NO136795B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive indoliner. - Google Patents

Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive indoliner. Download PDF

Info

Publication number
NO136795B
NO136795B NO1869/72A NO186972A NO136795B NO 136795 B NO136795 B NO 136795B NO 1869/72 A NO1869/72 A NO 1869/72A NO 186972 A NO186972 A NO 186972A NO 136795 B NO136795 B NO 136795B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
formula
compound
ethyl
methyl
Prior art date
Application number
NO1869/72A
Other languages
English (en)
Other versions
NO136795C (no
Inventor
George Rodger Allen Jr
Francis Joseph Mcevoy
Vern Gordon Devries
Daniel Bryan Moran
Ruddy Littell
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO136795B publication Critical patent/NO136795B/no
Publication of NO136795C publication Critical patent/NO136795C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye substituerte 3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)etyl]indoliner som har følgende generelle formel:
hvor
R, og R2 hver er en metoksygruppe, eller -R^ og R ? sammen er metylendioksy; R^ er hydrogen eirer metyl; og R,- er hydrogen -eller metoksy, Tned det forbehold at når R^, R2 og R,, hver er metoksy, er R^ metyl; og de farmakologisk godtagbare syre-addisjcmssalter og kvartare ammoniumsaIter derav.
De substituerte 3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indolinerrraed formel (I)-Jean oppnås som krystallinske materialer med karakteristiske smeltepunkter og absorpsjonsspektra. -Oe er vesentlig løselige i mange organiske løsningsmidler slik som
iavere al-kanoler, aceton, etylacetat og lignende, men er vanligvis
uløselige i vann. Disse forbindelser er-organiske baser og er således i stand til å danne syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter med en rekke organiske og uorganiske saltdannende reagenser- Syreaddisjonssalter^ -fremstilt ved blanding med organisk fri base med opptil 3 -ekvivalenter av en syre, passende i et nøytralt Løsningsmiddel, dannes således med slike syrer
-som svovelsyre, fosforsyre, hydroklorsyre, hydrobromsyre, sulfaminsyre, sitronsyre, maleinsyre_, ftimarsyre, vinsyre, eddik-syre, benzoesyre., -glukonsyre, askorfcinsyr-e oq beslektede syreru
På lignende måte kan kvartære ammoniumsalter fremstilles ved omsetning av de frie baser med en rekke organiske estere av svovelsyre, hydrohalogensyre og aromatiske sulfonsyrer. De organiske reagenser som anvendes for dannelse av kvartære ammoniumsalter er fortrinnsvis lavere alkylhalogenider.
Imidlertid er andre organiske reagenser anvendbare for fremstilling av kvartære ammoniumsalter og kan velges fra en vid klasse av forbindelser som omfatter benzylklorid, fenetylklorid, naftylmetylbromid, dimetylsulfat, metylbenzensulfonat, etyl-toluensulfonat, allylklorid, metallylbromid og krotylbromid. Syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter av de substituerte 3— [2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indoliner er i almindelighet krystallinske, faste stoffer som er relativt løselige i vann, metanol og etanol, men relativt uløselige i ikke-polare, organiske løsningsmidler, slik som dietyleter, benzen, toluen og lignende. Når det gjelder foreliggende oppfinnelse, er de frie baser ekvivalente med de ikke giftige syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene
med formel I,ved at
a) en forbindelse med formelen
hvor
, i*2 og R^ er som ovenfor .angitt, R_, er klor, brom, metan-sulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, og Y er benzoyl eller lavere alkanoyl, omsettes med et 4-fenylpiperazin med formelen:
hvor
Rj. er som ovenfor angitt, hvorefter 1-acyl-gruppen fjernes ved sur eller basisk hydrolyse.
Denne omsetning mellom forbindelsene II og III utføres fortrinnsvis i et inert medium slik som benzen, toluen, xylen, dioksan og lignende, ved en temperatur -på 50-140°C. Imidlertid foretrekkes temperaturer på 100-110°C. Overføring av de dannede l-acyl-3-aminoetylen-indoliner med formel
(hvor , R2, R-j' R^ og Y er som angitt ovenfor)
til de substituerte 3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indoliner (I) kan utføres ved 3ur eller basisk hydrolyse. Mineralsyre-hydrolyse er spesielt -egnet for denne overføring. De foretrukne betingelser består i å behandle 1-acyl-aminoetylen-indolinene (IV) med kokende 6N saltsyre i 1/5 - 1/2 time,
b) en forbindelse med formelen
hvor
minst én av R^' og R2 ' er nitro, og hvis bare én er nitro, er den -annen metoksy, og R^ og R,, er som angitt ovenfor, reduseres for å danne den tilsvarende aminoforbindelse som omdannes til den tilsvarende hydroksyforbindelse som underkastes metylering.
