PL81987B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL81987B1 PL81987B1 PL1972155596A PL15559672A PL81987B1 PL 81987 B1 PL81987 B1 PL 81987B1 PL 1972155596 A PL1972155596 A PL 1972155596A PL 15559672 A PL15559672 A PL 15559672A PL 81987 B1 PL81987 B1 PL 81987B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- piperazinyl
- scheme
- acetyl
- Prior art date
Links
- -1 salts ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 10
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 6
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QYYLVMOUHPDANK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole;ethanol Chemical compound CCO.C1=CC=C2NCCC2=C1 QYYLVMOUHPDANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- NVYKXMSWXPPYSH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1h-indole Chemical class C1NC2=CC=CC=C2C1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 NVYKXMSWXPPYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUWLQRKQKXYLMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-bromoethyl)-5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=C2N(C(C)=O)C(C)C(CCBr)C2=C1 LUWLQRKQKXYLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002716 ataractic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHLVAWZWQPUHKY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-bromoethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)CC(CCBr)C2=C1 VHLVAWZWQPUHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLALBFTUIHUNAX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-bromoethyl)-5,6-dimethoxy-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1CC(C2=CC(=C(C=C12)OC)OC)CCBr OLALBFTUIHUNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFOTVCLRHMMHOU-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 CFOTVCLRHMMHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXDAKFBVTWGQHQ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroacetamide Chemical compound NC(=O)C[N+]([O-])=O QXDAKFBVTWGQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFTATEOGZNVPTG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C(C(C2=CC(=C(C=C12)OC)OC)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C(C(C2=CC(=C(C=C12)OC)OC)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1)C BFTATEOGZNVPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHUJNGSGFVQUKW-UHFFFAOYSA-N [3-(2-bromoethyl)-5,6-dimethoxy-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C(C(C2=CC(=C(C=C12)OC)OC)CCBr)C AHUJNGSGFVQUKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFOLLPUZRCFERL-UHFFFAOYSA-N [O-2].[Mg+2].O=[Si]=O Chemical compound [O-2].[Mg+2].O=[Si]=O KFOLLPUZRCFERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIROHVGZARUJC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C)CNCC1 LSIROHVGZARUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC=CC2=C1 RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDMOSPPHQWGAKF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-bromoethyl)-5-methoxy-2-methyl-6-nitro-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1C(C(C2=CC(=C(C=C12)[N+](=O)[O-])OC)CCBr)C XDMOSPPHQWGAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTXUFPAFUQQFD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1CC(C2=CC=CC=C12)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1 JVTXUFPAFUQQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITIFOVWKNCQGH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-bromo-3-(2-bromoethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1CC(C2=CC(=CC=C12)Br)CCBr DITIFOVWKNCQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTXVSDKCUJCCLC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyindole Chemical compound C1=CC=C2N(O)C=CC2=C1 PTXVSDKCUJCCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQHLXXVUIBISU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroindol-1-yl-(4-nitrophenyl)methanone Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CC1 WFQHLXXVUIBISU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOEVDSKLXQNDEX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-acetyl-2,3-dihydroindol-3-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)C)CC(CC(O)=O)C2=C1 LOEVDSKLXQNDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRXOOLQYPZKALM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-nitroacetamide Chemical compound NC(=O)C(N)[N+]([O-])=O KRXOOLQYPZKALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Br)=CC=C21 QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- QDMCWIHRLTVLIY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(3-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1CNCCN1C1=CC=CC(C)=C1 QDMCWIHRLTVLIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIODQQAUURDGSJ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-methyl-3-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2NC(C)C1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 KIODQQAUURDGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITKUZRXZIYNILJ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.N1CCC2=CC=CC=C12 Chemical compound Cl.Cl.Cl.N1CCC2=CC=CC=C12 ITKUZRXZIYNILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017970 MgO-SiO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIVXEZIMDUGYRW-UHFFFAOYSA-L copper(i) sulfate Chemical compound [Cu+].[Cu+].[O-]S([O-])(=O)=O WIVXEZIMDUGYRW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITHNIFCFNUZYLQ-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl oxalate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(=O)OC(C)C ITHNIFCFNUZYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012834 electrophilic reactant Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- ANNNGOUEZBONHD-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylmethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ANNNGOUEZBONHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: American Cyanamid Company, Wayne (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indolin o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe nitrowa, aminowa, acetamidowa lub dwume- tyloaminowa, R2 oznacza wodór, nizsza grupe al¬ koksylowa lub nitrowa a Rt i R2 polaczone razem tworza grupe dwuoksymetylenowa, R3 oznacza wo¬ dór lub grupe metylowa, R4 oznacza wodór lub grupe metylowa, a R5 oznacza wodór, chlor, grupe metoksylowa, metylowa lub trójfluorometylowa.Nowe produkty posrednie przedstawia ogólny wzór 2, w którym Y oznacza grupe benzoilowa lub niz¬ sza grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, Z oznacza grupe hydroksylowa, chlor, brom, grupe metanosulfonowa lub p-toluenosulfonowa a Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Zgodnie z wynalazkiem, podstawione 3-[2-(4-fe- nylo-l-piperazynylo)etylo]indoliny otrzymuje sie ja¬ ko materialy krystaliczne o charakterystycznych temperaturach wrzenia i widmach absorpcyjnych.Sa one, w stopniu dajacym sie oszacowac, rozpusz¬ czalne w wielu rozpuszczalnikach organicznych ta¬ kich, jak nizsze alkohole alifatyczne, aceton, octan etylu itp. a przewaznie nierozpuszczalne w wodzie Zwiazki te sa organicznymi zasadami i dzieki te¬ mu moga tworzyc polaczenie addycyjne z kwasa¬ mi i czwartorzedowe sole amoniowe z róznymi od¬ czynnikami organicznymi i nieorganicznymi daja¬ cymi sole. Sole addycyjne z kwasami tworzy sie 10 15 20 30 przez zmieszanie organicznej wolnej zasady z ma¬ ksymalnie trzema równowaznikami kwasu w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku obojetnym. Sole takie daja nastepujace kwasy: siarkowy, fosforowy, sol¬ ny, bromowodorowy, amidosulfonowy (NH2SO3H), cytrynowy, maleinowy, fumarowy, winowy, octo¬ wy, benzoesowy, glikonowy, askorbinowy i kwasy wiazace. W podobny sposób czwartorzedowe sole amoniowe mozna otrzymac przez reakcje wolnych zasad z róznymi estrami organicznymi kwasów: siarkowego, chlorowcowodorowego i aromatycznych kwasów sulfonowych. Jako organiczne reagenty do tworzenia czwartorzedowych soli amoniowych ko¬ rzystniejsze sa nizsze halogenki alkilowe. Jednakze równiez i inne reagenty organiczne tworza czwar¬ torzedowe sole amoniowe, a naleza do nich róznej klasy zwiazki, jak chlorek benzylu, chlorek fene- tylu, bromek naflylometylu, siarczan dwumetylu, benzenosulfonian metylowy, toluenosulfonian etylo¬ wy, chlorek allilu, bromek metallilu i bromek kro- tylu. Addycyjne sole kwasowe i czwartorzedowe sole amoniowe przedstawionych 3-[2-(4-fenylo-lpi- perazynylo)etylo]indolin sa zwykle cialami krysta¬ licznymi wzglednie rozpuszczalnymi w wodzie, me¬ tanolu i etanolu i wzglednie nierozpuszczalnie w niepolarnych rozpuszczalnikach organicznych ta¬ kich, jak eter dwuetylowy, benzen, toluen itp., przy czym wolne zasady sa równowazne ich nietoksycz¬ nym solom addycyjnym z kwasem i czwartorzedo¬ wym solom amoniowym. 