Uprawniony z patentu: American Cyanamid Company, Wayne (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indolin o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe nitrowa, aminowa, acetamidowa lub dwume- tyloaminowa, R2 oznacza wodór, nizsza grupe al¬ koksylowa lub nitrowa a Rt i R2 polaczone razem tworza grupe dwuoksymetylenowa, R3 oznacza wo¬ dór lub grupe metylowa, R4 oznacza wodór lub grupe metylowa, a R5 oznacza wodór, chlor, grupe metoksylowa, metylowa lub trójfluorometylowa.Nowe produkty posrednie przedstawia ogólny wzór 2, w którym Y oznacza grupe benzoilowa lub niz¬ sza grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, Z oznacza grupe hydroksylowa, chlor, brom, grupe metanosulfonowa lub p-toluenosulfonowa a Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Zgodnie z wynalazkiem, podstawione 3-[2-(4-fe- nylo-l-piperazynylo)etylo]indoliny otrzymuje sie ja¬ ko materialy krystaliczne o charakterystycznych temperaturach wrzenia i widmach absorpcyjnych.Sa one, w stopniu dajacym sie oszacowac, rozpusz¬ czalne w wielu rozpuszczalnikach organicznych ta¬ kich, jak nizsze alkohole alifatyczne, aceton, octan etylu itp. a przewaznie nierozpuszczalne w wodzie Zwiazki te sa organicznymi zasadami i dzieki te¬ mu moga tworzyc polaczenie addycyjne z kwasa¬ mi i czwartorzedowe sole amoniowe z róznymi od¬ czynnikami organicznymi i nieorganicznymi daja¬ cymi sole. Sole addycyjne z kwasami tworzy sie 10 15 20 30 przez zmieszanie organicznej wolnej zasady z ma¬ ksymalnie trzema równowaznikami kwasu w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku obojetnym. Sole takie daja nastepujace kwasy: siarkowy, fosforowy, sol¬ ny, bromowodorowy, amidosulfonowy (NH2SO3H), cytrynowy, maleinowy, fumarowy, winowy, octo¬ wy, benzoesowy, glikonowy, askorbinowy i kwasy wiazace. W podobny sposób czwartorzedowe sole amoniowe mozna otrzymac przez reakcje wolnych zasad z róznymi estrami organicznymi kwasów: siarkowego, chlorowcowodorowego i aromatycznych kwasów sulfonowych. Jako organiczne reagenty do tworzenia czwartorzedowych soli amoniowych ko¬ rzystniejsze sa nizsze halogenki alkilowe. Jednakze równiez i inne reagenty organiczne tworza czwar¬ torzedowe sole amoniowe, a naleza do nich róznej klasy zwiazki, jak chlorek benzylu, chlorek fene- tylu, bromek naflylometylu, siarczan dwumetylu, benzenosulfonian metylowy, toluenosulfonian etylo¬ wy, chlorek allilu, bromek metallilu i bromek kro- tylu. Addycyjne sole kwasowe i czwartorzedowe sole amoniowe przedstawionych 3-[2-(4-fenylo-lpi- perazynylo)etylo]indolin sa zwykle cialami krysta¬ licznymi wzglednie rozpuszczalnymi w wodzie, me¬ tanolu i etanolu i wzglednie nierozpuszczalnie w niepolarnych rozpuszczalnikach organicznych ta¬ kich, jak eter dwuetylowy, benzen, toluen itp., przy czym wolne zasady sa równowazne ich nietoksycz¬ nym solom addycyjnym z kwasem i czwartorzedo¬ wym solom amoniowym. 8198781987 3 Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie pod¬ stawniki maja wyzej podane znaczenie polega na tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa, nitrowa, acetamidowa lub dwuoksymetylenowa razem z grupa R2 a R7 oznacza chlor, brom, grupe metano-^ sulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa poddaje sie reakcji z 4-fenylopiperazyna o ogólnym wzorze 7, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie usuwa sie grupe 1-arylowa na drodze hydrolizy kwasowej lub zasadowej i jesli te pozadane podstawniki A i R2 oznaczajace wo¬ dór, przeksztalca sie w odpowiednie grupy chlorow¬ cowe lub nitrowe przez chlorowcowanie lub ami- nowanie przed usunieciem grupy 1-acylowej.Niektóre z podstawionych 3-[2-(4-fenylo-l-pipe- razynylo)-etylo]indolin otrzymuje sie w sposób przedstawiony na schemacie 1, na którym w wyste¬ pujacych tam wzorach R2, R3, R4, R5 i Y maja wy¬ zej podane znaczenie, R6 oznacza wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, acetamidowa lub dwuoksymetylenowa przy pola¬ czeniu z podstawnikiem R2, a R7 oznacza chlor, brom, grupe metanosulfonowa lub p-toluenosulfo- nowa. Zgodnie z tym schematem w wyniku reak¬ cji l-acylo-3-etanoloindoliny o wzorze 3 z trój¬ chlorkiem lub trójbromkiem fosioru otrzymuje sie odpowiednio — l-acylo-3-indolino-etylo chlorek lub bromek o wzorze 4, w którym R7 = Cl lub Br. Al¬ ternatywnie, dzialajac na l-acylo-3-metanoloindoli- ne o wzorze 3 chlorkiem kwasu metanosulfonowego lub p-toluenosulfonowego w rozpuszczalniku takim jak, pirydyna lub kolidyna otrzymuje sie ester sul¬ fonowy o wzorze, w którym R7 = CH3SO3 lub p-CH3C6H4S03. Reakcja produktu posredniego o wzorze 4 z 4-fenylopiperazyna o wzorze 7, w któ¬ rym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie daje l-acylo-3-aminoetylenoindoline o wzorze 5. Reakcja ta przebiega lepiej w srodowisku obojetnym takim, jak benzen, toluen, ksylen, dioksan itp. w tempera¬ turze od 50—140°C, korzystnie w temperaturze 100—110°C. Konwersje l-acylo-3-aminoetylenoindo- liny o wzorze 5 do podstawionych 3-[2-(4-fenylo- -l-piperazynylo)etylo]indolin o wzorze 6 mozna przeprowadzic za pomoca hydrolizy kwasowej lub zasadowej. Szczególnie uzyteczna jest hydroliza kwasem mineralnym. Preferowane jest dzialanie na zwiazek o wzorze 5 wrzacym roztworem 6N kwasu solnego w czasie od V5 do V2 godziny.Inne pochodne indolin otrzymuje sie zgodnie ze schematem 2, w którym w wystepujacych tam wzorach R2, R3, R4, R5 i Y maja wyzej podane zna¬ czenie. Zgodnie ze schematem reakcji, redukcja l-acylo-5-nitroindolinoetyloaminy o wzorze 8 daje l-acylo-5-aminoindolinoetyloamine o wzorze 9. Re¬ dukcje te przeprowadza sie za pomoca metalu w kwasie mineralnym lub katalitycznie, przy czym