Nitroderivatet med formel V kan reduseres til den tilsvarende aminoforbindelse på vanlig måte. Aminoforbindelsen kan overføres til den tilsvarende hydroksyforbindelse -ved behandling med natriumnitritt etterfulgt av kobber(II)sulfat. Hydroksy-gruppen kan deretter utbyttes med en metoksygruppe ved behandling med dimetylsulfat.
c) en forbindelse med formelen
hvor
R^, R^ t R- 0<3 R5 er som ovenfor angitt, reduseres.
Denne reduksjon kan utføres enten kjemisk eller katalytisk ved å anvende fremgangsmåter som er velkjente for fagmannen. Katalytisk reduksjon som er spesielt egnet for reduksjonen av
indol utgangsmaterialene som er angitt ovenfor, kan utføres i et løsningsmiddel for indol utgangsmateriale i nærvær av en metall-katalysator og hydrogengass ved atmosfærisk trykk og trykk over atmosfærisk trykk. Reduksjonen kan i almindelighet passende ut-føres ved hydrogentrykk på fra 1-4 atmosfærer. Temperaturene synes ikke å være kritiske ved den katalytiske hydrogenering. Temperaturer fra 0-50°C, og i almindelighet romtemperatur, er foretrukne siden de vanligvis gir de beste resultater. Metall-katalysatoren kan være av base-metalltypen, slik som nikkel eller kobberkromitt, eller den kan være av edelmetalltypen, slik som finfordelt platina, palladium eller rhodium. De nye metall-katalysatorene anvendes fordelaktig på en bærer slik som finfordelt aluminiumoksyd, aktivert trekull, diatoméjord, etc., i den form som de vanligvis er tilgjengelige. Hydrogeneringen ut-føres inntil den ønskede mengde hydrogengass er absorbert og derefter stoppes hydrogeneringen. De valgte løsningsmidler for den katalytiske reduksjon kan være.reaksjonsinerte, dvs. at de ikke er i stand til å reagere med utgangsmaterialet, produktet eller hydrogen under reaksjonsbetingelsene. En rekke løsningsmidler kan anvendes for dette formål og minimale laboratorie-eksperimenter vil tillate valget av et egnet'- løsningsmiddel for et gitt indol-utgangsmateriale. Den katalytiske reduksjon kan.i almindelighet utføres i løsningsmidler slik som vann; lavere alkanoler, f.eks. metanol, etanol, lavere alkoTcsylaverealkanoler, f.eks. 2-metoksy-etanol, 2-etoksyeta-nol, tetrahydrof uran, dio"ksan, dimetylf ormamid etc.
Det er imidlertid fordelaktig å tilsette en sterk syre til de reaksjonsinerte løsningsmidler. Egnede syrer er hydroklorsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fluoborsyre og lignende. Når en slik syre er til stede i det reduserende system er det sannsynlig at det innstiller seg en likevekt mellom indolet og dets indoleninsalt slik som det fremgår av den følgende ligning:
hvor , R^ r R-j og R^ er som angitt ovenfor og X er motionet av den sterke syre, f.eks. Cl , Br , SO^ , BF^ etc. Det er mest sannsynlig at reduksjonen finner sted på indoleninsaltet, og at ettersom denne substans overføres til indoliner skifter like-vekten ovenfor fra indolet til indoleninet.
En rekke kjemiske, reduserende midler kan anvendes i reduksjonsfremgangsmåten. Disse omfatter reduksjon med aktive metaller i mineralsyre, f.eks., sink, tinn eller jern i saltsyre, og reduksjon med metallpar slik som kobber-sink, tinn-kvikksølv, aluminiumamalgam eller magnesiumamalgam. Av disse er reduksjonen med tinn og saltsyre foretrukket. Når det anvendes vandige systemer i de tidligere nevnte kjemiske reaksjoner, er det til sine tider ønskelig å anvende et organisk,løsningsmiddel som er blandbart med vann, spesielt når indol utgangsmaterialet har
begrenset løselighet i reaksjonsblandingen. Løsningsmidlet som
er blandbart med vann, forandrer ikke retningen av reduksjonen,
men skaffer bare tilveie tilstrekkelig reduksjon, f.eks. en kortere reaksjonstid ved å gi intim kontakt mellom reagensene.