8198781987 3 Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie pod¬ stawniki maja wyzej podane znaczenie polega na tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa, nitrowa, acetamidowa lub dwuoksymetylenowa razem z grupa R2 a R7 oznacza chlor, brom, grupe metano-^ sulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa poddaje sie reakcji z 4-fenylopiperazyna o ogólnym wzorze 7, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie usuwa sie grupe 1-arylowa na drodze hydrolizy kwasowej lub zasadowej i jesli te pozadane podstawniki A i R2 oznaczajace wo¬ dór, przeksztalca sie w odpowiednie grupy chlorow¬ cowe lub nitrowe przez chlorowcowanie lub ami- nowanie przed usunieciem grupy 1-acylowej.Niektóre z podstawionych 3-[2-(4-fenylo-l-pipe- razynylo)-etylo]indolin otrzymuje sie w sposób przedstawiony na schemacie 1, na którym w wyste¬ pujacych tam wzorach R2, R3, R4, R5 i Y maja wy¬ zej podane znaczenie, R6 oznacza wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, acetamidowa lub dwuoksymetylenowa przy pola¬ czeniu z podstawnikiem R2, a R7 oznacza chlor, brom, grupe metanosulfonowa lub p-toluenosulfo- nowa. Zgodnie z tym schematem w wyniku reak¬ cji l-acylo-3-etanoloindoliny o wzorze 3 z trój¬ chlorkiem lub trójbromkiem fosioru otrzymuje sie odpowiednio — l-acylo-3-indolino-etylo chlorek lub bromek o wzorze 4, w którym R7 = Cl lub Br. Al¬ ternatywnie, dzialajac na l-acylo-3-metanoloindoli- ne o wzorze 3 chlorkiem kwasu metanosulfonowego lub p-toluenosulfonowego w rozpuszczalniku takim jak, pirydyna lub kolidyna otrzymuje sie ester sul¬ fonowy o wzorze, w którym R7 = CH3SO3 lub p-CH3C6H4S03. Reakcja produktu posredniego o wzorze 4 z 4-fenylopiperazyna o wzorze 7, w któ¬ rym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie daje l-acylo-3-aminoetylenoindoline o wzorze 5. Reakcja ta przebiega lepiej w srodowisku obojetnym takim, jak benzen, toluen, ksylen, dioksan itp. w tempera¬ turze od 50—140°C, korzystnie w temperaturze 100—110°C. Konwersje l-acylo-3-aminoetylenoindo- liny o wzorze 5 do podstawionych 3-[2-(4-fenylo- -l-piperazynylo)etylo]indolin o wzorze 6 mozna przeprowadzic za pomoca hydrolizy kwasowej lub zasadowej. Szczególnie uzyteczna jest hydroliza kwasem mineralnym. Preferowane jest dzialanie na zwiazek o wzorze 5 wrzacym roztworem 6N kwasu solnego w czasie od V5 do V2 godziny.Inne pochodne indolin otrzymuje sie zgodnie ze schematem 2, w którym w wystepujacych tam wzorach R2, R3, R4, R5 i Y maja wyzej podane zna¬ czenie. Zgodnie ze schematem reakcji, redukcja l-acylo-5-nitroindolinoetyloaminy o wzorze 8 daje l-acylo-5-aminoindolinoetyloamine o wzorze 9. Re¬ dukcje te przeprowadza sie za pomoca metalu w kwasie mineralnym lub katalitycznie, przy czym szczególnie korzystny jest proces ostatni. Metylo- wanie zwiazku o wzorze 9, formaldehydem i kwa¬ sem mrówkowym, zgodnie z metoda Eschweilera- -Clarka daje l-acylo-5-dwumetyloamino pochodne o wzorze 10. Hydroliza pochodnych o wzorach 1 i 10 kwasem mineralnym daje odpowiednio 5-ami- 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 65 no-indolinoetyloamine o wzorze 11 i 5-dwumetylo- aminowe pochodne o wzorze 12.Jeszcze inne pochodne indolin otrzymuje sie przez redukcje odpowiedniej pochodnej l-[(3-indo- iilo)etylo]piperazyny. Redukcje te mozna prowa¬ dzic znanymi metodami stosujac redukcje chemicz¬ na lub katalityczna. Redukcje katalityczna, szcze¬ gólnie nadajaca sie do redukcji wyjsciowych zwiaz¬ ków indolu podanych wyzej, mozna przeprowadzac w rozpuszczalniku wyjsciowego zwiazku indolu w obecnosci katalizatora metalicznego i gazowego wodoru pod cisnieniem od atmosferycznego do podwyzszonego. Zwykle redukcje wygodnie jest prowadzic pod cisnieniem wodoru od 1 do okolo 4 atm. W uwodornieniu katalitycznym temperatury nie wydaja sie byc krytyczne. Preferowane sa tem¬ peratury od 0 do 50"C, a zwykle temperatura po¬ kojowa, poniewaz daja one najlepsze rezultaty.Katalizator metaliczny moze byc metalem zasado¬ wym takim jak chrom niklowy chromit miedziowy lub moze byc metalem szla¬ chetnym, takim jak doskonale rozdrobniona platy¬ na, pallad lub rod. Korzystne jest stosowanie no¬ wych katalizatorów na nosniku takim, jak dosko¬ nale rozdrobniony tlenek glinowy, aktywowany we¬ giel drzewny, ziemia okrzemkowa itd., w której to formie sa one powszechnie dostepne. Uwadarnianie przeprowadza sie az do momentu, kiedy zostanie zaadsorbowana pozadana ilosc gazowego wodoru.Rozpuszczalniki do reakcji katalitycznej moga byc rozpuszczalnikami obojetnymi to jest niezdolnymi do reagowania z materialem wyjsciowym, produk¬ tem lub wodorem w warunkach prowadzenia re¬ akcji. Do tego celu moga byc stosowane rózne roz¬ puszczalniki, a niewielkie próby doswiadczalne po¬ zwola wybrac taki rozpuszczalnik, który bedzie odpowiedni dla specyficznego indolowego zwiazku wyjsciowego. Przewaznie redukcje katalityczna mozna przeprowadzac w takim rozpuszczalniku jak woda, nizsze alkohole alifatyczne np. metanol, eta¬ nol, nizsze alkoksyalkohole alifatyczne np. 2-meto- ksyetanol, 2-etoksyetanol, tetrahydrofuran, dioksan, dwumetyloformamid itd. Zwykle korzystne jest do¬ danie silnego kwasu do rozpuszczalników oboje¬ tnych w warunkach reakcji. Odpowiednimi do te¬ go celu kwasami sa kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fluoroborowy itp. Obecnosc takiego kwa¬ su w ukladzie redukcyjnym pozwala na ustalenie równowagi pomiedzy indolem i jego sola indoleni- nowa, jak to pokazano na schemacie 3, na którym w przedstawionych tam wzorach R1? R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a X- oznacza jon o znaku ujemnym silnego kwasu np. Cl-, Br—, S04—, BF.,,— itd. Redukcja najprawdopodobniej przebiega na soli indoleniny i wraz z tym jak ta substancja ulega przeksztalceniu w indoline rów¬ nowaga przesuwa sie od indolu do indoleniny.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie rózne chemiczne srodki redukujace. Do redukcji metala¬ mi w kwasie mineralnym stosuje sie np. cynk, cy¬ ne lub zelazo w kwasie solnym, a do redukcji pa¬ rami metali np. takie pary jak miedz-cynk, cyna- -rtec, amalgamat glinowy lub amalgamat magne¬ zowy. Korzystna jest redukcja cyna i kwasem sol¬ nym. Jesli do redukcji chemicznej stosowane sa8198? 