szczególnie korzystny jest proces ostatni. Metylo- wanie zwiazku o wzorze 9, formaldehydem i kwa¬ sem mrówkowym, zgodnie z metoda Eschweilera- -Clarka daje l-acylo-5-dwumetyloamino pochodne o wzorze 10. Hydroliza pochodnych o wzorach 1 i 10 kwasem mineralnym daje odpowiednio 5-ami- 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 65 no-indolinoetyloamine o wzorze 11 i 5-dwumetylo- aminowe pochodne o wzorze 12.Jeszcze inne pochodne indolin otrzymuje sie przez redukcje odpowiedniej pochodnej l-[(3-indo- iilo)etylo]piperazyny. Redukcje te mozna prowa¬ dzic znanymi metodami stosujac redukcje chemicz¬ na lub katalityczna. Redukcje katalityczna, szcze¬ gólnie nadajaca sie do redukcji wyjsciowych zwiaz¬ ków indolu podanych wyzej, mozna przeprowadzac w rozpuszczalniku wyjsciowego zwiazku indolu w obecnosci katalizatora metalicznego i gazowego wodoru pod cisnieniem od atmosferycznego do podwyzszonego. Zwykle redukcje wygodnie jest prowadzic pod cisnieniem wodoru od 1 do okolo 4 atm. W uwodornieniu katalitycznym temperatury nie wydaja sie byc krytyczne. Preferowane sa tem¬ peratury od 0 do 50"C, a zwykle temperatura po¬ kojowa, poniewaz daja one najlepsze rezultaty.Katalizator metaliczny moze byc metalem zasado¬ wym takim jak chrom niklowy chromit miedziowy lub moze byc metalem szla¬ chetnym, takim jak doskonale rozdrobniona platy¬ na, pallad lub rod. Korzystne jest stosowanie no¬ wych katalizatorów na nosniku takim, jak dosko¬ nale rozdrobniony tlenek glinowy, aktywowany we¬ giel drzewny, ziemia okrzemkowa itd., w której to formie sa one powszechnie dostepne. Uwadarnianie przeprowadza sie az do momentu, kiedy zostanie zaadsorbowana pozadana ilosc gazowego wodoru.Rozpuszczalniki do reakcji katalitycznej moga byc rozpuszczalnikami obojetnymi to jest niezdolnymi do reagowania z materialem wyjsciowym, produk¬ tem lub wodorem w warunkach prowadzenia re¬ akcji. Do tego celu moga byc stosowane rózne roz¬ puszczalniki, a niewielkie próby doswiadczalne po¬ zwola wybrac taki rozpuszczalnik, który bedzie odpowiedni dla specyficznego indolowego zwiazku wyjsciowego. Przewaznie redukcje katalityczna mozna przeprowadzac w takim rozpuszczalniku jak woda, nizsze alkohole alifatyczne np. metanol, eta¬ nol, nizsze alkoksyalkohole alifatyczne np. 2-meto- ksyetanol, 2-etoksyetanol, tetrahydrofuran, dioksan, dwumetyloformamid itd. Zwykle korzystne jest do¬ danie silnego kwasu do rozpuszczalników oboje¬ tnych w warunkach reakcji. Odpowiednimi do te¬ go celu kwasami sa kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fluoroborowy itp. Obecnosc takiego kwa¬ su w ukladzie redukcyjnym pozwala na ustalenie równowagi pomiedzy indolem i jego sola indoleni- nowa, jak to pokazano na schemacie 3, na którym w przedstawionych tam wzorach R1? R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a X- oznacza jon o znaku ujemnym silnego kwasu np. Cl-, Br—, S04—, BF.,,— itd. Redukcja najprawdopodobniej przebiega na soli indoleniny i wraz z tym jak ta substancja ulega przeksztalceniu w indoline rów¬ nowaga przesuwa sie od indolu do indoleniny.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie rózne chemiczne srodki redukujace. Do redukcji metala¬ mi w kwasie mineralnym stosuje sie np. cynk, cy¬ ne lub zelazo w kwasie solnym, a do redukcji pa¬ rami metali np. takie pary jak miedz-cynk, cyna- -rtec, amalgamat glinowy lub amalgamat magne¬ zowy. Korzystna jest redukcja cyna i kwasem sol¬ nym. Jesli do redukcji chemicznej stosowane sa8198? 5 * uklady wodne, to pozadane jest czasami wykorzy¬ stanie rozpuszczalników organicznych mieszajacych sie z woda, szczególnie gdy wyjsciowy zwiazek in¬ dolu miesza sie organicznie w mieszaninie reakcyj¬ nej. Mieszalny z woda rozpuszczalnik nie zmienia biegu redukcji lecz jedynie wplywa na lepsza wy¬ dajnosc redukcji np. skrócenie czasu redukcji dzie¬ ki lepszemu kontaktowi reagentów. Stosuje tu sie miedzy innymi takie rozpuszczalniki jak dwumety- loformamid, dwumetoksyetan, metanol, etanol, diok¬ san, tetranydrofuran itp. Produkty odzyskuje sie z mieszaniny poreakcyjnej w znany sposób. I tak na przyklad produkty mozna wyizolowac z mieszanin reakcyjnych po katalitycznym uwodornieniu przez odsaczenie od katalizatora, wytracenie takim roz¬ puszczalnikiem jak eter czy heksan, albo przez za- tezenie zwykle pod zmniejszonym cisnieniem lub na drodze kombinacji obu tych metod. Przerobie¬ nie mieszanin reakcyjnych po redukcji chemicznej, celem otrzymania pozadanego produktu, mozna takze dokonac znanymi metodami, takimi, jak wy¬ tracanie, zatezanie, ekstrakcja rozpuszczalnikiem lub kombinacja tych metod. Po wyodrebnieniu produkty mozna oczyscic jedna ze znanych metod oczyszczania zwiazków indolu. Do metod tych na¬ leza rekrystalizacja z róznych rozpuszczalników i mieszanych ukladów rozpuszczalników, technika chromatograficzna, metoda podzialu w przeciwpra- dzie, z których w zasadzie wszystkie stosowane sa do tego celu.Nowe, l-acylo-3-indolinoetanole o wzorze 5 slu¬ zace jako materialy wyjsciowe do otrzymywania podstawionych 3-[2-(4-fcnylo-l-piperazynylo)etylo] indolin o wzorze 6 mozna otrzymac róznymi sposo¬ bami. W tych przypadkach, gdy we wzorze 3 R3 oznacza wodór odpowiedni l-acylo-3-indolinoetanol otrzymuje sie zgodnie ze schematem 4, na którym w wystepujacych tam wzorach R2, R6 i Y maja wy¬ zej podane znaczenie a R8 oznacza nizszy alkil o 1—4 atomach wegla lub nizsze pochodne alkilowe fenolu takie, jak benzyl, a-fenyloetyl i |3-fenylo- etyl. Zgodnie z tym schematem reakcja kondensacji oksyindolu o wzorze 15 z estrem szczawiowym (ta¬ kim jak szczawian dwumetylu, szczawian dwuizo- propylu, szczawian dwubenzylu itd.) daje odpo¬ wiedni ester izatylidenowy o wzorze 16. Te ostatnia substancje mozna przeksztalcic w rózny sposób w l-acylo-3-indolinoetanole o wzorze 22. Redukcja Clemensena estru izatylidenowego o wzorze 16 da¬ je ester kwasu oksyindolilooctowego o wzorze 17.Redukcja dwuboranem zwiazku o wzorze 17 daje indolinoetanol o wzorze 19.Alternatywnie ester izatylidenowy o wzorze 16 mozna przeksztalcic bezposrednio w indolinoetanol o wzorze 19 przez redukcje nadmiarem dwuboranu.Gdy grupa estryfikacyjna jest benzylem, uwodor¬ nienie katalityczne estru izatylidenowego o wzorze 16 stosujac katalizator palladowy na weglu, prowa¬ dzi do kwasu oksyindolilooctowego o wzorze 18. Te ostatnia substancje mozna przeprowadzic w indo- linoetanole o wzorze 19. Traktowanie zwiazku o wzorze 17 chloromrówczanem nizszego alkilu daje mieszany bezwodnik weglowy. Redukcja bezwodni¬ ka weglowego borowodorkiem sodowym daje oksy- indoliloetanol o wzorze 20. Dzialanie na zwiazek o wzorze 20 dwuboranem, daje w wyniku indoli¬ noetanol o wzorze 19. Konwersje zwiazku o wzo¬ rze 18 w l-acylo-3-indolino-etanole o wzorze 21 mozna przeprowadzic w dwojaki sposób. Dzialanie 3 na zwiazek o wzorze 19 halogenkiem kwasowym (YC1 lub YBr) lub bezwodnikiem kwasowym (Y20) w warunkach Schotten-Baumana prowadzi bezposrednio do l-acylo-3-indolinoetanoli o wzorze 22. Alternatywnie, dzialanie na indolinoetanol o wzorze 19 halogenkiem kwasowym lub bezwodni¬ kiem kwasowym w pirydynie daje 0,N-dwuacyIo¬ wa pochodna o wzorze 21. Szczególnie pozyteczny do deacylacji przy tlenie jest metanolan sodowy w metanolu. Mozna takze do tego celu stosowac roztwory amoniaku lub trójetyloaminy w metano¬ lu.Inne 1-acyloindolinoetanole mozna otrzymac ze znanych kwasów l-acetylo-3-indolinooctowych o wzorze 23 zgodnie ze schematem 5, na którym w wystepujacych tam wzorach Rg oznacza atom chlo¬ ru, bromu lub grupe nitrowa a R2 ma wyzej poda¬ ne znaczenie. W ten sposób kwasy l-acetylo-3-in- dolinooctowe o wzorze 23 reaguja z odczynnikami elektrofilowymi dajac pochodne o wzorze S4 pod¬ stawione w pozycji 5. Przykladami takich reagen¬ tów elektrofilowych sa chlor, brom i kwas azoto¬ wy. Reagenty te w reakcji ze zwiazkiem o wzorze 23 daja odpowiednio: 5-chloro, 5-bromo i 5-nitro- pochodne o wzorze 24. Reakcje te prowadzi sie w kwasie octowym w temperaturze pokojowej.Kwasy l-acetylo-3-indolinooctowe o wzorach 23 i 24 mozna zredukowac otrzymujac odpowiednio ¦— 1-acetyloindolinoetanole o wzorach 25 i 26. Do tych przeksztalcen szczególnie nadaje sie dwuboran. Al¬ ternatywnie kwasy mozna przeksztalcac w miesza¬ ne bezwodniki weglowe w reakcji z chloromrów¬ czanem nizszego alkilu. Dzialanie na te mieszane bezwodniki borowodorkiem sodowym daje 1-ace- tylo-3-indolinoetanole o wzorach 25 i 26. 1-acety- lo-3-indolinoetanole o wzorze 25 moga takze slu¬ zyc jako prekursory alkoholi o wzorze 26. W ten sposób dzialajac na zwiazek o wzorze 25 chlorem, bromem lub kwasem azotowym otrzymuje sie od¬ powiednie 5-chloro, 5-bromo i 5-nitropochodne o wzorze 25. l-acetylo-5-nitro-3-indolinoetanole o wzorze 26, w którym Rg = N02 sluza takze jako prekursory innych l-acetylo-3-indolinoetanoli. Uwo¬ dornianie w obecnosci metali szlachetnych jako ka¬ talizatorów prowadzi do odpowiednich 6-podsta- wionyeh l-acetylo-5-amino-3-indolinoetanoli, które które po acetylowaniu daja odpowiednie pochodne 5-acetamidowe.Inne wazne l-acylo-3-indolinoetanole otrzymuje sie jak na schemacie 6, na którym w wystepuja¬ cych tam wzorach R10 oznacza nizsza grupe alko- ksylowa a R3, R8 i Y maja wyzej podane znacze¬ nie. Redukcja estru kwasu 3-indolilooctowego o wzorze 27 daje odpowiedni ester kwasu 3-indolilo¬ octowego o wzorze 28. Redukcje mozna prowadzic róznymi sposobami. Uzycie metalicznej cyny i kwa¬ su solnego jest szczególnie korzystne gdy ester kwasu 3-indolilooctowego o wzorze 27 posiada grupe metylowa w pozycji 2, poniewaz te warunki prowadza do duzego stopnia stereoselektywnosci.Inne sposoby dajace dobre wyniki przy konwer- 15 20 25 30 35 40 45 50 60S1Ó87 t sji zwiazku o wzorze 27 do zwiazku o wzorze 28 to uwodornienie katalityczne w obecnosci metali szlachetnych jako katalizatorów w srodowisku obojetnym lub kwasnym. Odpowiednimi kataliza¬ torami sa platyna, pallad, ruten itp. Jako rozpusz- 5 czalniki stosuje sie nizsze alkohole alifatyczne 1 mieszaniny nizszych alkoholi alifatycznych z kwasem solnym lub fluoroborowym. Dzialanie na ester kwasu 3-indolinooctowego o wzorze 26 wo¬ dorkiem metalu takim, jak wodorek litowo-glino- io wy daje indolinoetanol o wzorze 29. Otrzymany indolinoetanol o wzorze 29 mozna acylowac chlor¬ kiem kwasowym (YC1) lub bezwodnikiem (Y20) i otrzymac 1-acylowa pochodna o wzorze 30. Dzia¬ lanie na te 1-acylowa pochodna o wzorze 30 kwa- 15 sem azotowym w kwasie octowym daje 1-acylo- -6-nitro-3-indolinoetanol o wzorze 31.Na schemacie 7, na którym w wystepujacych tam wzorach R^ oznacza nizsza grupe alkoksylowa, Rio i Rn wziete razem oznaczaja grupe dwuoksy- M metylenowa a R3, Rg, Ri0 i Y maja wyzej podane znaczenie przedstawiono redukcje estrów kwasów 3-indolilooctowego o wzorze 32 do odpowiednich estrów kwasu 3-indolinooctowego o wzorze 33, która przeprowadza sie analogicznie jak redukcje ** zwiazku o wzorze 27 do zwiazku o wzorze 28. Re¬ dukcja estrów kwasu 3-indolinooctowego o wzorze 33 wodorkiem metalu, takim jak wodorek litowo- -glinowy daje 3-indolinoetanolfe o wzorze 34. Ten ostatni zwiazek mozna przeksztalcic bezposrednio 80 w pozyteczny l-acylo-3-indolinoetanol o wzorze 36 przez acylowanie w reakcji Schotten-Baumana od¬ powiednim halogenkiem acylowym (YC1 lub YBr).Alternatywnie, dzialanie na zwiazek o wzorze 34 halogenkiem acylowym lub bezwodnikiem kwaso- 35 wym w rozpuszczalniku takim, jak pirydyna, luty- dyna, kolidyna itp. daje pochodna 0,N-dwuacylowa o wzorze 35. Dzialanie nai te pochodna o wzorze 35 metanolem sodowym w metanolu daje wazny l-acylo-3-indolinoetanol o wzorze 36. Zwiazki wy- 40 twarzane sposobem wedlug wynalazku gdy Ri i R2 oznaczaja wodór moga byc przeksztalcone znanymi metodami do odpowiednich halogeno-, nitro- i al- koksy- pochodnych. Dzialajac na te zwiazki dy¬ miacym kwasem azotowym powstaja odpowiednie 45 pochodne nitrowe, które mozna zredukowac do od¬ powiednich aminozwiazków a te z kolei przeksztal¬ cic w odpowiednie zwiazku hydroksy przez dziala¬ nie azotynem sodowym i potem siarczanem mie¬ dziowym. Grupe hydroksylowa zamienia sie na- 50 stepnie w nizsza grupe alkoksylowa przez dzialanie siarczanem nizszych dwualkili.