Et stort antall av slike løsningsmidler er tilgjengelig for dette formål og omfatter blant annet dimetylformamid, dimetoksyetan, metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran og lignende.
Produktene oppnås fra reaksjonsblandingene ved hjelp
av standard metoder. Produktene kan f.eks. isoleres fra reaksjonsblandingene, efter filtrering av katalysatoren, ved utfelling med et løsningsmiddel slik som eter eller heksan eller ved konsentrering, vanligvis under redusert trykk, eller ved en kombinasjon av disse. Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen for å oppnå de ønskede produkter kan også utføres efter kjente metoder slik som utfelling, konsentrering, løsningsmiddel-ekstraksjon eller en kombinasjon av disse metoder. Efter isoleringen kan produktene renses ved hjelp av almindelig kjente metoder for rensning av indol-forbindelser. Disse omfatter -omkrystallisasjon fra forskjellige løsningsmidler og blandede løsningssystemer, kromatografiske teknikker og motstrømsfordeling,
som alle normalt anvendes for dette formål.
Forbindelsene med den generelle formel (I) er fysiologisk aktive på det sentrale nervesystem og viser høy aktivitet som beroligende midler ved ikke-giftige doser. En nyttig prøve på beroligende aktivitet består i å måle reduksjonen av spontan
motorisk aktivitet i dyr ved hjelp av et aktofotometer (et foto-elektrisk apparat for kvantitativ måling av lokomotorisk aktivitet). Graderte doser av de aktive forbindelser fremstilt efter frem-gangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse administreres til grupper av mus, og det aktive doseområde for en signifikant reduksjon av motorisk aktivitet (et mål på beroligelse) sammenlignet med-kontrollgruppene oppnås. Anvendelsen av redusert, motorisk aktivitet som et mål på beroligende aktivitet er beskrevet av W.D. Gray, A.C. Osterb-erg og C. E. Rauh. Archives Internationales
et de Therapie, bind 134, s. 198 (1961) og W.J. Kinnard og C.J. Carr. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, bind 121,
s. 354 (1957) .
Den effektive dose som gir en 50% reduksjon i motorisk aktivitet (MDD^Q) , uttrykt i mg/:kg legemsvekt, av noen typiske forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse fremgår.
i tabell I nedenfor.
Oppfinnelsen vil bli nærmere beskrevet i de følgende eksempler.
Ekse mpel 1
a) Fremstilling av 5- acetyl- 6, 7- dihydro- 7-{ 2-[ 4-( o- metoksy-fenyl) - piperazinyl] - etyl}- 5H- l-, 3- dioksolo- [ 4 , 5- f 3 - Indol
1,25 g 5-acetyl-6,7-dihydro-5H-l,3-dioksolo-[4,5-f]-indol-7-etylbromid omsettes med 1,51 g 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin i toluen under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres og filtratet fordampes under redusert trykk. Restgummien fordeles mellom eter og vann. Den organiske løsningen adskilles, vaskes med mettet natriumbikarbonat-løsning og natriumkloridløsning. Eterløsningen tørres med magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Restgummien krystalliseres fra eter-petroleter og gir 5-acetyl-6,7-dihydro-7-{2-[4-(o-metoksyfenyl)-piperazinyl]-etyl}-5H-l,3-dioksolo-[4,5-f]-indol, sm.p. 159-160°C.
b) Fremstilling av 6, 7- dihydro- 7-{ 2-[ 4-( o- metoksyfenyl)-piperazinyl]- etyl}- 5H- l, 3- dioksolo-[ 4, 5- f]- indoldifumarat
En løsning av 500 mg 5-acetyl-6,7-dihydro-7-{2-[4-(o-metoksyfenyl)-piperazinyl]-etyl}-5H-l,3-dioksolo-[4,5-f]-
indol og 1-0 ml 6N saltsyre oppvarmes under tilbakeløp i 15 minutter. Løsningen behandles med aktivert trekull, filtreres og fordampes under redusert trykk. Restgummien fordampes flere ganger med etanol. Den resulterende, glassaktige substans oppløses _i etanol-, behandles med aktivert trekull og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resterende, glassaktig substans oppløses i vann.