5 * uklady wodne, to pozadane jest czasami wykorzy¬ stanie rozpuszczalników organicznych mieszajacych sie z woda, szczególnie gdy wyjsciowy zwiazek in¬ dolu miesza sie organicznie w mieszaninie reakcyj¬ nej. Mieszalny z woda rozpuszczalnik nie zmienia biegu redukcji lecz jedynie wplywa na lepsza wy¬ dajnosc redukcji np. skrócenie czasu redukcji dzie¬ ki lepszemu kontaktowi reagentów. Stosuje tu sie miedzy innymi takie rozpuszczalniki jak dwumety- loformamid, dwumetoksyetan, metanol, etanol, diok¬ san, tetranydrofuran itp. Produkty odzyskuje sie z mieszaniny poreakcyjnej w znany sposób. I tak na przyklad produkty mozna wyizolowac z mieszanin reakcyjnych po katalitycznym uwodornieniu przez odsaczenie od katalizatora, wytracenie takim roz¬ puszczalnikiem jak eter czy heksan, albo przez za- tezenie zwykle pod zmniejszonym cisnieniem lub na drodze kombinacji obu tych metod. Przerobie¬ nie mieszanin reakcyjnych po redukcji chemicznej, celem otrzymania pozadanego produktu, mozna takze dokonac znanymi metodami, takimi, jak wy¬ tracanie, zatezanie, ekstrakcja rozpuszczalnikiem lub kombinacja tych metod. Po wyodrebnieniu produkty mozna oczyscic jedna ze znanych metod oczyszczania zwiazków indolu. Do metod tych na¬ leza rekrystalizacja z róznych rozpuszczalników i mieszanych ukladów rozpuszczalników, technika chromatograficzna, metoda podzialu w przeciwpra- dzie, z których w zasadzie wszystkie stosowane sa do tego celu.Nowe, l-acylo-3-indolinoetanole o wzorze 5 slu¬ zace jako materialy wyjsciowe do otrzymywania podstawionych 3-[2-(4-fcnylo-l-piperazynylo)etylo] indolin o wzorze 6 mozna otrzymac róznymi sposo¬ bami. W tych przypadkach, gdy we wzorze 3 R3 oznacza wodór odpowiedni l-acylo-3-indolinoetanol otrzymuje sie zgodnie ze schematem 4, na którym w wystepujacych tam wzorach R2, R6 i Y maja wy¬ zej podane znaczenie a R8 oznacza nizszy alkil o 1—4 atomach wegla lub nizsze pochodne alkilowe fenolu takie, jak benzyl, a-fenyloetyl i |3-fenylo- etyl. Zgodnie z tym schematem reakcja kondensacji oksyindolu o wzorze 15 z estrem szczawiowym (ta¬ kim jak szczawian dwumetylu, szczawian dwuizo- propylu, szczawian dwubenzylu itd.) daje odpo¬ wiedni ester izatylidenowy o wzorze 16. Te ostatnia substancje mozna przeksztalcic w rózny sposób w l-acylo-3-indolinoetanole o wzorze 22. Redukcja Clemensena estru izatylidenowego o wzorze 16 da¬ je ester kwasu oksyindolilooctowego o wzorze 17.Redukcja dwuboranem zwiazku o wzorze 17 daje indolinoetanol o wzorze 19.Alternatywnie ester izatylidenowy o wzorze 16 mozna przeksztalcic bezposrednio w indolinoetanol o wzorze 19 przez redukcje nadmiarem dwuboranu.Gdy grupa estryfikacyjna jest benzylem, uwodor¬ nienie katalityczne estru izatylidenowego o wzorze 16 stosujac katalizator palladowy na weglu, prowa¬ dzi do kwasu oksyindolilooctowego o wzorze 18. Te ostatnia substancje mozna przeprowadzic w indo- linoetanole o wzorze 19. Traktowanie zwiazku o wzorze 17 chloromrówczanem nizszego alkilu daje mieszany bezwodnik weglowy. Redukcja bezwodni¬ ka weglowego borowodorkiem sodowym daje oksy- indoliloetanol o wzorze 20. Dzialanie na zwiazek o wzorze 20 dwuboranem, daje w wyniku indoli¬ noetanol o wzorze 19. Konwersje zwiazku o wzo¬ rze 18 w l-acylo-3-indolino-etanole o wzorze 21 mozna przeprowadzic w dwojaki sposób. Dzialanie 3 na zwiazek o wzorze 19 halogenkiem kwasowym (YC1 lub YBr) lub bezwodnikiem kwasowym (Y20) w warunkach Schotten-Baumana prowadzi bezposrednio do l-acylo-3-indolinoetanoli o wzorze 22. Alternatywnie, dzialanie na indolinoetanol o wzorze 19 halogenkiem kwasowym lub bezwodni¬ kiem kwasowym w pirydynie daje 0,N-dwuacyIo¬ wa pochodna o wzorze 21. Szczególnie pozyteczny do deacylacji przy tlenie jest metanolan sodowy w metanolu. Mozna takze do tego celu stosowac roztwory amoniaku lub trójetyloaminy w metano¬ lu.Inne 1-acyloindolinoetanole mozna otrzymac ze znanych kwasów l-acetylo-3-indolinooctowych o wzorze 23 zgodnie ze schematem 5, na którym w wystepujacych tam wzorach Rg oznacza atom chlo¬ ru, bromu lub grupe nitrowa a R2 ma wyzej poda¬ ne znaczenie. W ten sposób kwasy l-acetylo-3-in- dolinooctowe o wzorze 23 reaguja z odczynnikami elektrofilowymi dajac pochodne o wzorze S4 pod¬ stawione w pozycji 5. Przykladami takich reagen¬ tów elektrofilowych sa chlor, brom i kwas azoto¬ wy. Reagenty te w reakcji ze zwiazkiem o wzorze 23 daja odpowiednio: 5-chloro, 5-bromo i 5-nitro- pochodne o wzorze 24. Reakcje te prowadzi sie w kwasie octowym w temperaturze pokojowej.Kwasy l-acetylo-3-indolinooctowe o wzorach 23 i 24 mozna zredukowac otrzymujac odpowiednio ¦— 1-acetyloindolinoetanole o wzorach 25 i 26. Do tych przeksztalcen szczególnie nadaje sie dwuboran. Al¬ ternatywnie kwasy mozna przeksztalcac w miesza¬ ne bezwodniki weglowe w reakcji z chloromrów¬ czanem nizszego alkilu. Dzialanie na te mieszane bezwodniki borowodorkiem sodowym daje 1-ace- tylo-3-indolinoetanole o wzorach 25 i 26. 1-acety- lo-3-indolinoetanole o wzorze 25 moga takze slu¬ zyc jako prekursory alkoholi o wzorze 26. W ten sposób dzialajac na zwiazek o wzorze 25 chlorem, bromem lub kwasem azotowym otrzymuje sie od¬ powiednie 5-chloro, 5-bromo i 5-nitropochodne o wzorze 25. l-acetylo-5-nitro-3-indolinoetanole o wzorze 26, w którym Rg = N02 sluza takze jako prekursory innych l-acetylo-3-indolinoetanoli. Uwo¬ dornianie w obecnosci metali szlachetnych jako ka¬ talizatorów prowadzi do odpowiednich 6-podsta- wionyeh l-acetylo-5-amino-3-indolinoetanoli, które które po acetylowaniu daja odpowiednie pochodne 5-acetamidowe.Inne wazne l-acylo-3-indolinoetanole otrzymuje sie jak na schemacie 6, na którym w wystepuja¬ cych tam wzorach R10 oznacza nizsza grupe alko- ksylowa a R3, R8 i Y maja wyzej podane znacze¬ nie. Redukcja estru kwasu 3-indolilooctowego o wzorze 27 daje odpowiedni ester kwasu 3-indolilo¬ octowego o wzorze 28. Redukcje mozna prowadzic róznymi sposobami. Uzycie metalicznej cyny i kwa¬ su solnego jest szczególnie korzystne gdy ester kwasu 3-indolilooctowego o wzorze 27 posiada grupe metylowa w pozycji 2, poniewaz te warunki prowadza do duzego stopnia stereoselektywnosci.Inne sposoby dajace dobre wyniki przy konwer- 15 20 25 30 35 40 45 50 60S1Ó87 t sji zwiazku o wzorze 27 do zwiazku o wzorze 28 to uwodornienie katalityczne w obecnosci metali szlachetnych jako katalizatorów w srodowisku obojetnym lub kwasnym. Odpowiednimi kataliza¬ torami sa platyna, pallad, ruten itp. Jako rozpusz- 5 czalniki stosuje sie nizsze alkohole alifatyczne 1 mieszaniny nizszych alkoholi alifatycznych z kwasem solnym lub fluoroborowym. Dzialanie na ester kwasu 3-indolinooctowego o wzorze 26 wo¬ dorkiem metalu takim, jak wodorek litowo-glino- io wy daje indolinoetanol o wzorze 29. Otrzymany indolinoetanol o wzorze 29 mozna acylowac chlor¬ kiem kwasowym (YC1) lub bezwodnikiem (Y20) i otrzymac 1-acylowa pochodna o wzorze 30. Dzia¬ lanie na te 1-acylowa pochodna o wzorze 30 kwa- 15 sem azotowym w kwasie octowym daje 1-acylo- -6-nitro-3-indolinoetanol o wzorze 31.Na schemacie 7, na którym w wystepujacych tam wzorach R^ oznacza nizsza grupe alkoksylowa, Rio i Rn wziete razem oznaczaja grupe dwuoksy- M metylenowa a R3, Rg, Ri0 i Y maja wyzej podane znaczenie przedstawiono redukcje estrów kwasów 3-indolilooctowego o wzorze 32 do odpowiednich estrów kwasu 3-indolinooctowego o wzorze 33, która przeprowadza sie analogicznie jak redukcje ** zwiazku o wzorze 27 do zwiazku o wzorze 28. Re¬ dukcja estrów kwasu 3-indolinooctowego o wzorze 33 wodorkiem metalu, takim jak wodorek litowo- -glinowy daje 3-indolinoetanolfe o wzorze 34. Ten ostatni zwiazek mozna przeksztalcic bezposrednio 80 w pozyteczny l-acylo-3-indolinoetanol o wzorze 36 przez acylowanie w reakcji Schotten-Baumana od¬ powiednim halogenkiem acylowym (YC1 lub YBr).Alternatywnie, dzialanie na zwiazek o wzorze 34 halogenkiem acylowym lub bezwodnikiem kwaso- 35 wym w rozpuszczalniku takim, jak pirydyna, luty- dyna, kolidyna itp. daje pochodna 0,N-dwuacylowa o wzorze 35. Dzialanie nai te pochodna o wzorze 35 metanolem sodowym w metanolu daje wazny l-acylo-3-indolinoetanol o wzorze 36. Zwiazki wy- 40 twarzane sposobem wedlug wynalazku gdy Ri i R2 oznaczaja wodór moga byc przeksztalcone znanymi metodami do odpowiednich halogeno-, nitro- i al- koksy- pochodnych. Dzialajac na te zwiazki dy¬ miacym kwasem azotowym powstaja odpowiednie 45 pochodne nitrowe, które mozna zredukowac do od¬ powiednich aminozwiazków a te z kolei przeksztal¬ cic w odpowiednie zwiazku hydroksy przez dziala¬ nie azotynem sodowym i potem siarczanem mie¬ dziowym. Grupe hydroksylowa zamienia sie na- 50 stepnie w nizsza grupe alkoksylowa przez dzialanie siarczanem nizszych dwualkili.