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku dzialaja aktywnie na cen¬ tralny uklad nerwowy i wykazuja duza aktywnosc 55 jaki ataraktyki w dawkach nietoksycznych. Test aktywnosci ataraktycznej polega na mierzeniu re¬ dukcji spontanicznej aktywnosci ruchowej u zwie¬ rzat za pomoca actophotometru (urzadzenie foto- elektryczne do ilosciowego mierzenia aktywnosci 60 ruchowej). Grupie myszy podawano coraz wieksze dawki zwiazków aktywnych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku i oceniono zakres efektywnej dawki powodujacej znaczna redukcje aktywnosci ruchowej (miara ataraktywnosci) porównujac z 65 S myszami stanowiacymi grupe kontrolna. Zastosowa¬ nie zmniejszonej aktywnosci ruchowej jako miary aktywnosci ataraktycznej opisal W. D. Gray, A. C.Osterberg i C. E. Rauh, Archives Internationales et de Therapie, Vol. 134, p. (1961) i W. J. Konnard i C. J. Carr, Journal of Pharmacology and Expe- rimental Therepeuties, Vol. 121, p. 354 (1957). Daw¬ ka efektywna, która spowodowala 50% zmniejsze¬ nie aktywnosci ruchowej (MDD50) wyrazona w mg/kg wagi ciala pewnych typowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku poda¬ na jest w tablicy 1.Tablica 1 Zwiazek dwumaleinian 3-[2-(4-fenylo-l-pipera- zynylo) etylo]indoliny trójchlorowodorek 3-{2-[4-(o-metoksy- fenylo)-l-piperazynyloletylo ^ indoliny 5,6-dwumetoksy-2-metylo-3[2-(4-fenylo- -1-piperazynylo)etylo]indolina dwufumaran 6,7-dwuwodoro-7-{2-[4- -(o-metoksyfenylo) -1-piperazynylo] etylo } -5H-l,3-dioksolo-(4,5-f)indolu 5-metoksy-2-metylo^3-[2-(4-fenylo-l-pi- perazynylo)etylo]indolina 5-metoksy-2-metylo-3- { 2-[4-(o-metok- syfenylo)-1-piperazynylo]etylo} indo¬ lina 5-metoksy-3-«( 2-[4-(o-metoksyfenylo)- -1-piperazynylo]etylol-2-metylo-6- -nitroindolina dwuchlorowodorek 3-{2-[4-(o-metoksy- fenylo)-1-piperazynylo]etylo } -5-ni- troindoliny trójchlorowodorek 5,6-dwumetoksy-3- - {2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazy- nylo]etylo y indoliny MDD50 1 mg/kg 13 7 0,2 W 12 25 19 6 9 Przyklad I. Otrzymywanie l-acetylo-3-[2-(4- -fenylo-1-piperazynylo) etylo]-indoliny.Roztwór 268 mg l-acetylo-3-(2-bromoetylo)indo¬ liny i 340 mg 1-fenylopiperazyny w 20 ml toluenu ogrzewa sie do wrzenia przez 18 godzin. Mieszanine oziebia sie i roztwór toluenowy dekantuje i odpa-^ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostala zywice rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwór or¬ ganiczny przemywa woda i nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego. Roztwór organiczny suszy sie siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac zywice, która krystalizuje sie z mieszanina eter-eter naftowy (30—60°C) uzyskujac l-acetylo-3-[-2-(4-fenylo-l-pi- perazynylo)etylo]indoline o temperaturze topnienia 107—109°C.Przyklad II. Otrzymywanie l-acetylo-3-{2-[4_ -(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo} indoliny.Sposobem opisanym w przykladzie I z 2,5 g 1- -acetylo-3-(2-bromoetylo)indoliny i 3,5 g l-(o-me- toksyfenylo)piperazyny otrzymuje sie l-acetylo-3- - {2-[4-(o-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]etylo} in¬ doline o temperaturze topnienia 77—80°C.Przyklad III. Otrzymywanie l-acetylo-5,6- -dwumetoksy-3-{2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-pipera- zynylo] etylo } indoliny.Roztwór 200 mg l-acetylo-3-(2-bromoetylo)-5,6- -dwumetoksyindoliny i 250 mg l-(o-metoksyfeny-81987 9 lo)piperazyny w 20 ml toluenu ogrzewa sie do wrze¬ nia przez 18 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i przesacza a przesacz odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostala zywice dzieli sie po¬ miedzy eter i wode. Roztwór organiczny oddziela sie, przemywa nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego i roztworem chlorku sodowego.Roztwór eterowy suszy sie siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stala zywice krystalizuje sie z mieszaniny eter-eter naftowy otrzymujac l-acetylo-5,6-dwumetoksy-3- - {2- [4-(o-metoksyfenylo) -1-piperazynylo] etylo }in- doline o temperaturze topnienia 149—150°C.Przyklad IV. Otrzymywanie l-acetylo-5,6- -dwumetoksy-3-[2-(4-fenylo-l-piperazynylo)ety- lo]indoliny.Tak jak w przykladzie III dziala sie na 2,37 g (7,24 mmole) l-acetylo-3-(2-bromoetylo)-5,6-dwume- toksyindoliny, 2,35 g (14,5 mmola) 1-fenylopiperazy- ny w 150 ml wrzacego toluenu przez 17 godzin otrzymujac 1-acetylo-5,6-dwumetoksy-3-[2- (4-feny- lo-l-piperazynylo)etylolindoline.Przyklad V. Otrzymywanie l-acetylo-5,6-dwu- metoksy-3-{ 2-[4-(p-metoksyfenylo)-metylo-1 -pipe¬ razynylo]etylo } indoliny.Tak jak w przykladzie III na 2,30 g (7,02 mmola) l-acetylo-3-(2-bromoetylo)-5,6-dwumetoksyindoliny dziala sie 2,90 g (14,1 mmola) l-(p-metoksyfenylo)- -2-metylopiperazyny w 150 ml wrzacego toluenu przez 15 godzin otrzymujac