Den vandige løsningen gjøres alkalisk med ION natriumhydroksyd og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatløsningen fordampes under redusert trykk, og man får 6,7-dihydro-7-{2-[4-(o-metoksy-fenyl)-piperazinyl}-5H-l,3-dioksolo-[4,5-f]-indol, difumaratet har smeltepunkt 193-195°C.
Eksempel 2
a) Fremstilling av l- benzoyl- 5, 6- dimetoksy- 2- metyl- 3-[ 2-( 4- fenyl- l- piperazinyl)- etyl]- indolin
En løsning av 0,70 g (0,0017 mol) l-benzoyl-3-(2-brom-etyl)-5,6-dimetoksy-2-metylindolin og 1,1 g (0,0069 mol) N-fenylpiperazin i 20 ml toluen omrøres under tilbakeløp i 65 timer. Utfellingen som dannes, adskilles ved filtrering og filtratet konsenteres. Resten fordeles mellom vann og etylacetat, og det organiske skikt adskilles, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til en gul olje. Rensingen av oljen ved hjelp av kromato-grafi på et syntetisk magnesiumoksyd-silisiumoksyd-adsorberings-middel gir l-benzoyl-5,6-dimetoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl )-etyl]-indolin som en gul, glasslignende substans.
b) Fre mstilling av 5, 6- dimetoksy- 2- metyl- 3-[ 2-( 4- fenyl- l-p iperazinyl) - etyl]- indolin
En løsning av 0,32 g (0,00066 mol) l-benzoyl-5,6-dimetoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indolin i 10 ml 6N saltsyre omrøres under tilbakeløp i 30 minutter og helles ned i 50 ml iskald, vandig natriumbikarbonatløsning. Blandingen gjøres alkalisk med ION natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til en gul olje. Krystallisasjon fra eter gir 5,6-dimetoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indolin, sm.p. 112-113°C.
Eksempel 3
Fr emstilling av 5, 6- dimetoksy- 2- metyl- 3-[ 2-( 4- fenyl- l-pi perazinyl) - etyl]- indolin
En blanding av 2,53 g 5,6-dimetoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl.) -etyl]-indol, -25 ml etanol, 25 ml 37% saltsyre "og 12,5 g tinn oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer. Overliggende væske dekanteres fra overskuddsmetallet ned i 400 ml 10% natriumhydroksydløsning. Den resulterende blanding filtreres og filterkaken vaskes godt med etylacetat. Det alkaliske filtratet ekstrahres med etylacetat og de kombinerte, organiske løsninger vaskes med saltløsning, tørres over magnesiumsulfat og fordampes for å gi en -olje som krystalliserer ved triturering med eter. Det faste stoff omkrystalliseres fra aceton-heksan for å gi hvite krystaller, sm.p. 108-110°C.
Eksempel 4
Fr em stilling av 5, 6- dimetoksy- 2- metyl- 3-[ 2-( 4- fenyl- 1-pipera zinyl)- etyl1- indolin
En løsning av 7,02 g (20 mmol) 5-metoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]—indolin i 50 ml iseddik behandles med 12,5 -ml 90% rykende salpetersyre ved romtemperatur i 1 time. Produktet 5-metoksy-2-metyl-6-nitro-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indolin oppløses i 50 ml etanol og rystes under hydrogen i nærvær av en 10% palladium-på-karbon katalysator. Når opptaket av hydrogen har opphørt, filtreres blandingen og fjerningen av løsningsmidlet gir 6-amino-5-metoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl) -etyl]-indolin.
En løsning av 5,75 g (15,7 mmol) av ovenfor nevnte 6-amino-5-metoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indolin i 16 ml 98% svovelsyre og 14 ml vann avkjøles til 5°C.
En vandig løsning av 1,1 g (16 mmol) natr-iumnitritt tilsettes dråpevis i løpet av 20 minutter. Den resulterende løsning tilsettes dråpevis til en kokende løsning av 40 g kobber(II)sulfat i 40 ml vann. pH av løsningen bringes til 6,0 ved tilsetning av fast natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Fordampningen av ekstraktene gir 6-hydroksy-5-metoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl) -etyll-indolin.