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku dzialaja aktywnie na cen¬ tralny uklad nerwowy i wykazuja duza aktywnosc 55 jaki ataraktyki w dawkach nietoksycznych. Test aktywnosci ataraktycznej polega na mierzeniu re¬ dukcji spontanicznej aktywnosci ruchowej u zwie¬ rzat za pomoca actophotometru (urzadzenie foto- elektryczne do ilosciowego mierzenia aktywnosci 60 ruchowej). Grupie myszy podawano coraz wieksze dawki zwiazków aktywnych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku i oceniono zakres efektywnej dawki powodujacej znaczna redukcje aktywnosci ruchowej (miara ataraktywnosci) porównujac z 65 S myszami stanowiacymi grupe kontrolna. Zastosowa¬ nie zmniejszonej aktywnosci ruchowej jako miary aktywnosci ataraktycznej opisal W. D. Gray, A. C.Osterberg i C. E. Rauh, Archives Internationales et de Therapie, Vol. 134, p. (1961) i W. J. Konnard i C. J. Carr, Journal of Pharmacology and Expe- rimental Therepeuties, Vol. 121, p. 354 (1957). Daw¬ ka efektywna, która spowodowala 50% zmniejsze¬ nie aktywnosci ruchowej (MDD50) wyrazona w mg/kg wagi ciala pewnych typowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku poda¬ na jest w tablicy 1.Tablica 1 Zwiazek dwumaleinian 3-[2-(4-fenylo-l-pipera- zynylo) etylo]indoliny trójchlorowodorek 3-{2-[4-(o-metoksy- fenylo)-l-piperazynyloletylo ^ indoliny 5,6-dwumetoksy-2-metylo-3[2-(4-fenylo- -1-piperazynylo)etylo]indolina dwufumaran 6,7-dwuwodoro-7-{2-[4- -(o-metoksyfenylo) -1-piperazynylo] etylo } -5H-l,3-dioksolo-(4,5-f)indolu 5-metoksy-2-metylo^3-[2-(4-fenylo-l-pi- perazynylo)etylo]indolina 5-metoksy-2-metylo-3- { 2-[4-(o-metok- syfenylo)-1-piperazynylo]etylo} indo¬ lina 5-metoksy-3-«( 2-[4-(o-metoksyfenylo)- -1-piperazynylo]etylol-2-metylo-6- -nitroindolina dwuchlorowodorek 3-{2-[4-(o-metoksy- fenylo)-1-piperazynylo]etylo } -5-ni- troindoliny trójchlorowodorek 5,6-dwumetoksy-3- - {2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazy- nylo]etylo y indoliny MDD50 1 mg/kg 13 7 0,2 W 12 25 19 6 9 Przyklad I. Otrzymywanie l-acetylo-3-[2-(4- -fenylo-1-piperazynylo) etylo]-indoliny.Roztwór 268 mg l-acetylo-3-(2-bromoetylo)indo¬ liny i 340 mg 1-fenylopiperazyny w 20 ml toluenu ogrzewa sie do wrzenia przez 18 godzin. Mieszanine oziebia sie i roztwór toluenowy dekantuje i odpa-^ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostala zywice rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwór or¬ ganiczny przemywa woda i nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego. Roztwór organiczny suszy sie siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac zywice, która krystalizuje sie z mieszanina eter-eter naftowy (30—60°C) uzyskujac l-acetylo-3-[-2-(4-fenylo-l-pi- perazynylo)etylo]indoline o temperaturze topnienia 107—109°C.Przyklad II. Otrzymywanie l-acetylo-3-{2-[4_ -(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo} indoliny.Sposobem opisanym w przykladzie I z 2,5 g 1- -acetylo-3-(2-bromoetylo)indoliny i 3,5 g l-(o-me- toksyfenylo)piperazyny otrzymuje sie l-acetylo-3- - {2-[4-(o-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]etylo} in¬ doline o temperaturze topnienia 77—80°C.Przyklad III. Otrzymywanie l-acetylo-5,6- -dwumetoksy-3-{2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-pipera- zynylo] etylo } indoliny.Roztwór 200 mg l-acetylo-3-(2-bromoetylo)-5,6- -dwumetoksyindoliny i 250 mg l-(o-metoksyfeny-81987 9 lo)piperazyny w 20 ml toluenu ogrzewa sie do wrze¬ nia przez 18 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i przesacza a przesacz odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostala zywice dzieli sie po¬ miedzy eter i wode. Roztwór organiczny oddziela sie, przemywa nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego i roztworem chlorku sodowego.Roztwór eterowy suszy sie siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stala zywice krystalizuje sie z mieszaniny eter-eter naftowy otrzymujac l-acetylo-5,6-dwumetoksy-3- - {2- [4-(o-metoksyfenylo) -1-piperazynylo] etylo }in- doline o temperaturze topnienia 149—150°C.Przyklad IV. Otrzymywanie l-acetylo-5,6- -dwumetoksy-3-[2-(4-fenylo-l-piperazynylo)ety- lo]indoliny.Tak jak w przykladzie III dziala sie na 2,37 g (7,24 mmole) l-acetylo-3-(2-bromoetylo)-5,6-dwume- toksyindoliny, 2,35 g (14,5 mmola) 1-fenylopiperazy- ny w 150 ml wrzacego toluenu przez 17 godzin otrzymujac 1-acetylo-5,6-dwumetoksy-3-[2- (4-feny- lo-l-piperazynylo)etylolindoline.Przyklad V. Otrzymywanie l-acetylo-5,6-dwu- metoksy-3-{ 2-[4-(p-metoksyfenylo)-metylo-1 -pipe¬ razynylo]etylo } indoliny.Tak jak w przykladzie III na 2,30 g (7,02 mmola) l-acetylo-3-(2-bromoetylo)-5,6-dwumetoksyindoliny dziala sie 2,90 g (14,1 mmola) l-(p-metoksyfenylo)- -2-metylopiperazyny w 150 ml wrzacego toluenu przez 15 godzin otrzymujac l-acetylo-5,6-dwume- toksy-3-{2-[4-(p-metoksyienylo)-metylo-l-piperazy- nylo]etylo } indoline.Przyklad VI. Otrzymywanie l-acetylo-3-{2- - [4-(o-metyksyfenylo)-1-piperazynylo]etylo } 5-nitro- indoliny.Roztwór 1,3 g (0,0033 mola) l-acetylo-5-nitro-3- -indolinoacetylu p-toluenosulfonianu i 1,3 g (0,0068 mola) 1^(o-metoksyfenylo)piperazyny w 25 ml to¬ luenu miesza sie w temperaturze wrzenia przez 72 godziny, a nastepnie zateza przez destylacje. Pozo¬ stalosc rozciencza sie woda i ekstrahuje ostanem etylu. Warstwe organiczna oddziela sie i ekstrahuje 1% kwasem solnym po czym kwasny roztwór alka- lizuje 10 N wodnym roztworem wodorotlenku sodo¬ wego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt ten su¬ szy sie nad siarczanem magnezu, odbarwia weglem aktywnym i zateza do zóltego oleju. Czysta 1-acety- lo-3- {2- [4-(o-metoksyfenylo) 1-1piperazynylo] etylo } 5-nitroindoline o temperaturze topnienia 141—143°C otrzymuje sie oczyszczajac chromatograficznie z syntetycznym tlenkiem magnezu — dwutlenkiem krzemu.Przyklad VII. Otrzymywanie 5-acetylo-6,7- -dwuhydro-7-{ 2-[3-metylo-4-(p-tolilo)piperazyny¬ lo]etylo}-5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolu.Sposobem opisanym w przykladzie III z 859 mg bromku 5-acetylo-6,7-dwuhydro-5H-l,3-dioksolo(4,5- -f)-indolo-7-etylu i 1,23 g 2-metylo l-(p-tolilopipe- razyny) otrzymuje sie 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7-{2- - [3-metylo-4-(p-tolilo)piperazynylo]etylo }-5H-1,3- -dioksolo(4,5-f)indol o temperaturze topnienia 156— 157°C.Przyklad VIII. Otrzymywanie 5-acetylo-6,7- -dwuhydro-7-{2-[4-(o-tolilo)piperazynylo]etylo} - -5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolu. li Sposobem opisanym w przykladzie III z 1,0 g bromku 5-acetylo-6,7-dwuhydro-5H-l,3-dioksolo)4,5- -f)indolo-7-etylu i 1,23 g l-(o-tolilopiperazyny) otrzymuje sie 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7-{2-[4-o-to- 5 lilo)piperazynylo]etylo}-5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indol o temperaturze topnienia 166—168°C.Przyklad IX. Otrzymywanie 5-metoksy-3-{2- - [4- (o-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-2-metylo } -1- -(p-nitrobenzoilo)indoliny. io Sposobem opisanym w przykladzie III traktowa¬ nie metanosulfonianu 5-metoksy-2-metylo-l-(p-ni- trobenzoilo)-3-indolinoetylu daje produkt w postaci lepkiego oleju.Przyklad X. Otrzymywanie 5-metoksy-2-me- is tylo-3- [2- (4-fenylo-l-piperazynylo)etylo]-l-(p-nitro- benzoilo-)indoliny.Sposobem