En løsning av 1,83 g (5,0 mmol) 6-hydroksy-5-metoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indolin og 700 mg
(5,5 mmol) dimetylsulfat i 25 ml aceton oppvarmes ved tilbake-løpstemperatur med 1,5 g vannfri kaliumkarbonat i 2 timer. Blandingen filtreres og filtratet fordampes. Resten oppløses i eter, og -denne løsningen vaskes med vann, tørres og fordampes. Resten krystalliseres fra eter, og man får 5,6-dimetoksy-2-metyl-3-:[2- (4-fenyl-l-piperazinyl) -etyl]-indolin som hvite krystaller, sm.p. 112-113°C.
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
hvor
Rl°g R2 ^ver er en inetoksygruppe, eller og R,, sammen er metylendioksy; R^ er hydrogen eller metyl; og R,, er hydrogen eller metoksy, med det forbehold .at når R^, R2 og R^ hver er metoksy, er R^ metyl; og.de farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter derav,
karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen
hvor
Rlf R2 og R3 er som ovenfor angitt, R? er klor, brom, metansulfonyl-oksy eller p-toluensulfonyloksy, og Y er benzoyl eller lavere alkanoyl, omsettes med et 4-fenylpiperazin med formelen:
hvor
Rbr er -som ovenfor angitt, hvorefter 1-ac-y 1-gruppen fjernes ved sur eller basisk hydrolyse, eller b) en forbindelse med formelen
hvor
minst én av ' og R^' er nitro, og hvis bare én er nitro, er den annen metoksy, og R^ og R,- er som angitt ovenfor,reduseres for å danne den tilsvarende aminoforbindelse som omdannes til den tilsvarende hydroksyforbindelse som underkastes metylering, eller c) en forbindelse med formelen
hvor
R^, R^, R^ og R,, er som ovenfor angitt, reduseres,
og eventuelt omdannes den fremstilte forbindelse til et salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14770071A | 1971-05-27 | 1971-05-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO136795B true NO136795B (no) | 1977-08-01 |
NO136795C NO136795C (no) | 1977-11-09 |
Family
ID=22522572
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO1869/72A NO136795C (no) | 1971-05-27 | 1972-05-26 | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive indoliner |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3751416A (no) |
AR (4) | AR194595A1 (no) |
BE (1) | BE784012A (no) |
BG (5) | BG19593A3 (no) |
CA (1) | CA1014154A (no) |
CH (5) | CH582142A5 (no) |
CS (3) | CS185203B2 (no) |
DD (1) | DD100471A5 (no) |
DE (1) | DE2225765A1 (no) |
ES (4) | ES403245A1 (no) |
FR (1) | FR2139158B1 (no) |
GB (2) | GB1382917A (no) |
HU (3) | HU166178B (no) |
NL (1) | NL7207129A (no) |
NO (1) | NO136795C (no) |
PL (4) | PL92635B1 (no) |
RO (4) | RO60145A (no) |
SE (4) | SE397524B (no) |
SU (4) | SU489322A3 (no) |
ZA (1) | ZA722916B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3888860A (en) * | 1974-01-07 | 1975-06-10 | Colgate Palmolive Co | 3-(2-(4-thienoylpiperazin-1-yl)ethyl)indoles |
US4089853A (en) * | 1977-02-09 | 1978-05-16 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of cis-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl]indoline |
FR2421900A1 (fr) * | 1977-03-17 | 1979-11-02 | Sauba Lab | Piperazino-3-indoles, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
GR65270B (en) * | 1978-10-10 | 1980-07-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Isatin derivatives and processes for the preparation thereof |
US4224330A (en) * | 1979-09-13 | 1980-09-23 | Zoecon Corporation | Esters and thiolesters of benzothienyl acids |
US4411900A (en) * | 1980-01-03 | 1983-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzhydrylpiperozinyl thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
US4302589A (en) * | 1980-05-08 | 1981-11-24 | American Cyanamid Company | Cis-mono and disubstituted-2-methyl-3-[(piperazinyl) and (piperidino)ethyl]indolines, intermediates for their preparation and methods of preparation |
CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
JPH05255089A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
-
1971
- 1971-05-27 US US00147700A patent/US3751416A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-05-01 CA CA140,989A patent/CA1014154A/en not_active Expired
- 1972-05-01 ZA ZA722916A patent/ZA722916B/xx unknown
- 1972-05-03 GB GB5623773A patent/GB1382917A/en not_active Expired
- 1972-05-03 GB GB2067472A patent/GB1382916A/en not_active Expired
- 1972-05-16 AR AR242017A patent/AR194595A1/es active
- 1972-05-19 CS CS7200003454A patent/CS185203B2/cs unknown
- 1972-05-19 CS CS7600000248A patent/CS185244B2/cs unknown
- 1972-05-19 CS CS7600000251A patent/CS185245B2/cs unknown
- 1972-05-22 BG BG22392A patent/BG19593A3/xx unknown
- 1972-05-22 BG BG22400A patent/BG20791A3/xx unknown
- 1972-05-22 BG BG22393A patent/BG19151A3/xx unknown
- 1972-05-22 BG BG20537A patent/BG18866A3/xx unknown
