(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ ИН ДОЛИ НОВ У - низший алканоил; или бензоил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы г ч. - где R и R HMeJ:oT указанные значени 4о с последующим в случае, когда R и Rp водород , превращением в соответствующие галои№-, , и алкоксипроизводные, и последующие удаленшгм ацильной группы у атома азота индольного дра путем гидролиза в кислой или щелочной среде и выделе нием целевого продукта известным способом . Синтез 1- ацил .3- аминоэтилен-индожелательно проводить в инертной сре линов де, например в бензоле, толуоле, диоксане при 5О-140 С, предпочтительно при . Гидролиз предпочтительно проводить в среде минеральной кислоты, а именно в кип щем 6 н. растворе сол ной кислоты в течение 15-30 мин. Соединение, у которого К. дород, можно превращать в соответствующее галоид-, нитро- и алкоксипроизводное известными способами. Taic, в результате обработки указанного соединени дым щей азотной кислотой образуеахз соответствующее нитропроизводное, которое можно восстанавливать до соответствующего аминосоединени , а его можно превращать в соответствующее оксисоединение обработкой нитpитo натри , а затем сульфатом меди. Гидроксильную rpynnj затем можно замещать низщей алкильной группой обработкой ди-(низший алкил)- сульфатом. Замещенные (4- фенил -1- пипе разинил) - этил - лндолины получают в виде кристаллические, продуктов с характер ной точкой плaвлe и и спектром поглощени . Они заметно растворимы во многих органических растворител х, например в 1ШЗЩИХ алканолах, ацетоне, этилацетате, но обычно нерастворимы в воде. Эти соед нени вл ютс органическими основани ми и поэтому способны к образованию аддити ных солей с кислотами и четвертичных ам мониевых солей с больщпм количеством со Леобразуюших реагентов. Пример 1. Получение 1- ацетил 3- 2-{4- фенил- 1 пипераэипил)-этил -индолкна . Раствор 268 мг 1- ацетил- 3-{2- бро этил)- индолина и 340 мг 1- фенилпипера война в 2О мл толуола нагревают при кип ении в течение 18 час. Смесь охлаждают, олуольный раствор декантируют и упариват под вакуумом. Смолистый остаток растор ют в этилацетате, органический раствор ромывают водой и насыщенным раствором икарбоната натри . Органический раствор ысушивают сульфатом магни и упаривают од вакуумом с образованием смолистого статка, который кристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром (30-60 С). Получают 1- ацетил- 3- 2 -(4- фенил-1пиперазишш )- этил - индолин с т.пл, 107- 109 С. Пример 2. Получение 1- апетил- -5,6диметокси--3-{ 2- С4- (о-метокси-фе-нил )- 1- пиперазинил - - индолина.. Раствор 200 мг 1- ацетил- 3-(2- бром®™ ) 6 диметоксии долина и 250 мл 1-( О - метоксифенил)- пиперазйна в 20 мл толуола нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 18 час. Реакционнуюсмесь охлаждают и фильтруют, афильтрат упаривают под вакуумом. Смолистый остаток распредел ют между эфиром и водой. Органический раствор отдел ют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натри и раствором хлористого натри . Эфирный раствор высушивают сульфатом магни и упаривают под вакуумом. Смолистый -остаток кристаллизуют из смеси эфира и петролейного эфира и получают 1- ацетил-5,6 диметокси- ( о -метоксифенил)- 1- пиперазинил - этил -индоли с Т.