opisanym w przykladzie III dziala sie na 3-(2-bromoetylo-5-metoksy-2-metylo)-l-(p-nitro- benzoilo)indoline 1-fenylopiperazyna otrzymujac 5- *o -metoksy-2-metylo-3-[2- (4-fenylo-l-piperazynylo)e- tylo]-1-(p-nitrobenzoilo)indoline.Przyklad XI. Otrzymywanie 5-acetylo-6,7- -dwuhydro-7- {2-[4-(m-tolilo)piperazynylo]etylo} - -5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolu. 25 Sposobem opisanym w przykladzie III z 950 mg bromku 6-acetylo-6,7-dwuhydro-5H-l,3-dioksolo(4,5- -f)indolo-7-etylu i 1,2 g l-(m-tolilo)piperazyny otrzymuje sie 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7-{2-[4-(m- -tolilo)piperazynylo]etylo}-5H-l,3-dioksolo(4,5-f)in- 30 doi o temperaturze topnienia 98—103°C.Przyklad XII. Otrzymywanie 5-acetylo-6,7- -dwuhydro-7- {2- [4-(o-metoksyfenylo)-piperazyny¬ lo] etylo} -5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolu.Sposobem opisanym w przykladzie III z 1,25 g W bromku 5-acetylo-6,7-dwuhydro-5H-l,3-dioksolo(4,5- -f)-indolo-7-etylu i 1,51 g 1-(o-metoksyfenylo) pipe¬ razyny otrzymuje sie 5-acetylo-6,7dwuhydro-7-{2- - [4^(o-metoksyfenylo)piperazynylo]etylo}-5H-1,3- -dioksolo(4,5-f)-indol o temperaturze topnienia « 159—160°C.Przyklad XIII. Otrzymywanie l-acetylo-5- -chloro-3- {2- [4- (m-tolilo) -3-metylo-l-piperazyny- lo]etylo} indoliny.Sposobem opisanym w przykladzie III na 1,00 g 45 (3,32 mmole) l-acetylo-3-(^-bromoetylo)-5-chloroin- doliny dziala sie 1,26 g (6,64 mmole) l-(m-tolilo)- -2-metylopiperazyny otrzymujac 1,31 g oleju^który krystalizuje z mieszaniny eter-eter naftowy (30— 60°C) dajac biale krysztaly o temperaturze topnie- so nia 105—110°C. Powtórna krystalizacja z acetonu- -heksanu podnosi temperature topnienia do 130— 132°C.Przyklad XIV. Otrzymywanie l-acetylo-5-me- toksy-3-{2-[4-(o-metoksyfenylo)-1-piperazyny]ety- 55 lo}-2-metyloindoliny.Sposobem opisanym w przykladzie, III dzialajac na 780 mg (2,5 mmola) l-acetylo-3-(2-bromoetylo)- -2-metylo-5-metoksyindoliny 1,83 g (9,5 mmola) 1- - (o-metoksyfenylo)piperazyny otrzymuje sie produkt 60 w postaci bialych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 87—89°C.Przyklad XV. Otrzymywanie N-{l-acetylo-3- -[2-(4-o-metoksyfenylo-l-piperazynylo)etylo]-5-in- dolinylo}acetamidu. 65 Sposobem opisanym w przykladzie III dziala sie81987 11 na N- [l-acetylo-3-(2-metoksysulfonyloksyetylo)-5- -indolinylo] acetamid, 1-(o-metoksyfenylo) piperazyna otrzymujac N-{l-acetylo-3-[2-(4-o-metoksyfenylo- -1-piperazynylo)etylo]-5-indolinylo) acetamid.Przyklad XVI. Otrzymywanie l-acetylo-5-me- toksy-2-metylo-3-{2-(4-fenylo-l-piperazynylo)ety- lo]indoliny.Sposobem opisanym w przykladzie III dziala sie na 2,00 g (10 mmoli) l-acetylo-3-(2-bromoetylo)-2- -metylo-5-metoksyindoliny, 3,0 g (20 moli) 1-feny- lopiperyzyny otrzymujac produkt w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 127—129°C.Przyklad XVII. Otrzymywanie l-acetylo-3-{2- -[4-(o-chlorofenylo)-1-piperazynylo]etylo } -5-metok- sy-2-metyloindoliny.Sposobem opisanym w przykladzie III z 400 mg (0,0013 mola) l-acetylo-3-(2-bromoetylo)-2-metylo- -5-metoksyindoliny i 1,12 (0,0057 mola) l-(o-chlo- rofenylo)piperazyny otrzymuje sie l-acetylo-3- {2- -[4-(o-chlorofenylo)-l-piperazynylo]etylo)-5-metok- sy-2-metyloindoline w postaci ciala stalego w ko¬ lorze kremowym o temperaturze topnienia 125— 127°C.Przyklad XVIII. Otrzymywanie l-(p-chloro- benzoilo)-5-metoksy-2-metylo-3-[2-(4-fenylo-l-pipe- razynylo)etylo]indoliny.Roztwór 400 mg surowego l-(p-chlorobenzoilo)-3- -<2-chloroetylo)-5-metoksy-2-metyloindoliny w 15 ml suchego benzenu traktuje sie 5 ml 1-fenylopi- perazyny i ogrzewa sie do wrzenia przez 16 godzin.Roztwór odparowuje sie a pozostalosc rozdziela po¬ miedzy benzen i roztwór kwasnego weglanu sodo¬ wego. Warstwe organiczna przemywa sie roztworem solanki, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z acetonu-heksanu i nastepnie powtórnie krystalizuje z acetonu-heksanu otrzymujac krysz¬ taly.Przyklad XIX. Otrzymywanie l-acetylo-5-me- toksy-3- {2- [4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]e- tylo} -2-metylo-6-nitroindoliny.Do 75 ml toluenu dodaje sie 2,0 g (0,01 mola) l-acetylo-3-(2-bromoetylo)-5-metoksy-2-metylo-6- -nitroindoliny. Mieszanine reakcyjna miesza sie ogrzewajac do wrzenia przez noc i nastepnie od¬ sacza. Przesacz zateza sie i ekstrahuje octanem etylu. Warstwe organiczna przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezu, klaruje weglem aktyw¬ nym i zateza otrzymujac ciemno-bursztynowy olej.Oczyszczanie chromatograficzne na kolumnie z syn¬ tetycznym tlenkiem magnezu-dwutlenkiem krzemu prowadzi do l-acetylo-5-metoksy-3-{2-^-(o-metok¬ syfenylo) -1-piperazynylo] etylo } 2-metylo-6-nitroin- doliny o temperaturze topnienia 146—149°C.Przyklad XX. Otrzymywanie l-benzoilo-5,6- dwumetoksy-2-metylo-3- [2- (4-fenylo-1-piperazyny¬ lo)etylo]indoliny.Roztwór 0,70 g (0,0017 mola) l-benzoilo-3-(2-bro- moetylo)-5,6-dwumetoksy-2-metyloindoliny z 1,1 g (0,09969 mola) N-fenylopiperazyny w 20 ml tolue¬ nu miesza sie ogrzewajac do wrzenia przez 65 go¬ dzin. Powstaly osad oddziela sie przez przesaczenie i przesacz zateza. Pozostalosc dzieli sie pomiedzy wode i octan etylu a warstwe organiczna oddziela, suszy nad siarczanem magnezu i zateza otrzymujac zólty olej. Oczyszczanie oleju chromatograficznie 12 na kolumnie z tlenkiem magnezu i dwutlenkiem krzemu prowadzi do l-benzoilo-5,6-dwumetoksy-2- -metylo-3-[2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo]indoliny jako zóltej szklistej masy. 5 Przyklad XXI. Otrzymywanie l-benzoilo-5,6- -dwumetoksy-2-metylo-3- { 2-[4-(o-metoksyfenylo)- -1-piperazynylo]etylo}indoliny.Roztwór 1,5 g (0,0037 mola) l-benzoilo-3-(2-bro- moetylo)-5,6-dwumetoksy-2-metyloindoliny i 2,2 g 10 (0,011 mola) 1-(o-metoksyfenylo)piperazyny w 50 ml benzenu miesza sie ogrzewajac do wrzenia przez 70 godzin. Wytracony produkt oddziela sie przez przesaczenie i przesacz przemywa woda, su¬ szy nad siarczanem magnezu oraz zateza do zólte- 15 go oleju. Olej oczyszcza sie na kolumnie chromato¬ graficznej z syntetycznym MgO-Si02 otrzymujac l-benzoilo-5,6-dwumetoksy-2-metylo-3-{2-[4-(o-me- toksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo}indoline w posta¬ ci zóltego szkliwa. Dzialajac na te substancje ete- 20 rowym chlorowodorem otrzymuje sie jednowodny dwuchlorowodorek. Sól te otrzymuje sie w postaci bialych krysztalów z mieszaniny etanol-eter o tem¬ peraturze topnienia (z rozkladem) 199—200°C.Przyklad XXII. Otrzymywanie 1-benzoilo- 25 -5,6-dwumetoksy-2-metylo-3-(2-[4-(m-chlorofeny¬ lo)-!-piperazynylo]etylo) indoliny.Roztwór 1,5 g (0,0037 mola) l-benzoilo-3-(2-bro- moetylo)5,6-dwumetoksy-2-metyloindoliny i 2,1 g (0,011 mola) l-(m-chlorofenylo)piperazyny w 50 ml 30 benzenu miesza sie ogrzewajac do wrzenia przez 70 godzin. Wytracony produkt oddziela sie przez odsaczenie, przesacz przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i zateza do zóltego oleju.Oczyszczanie oleju na kolumnie chromatograficznej 35 z syntetycznym MgO-Si02 prowadzi do 1-benzoilo- -5,6-dwumetoksy-2-metylo-3-|2-[4-(m-chlorofeny- lo)-l-piperazynylo]etylo}indoliny w postaci zóltego szkliwa.Przyklad XXIII. Otrzymywanie l-acetylo-5- 40 -bromo-3-(2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazyny- lo] etylo) indoliny.Sposobem opisanym w przykladzie I dziala sie na l-acetylo-5-bromo-3-(2-bromoetylo)indoline we wrzacym toluenie, 1-(-o-metoksyfenylo)piperazyna 45 otrzymujac l-acetylo-5-bromo-3- (2-[4-(o-metoksy- fenylo)-l-piperazynylo]etylo}indoline.Przyklad XXIV. Otrzymywanie 1-benzoilo- -5,6-dwumetoksy-2-metylo-3-|2-[4-(m-trójfluoro- metylofenylo)-l-piperazynylo]etylo) indoliny. 