l-acetylo-5,6-dwume- toksy-3-{2-[4-(p-metoksyienylo)-metylo-l-piperazy- nylo]etylo } indoline.Przyklad VI. Otrzymywanie l-acetylo-3-{2- - [4-(o-metyksyfenylo)-1-piperazynylo]etylo } 5-nitro- indoliny.Roztwór 1,3 g (0,0033 mola) l-acetylo-5-nitro-3- -indolinoacetylu p-toluenosulfonianu i 1,3 g (0,0068 mola) 1^(o-metoksyfenylo)piperazyny w 25 ml to¬ luenu miesza sie w temperaturze wrzenia przez 72 godziny, a nastepnie zateza przez destylacje. Pozo¬ stalosc rozciencza sie woda i ekstrahuje ostanem etylu. Warstwe organiczna oddziela sie i ekstrahuje 1% kwasem solnym po czym kwasny roztwór alka- lizuje 10 N wodnym roztworem wodorotlenku sodo¬ wego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt ten su¬ szy sie nad siarczanem magnezu, odbarwia weglem aktywnym i zateza do zóltego oleju. Czysta 1-acety- lo-3- {2- [4-(o-metoksyfenylo) 1-1piperazynylo] etylo } 5-nitroindoline o temperaturze topnienia 141—143°C otrzymuje sie oczyszczajac chromatograficznie z syntetycznym tlenkiem magnezu — dwutlenkiem krzemu.Przyklad VII. Otrzymywanie 5-acetylo-6,7- -dwuhydro-7-{ 2-[3-metylo-4-(p-tolilo)piperazyny¬ lo]etylo}-5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolu.Sposobem opisanym w przykladzie III z 859 mg bromku 5-acetylo-6,7-dwuhydro-5H-l,3-dioksolo(4,5- -f)-indolo-7-etylu i 1,23 g 2-metylo l-(p-tolilopipe- razyny) otrzymuje sie 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7-{2- - [3-metylo-4-(p-tolilo)piperazynylo]etylo }-5H-1,3- -dioksolo(4,5-f)indol o temperaturze topnienia 156— 157°C.Przyklad VIII. Otrzymywanie 5-acetylo-6,7- -dwuhydro-7-{2-[4-(o-tolilo)piperazynylo]etylo} - -5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolu. li Sposobem opisanym w przykladzie III z 1,0 g bromku 5-acetylo-6,7-dwuhydro-5H-l,3-dioksolo)4,5- -f)indolo-7-etylu i 1,23 g l-(o-tolilopiperazyny) otrzymuje sie 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7-{2-[4-o-to- 5 lilo)piperazynylo]etylo}-5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indol o temperaturze topnienia 166—168°C.Przyklad IX. Otrzymywanie 5-metoksy-3-{2- - [4- (o-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-2-metylo } -1- -(p-nitrobenzoilo)indoliny. io Sposobem opisanym w przykladzie III traktowa¬ nie metanosulfonianu 5-metoksy-2-metylo-l-(p-ni- trobenzoilo)-3-indolinoetylu daje produkt w postaci lepkiego oleju.Przyklad X. Otrzymywanie 5-metoksy-2-me- is tylo-3- [2- (4-fenylo-l-piperazynylo)etylo]-l-(p-nitro- benzoilo-)indoliny.Sposobem opisanym w przykladzie III dziala sie na 3-(2-bromoetylo-5-metoksy-2-metylo)-l-(p-nitro- benzoilo)indoline 1-fenylopiperazyna otrzymujac 5- *o -metoksy-2-metylo-3-[2- (4-fenylo-l-piperazynylo)e- tylo]-1-(p-nitrobenzoilo)indoline.Przyklad XI. Otrzymywanie 5-acetylo-6,7- -dwuhydro-7- {2-[4-(m-tolilo)piperazynylo]etylo} - -5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolu. 25 Sposobem opisanym w przykladzie III z 950 mg bromku 6-acetylo-6,7-dwuhydro-5H-l,3-dioksolo(4,5- -f)indolo-7-etylu i 1,2 g l-(m-tolilo)piperazyny otrzymuje sie 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7-{2-[4-(m- -tolilo)piperazynylo]etylo}-5H-l,3-dioksolo(4,5-f)in- 30 doi o temperaturze topnienia 98—103°C.Przyklad XII. Otrzymywanie 5-acetylo-6,7- -dwuhydro-7- {2- [4-(o-metoksyfenylo)-piperazyny¬ lo] etylo} -5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolu.Sposobem opisanym w przykladzie III z 1,25 g W bromku 5-acetylo-6,7-dwuhydro-5H-l,3-dioksolo(4,5- -f)-indolo-7-etylu i 1,51 g 1-(o-metoksyfenylo) pipe¬ razyny otrzymuje sie 5-acetylo-6,7dwuhydro-7-{2- - [4^(o-metoksyfenylo)piperazynylo]etylo}-5H-1,3- -dioksolo(4,5-f)-indol o temperaturze topnienia « 159—160°C.Przyklad XIII. Otrzymywanie l-acetylo-5- -chloro-3- {2- [4- (m-tolilo) -3-metylo-l-piperazyny- lo]etylo} indoliny.Sposobem opisanym w przykladzie III na 1,00 g 45 (3,32 mmole) l-acetylo-3-(^-bromoetylo)-5-chloroin- doliny dziala sie 1,26 g (6,64 mmole) l-(m-tolilo)- -2-metylopiperazyny otrzymujac 1,31 g oleju^który krystalizuje z mieszaniny eter-eter naftowy (30— 60°C) dajac biale krysztaly o temperaturze topnie- so nia 105—110°C. Powtórna krystalizacja z acetonu- -heksanu podnosi temperature topnienia do 130— 132°C.Przyklad XIV. Otrzymywanie l-acetylo-5-me- toksy-3-{2-[4-(o-metoksyfenylo)-1-piperazyny]ety- 55 lo}-2-metyloindoliny.Sposobem opisanym w przykladzie, III dzialajac na 780 mg (2,5 mmola) l-acetylo-3-(2-bromoetylo)- -2-metylo-5-metoksyindoliny 1,83 g (9,5 mmola) 1- - (o-metoksyfenylo)piperazyny otrzymuje sie produkt 60 w postaci bialych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 87—89°C.Przyklad XV. Otrzymywanie N-{l-acetylo-3- -[2-(4-o-metoksyfenylo-l-piperazynylo)etylo]-5-in- dolinylo}acetamidu. 65 Sposobem opisanym w przykladzie III dziala sie81987 11 na N- [l-acetylo-3-(2-metoksysulfonyloksyetylo)-5- -indolinylo] acetamid, 1-(o-metoksyfenylo) piperazyna otrzymujac N-{l-acetylo-3-[2-(4-o-metoksyfenylo- -1-piperazynylo)etylo]-5-indolinylo) acetamid.Przyklad XVI. Otrzymywanie l-acetylo-5-me- toksy-2-metylo-3-{2-(4-fenylo-l-piperazynylo)ety- lo]indoliny.Sposobem opisanym w przykladzie III dziala sie na 2,00 g (10 mmoli) l-acetylo-3-(2-bromoetylo)-2- -metylo-5-metoksyindoliny, 3,0 g (20 moli) 1-feny- lopiperyzyny otrzymujac produkt w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 127—129°C.Przyklad XVII. Otrzymywanie l-acetylo-3-{2- -[4-(o-chlorofenylo)-1-piperazynylo]etylo } -5-metok- sy-2-metyloindoliny.Sposobem opisanym w przykladzie III z 400 mg (0,0013 mola) l-acetylo-3-(2-bromoetylo)-2-metylo- -5-metoksyindoliny i 1,12 (0,0057 mola) l-(o-chlo- rofenylo)piperazyny otrzymuje sie l-acetylo-3- {2- -[4-(o-chlorofenylo)-l-piperazynylo]etylo)-5-metok- sy-2-metyloindoline