ПЛ, 149-15О°С. Пример 3. Получен;1е 1- ацетил-3- { 2 - 4-{ О - метоксифенил) пи- перазинил - этил) -5- нитроиндолина. Раствор 1,3 г (0,0033 мол ) 1- ацетил- 5- нитроиндолил -3- этилового эфира г-толуолеульфокислоты И 1,3 г (О,ОО68 мол ) 1-( О -метоксифенил)- пкперазина в 25 мл толуола перемешивают при кип чении с обратным холодильником в течение 72 .час, а затем концентрируют перегонкой. Остаток разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отдел ют и экстрагируют 1 н. раствором сол ной КиСлоты и кислый раствор подщелачивают Юн. раствором гидроокиси натри и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт высушивают над сульфатом магни , осветл ют активированным углем и концентрируют до образовани желтого масла. Хроматографией с применением колонны, заполненной смесью окиси магни и двуокиси кремни , потлучают чистый 1- ацетил- 3- 2- f4- (Р - -метоксифенил) пиперазинил атил j -5- нитроиндолин с т.пл. 141-143 С. П р и м.е р 4. Получение 5-сщетил-6 ,7-дигидро-7- 2i- 3-метил-4( -толил)-пиперазинил этил -5Ы-1,3-диоксоло (4,5- )--индолинй. Аналогично примеру 3 из 850 мл бро«мистого 5-ацетил-6,7-дигидро 5Н-- 1,3-диоксоло- (4,5 Г )- индолил-7- этила и 1,23 г 2- метил- --( И - толил)-пипераэина получают 5-ацетил- 6,7- дигидро-7- 2- 3-метил-4( к--толил;-1типеразинил - этил| -5Н-1,3-диоксоло- (4,5- Г ) ч дол с т.пл. 156-157 С. Пример 5. Получение 5-метокси . . .. -3-; 2- 4- ( О -метоксифенил)-1-пиперазинил - этил} -2-метил-1-( И, -нитро бензоил) -индо/шна, Аналогично примеру 3 провод т обработ :ку 5-метокси-2-метил-1- { н -нитробензо ил)- индолил-3 этилового эфира метансуль фокислоты и получают продукт в виде в зкого масла. Пример 6. Получение 5- метокси-2- метил-3- 2-(4-фенил-1-пиперазинил )- этил -1- ( И -нитробензоил)Р- индолина . Аналогично примеру 3 провод т обработку 3-(2-бромэтил)-5-метокси-2- метил :-1- (и, -нитробензоил)-индолина 1-фенилпиперазином и получают метокси-2-метил-3- 2- (4- фенил- 1- пиперазинил)1-этил2 , -1- (к - нитробензоил)- индолин. Пример 7. Получение 5-ацетил- |-6,7-дигидро-7- { 2 - 4-( О -метоксифенил )-пиперазииил J -этил -5Н-1,3-диок- соло-(4,5- I )-индола. Аналогично примеру 3 из 1,25 г бромистого 5 ацетил-6,7-дигидро-5Н-1,3-диоксоло (4,5- f )- индолил-7- этила и 1,51 г 1-( О -метоксифенил)-пиперазина получают 5-ацетил-6,7- дигидро-7- ( 2г 4- ( О -метоксифенил)-пиперазинил - 5Н-1,3-диоксоло-, (4,5-J )- индол с т.пл. 158-16О С. Пример 8. Получение 1- ацетил-5- хлор-3- I 2- 4- ( J4 -толил)-3- ме .тнгЛ-1-пиперазинил -этил| -индолина, АЬалогично примеру 3 провод т обработ ку 1,ОО г (3,32 миллимол ) 1-ацетил-З- (2-бромэтил)-5- хлориндолина, 1,26 г (6,6- ммолей) 1-(Д -толил)- 2-метилпиперазина и выдел ют 1,31 г масла, которо кристаллизуют из смеси эфира и петролейно го эфира (т.