5ft Dziala sie na 3,0 g (0,0074 mola) l-benzoilo-3-(? -bromoetylo 5,6-dwumetoksy)-2-metyloindoline, 3,45 g (0,015 mola) l-(m-trójfluorometylofenylo)-pipera¬ zyna otrzymujac l-benzoilo-5,6-dwumetoksy-2-me- tylo-3- {2- [4-(m-trójfluorometylofenylo) -1-piperazy- ^5 nylo]etylo}indoline. Roztwór eterowy tej substan¬ cji traktuje sie chlorowodorem i otrzymany staly produkt krystalizuje z acetonitrylu. Powstaje mo- nochlorowodorek w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 232—233°C z rozkladem. 60 Przyklad XXV. Otrzymywanie 3-[2-/4-fenylo- -1-piperazynylo/etylo] indoliny.Roztwór 4,4 g l-acetylo-3-[2-/4-fenylo-1-piperazy¬ no/etyl o] indoliny i 80 ml 6N kwasu solnego ogrze¬ wa sie do wrzenia przez 30 minut. Roztwór zateza 65 sie pod zmniejszonym cisnieniem do 10 ml, rozcien-13 81987 14 cza woda i alkalizuje roztworem wodorotlenku so¬ dowego. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie eterem.Ekstrakt eterowy przemywa sie nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem mag¬ nezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 3,4 g 3-[2-/4-fenylo-1-piperazynylo/ety- lo]indoliny. Dwumaleinian tego zwiazku posiada temperature topnienia 139—141°C.Przyklad XXVI. Otrzymywanie 3-{2-[4-/o- -metoksyfenylo/-1-piperazynyloletylo } -indoliny. 1,20 g l-acetylo-3-{2-[4-/o-metoksyfenylo/-l-pipe¬ razynylo]etylo}indoliny i 25 ml 6N kwasu solnego daje 3- {2-[4-/o-metoksyfenylo/1-piperazynylo]etylo} indoliny trójchlorowodorek o temperaturze topnie¬ nia 248—250°C.Przyklad XXVII. Otrzymywanie dwufumara- nu 6,7-dwuhydro-7- { 2- [4-/o-metoksyfenylo/pipera- zynyloletylo}-5H-l,3-dioksolo/4,5-f/indolu, Roztwór 500 mig 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7-{2- - [4-/o-metoksyfenylo/piperazynylo]etylo}-5H-1,3- -dioksolo/4,5-f/indolu i 10 ml 6N kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia przez 15 minut. Roztwór traktuje sie aktywnym weglem drzewnym, prze¬ sacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostala zywice odparowuje sie kilkakrotnie z eta¬ nolem. Pozostala szklista mase rozpuszcza sie w etanolu, traktuje aktywnym weglem drzewnym i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Szklista pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie.Wodny roztwór alkalizuje sie 10 N wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór octa¬ nu etylu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 6,7-dwuhydro-7-{2-[4-/o-meto- ksyfenylo/piperazynylo]etylo}-5H-l,3-dioksolo/4,5- -f/indol, którego dwufumaran topi sie w tempera¬ turze 193—195°C.Przyklad XXVIII. Otrzymywanie 6,7-dwuhy- dro-7-{2-[3-metylo-4-/p-tolilo/piperazyno]etylo} - -5H-l,3-dioksolo/4,5-f/indolu.Roztwór 530 mg 5-acetylo-5,7-dwuhydro-7-{2<-[3- -metylo-4-/p-tolilo/piperazynylo]etylo}-5H-l,3-dio- ksolo/4,5-f/indolu i 10 ml 6 N kwasu ogrzewa sie do wrzenia przez 15 minut. Roztwór traktuje sie aktywnym weglem drzewnym, przesacza i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostala zy¬ wice odparowuje sie kilkakrotnie z etanolem, na¬ stepnie rozpuszcza sie w etanolu, traktuje aktyw¬ nym weglem drzewnym i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 6,7-dwu- hydro-7- /2-[metylo-4-/p-tolilo/piperazynylo]etylo} - -5H-l,3-dioksolo/4,5-f/indolu trójchlorowodorek o temperaturze topnienia 219—244°C.Przyklad XXIX. Otrzymywanie 6,7-dwuhy- dro-7- /2-[4-/m-tolilo/piperazynylo]etylo} -5H-1,3- -dioksolo/4,5-f/indolu. 500 mg 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7-{2-[4-/m-tolilo/ piperazynylo/etylo}-5H-l,3-dioksolo/4,5-f/indolu i 10 ml 6 N kwasu solnego otrzymuje sie trójchlorowo¬ dorek 6,7-dwuhydro-7- {2-[4-/m-tolilo/-piperazyny- ]o]etylo}-5H-l,3-dioksolo/4,5-f/indoliny.Przyklad XXX. Otrzymywanie 5-bromo-3-{2- - [4-/o-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo} indo¬ liny.Roztwór 1-acetylo-5-bromo-3- { 2-[4-/o-metoksyfe- nylo/-l-piperazynylo}etylo} indoliny w 6N kwasie solnym ogrzewa sie do wrzenia i utrzymuje w tej temperaturze przez 15 minut. Usuniecie rozpusz¬ czalnika daje chlorowodorek 5-bromo-3-{2-[4-/o- -metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo}indoliny.» Przyklad XXXI. Otrzymywanie 6,7-dwuhydro- -7- {2n[4-/o-tolilo/piperazynylo]etylo} -5H-l,3-diok- solo/4,5-f/indolu.Z 500 mg 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7-{2-[4-/o-toli- lo/piperazynylo]ety]o}-5H-l,3-dioksola/4,5-f/indoIi- 10 ny i 10 ml 6 N kwasu solnego otrzymuje sie 6,7- -dwuhydro-7-{ 2-[4-/o-tolilo/piperazynyloletylo}- -5H-l,3-dioksolo/4,5-f/indolu trójchlorowodorek.Przyklad XXXII. Z 1,06 g 4,7-mola 1-acetylo- -5-metoksy-2-metylo-3- [2-/4-fenylo-1-piperazyny- 15 lo/etylo]indoliny i 60 ml 6 N kwasu solnego otrzy¬ muje sie 5-metoksy-2-metylo-3-[2-/4-fenylo-l-pipe- razynylo/etylo]indoline jako biale krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 64—67°C.Przyklad XXXIII. Otrzymywanie 5-metoksy- 20 -3- { 2-[4-/o-metoksyfenyloA-piperazynylo]etylo} - -2-metyloindoliny.Z 2',52 g (5,9 mola) l-acetylo-5-metoksy-3-{2-[4- -/o-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo} -2-mety- lo-indoliny i 75 ml 6 N kwasu solnego otrzymuje 25 sie 5-metoksy-3-{2-[4-/o-metoksyfenylo/-l-pipera- zynylo]etylo}-2-metyloindoline w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 92—93°C.Przyklad XXXIV. Otrzymywanie 3-{2-[4-/o- -chlorofenylo/-1-piperazynylo]etylo } -5-metoksy-2- 80 -metyloindoliny.Z 1,25 g (2,9 mola) l-acetylo-3-|2-[4-/o-chlorofe- nylo/-l-piperazynylo]etylo}-5-metoksy-2-metylo- indoliny i 50 ml 6 N kwasu solnego otrzymuje sie 3-( 2^[4-/o-chlorofenylo/-l-piperazynyloletylo}-S- 35 -metoksy-2-metyloindoline jako biale krysztaly o temperaturze topnienia 10©—110°C.Przyklad XXXV. Otrzymywanie 5,6-dwume- toksy-2-metylo-3-[2-/4-fenylo-1-piperazynylo/etylo] indoliny. 40 Roztwór 0,32 g (0,00066 mola) l-benzoilo-5,«-dwu- metoksy-2-metylo-3-[2-/4-fenylo-1-piperazynylo/- -etylo]indoliny w 10 ml 6 N kwasu solnego milsza sie ogrzewajac no wrzenia przez 30 minut a na¬ stepnie wylewa do 50 ml ochlodzonego w lodzie 45 wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego.Mieszanine alkalizuje sie 10 N wodorotlenkiem so¬ dowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza do zól¬ tego oleju. Krystalizacja z eteru prowadzi do 5-6- 50 -dwumetoksy-2-metylo-3-[2-/4-fenylo-l-piperazy- nylo/etylo]indoliny o temperaturze topnienia 112—113°C.Przyklad XXXVI. Otrzymywanie 5-metoksy- -2<-metylo-3-[2-/4-fenylo-1-piperazynylo/etylo]in- 55 doliny.Roztwór 5-metoksy-2-metylo-3-[2-/4-fenylo-1-pi- perazynylo/-etylo]l-/p-nitrobenzoilo/indoliny w 6 N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalnika pro- 60 wadzi do otrzymania 5-metoksy-3-[2-/4-fenylo-1- -piperazynylo/etyloJ-2-metyloindoliny jako bialych krysztalów o temperaturze topnienia 64—67°C» Przyklad XXXVII. Otrzymywanie 3-{2-[4-/o- 65 -metoksyfenyloM-piperazynyloletylo} 5-nitroindo- liny dwuchlorcwoclorek, s81 987 15 Mieszanine 1,0 g (0,0024 mola) l-acetylo-3-{2-[4- -/o-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo}-5-nitro- indoliny i 20 ml 6 N kwasu solnego miesza sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Zatezenie prowadzi sie do otrzymania zóltego oleju, który po krystalizacji z metanolu-etanolu daje 3-{2-[4-/o- -metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo } -5-nitroin- doliny dwuchlorowodorku o temperaturze topnie¬ nia 243—246°C (z rozkladem).Przyklad XXXVIII. Otrzymywanie 1-acetylo- -3- {2-[4-/o-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo}- -5-aminoindoliny.Mieszanine 1,0 g (0,0024 mola) l-acetylo-3-{2-[4- -/o-metoksyfenylo/1-piperazynylo] etylo } -5-nitro- indoliny, 0,20 g 83% tlenku platyny, 20 ml 6 N kwasu solnego i 50 ml etanolu wytrzasa sie pod cisnieniem wodoru przez 1 godzine. Katalizator od¬ dziela sie przez odsaczenie a rozpuszczalnik usu¬ wa przez zatezenie. Pozostalosc dzieli sie pomiedzy wode i chlorek metylenu, warstwe wodna oddziela i alkalizuje wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu.Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu od¬ barwia weglem aktywnym i zateza otrzymujac 1- -acetylo-3- {2-[4-/o-metoksyfenylo/-l-piperazyny¬ lo]}-5-aminoindoline w postaci zóltego oleju.Przyklad XXXIX. Otrzymywanie 3-{2-[4-/o- -metoksyfenylo/-1-piperazynylo]etylo } -5-amino¬ indoliny chlorowodorku.Roztwór 0,90 g (0,0023 mola) l-acetylo-3-{2-[4- -/o-metoksyfenylo/-1-piperazynylo]etylo}-5-amino¬ indoliny w 20 ml 6 N kwasu solnego ogrzewa sie na lazni parowej przez 30 minut. Roztwór odbar¬ wia sie weglem aktywnym i zateza. Pozostalosc rozciencza sie eterem przesacza i otrzymuje chlo¬ rowodorek 3- {2- [4-/o-metoksyfenylo/-1-piperazyny¬ lo]etylo}-5-aminoindoliny o temperaturze topnie¬ nia 185—195°C. (z rozkladem).Przyklad XL. Otrzymywanie chlorowodorku 5-amino-3- {2-[4-/o-metoksyfenylo/-1-piperazyny¬ loJetylo}indoliny.Roztwór N- {1-acetylo-3-[2-/4-/o-metoksyfenylo/- -l-piperazynylo/-etylo]-5-indolinylo} acetamidu w 6 N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalnika prowadzi do szarego proszku o temperaturze topr nienia 183—190°C (z rozkladem).Przyklad XLI. Otrzymywanie l-acetylo-3T{2- -[4-/o-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo}-5- dwumetyloaminoindoliny.Mieszanine 0,39 g (0,0010 mola) l-acetylo-3-{2- -[4-/o-metoksyfenylo/l-piperazynylo]etylo}-5- -aminoindoliny, 2,2 ml kwasu mrówkowego i 0,23 ml 37%-owego wodnego roztworu formaldehydu miesza sie w temperaturze wrzenia przez 5 godzin.Roztwór rozciencza sie 1 N kwasem solnym i ek¬ strahuje mieszanina eter-octan etylu. Warstwe wo¬ dna oddziela sie, alkalizuje wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje octanem ety¬ lu. Ekstrakt suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateza otrzymujac l-acetylo-3-{2-[4-/o- -metoksyfenylo/-l-piperazynylo]etylo}-5-dwume- tyloaminoindoline jako zólta zywice.Przyklad XLII, Otrzymywanie 3- {2-[4-/o- 16 -metoksyfenylo/-l-piperazynylo]-etylo}-5-dwume- tyloaminoindoliny. l-acetylo-3- {2-[4-/o-metoksyfenylo/-1-piperazy- nylo]etylo} -5-dwumetyloaminoindoline hydrolizuje 5 sie do 3-{2-[4-/o-metoksyfenylo/-l-piperazynylo] etylo}-5-dwumetyloaminoindoliny.Przyklad XLIII. Otrzymywanie 5,6-dwumeto- ksy-3-{ 2- [4-/o-metoksyfenylo/-1-piperazynylo]ety¬ lo} indoliny. 10 Roztwór 2,57 g (5,85 mola) l-acetylo-5,6-dwume- toksy-3- {2n[4-/o-metoksyfenylo/-1-piperazynylo] etylo} indoliny w 50 ml 6 N kwasu solnego ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut.Usuniecie rozpuszczalnika prowadzi do chlorowo- 15 dorku 5,6-dwumetoksy-3- {fc-[4-/o-metoksyfenylo/-1- -piperazynylo]etylo}indoliny w postaci szkliwa.Przyklad XLIV. Otrzymywanie 5,6-dwumeto- ksy-2-metylo-3- { 2-[4-/m-trójfluorometylofenylo/-1 -piperazynylo]etylo }indoliny.M Roztwór l-benzoilo-5,6-dwumetoksy-2-metylo-3- -12-[4-/m-trójfluorometylofenylo/-l-piperazynylo] etylo}indoliny w 6 N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Usunie¬ cie rozpuszczalnika prowadzi do chlorowodorku 2» 5,6-dwumetoksy-2-metylo-3-{2-[4-/m-trójfluorofe- nylo/-l-piperazynylo]etylo}indoliny.Przyklad XLV. Otrzymywanie 5-chloro-3-{2- - [4-/m-tolilo/-3-metylo-l-piperazynylo]etylo} indo¬ liny. 30 Roztwór l-acetylo-5-chloro-3- {2- [3-/m-tolilo/-3_ -metylo-l-piperazynylo]etylo}indoliny w 6 N kwa¬ sie solnym ogrzewa sie do temperatury wrzenia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalnika prowadzi do otrzymania chlorowodorku produktu. 35 Przyklad XLVI. Otrzymywanie 5,6-dwumeto- ksy-3- { 2- [4-/p-metoksyfenylo/-3-metylo-l-pipe¬ razynylo]etylo} indoliny.Roztwór l-acetylo-5,6-dwumetoksy-3- {2-/4-[p- -metoksyfenylo/-3-metylo-l-piperazynylo]etylo} 40 indoliny w 6 N kwasie solnym ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia przez 15 minut. Usuniecie roz¬ puszczalnika prowadzi do chlorowodorku 5,6-dwu- metoksy-3- {2- [4-/p-metoksyfenylo/-3-metylo-l- -piperazynylo]etylo}indoliny.« Przyklad XLVII. Otrzymywanie 5,6-dwume- toksy-3-[2-/4-fenylo-l-piperazynylo/etylo]indoliny.Roztwór l-acetylo-5,6-dwumetoksy-3-[2-/4-fenylo- -l-piperazynylo/etylo]indoliny w 6 N kwasie sol¬ nym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez so 15 minut. Usuniecie rozpuszczalnika prowadzi do 5,6-dwumetoksy-3-[2-/4-fenylo-l-piperazynylo]ety- lo indoliny trójchlorowodorku.Przyklad XLVIII. Otrzymywanie 5-metoksy-2- -metylo-3-[2-/4-fenylo-l-piparazynylo/etylo]indo- 55 liny.Roztwór l-/p-chlorobenzoilo/-5-metoksy-2-mety- lo-3-[2-/4-fenylo-1-piperazynylo/etylo] indoliny w 6 N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Otrzymany produkt two- •• rzy biale krysztaly o temperaturze topnienia 64—67°C. PL PL PL PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- 65 dolin o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza81987 17 18 wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa, ni¬ trowa, aminowa, acetamidowa lub dwumetyloami- nowa, R2 oznacza wodór, nizsza grupe alkoksylo¬ wa lub nitrowa a Ri i R2 wziete razem tworza grupe dwuoksymetylenowa, R3 oznacza wodór lub grupe metylowa, R5 oznacza wodór, chlor, grupe metoksylowa lub trójfluorometylowa, oraz dopusz¬ czalnych pod wzgledem farmakologicznym soli ad- dacyjnych i czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa, ni¬ trowa, acetamidowa lub dwuoksymetylenowa ra¬ zem z grupa R2 a R/7 oznacza chlor, brom, grupe metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonylo- ksylowa poddaje sie reakcji z 4-fenylopiperazyna o ogólnym wzorze 7, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie usuwa sie grupe 1-acylowa na drodze hydrolizy kwasowej lub za¬ sadowej i jesli to pozadane podstawniki R^ i R2 oznaczajace wodór, przeksztalca sie w odpowiednie grupy chlorowcowe lub nitrowe przez chlorowco¬ wanie lub aminowanie przed usunieciem grupy 1-acylowej.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego i w temperaturze 50°C—140°C. T^ CI-^CH^N N r -«. WZÓR i R2 y CHoCHr-Z l2v-n2 WZÓR 2- H —N N P\V WZÓR 781987 i]—\ | Y WZÓR ^.CH2CHf XR3~~ 3 ¦OH c \ 1 X 1 Y WZÓR CH [ K3 4 Urlrt^-Hp r*7 CH2CH2 N N // W WZÓR 5 CH2CH2 N N R«; I K3 H WZÓR 6 Y CH2CH2 N N .n. r^ H2N (CH3),H R.' ^ ^ ^ WZÓR 8 CH2CH2 N. -O. WZÓR 9 ^CH2CH2 N N r% I R3 Y WZÓR 10 Schemat 281987 (Wór 9) ^ CH2CH2—N N" N' ^R„ WZÓR 11 (CH3)2N CH2CH2i o- R« N ^R, H WZÓR 12 Schemat 2 cd. CH2CH2 N N i KI I' * ^< tT ^R. I H WZÓR 13 HX ^ l H ^LHnwHp -N N v\ WZÓR 14 Schemat 381987 N I H WZÓR 15 OH ^C-C02-R8 H WZÓR 16 CH2C02H ^—r 1 1 H 1 WZÓR 19 f ,CH2CH2OH ¦^ Schemat ""Y^n -xx? K2 I H ^ WZÓR 20 4 CH2CH2OH \ (WZÓR 19) r^ _/ CH2CH20-Y R6 7 ,CH2CH2OH WZÓR 21 WZÓR 22 Schemat 4 cd.81987 ^CHgCOgH R9 ^ CH2COaH ^ COChL COCH3 WZÓR 23 WZÓR 24 CH2CH2OH R9 ^ CH2CH2OH ^ COCH3 I COCH3 WZÓR 25 WZÓR 26 Schemat 5 ^ U i CH2C02-P8 R^ /y ,ch2co,-r8 H WZÓR 27 WZÓR 28 00 \ Y WZÓR 30 CH2CH2OH \ "10 X) WZÓR CH2CH2-OH XN^R3 I 3 H 29 CH2CH2OH 02N N' "-R Y WZÓR 31 Schemat 681987 "MO. r CH2C02R8 R« ii ii' .. Y u H WZÓR 32 ,CH2C02— Re H 3 WZÓR 33 YW .CH2CH20-Y ¦ Rm ^ ,^%^Rr ,CH2CH2OH N^R3 H WZÓR 35 WZÓR 34 / ,aXX Y WZÓR 36 ,CH2CH2OH Schemat 7 f^ CHPCHpN N- N I Ac } OCH, HNO, WZÓR 37 02N ,CH2CH2N N- ^ N' I Ac OCH, WZÓR 38 Schemat 881987 (? Cl CH,0 c i Ac ,CH2CH,OH WZÓR 39 CH2CH2OH X |c WZÓR 40 Schemat 9 ,CH2CHjN N-C6H5 6- N02—- CH, U WZÓR 41 6-NH0 . 6-OH ^6-OMeO Schemat 10 PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14770071A | 1971-05-27 | 1971-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL81987B1 true PL81987B1 (pl) | 1975-10-31 |
Family
ID=22522572
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1972176212A PL92627B1 (pl) | 1971-05-27 | 1972-05-25 | |
| PL1972155596A PL81987B1 (pl) | 1971-05-27 | 1972-05-25 | |
| PL1972176213A PL92635B1 (pl) | 1971-05-27 | 1972-05-25 | |