En løsning av 1,83 g (5,0 mmol) 6-hydroksy-5-metoksy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-indolin og 700 mg
(5,5 mmol) dimetylsulfat i 25 ml aceton oppvarmes ved tilbake-løpstemperatur med 1,5 g vannfri kaliumkarbonat i 2 timer. Blandingen filtreres og filtratet fordampes. Resten oppløses i eter, og -denne løsningen vaskes med vann, tørres og fordampes. Resten krystalliseres fra eter, og man får 5,6-dimetoksy-2-metyl-3-:[2- (4-fenyl-l-piperazinyl) -etyl]-indolin som hvite krystaller, sm.p. 112-113°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
hvor
Rl°g R2 ^ver er en inetoksygruppe, eller og R,, sammen er metylendioksy; R^ er hydrogen eller metyl; og R,, er hydrogen eller metoksy, med det forbehold .at når R^, R2 og R^ hver er metoksy, er R^ metyl; og.de farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter derav,
karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen
hvor
Rlf R2 og R3 er som ovenfor angitt, R? er klor, brom, metansulfonyl-oksy eller p-toluensulfonyloksy, og Y er benzoyl eller lavere alkanoyl, omsettes med et 4-fenylpiperazin med formelen:
hvor
Rbr er -som ovenfor angitt, hvorefter 1-ac-y 1-gruppen fjernes ved sur eller basisk hydrolyse, eller b) en forbindelse med formelen
hvor
minst én av ' og R^' er nitro, og hvis bare én er nitro, er den annen metoksy, og R^ og R,- er som angitt ovenfor,reduseres for å danne den tilsvarende aminoforbindelse som omdannes til den tilsvarende hydroksyforbindelse som underkastes metylering, eller c) en forbindelse med formelen
hvor
R^, R^, R^ og R,, er som ovenfor angitt, reduseres,
og eventuelt omdannes den fremstilte forbindelse til et salt derav.
NO1869/72A 1971-05-27 1972-05-26 Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive indoliner NO136795C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14770071A 1971-05-27 1971-05-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO136795B true NO136795B (no) 1977-08-01
NO136795C NO136795C (no) 1977-11-09

Family

ID=22522572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1869/72A NO136795C (no) 1971-05-27 1972-05-26 Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive indoliner

Country Status (20)

Country Link
US (1) US3751416A (no)
AR (4) AR194595A1 (no)
BE (1) BE784012A (no)
BG (5) BG19593A3 (no)
CA (1) CA1014154A (no)
CH (5) CH582142A5 (no)
CS (3) CS185203B2 (no)
DD (1) DD100471A5 (no)
DE (1) DE2225765A1 (no)
ES (4) ES403245A1 (no)
FR (1) FR2139158B1 (no)
GB (2) GB1382917A (no)
HU (3) HU166178B (no)
NL (1) NL7207129A (no)
NO (1) NO136795C (no)
PL (4) PL92635B1 (no)
RO (4) RO60145A (no)
SE (4) SE397524B (no)
SU (4) SU489322A3 (no)
ZA (1) ZA722916B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3888860A (en) * 1974-01-07 1975-06-10 Colgate Palmolive Co 3-(2-(4-thienoylpiperazin-1-yl)ethyl)indoles
US4089853A (en) * 1977-02-09 1978-05-16 American Cyanamid Company Process for the preparation of cis-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl]indoline
FR2421900A1 (fr) * 1977-03-17 1979-11-02 Sauba Lab Piperazino-3-indoles, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
GR65270B (en) * 1978-10-10 1980-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Isatin derivatives and processes for the preparation thereof
US4224330A (en) * 1979-09-13 1980-09-23 Zoecon Corporation Esters and thiolesters of benzothienyl acids
US4411900A (en) * 1980-01-03 1983-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydrylpiperozinyl thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US4302589A (en) * 1980-05-08 1981-11-24 American Cyanamid Company Cis-mono and disubstituted-2-methyl-3-[(piperazinyl) and (piperidino)ethyl]indolines, intermediates for their preparation and methods of preparation