кип. 30-6О°С). Получают белы кристаллы с т.пл. 105-11ОС. Перекристал лизаци из смеси ацетона и гексана повы .шает т.пл. до 130 132°С. Пример 9. Получение - N - ( 1-ацетил-3- 2(1- О -метокснфенил)- -липеразинил - этнл| -5- индолинил-ацетамида . Аналогично примеру 3 провод т обработ |ку 1-ацетил-3-( 2-метансульфонилоксиэтил) (-5- индолинил -ацетамида 1-( о -метокси;фeш л )-пипepaзинolv и получают W { 1г-ацеткл-З- 2-(4- о -метоксифенил)- {-пиперазинил . - этил) -5-икдолннил -аце .1тамид. Пример 10, Получение 1-ацетнЛ -5-метс сси-2-метил-3- 2-( 4-фенил-1пиперазинкл -этил} -индолина. Аналогично примеру 3 провод т обработ:ку 2,00 г (10 ммолей) 1-ацетил-3-.(2 -бромэтил )-2-метил-5 -метоксииндолина 3,0 г (20 ммолей) 1-фбнилпиперазина и получают |беловатые кристаллы с т.пл. 127-129°С, Пример 11. Получение -((-xлopбeJiзoил ,U5- метокси-2-ме тил-3- 2- (4-фенил-1 пиперрзинил )-этил} -индолЯКа. Раствор 400 мг неочищенного 1- ( и. - -хлорбензоил)-3-(2-хлор- этил)-5- метокси-2 метилиндолика в 15 мл сухого бензола обрабатывают 5 мл 1- фенилпиперазина и нагревают при температуре кипени в течение 16 час. Раствор упаривают и остаток ,распредел ют между бензолом и раствором бикарбоната натри . Органический слой про;мывают рассолом, высушивают и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси эфира с :гексаном, а затем перекристаллизовывают ;ИЗ смеси ацетона с гексаном и получают : кристаллы.. . Пример 12. Получение 1- ацетилI- 5 метокси- 3 { 2 - 3( О -метокси .. фекнл)-1- пиперазннпл - этил} -2- ме; тпл-О- ;п1троиндолииа. К 75 мл толуола добавл ют 2,0 г .(О,О1 мол ) 1- ( о -метоксифенил)- пипе- :разина и 1,34 г (3,76 ммол ) 1- ацетилll-3- (2-бpo.мeтил)- 5- метокси- 2- метил-б-нитроиндолииа . Реакционную смесь пере- :мешивают при к;ш чении с обратным холодильником в течение ночи, а затем фтльт- руют. Фильтрат концентрируют и экстрагиру:ют эл.лацетатом. Органический слой промывают во.аоГ, высушивают сульфатом магки , осветл ют активированным углем и коннен- .трируют с получением остатка темно- нтар- ного цвета. Очистка с применением хрома- |тографпи на CNIGCH окиси магни и двуокиси кремни в качестве адсорбента приводит к получению 1- ацетил-5- метокси-3- | 2- : 4-( О - метоксифенил)- 1-пиперазинил - - этил - 2 мотил- .6- штроиндолина с т.пл. 146-149°С. Пример 13. Получение 1 бе зоип-5; .6-- диметокси 2- метил-- 3 2- (4 .-фегте.Л « пиперазинил)- этил - индо ина Раствор 0,7О г (0,0017 мол ) 1- бек aoH.i --3- (2 -бро:лэтил)-5,6- диметокси -2 . метилиндолина и 1,1 г (0,0069 мол ) If |)енилпипераз.чне в 20 мл толуола перемешивают при кип чении в течение 65 ча Образующийс осадок отдел .