- 1972-05-22 BG BG22401A patent/BG19594A3/xx unknown
- 1972-05-25 PL PL1972176213A patent/PL92635B1/pl unknown
- 1972-05-25 PL PL1972155596A patent/PL81987B1/pl unknown
- 1972-05-25 PL PL1972176214A patent/PL92634B1/pl unknown
- 1972-05-25 PL PL1972176212A patent/PL92627B1/pl unknown
- 1972-05-26 FR FR7218968A patent/FR2139158B1/fr not_active Expired
- 1972-05-26 DE DE19722225765 patent/DE2225765A1/de not_active Ceased
- 1972-05-26 RO RO71032A patent/RO60145A/ro unknown
- 1972-05-26 RO RO7280193A patent/RO64489A/ro unknown
- 1972-05-26 SE SE7402374A patent/SE397524B/xx unknown
- 1972-05-26 CH CH759776A patent/CH582142A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 CH CH759676A patent/CH583701A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 CH CH759876A patent/CH582172A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 RO RO7200080196A patent/RO63715A/ro unknown
- 1972-05-26 SU SU1960739A patent/SU489322A3/ru active
- 1972-05-26 SU SU1792254A patent/SU489321A3/ru active
- 1972-05-26 BE BE784012A patent/BE784012A/xx unknown
- 1972-05-26 CH CH759576A patent/CH583700A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 NL NL7207129A patent/NL7207129A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-05-26 SE SE7206918A patent/SE395455B/xx unknown
- 1972-05-26 DD DD163237A patent/DD100471A5/xx unknown
- 1972-05-26 CH CH784372A patent/CH579563A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 NO NO1869/72A patent/NO136795C/no unknown
- 1972-05-26 SE SE7402375A patent/SE397525B/xx unknown
- 1972-05-26 RO RO7200080194A patent/RO63730A/ro unknown
- 1972-05-27 HU HUAE360A patent/HU166178B/hu unknown
- 1972-05-27 HU HUAE401A patent/HU168720B/hu unknown
- 1972-05-27 HU HUAE400A patent/HU167203B/hu unknown
- 1972-05-27 ES ES0403245A patent/ES403245A1/es not_active Expired
- 1972-12-04 ES ES409281A patent/ES409281A1/es not_active Expired
- 1972-12-04 ES ES409282A patent/ES409282A1/es not_active Expired
- 1972-12-04 ES ES409284A patent/ES409284A1/es not_active Expired
-
1973
- 1973-02-13 AR AR246558A patent/AR210562A1/es active
- 1973-02-13 AR AR246557A patent/AR208647A1/es active
- 1973-02-13 AR AR246556A patent/AR208646A1/es active
- 1973-07-26 SU SU7301953507A patent/SU575024A3/ru active
- 1973-09-13 SU SU1960738A patent/SU488408A3/ru active
-
1976
- 1976-01-20 SE SE7600531A patent/SE7600531L/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU472502A3 (ru) | Способ получени производных замещенного пиперидина | |
FI77448B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-piperidinopropanolderivat. | |
US2441069A (en) | 2-amino-methyl-indenes and their production | |
NO156690B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater. | |
JPH0314315B2 (no) | ||
US2920080A (en) | Process of preparing tryptamine | |
NO136795B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive indoliner. | |
Brown et al. | The chemical constituents of Australian Flindersia species. VI. The structure and chemisty of Flindersine | |
Sreenivasulu et al. | Search for physiologically active compounds: Part XXIII. Synthesis of 3-(3-pyridyl) and 3-(3-pyridyl)-4-methyl Coumarins | |
US3649644A (en) | 1 2 3 4 4a 5 6 6a-octahydrobenzofuro (3 2-c)indoles | |
Caldwell et al. | The Synthesis of 4-Chloromethylthiazole Hydrochloride and β-(4-Thiazolyl)-alanine Hydrochloride1 | |
Julian et al. | Studies in the Indole Series. VIII. Yohimbine (Part 1). The Mechanism of Dehydrogenation of Yohimbine and Related Compounds1 | |
US4022780A (en) | Process for the manufacture of indole derivatives | |
Partridge et al. | 118. 3, 6-Phenanthrolines derived from 2, 2′-diaminobenzophenone | |
Zinnes et al. | Alternate precursors in biogenetic-type synthesis. IV. Selective conversion of 2-alkyl-1-(indol-3-ylmethyl)-1, 2-dihydroisoquinolines to either 2-alkyl-3-(indol-3-ylmethyl)-3, 4-dihydroisoquinolinium salts or indolopavine derivatives | |
NO127583B (no) | ||
DK167921B1 (da) | 4-arylcarbonyl-1-oe(4-morpholinyl)-lavere alkylaa-1h-indoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf, analgetiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser og anvendelsen af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske praeparater mod smerte | |
Marion et al. | The Synthesis of l-Roemerine1 | |
NO132725B (no) | ||
JPH0149265B2 (no) | ||
US2911409A (en) | 2-spiro-substituted pyrrolidines | |
Coulson et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4, 4a, 10a-hexahydropyrido [3, 4-b][1, 4] benzodioxins | |
Jaen et al. | Synthesis of the 1, 2, 3, 4‐tetrahydrobenzofuro [2, 3‐c] pyridine ring system | |
Ashby et al. | Heterocyclic rearrangements. Part IV. Formation and reactions of some azepines | |
JPH08507041A (ja) | ベンゾピラン誘導体 |