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤

Also Published As

Publication number Publication date
SU489321A3 (ru) 1975-10-25
BE784012A (fr) 1972-11-27
NO136795C (no) 1977-11-09
CS185203B2 (en) 1978-09-15
ES409281A1 (es) 1976-03-16
SE397525B (sv) 1977-11-07
BG20791A3 (no) 1975-12-20
US3751416A (en) 1973-08-07
ES409284A1 (es) 1976-03-16
GB1382917A (en) 1975-02-05
PL92635B1 (no) 1977-04-30
AR210562A1 (es) 1977-08-31
CS185245B2 (en) 1978-09-15
CH582172A5 (no) 1976-11-30
HU168720B (no) 1976-07-28
AR208647A1 (es) 1977-02-28
FR2139158B1 (no) 1975-10-17
RO63715A (fr) 1978-10-15
BG19594A3 (no) 1975-06-25
HU167203B (no) 1975-09-27
FR2139158A1 (no) 1973-01-05
SE397524B (sv) 1977-11-07
RO60145A (no) 1976-09-15
RO64489A (fr) 1979-05-15
SU488408A3 (ru) 1975-10-15
ES403245A1 (es) 1975-04-16
PL92627B1 (no) 1977-04-30
PL92634B1 (no) 1977-04-30
ZA722916B (en) 1973-02-28
NL7207129A (no) 1972-11-29
BG19151A3 (no) 1975-04-30
BG19593A3 (no) 1975-06-25
CH579563A5 (no) 1976-09-15
CH583701A5 (no) 1977-01-14
SU575024A3 (ru) 1977-09-30
CH582142A5 (no) 1976-11-30
ES409282A1 (es) 1976-03-16
RO63730A (fr) 1978-11-15
DE2225765A1 (de) 1972-12-07
GB1382916A (en) 1975-02-05
CS185244B2 (en) 1978-09-15
HU166178B (no) 1975-02-28
SU489322A3 (ru) 1975-10-25
CA1014154A (en) 1977-07-19
AR194595A1 (es) 1973-07-31
SE7600531L (sv) 1976-01-20
SE395455B (sv) 1977-08-15
AU4191872A (en) 1973-11-08
AR208646A1 (es) 1977-02-28
BG18866A3 (no) 1975-03-20
CH583700A5 (no) 1977-01-14
PL81987B1 (no) 1975-10-31
DD100471A5 (no) 1973-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU472502A3 (ru) Способ получени производных замещенного пиперидина
FI77448B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-piperidinopropanolderivat.
US2441069A (en) 2-amino-methyl-indenes and their production
NO156690B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater.
JPH0314315B2 (no)
US2920080A (en) Process of preparing tryptamine
NO136795B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive indoliner.
Brown et al. The chemical constituents of Australian Flindersia species. VI. The structure and chemisty of Flindersine
Sreenivasulu et al. Search for physiologically active compounds: Part XXIII. Synthesis of 3-(3-pyridyl) and 3-(3-pyridyl)-4-methyl Coumarins
US3649644A (en) 1 2 3 4 4a 5 6 6a-octahydrobenzofuro (3 2-c)indoles
Caldwell et al. The Synthesis of 4-Chloromethylthiazole Hydrochloride and β-(4-Thiazolyl)-alanine Hydrochloride1
Julian et al. Studies in the Indole Series. VIII. Yohimbine (Part 1). The Mechanism of Dehydrogenation of Yohimbine and Related Compounds1
US4022780A (en) Process for the manufacture of indole derivatives
Partridge et al. 118. 3, 6-Phenanthrolines derived from 2, 2′-diaminobenzophenone
Zinnes et al. Alternate precursors in biogenetic-type synthesis. IV. Selective conversion of 2-alkyl-1-(indol-3-ylmethyl)-1, 2-dihydroisoquinolines to either 2-alkyl-3-(indol-3-ylmethyl)-3, 4-dihydroisoquinolinium salts or indolopavine derivatives
NO127583B (no)
DK167921B1 (da) 4-arylcarbonyl-1-oe(4-morpholinyl)-lavere alkylaa-1h-indoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf, analgetiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser og anvendelsen af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske praeparater mod smerte
Marion et al. The Synthesis of l-Roemerine1
NO132725B (no)
JPH0149265B2 (no)
US2911409A (en) 2-spiro-substituted pyrrolidines
Coulson et al. Synthesis of 1, 2, 3, 4, 4a, 10a-hexahydropyrido [3, 4-b][1, 4] benzodioxins
Jaen et al. Synthesis of the 1, 2, 3, 4‐tetrahydrobenzofuro [2, 3‐c] pyridine ring system
Ashby et al. Heterocyclic rearrangements. Part IV. Formation and reactions of some azepines
JPH08507041A (ja) ベンゾピラン誘導体