w postaci ciala stalego w ko¬ lorze kremowym o temperaturze topnienia 125— 127°C.Przyklad XVIII. Otrzymywanie l-(p-chloro- benzoilo)-5-metoksy-2-metylo-3-[2-(4-fenylo-l-pipe- razynylo)etylo]indoliny.Roztwór 400 mg surowego l-(p-chlorobenzoilo)-3- -<2-chloroetylo)-5-metoksy-2-metyloindoliny w 15 ml suchego benzenu traktuje sie 5 ml 1-fenylopi- perazyny i ogrzewa sie do wrzenia przez 16 godzin.Roztwór odparowuje sie a pozostalosc rozdziela po¬ miedzy benzen i roztwór kwasnego weglanu sodo¬ wego. Warstwe organiczna przemywa sie roztworem solanki, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z acetonu-heksanu i nastepnie powtórnie krystalizuje z acetonu-heksanu otrzymujac krysz¬ taly.Przyklad XIX. Otrzymywanie l-acetylo-5-me- toksy-3- {2- [4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]e- tylo} -2-metylo-6-nitroindoliny.Do 75 ml toluenu dodaje sie 2,0 g (0,01 mola) l-acetylo-3-(2-bromoetylo)-5-metoksy-2-metylo-6- -nitroindoliny. Mieszanine reakcyjna miesza sie ogrzewajac do wrzenia przez noc i nastepnie od¬ sacza. Przesacz zateza sie i ekstrahuje octanem etylu. Warstwe organiczna przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezu, klaruje weglem aktyw¬ nym i zateza otrzymujac ciemno-bursztynowy olej.Oczyszczanie chromatograficzne na kolumnie z syn¬ tetycznym tlenkiem magnezu-dwutlenkiem krzemu prowadzi do l-acetylo-5-metoksy-3-{2-^-(o-metok¬ syfenylo) -1-piperazynylo] etylo } 2-metylo-6-nitroin- doliny o temperaturze topnienia 146—149°C.Przyklad XX. Otrzymywanie l-benzoilo-5,6- dwumetoksy-2-metylo-3- [2- (4-fenylo-1-piperazyny¬ lo)etylo]indoliny.Roztwór 0,70 g (0,0017 mola) l-benzoilo-3-(2-bro- moetylo)-5,6-dwumetoksy-2-metyloindoliny z 1,1 g (0,09969 mola) N-fenylopiperazyny w 20 ml tolue¬ nu miesza sie ogrzewajac do wrzenia przez 65 go¬ dzin. Powstaly osad oddziela sie przez przesaczenie i przesacz zateza. Pozostalosc dzieli sie pomiedzy wode i octan etylu a warstwe organiczna oddziela, suszy nad siarczanem magnezu i zateza otrzymujac zólty olej. Oczyszczanie oleju chromatograficznie 12 na kolumnie z tlenkiem magnezu i dwutlenkiem krzemu prowadzi do l-benzoilo-5,6-dwumetoksy-2- -metylo-3-[2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo]indoliny jako zóltej szklistej masy. 5 Przyklad XXI. Otrzymywanie l-benzoilo-5,6- -dwumetoksy-2-metylo-3- { 2-[4-(o-metoksyfenylo)- -1-piperazynylo]etylo}indoliny.Roztwór 1,5 g (0,0037 mola) l-benzoilo-3-(2-bro- moetylo)-5,6-dwumetoksy-2-metyloindoliny i 2,2 g 10 (0,011 mola) 1-(o-metoksyfenylo)piperazyny w 50 ml benzenu miesza sie ogrzewajac do wrzenia przez 70 godzin. Wytracony produkt oddziela sie przez przesaczenie i przesacz przemywa woda, su¬ szy nad siarczanem magnezu oraz zateza do zólte- 15 go oleju. Olej oczyszcza sie na kolumnie chromato¬ graficznej z syntetycznym MgO-Si02 otrzymujac l-benzoilo-5,6-dwumetoksy-2-metylo-3-{2-[4-(o-me- toksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo}indoline w posta¬ ci zóltego szkliwa. Dzialajac na te substancje ete- 20 rowym chlorowodorem otrzymuje sie jednowodny dwuchlorowodorek. Sól te otrzymuje sie w postaci bialych krysztalów z mieszaniny etanol-eter o tem¬ peraturze topnienia (z rozkladem) 199—200°C.Przyklad XXII. Otrzymywanie 1-benzoilo- 25 -5,6-dwumetoksy-2-metylo-3-(2-[4-(m-chlorofeny¬ lo)-!-piperazynylo]etylo) indoliny.Roztwór 1,5 g (0,0037 mola) l-benzoilo-3-(2-bro- moetylo)5,6-dwumetoksy-2-metyloindoliny i 2,1 g (0,011 mola) l-(m-chlorofenylo)piperazyny w 50 ml 30 benzenu miesza sie ogrzewajac do wrzenia przez 70 godzin. Wytracony produkt oddziela sie przez odsaczenie, przesacz przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i zateza do zóltego oleju.Oczyszczanie oleju na kolumnie chromatograficznej 35 z syntetycznym MgO-Si02 prowadzi do 1-benzoilo- -5,6-dwumetoksy-2-metylo-3-|2-[4-(m-chlorofeny- lo)-l-piperazynylo]etylo}indoliny w postaci zóltego szkliwa.Przyklad XXIII. Otrzymywanie l-acetylo-5- 40 -bromo-3-(2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazyny- lo] etylo) indoliny.Sposobem opisanym w przykladzie I dziala sie na l-acetylo-5-bromo-3-(2-bromoetylo)indoline we wrzacym toluenie, 1-(-o-metoksyfenylo)piperazyna 45 otrzymujac l-acetylo-5-bromo-3- (2-[4-(o-metoksy- fenylo)-l-piperazynylo]etylo}indoline.Przyklad XXIV. Otrzymywanie 1-benzoilo- -5,6-dwumetoksy-2-metylo-3-|2-[4-(m-trójfluoro- metylofenylo)-l-piperazynylo]etylo) indoliny. 5ft Dziala sie na 3,0 g (0,0074 mola) l-benzoilo-3-(? -bromoetylo 5,6-dwumetoksy)-2-metyloindoline, 3,45 g (0,015 mola) l-(m-trójfluorometylofenylo)-pipera¬ zyna otrzymujac l-benzoilo-5,6-dwumetoksy-2-me- tylo-3- {2- [4-(m-trójfluorometylofenylo) -1-piperazy- ^5 nylo]etylo}indoline. Roztwór eterowy tej substan¬ cji traktuje sie chlorowodorem i otrzymany staly produkt krystalizuje z acetonitrylu. Powstaje mo- nochlorowodorek w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 232—233°C z rozkladem. 60 Przyklad XXV. Otrzymywanie 3-[2-/4-fenylo- -1-piperazynylo/etylo] indoliny.Roztwór 4,4 g l-acetylo-3-[2-/4-fenylo-1-piperazy¬ no/etyl o] indoliny i 80 ml 6N kwasu solnego ogrze¬ wa sie do wrzenia przez 30 minut. Roztwór zateza 65 sie pod zmniejszonym cisnieniem do 10 ml, rozcien-13 81987 14 cza woda i alkalizuje roztworem wodorotlenku so¬ dowego. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie eterem.Ekstrakt eterowy przemywa sie nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem mag¬ nezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 3,4 g 3-[2-/4-fenylo-1-piperazynylo/ety- lo]indoliny. Dwumaleinian tego zwiazku posiada temperature topnienia 139—141°C.Przyklad XXVI. Otrzymywanie 3-{2-[4-/o- -metoksyfenylo/-1-piperazynyloletylo } -indoliny. 