от фильтров аакем , и фильтрат концентрируют. Остаток распредел ют между водой и этилацетатом, органический слой отдел ют, высушивают над сульфатом магни и концентрируют до образовани жептохО маслво Очистка масла ; осредством хроматсграфии на а;дсорбенте из смеси окиси магни и двуокиси кремни приводит к обра,зоваикю 1 бензоил-5,6 диметокс1- - 2-метнл--3. фенил- липеразинил ) этил J Гпшоли11а в виде желтого стекловндиого кгатериала. р и ,м t; р J. 4 Получение 1-- бонр и м е rjoiLT- 5.6-- диметоксн- 2™ метил- 3 - | ,2 2- метил- 3 ,4( О ™ метоксифен1 :л)Г1Иперазинил 3-rn,:i 1-индг-лиаа. FacTBop 1.5 г (0,0037 мол ) 1 бонзоил- 3-(2- бро лэтил)--5,6 диметокси- .2. ь:етилиндолина н 2,2 г (0,011 мол ) .1™(0 ™ метокс5 фен1;л)-- п1-г1е раз 1 га в oU бензола пэремешнвают при кип чепп :: обратным .хо,гюгшл1;:- 1иком в течение 70 час, Образую1Д йс ссадок отдел ют .шльт-роза ..июм, фильтрат ripoMbisajoT водоГи высушивают над сульфатом ма.г-ни и концентрируют до о5разова-1и желтого масла ,1О нодвергают он(стке хроматографией с применением в качестве адсорбента сме- си окиси магни и дзуокис;и кремни и нолучают 1 бензои-ь- S.G- дкыетокси-- 2-. мстил-3 - f 2 f-l-H О -метоксифоиил)-. -Г 11 «1-.пкноразинил - этил J - индолин в ви де желто1 о стеклови.гнюп материала. Это вещество образует моногидрат дихлоргидра та после обработки раствором хлористого водорода в )ире. Эту coat, получа;от из смеси этанола с аиЬиэом в виде бел.ых крис таллов с т,пл. С (разложение). Пример 15, Получение 1- бензо ИЛ 5,6- диметокси- 2- метил- 3- ( Я -хлорфюнил)- 1- иинерази шл ™ .этил -индолина. Раствор 1,5 г (0,О037 мол ) 1- бензонл- 3-(2 -бромэтил)- 5,6- диметокск 2- .,метилиндолнна и 2,1 г (0,011 мол ) 1-(J4 - хлорфопил)- пинеразина в 5О мл бензола перемешива эт нри кип чении с об ратным холодильниксхм в течение 7U час. Образующийс о :7адок отдел ют 4 ильтрованием и фильтрат проммвают водО1 1, высуин ают над сул1ы|)атом магни и концентрируют о образовани желтого масла, Очистка асла хроматографией с применением в каестве адсорбента смеси окиси магни и вуокиси кремни нриводит к полученггго 1бензоил .5,6- диметокси- 2- метил- 3I 2 - 4 (Д -хлорфеш-ш)- 1 пиперазиИЛ - этил j индолина в виде желтого текловидного материала. Пример 16. Получение l-aHeTH i-5-бром-3- .: 2- 4- ( О -метоксифенил)пинеразинил j- этилj -индолина, Аналогично примеру 1 провод т обработку 1 ацетил-5-бром-.3 (2-бромэтил)индолина- - ( О метоксифенил)- нинеразином Е кин щем толуоле и нолучают 1-ацетил 5-бром 3 .- i 2.- t 4- (О -метоксифенил)- 1-пинеразинил1-- этилJ -и долин. Пример 17. Получение 3- 2 (4- фе ни л 1-пине разини л)-эти -индолина. -.- JрРаствор 4,4 г 1- ацетил- 3- 2-{ 4 -(1енил..1.-. нииеразинил)- этил индолина-и 80 мл 6 н, раствора сол ной кислоты нагревшот при кин чении с обратнь м холодил1уннком в течение 30 мин. Раствор концент рируют под вакуумом до 10 мл, разбавл ют водой и подщелачивают раствором гидроокиси натри . Щелочной раствор экстрагиру- ют эёжром. Эфирный экстракт промывают насыщенным раствором под вакуумом. Получают 3,4 г 3- 2-(4- фенил- 1- Н1 неразини .л)-- этил - индолина. Дималеат нолучеНШГО соединени имеет т,пл. 139-141 С. 1 р и мер 18. Получение дифумарата 6,7 дигидро- 7 - (2 - ( О -меток- . си.