| PL1972176214A PL92634B1 (pl) | 1971-05-27 | 1972-05-25 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1972176212A PL92627B1 (pl) | 1971-05-27 | 1972-05-25 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1972176213A PL92635B1 (pl) | 1971-05-27 | 1972-05-25 | |
| PL1972176214A PL92634B1 (pl) | 1971-05-27 | 1972-05-25 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3751416A (pl) |
| AR (4) | AR194595A1 (pl) |
| BE (1) | BE784012A (pl) |
| BG (5) | BG19593A3 (pl) |
| CA (1) | CA1014154A (pl) |
| CH (5) | CH579563A5 (pl) |
| CS (3) | CS185203B2 (pl) |
| DD (1) | DD100471A5 (pl) |
| DE (1) | DE2225765A1 (pl) |
| ES (4) | ES403245A1 (pl) |
| FR (1) | FR2139158B1 (pl) |
| GB (2) | GB1382916A (pl) |
| HU (3) | HU168720B (pl) |
| NL (1) | NL7207129A (pl) |
| NO (1) | NO136795C (pl) |
| PL (4) | PL92627B1 (pl) |
| RO (4) | RO64489A (pl) |
| SE (4) | SE397524B (pl) |
| SU (4) | SU489321A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA722916B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3888861A (en) * | 1974-01-07 | 1975-06-10 | Colgate Palmolive Co | 3-(2-(4-substituted-piperazin-1-yl)ethyl)indoles |
| US4089853A (en) * | 1977-02-09 | 1978-05-16 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of cis-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl]indoline |
| FR2421900A1 (fr) * | 1977-03-17 | 1979-11-02 | Sauba Lab | Piperazino-3-indoles, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
| GR65270B (en) | 1978-10-10 | 1980-07-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Isatin derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4224330A (en) * | 1979-09-13 | 1980-09-23 | Zoecon Corporation | Esters and thiolesters of benzothienyl acids |
| US4411900A (en) * | 1980-01-03 | 1983-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzhydrylpiperozinyl thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
| US4302589A (en) * | 1980-05-08 | 1981-11-24 | American Cyanamid Company | Cis-mono and disubstituted-2-methyl-3-[(piperazinyl) and (piperidino)ethyl]indolines, intermediates for their preparation and methods of preparation |
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
| JPH05255089A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
| GB9215526D0 (en) * | 1992-07-22 | 1992-09-02 | Merck Sharp & Dohme | Chemical process |
-
1971
- 1971-05-27 US US00147700A patent/US3751416A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-05-01 CA CA140,989A patent/CA1014154A/en not_active Expired
- 1972-05-01 ZA ZA722916A patent/ZA722916B/xx unknown
- 1972-05-03 GB GB2067472A patent/GB1382916A/en not_active Expired
- 1972-05-03 GB GB5623773A patent/GB1382917A/en not_active Expired
- 1972-05-16 AR AR242017A patent/AR194595A1/es active
- 1972-05-19 CS CS7200003454A patent/CS185203B2/cs unknown
- 1972-05-19 CS CS7600000248A patent/CS185244B2/cs unknown
- 1972-05-19 CS CS7600000251A patent/CS185245B2/cs unknown
- 1972-05-22 BG BG022392A patent/BG19593A3/xx unknown
- 1972-05-22 BG BG020537A patent/BG18866A3/xx unknown
- 1972-05-22 BG BG22400A patent/BG20791A3/xx unknown
- 1972-05-22 BG BG022393A patent/BG19151A3/xx unknown
- 1972-05-22 BG BG022401A patent/BG19594A3/xx unknown
- 1972-05-25 PL PL1972176212A patent/PL92627B1/pl unknown
- 1972-05-25 PL PL1972155596A patent/PL81987B1/pl unknown
- 1972-05-25 PL PL1972176213A patent/PL92635B1/pl unknown
- 1972-05-25 PL PL1972176214A patent/PL92634B1/pl unknown
- 1972-05-26 NL NL7207129A patent/NL7207129A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-05-26 BE BE784012A patent/BE784012A/xx unknown
- 1972-05-26 CH CH784372A patent/CH579563A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 RO RO7280193A patent/RO64489A/ro unknown
- 1972-05-26 SE SE7402374A patent/SE397524B/xx unknown
- 1972-05-26 CH CH759676A patent/CH583701A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 DE DE19722225765 patent/DE2225765A1/de not_active Ceased
- 1972-05-26 SU SU1792254A patent/SU489321A3/ru active
- 1972-05-26 SU SU1960739A patent/SU489322A3/ru active
- 1972-05-26 RO RO7200080196A patent/RO63715A/ro unknown
- 1972-05-26 FR FR7218968A patent/FR2139158B1/fr not_active Expired
- 1972-05-26 RO RO7200080194A patent/RO63730A/ro unknown
- 1972-05-26 SE SE7206918A patent/SE395455B/xx unknown
- 1972-05-26 CH CH759876A patent/CH582172A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 DD DD163237A patent/DD100471A5/xx unknown
- 1972-05-26 NO NO1869/72A patent/NO136795C/no unknown
- 1972-05-26 SE SE7402375A patent/SE397525B/xx unknown
- 1972-05-26 CH CH759576A patent/CH583700A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 CH CH759776A patent/CH582142A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 RO RO71032A patent/RO60145A/ro unknown
- 1972-05-27 HU HUAE401A patent/HU168720B/hu unknown
- 1972-05-27 HU HUAE400A patent/HU167203B/hu unknown
- 1972-05-27 HU HUAE360A patent/HU166178B/hu unknown
- 1972-05-27 ES ES0403245A patent/ES403245A1/es not_active Expired
- 1972-12-04 ES ES409282A patent/ES409282A1/es not_active Expired
- 1972-12-04 ES ES409284A patent/ES409284A1/es not_active Expired
- 1972-12-04 ES ES409281A patent/ES409281A1/es not_active Expired
-
1973
- 1973-02-13 AR AR246557A patent/AR208647A1/es active
- 1973-02-13 AR AR246556A patent/AR208646A1/es active
- 1973-02-13 AR AR246558A patent/AR210562A1/es active
- 1973-07-26 SU SU7301953507A patent/SU575024A3/ru active
- 1973-09-13 SU SU1960738A patent/SU488408A3/ru active
-
1976
- 1976-01-20 SE SE7600531A patent/SE7600531L/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3188313A (en) | 1-[(1-, 2- and 3-indolyl)-lower]piperazine derivatives and intermediates and processes for the preparation thereof | |
| US5681954A (en) | Piperazine derivatives | |
| CY1671A (en) | A process for the preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetic acid and its dihydrochloride | |
| Goodson et al. | Diphenylethylamines. I. The Preparation of Tertiary Amines by the Grignard Reaction1, 2 | |
| JPS58159484A (ja) | 新規なピペラジン誘導体およびその製造方法 | |
| CA1258069A (en) | 1-aminoalkyl-1h-indoles useful as analgesics, anti- rheumatics and anti-inflammatories | |
| JPS6215546B2 (pl) | ||
| ZA200204970B (en) | Phenylpiperazinyl derivatives. | |
| PL81987B1 (pl) | ||
| US5595993A (en) | Antischemic piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanes | |
| EP1608635B1 (en) | Phenyl sulfone derivatives and their use in the treatment of cns disorders | |
| FI62052C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta2-mimetisk och ala1-blockerande verkan | |
| US3751417A (en) | 1-acyl-3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)indolines | |
| JPS6047255B2 (ja) | ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法 | |
| US3062821A (en) | 1-(2-phenethyl)-4-lower-alkyl-2-piperazinones and process for the preparation thereof | |
| US3957851A (en) | 1-phenyl-4-amino-cyclohex-2-ene-1-carboxylic acid ethyl esters | |
| PL90089B1 (pl) | ||
| AU609068B2 (en) | Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridlyoxy-3-indolyalkylamino-2-propanols | |
| US4001244A (en) | 1-aryl-3,4-dihydro-2(1h)-isoquinoline carbonyl chlorides | |
| HU192416B (en) | Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions containing sucg compounds | |
| SE450120B (sv) | Nya dimetoxikinazolinderivat till anvendning for framstellning av 2(4-substituerade piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazoliner | |
| US3591603A (en) | 3(3-indole) - lower-alkylamines | |
| JPH05238998A (ja) | シクロブテン誘導体 | |
| HU179952B (en) | Process for preparing new 1-/3-/3,4,5-trimethoxy-phenoxy/-2-hydroxy-propyl/-4-aryl-piperazine derivatives | |
| US3222388A (en) | Diaryl-acetonitriles and 2,2,3- triarylpropionitriles |