1,20 g l-acetylo-3-{2-[4-/o-metoksyfenylo/-l-pipe¬ razynylo]etylo}indoliny i 25 ml 6N kwasu solnego daje 3- {2-[4-/o-metoksyfenylo/1-piperazynylo]etylo} indoliny trójchlorowodorek o temperaturze topnie¬ nia 248—250°C.Przyklad XXVII. Otrzymywanie dwufumara- nu 6,7-dwuhydro-7- { 2- [4-/o-metoksyfenylo/pipera- zynyloletylo}-5H-l,3-dioksolo/4,5-f/indolu, Roztwór 500 mig 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7-{2- - [4-/o-metoksyfenylo/piperazynylo]etylo}-5H-1,3- -dioksolo/4,5-f/indolu i 10 ml 6N kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia przez 15 minut. Roztwór traktuje sie aktywnym weglem drzewnym, prze¬ sacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostala zywice odparowuje sie kilkakrotnie z eta¬ nolem. Pozostala szklista mase rozpuszcza sie w etanolu, traktuje aktywnym weglem drzewnym i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Szklista pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie.Wodny roztwór alkalizuje sie 10 N wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór octa¬ nu etylu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 6,7-dwuhydro-7-{2-[4-/o-meto- ksyfenylo/piperazynylo]etylo}-5H-l,3-dioksolo/4,5- -f/indol, którego dwufumaran topi sie w tempera¬ turze 193—195°C.Przyklad XXVIII. Otrzymywanie 6,7-dwuhy- dro-7-{2-[3-metylo-4-/p-tolilo/piperazyno]etylo} - -5H-l,3-dioksolo/4,5-f/indolu.Roztwór 530 mg 5-acetylo-5,7-dwuhydro-7-{2<-[3- -metylo-4-/p-tolilo/piperazynylo]etylo}-5H-l,3-dio- ksolo/4,5-f/indolu i 10 ml 6 N kwasu ogrzewa sie do wrzenia przez 15 minut. Roztwór traktuje sie aktywnym weglem drzewnym, przesacza i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostala zy¬ wice odparowuje sie kilkakrotnie z etanolem, na¬ stepnie rozpuszcza sie w etanolu, traktuje aktyw¬ nym weglem drzewnym i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 6,7-dwu- hydro-7- /2-[metylo-4-/p-tolilo/piperazynylo]etylo} - -5H-l,3-dioksolo/4,5-f/indolu trójchlorowodorek o temperaturze topnienia 219—244°C.Przyklad XXIX. Otrzymywanie 6,7-dwuhy- dro-7- /2-[4-/m-tolilo/piperazynylo]etylo} -5H-1,3- -dioksolo/4,5-f/indolu. 500 mg 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7-{2-[4-/m-tolilo/ piperazynylo/etylo}-5H-l,3-dioksolo/4,5-f/indolu i 10 ml 6 N kwasu solnego otrzymuje sie trójchlorowo¬ dorek 6,7-dwuhydro-7- {2-[4-/m-tolilo/-piperazyny- ]o]etylo}-5H-l,3-dioksolo/4,5-f/indoliny.Przyklad XXX. Otrzymywanie 5-bromo-3-{2- - [4-/o-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo} indo¬ liny.Roztwór 1-acetylo-5-bromo-3- { 2-[4-/o-metoksyfe- nylo/-l-piperazynylo}etylo} indoliny w 6N kwasie solnym ogrzewa sie do wrzenia i utrzymuje w tej temperaturze przez 15 minut. Usuniecie rozpusz¬ czalnika daje chlorowodorek 5-bromo-3-{2-[4-/o- -metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo}indoliny.» Przyklad XXXI. Otrzymywanie 6,7-dwuhydro- -7- {2n[4-/o-tolilo/piperazynylo]etylo} -5H-l,3-diok- solo/4,5-f/indolu.Z 500 mg 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7-{2-[4-/o-toli- lo/piperazynylo]ety]o}-5H-l,3-dioksola/4,5-f/indoIi- 10 ny i 10 ml 6 N kwasu solnego otrzymuje sie 6,7- -dwuhydro-7-{ 2-[4-/o-tolilo/piperazynyloletylo}- -5H-l,3-dioksolo/4,5-f/indolu trójchlorowodorek.Przyklad XXXII. Z 1,06 g 4,7-mola 1-acetylo- -5-metoksy-2-metylo-3- [2-/4-fenylo-1-piperazyny- 15 lo/etylo]indoliny i 60 ml 6 N kwasu solnego otrzy¬ muje sie 5-metoksy-2-metylo-3-[2-/4-fenylo-l-pipe- razynylo/etylo]indoline jako biale krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 64—67°C.Przyklad XXXIII. Otrzymywanie 5-metoksy- 20 -3- { 2-[4-/o-metoksyfenyloA-piperazynylo]etylo} - -2-metyloindoliny.Z 2',52 g (5,9 mola) l-acetylo-5-metoksy-3-{2-[4- -/o-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo} -2-mety- lo-indoliny i 75 ml 6 N kwasu solnego otrzymuje 25 sie 5-metoksy-3-{2-[4-/o-metoksyfenylo/-l-pipera- zynylo]etylo}-2-metyloindoline w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 92—93°C.Przyklad XXXIV. Otrzymywanie 3-{2-[4-/o- -chlorofenylo/-1-piperazynylo]etylo } -5-metoksy-2- 80 -metyloindoliny.Z 1,25 g (2,9 mola) l-acetylo-3-|2-[4-/o-chlorofe- nylo/-l-piperazynylo]etylo}-5-metoksy-2-metylo- indoliny i 50 ml 6 N kwasu solnego otrzymuje sie 3-( 2^[4-/o-chlorofenylo/-l-piperazynyloletylo}-S- 35 -metoksy-2-metyloindoline jako biale krysztaly o temperaturze topnienia 10©—110°C.Przyklad XXXV. Otrzymywanie 5,6-dwume- toksy-2-metylo-3-[2-/4-fenylo-1-piperazynylo/etylo] indoliny. 40 Roztwór 0,32 g (0,00066 mola) l-benzoilo-5,«-dwu- metoksy-2-metylo-3-[2-/4-fenylo-1-piperazynylo/- -etylo]indoliny w 10 ml 6 N kwasu solnego milsza sie ogrzewajac no wrzenia przez 30 minut a na¬ stepnie wylewa do 50 ml ochlodzonego w lodzie 45 wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego.Mieszanine alkalizuje sie 10 N wodorotlenkiem so¬ dowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza do zól¬ tego oleju. Krystalizacja z eteru prowadzi do 5-6- 50 -dwumetoksy-2-metylo-3-[2-/4-fenylo-l-piperazy- nylo/etylo]indoliny o temperaturze topnienia 112—113°C.Przyklad XXXVI. Otrzymywanie 5-metoksy- -2<-metylo-3-[2-/4-fenylo-1-piperazynylo/etylo]in- 55 doliny.Roztwór 5-metoksy-2-metylo-3-[2-/4-fenylo-1-pi- perazynylo/-etylo]l-/p-nitrobenzoilo/indoliny w 6 N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalnika pro- 60 wadzi do otrzymania 5-metoksy-3-[2-/4-fenylo-1- -piperazynylo/etyloJ-2-metyloindoliny jako bialych krysztalów o temperaturze topnienia 64—67°C» Przyklad XXXVII. Otrzymywanie 3-{2-[4-/o- 65 -metoksyfenyloM-piperazynyloletylo} 5-nitroindo- liny dwuchlorcwoclorek, s81 987 15 Mieszanine 1,0 g (0,0024 