Ьепил)- пнперазинил - этил -511- 1,3- -ди:сксоло.( 4,5- J )-индола. Раствор 500 мг 5 анетил-6,7- дигидро:7 ... j 2 - 4 -( О -метоксифеннл)-, пипераопиил . -- этил -5П-1,3 диоксоло- (4,i3-|) 1;идола и 10 .мл 6 Но раствора сол ной кислоты нагреваьот при кин чении с обратным хо.юдильнико-. в течение 15 лгин. Раствор обрабатывают активированным углем,. филь- ijyror и упариьа1ог нод вакуумом. Смолисгый остаток обрабатывают .несколько раз этанолом и унаривают, Пол ченный стекловидньп остаток раствор ют в этаноле, обрабатьнзшот активированным углем и растворитель уда- л ют нод вакуумом, СтеклоЕ1Идный остаток ;jacTBop OT в воде. Водный раствор иодщелачивают 1О н. раствором гидроокисн нат- ;)и и экстрагируют этиланс Т; гом, Этилаиетат 1ЫЙ раствор napjiBaioT иод вакуумом и глзлучают 6,7-- дигидро- 7- { 2- ( -метоксифенил )- ниIllгpaзинилJ -этил -511 J .,3-дноксоло (4,5-1 )- индол, 4Урмарат которого имеет т.и,1, 193-1У5 С. Получение 6,7- диПример 1У. получение о, i- ди гидро- 7 - I 2 - З- метил- 5-( К --толи j-пипераэинилJ -этилj -5Н-1,3- диоксол «-(4,5- / )-иидола. Раствор 550 мг 5- ацетил-6,7- дигид ро- 7 f 2 - 3- метил-4-.(И -толил) -пиперазинил - этил| -5Н-1,3- диоксол 44,5- J )- индола и 1О мл 6 н. раствора сол ной кислоты нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 15 мин. Раствор обрабатывают, активированным углем, фильтруют и упаривают под вакуумом. Смолистый остаток обрабатыва- ют несколько раз этанолом и упаривают. Стекловидный остаток раствор ют в этаноле , обрабатывают активированным углем и растворитель удал ют под . Полу- чают трихлоргидрат 6,7- дигидро- 7- { 2- -{ 3- метил- 4- (К. - тоаил) пипepaзинилj -. этил| -5Н -1,3- диоксоло- (4,5- )-индола с т.пл. 219-224°С. Пример 20, Получение 5-меток си-2-метил-3- 2-- (4-фенил-1-пиперазк- нил)-этил - индолина, Аналогично примеру 17 из 1,86 г (4,7 ммол ) 1-ацетил-5 метокси-2- метил-3- f 2- (4-фенил-1-пиперазинил)- -этил| индолина и ёО мл 6 н. раствора сол ной кислоты получают 5- метокси- 2-метил-3- 2-(4- фенил- 1- пиперазинил) -этйл - индолин в виде белых кристаллов с т,пл. 64-67°С. Пример 23 . Получение 5,6 диметокси- 3- 2-(4- фенил-1- пиперази- нил)- этил - индолина. Раствор О,32 г (О,ООО66 мол ) 11-бензоил- 5,6-диметокси- 2- метил- 3 2-(4- фенил- 1- пиперазинил)- этил - : -индолина в 1О мл 6 н, раствора сол ной кислоты перемешивают при кип чении с обратным холодильником в течение ЗО мин, затем выливают в 50 мл охлаждаемый льдом водный раствор бикарбоната натри . |Смесь подщелачивают Юн, раствором гид- роокиси натри и экстрагируют дихлормета- ном. Экстракт высушивают сульфатом магни и концентрируют до образовани желтого масла. После кристаллизации из эфира полу- чают 5,6- диметокси- 2- метил- (-f-фенил-1- пиперазинил) - - ин- долин с Т.ПП, 112-113 С, Пример 22. Получение дихлоргидрата 3- { 2- 4- ( О -метокснфе1П1л)-1 .-пиперазина - этил} - 5- нитроиндо ина. Смесь из 1,0 г (0,О024 мол ) 1-.