mola) l-acetylo-3-{2-[4- -/o-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo}-5-nitro- indoliny i 20 ml 6 N kwasu solnego miesza sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Zatezenie prowadzi sie do otrzymania zóltego oleju, który po krystalizacji z metanolu-etanolu daje 3-{2-[4-/o- -metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo } -5-nitroin- doliny dwuchlorowodorku o temperaturze topnie¬ nia 243—246°C (z rozkladem).Przyklad XXXVIII. Otrzymywanie 1-acetylo- -3- {2-[4-/o-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo}- -5-aminoindoliny.Mieszanine 1,0 g (0,0024 mola) l-acetylo-3-{2-[4- -/o-metoksyfenylo/1-piperazynylo] etylo } -5-nitro- indoliny, 0,20 g 83% tlenku platyny, 20 ml 6 N kwasu solnego i 50 ml etanolu wytrzasa sie pod cisnieniem wodoru przez 1 godzine. Katalizator od¬ dziela sie przez odsaczenie a rozpuszczalnik usu¬ wa przez zatezenie. Pozostalosc dzieli sie pomiedzy wode i chlorek metylenu, warstwe wodna oddziela i alkalizuje wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu.Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu od¬ barwia weglem aktywnym i zateza otrzymujac 1- -acetylo-3- {2-[4-/o-metoksyfenylo/-l-piperazyny¬ lo]}-5-aminoindoline w postaci zóltego oleju.Przyklad XXXIX. Otrzymywanie 3-{2-[4-/o- -metoksyfenylo/-1-piperazynylo]etylo } -5-amino¬ indoliny chlorowodorku.Roztwór 0,90 g (0,0023 mola) l-acetylo-3-{2-[4- -/o-metoksyfenylo/-1-piperazynylo]etylo}-5-amino¬ indoliny w 20 ml 6 N kwasu solnego ogrzewa sie na lazni parowej przez 30 minut. Roztwór odbar¬ wia sie weglem aktywnym i zateza. Pozostalosc rozciencza sie eterem przesacza i otrzymuje chlo¬ rowodorek 3- {2- [4-/o-metoksyfenylo/-1-piperazyny¬ lo]etylo}-5-aminoindoliny o temperaturze topnie¬ nia 185—195°C. (z rozkladem).Przyklad XL. Otrzymywanie chlorowodorku 5-amino-3- {2-[4-/o-metoksyfenylo/-1-piperazyny¬ loJetylo}indoliny.Roztwór N- {1-acetylo-3-[2-/4-/o-metoksyfenylo/- -l-piperazynylo/-etylo]-5-indolinylo} acetamidu w 6 N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalnika prowadzi do szarego proszku o temperaturze topr nienia 183—190°C (z rozkladem).Przyklad XLI. Otrzymywanie l-acetylo-3T{2- -[4-/o-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo}-5- dwumetyloaminoindoliny.Mieszanine 0,39 g (0,0010 mola) l-acetylo-3-{2- -[4-/o-metoksyfenylo/l-piperazynylo]etylo}-5- -aminoindoliny, 2,2 ml kwasu mrówkowego i 0,23 ml 37%-owego wodnego roztworu formaldehydu miesza sie w temperaturze wrzenia przez 5 godzin.Roztwór rozciencza sie 1 N kwasem solnym i ek¬ strahuje mieszanina eter-octan etylu. Warstwe wo¬ dna oddziela sie, alkalizuje wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje octanem ety¬ lu. Ekstrakt suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateza otrzymujac l-acetylo-3-{2-[4-/o- -metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo}-5-dwume- tyloaminoindoline jako zólta zywice.Przyklad XLII, Otrzymywanie 3- {2-[4-/o- 16 -metoksyfenylo/-l-piperazynylo]-etylo}-5-dwume- tyloaminoindoliny. l-acetylo-3- {2-[4-/o-metoksyfenylo/-1-piperazy- nylo]etylo} -5-dwumetyloaminoindoline hydrolizuje 5 sie do 3-{2-[4-/o-metoksyfenylo/-l-piperazynylo] etylo}-5-dwumetyloaminoindoliny.Przyklad XLIII. Otrzymywanie 5,6-dwumeto- ksy-3-{ 2- [4-/o-metoksyfenylo/-1-piperazynylo]ety¬ lo} indoliny. 10 Roztwór 2,57 g (5,85 mola) l-acetylo-5,6-dwume- toksy-3- {2n[4-/o-metoksyfenylo/-1-piperazynylo] etylo} indoliny w 50 ml 6 N kwasu solnego ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut.Usuniecie rozpuszczalnika prowadzi do chlorowo- 15 dorku 5,6-dwumetoksy-3- {fc-[4-/o-metoksyfenylo/-1- -piperazynylo]etylo}indoliny w postaci szkliwa.Przyklad XLIV. Otrzymywanie 5,6-dwumeto- ksy-2-metylo-3- { 2-[4-/m-trójfluorometylofenylo/-1 -piperazynylo]etylo }indoliny.M Roztwór l-benzoilo-5,6-dwumetoksy-2-metylo-3- -12-[4-/m-trójfluorometylofenylo/-l-piperazynylo] etylo}indoliny w 6 N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Usunie¬ cie rozpuszczalnika prowadzi do chlorowodorku 2» 5,6-dwumetoksy-2-metylo-3-{2-[4-/m-trójfluorofe- nylo/-l-piperazynylo]etylo}indoliny.Przyklad XLV. Otrzymywanie 5-chloro-3-{2- - [4-/m-tolilo/-3-metylo-l-piperazynylo]etylo} indo¬ liny. 30 Roztwór l-acetylo-5-chloro-3- {2- [3-/m-tolilo/-3_ -metylo-l-piperazynylo]etylo}indoliny w 6 N kwa¬ sie solnym ogrzewa sie do temperatury wrzenia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalnika prowadzi do otrzymania chlorowodorku produktu. 35 Przyklad XLVI. Otrzymywanie 5,6-dwumeto- ksy-3- { 2- [4-/p-metoksyfenylo/-3-metylo-l-pipe¬ razynylo]etylo} indoliny.Roztwór l-acetylo-5,6-dwumetoksy-3- {2-/4-[p- -metoksyfenylo/-3-metylo-l-piperazynylo]etylo} 40 indoliny w 6 N kwasie solnym ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia przez 15 minut. Usuniecie roz¬ puszczalnika prowadzi do chlorowodorku 5,6-dwu- metoksy-3- {2- [4-/p-metoksyfenylo/-3-metylo-l- -piperazynylo]etylo}indoliny.« Przyklad XLVII. Otrzymywanie 5,6-dwume- toksy-3-[2-/4-fenylo-l-piperazynylo/etylo]indoliny.Roztwór l-acetylo-5,6-dwumetoksy-3-[2-/4-fenylo- -l-piperazynylo/etylo]indoliny w 6 N kwasie sol¬ nym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez so 15 minut. Usuniecie rozpuszczalnika prowadzi do 5,6-dwumetoksy-3-[2-/4-fenylo-l-piperazynylo]ety- lo indoliny trójchlorowodorku.Przyklad XLVIII. Otrzymywanie 5-metoksy-2- -metylo-3-[2-/4-fenylo-l-piparazynylo/etylo]indo- 55 liny.Roztwór l-/p-chlorobenzoilo/-5-metoksy-2-mety- lo-3-[2-/4-fenylo-1-piperazynylo/etylo] indoliny w 6 N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Otrzymany produkt two- •• rzy biale krysztaly o temperaturze topnienia 64—67°C. PL PL PL PL PL PL