аце ,тил-3- {2- L 4- ( О -метоксифенил)-1-пиперазинип 1 - эткл| -,5- нитроиндолина А 20 мл 6 н. раствора сол 1{Ой кислоты 321 ( перемешивают при к1Ш5Гюнни с обратным холодильником в течение 15 мин. Koimei рирование приводит к образованию ж;лтого масла, которое кристаллизуют из смеси ме- 1танола и этанола и получают дихлоргидрат г - г /f13- 1 2- 4-( С -метоксифенип)- 1- пипера13И1гнл - этил| -5- нитроиндо;шна с т.пл. 243 246°С (разложение). Пример 23. Получение 1- аиет л- -| 2 - 4-( О -метоксифенил) пиперазинил -этил 5- диметиламиноиндолина . Смесь из 0,39 г (0,0010 мол ) 1-апетил-3- { 2 - 4- (О -метоксифенил)|-1-пиперазинил J - этил} -5- аминоиндо лина , 2,2 мл муравьиной кислоты и 0,23 мл |37%-ного водного раствора формальдегида {перемешивают при кип чении с обратным холодильником в течение 5 час. Раствор разбавл ют 1 н, раствором сол ной кислоты И экстрагируют смесью эфира с этилацет |том . Водный слой отдел ют, подщелачивают .с применением водного раствора гидроокиси натррг и экстрагируют этилацетатом. Экст- ;ракт высушивают над безводным сульфатом i магни и концентрируют. Получают 1- ацетил- 3- 2- ( 6 -метоксифенил) пи|Перазиннл1 - 3THnJ -5- диМетиламино-индолин в виде желтого смолистого мате Пример 24. Получение 5,6-диме- 1ТОКСИ-3- { 2- 4- ( И. -метоксифенил)-3-метил-1-пиперазинил -этил j - индолина, Aнaw oгичнo примеру 19 раствор 1-аце- тил-5,6-диметокси-З- {2- f 4- ( к. -метоксифенил )-3- -метил-1- пиперазинил - | эткл1-1шдо ина в 6 н, растворе сол ной i кислоты нагревают при температуре хипени IB течение 15 мин. После удалени раство|рител получают хлоргидрат 5,6 -диметсжсиJ- .3- { 2- 4-( И, -метоксифенил)-3- ме- .|тйл-1-пиперазинил -этил} -индолин. Прим ер 25. Получение 5-меток- |си-2-мет 1л-3- 2- (4-фечил-1- 1Ипвразинил )-этил -пцдолина. Аналогично примеру 17 |раетвор 1- (н -хлор-бензо;1л)-5-метокси-2-метил-3- 2-. -(4-фенил-1-пиперазишш)-этил| -индолина IB 6 н. растворе сол ной кислоты нагревают . |при температуре кипехш в течение 15 мин. Получают продукт в виде белых кристаллов c т,пл. 64-67°С. Предмет изобретени Способ получени замещенных И1щолинов общей форму ль; J J Ч / CM С К, -М W -f ft «., g - вбйород, хлор, бром, низша aiikcgccH-, нитро-, амино-, ацетгамидо- или .щшетиламинбГрУппа; , « atoiw водорода, ишэшай алкоксиили йторогрУййа или Rj и R вместе обр|9зуют метйпендиокс ИГру1шуГ R - атом водорода или метил; J - атом водор1зда или метил; R - атом водорода, хлора, метоксигру па, метип или трифторметил, или их солей, отличающийс TQivi, что соединение обшей формулы Д.
V f-CHsC -Sr
мл
i
где R . и R имеют указанные значени ,
С последуюшнм при необходимости галоидированием- или нитрованием полученного соединени и удалением ацильной группы путем гидролиза. где 2 3 указанные значени , R - атом водорода, хлора, брома, низалкокси- , нитро, ацетамидо- или вмесс R метилендиоксигруппа; К„ - атом хлора, брома, метансульфониси- или - толуолсульфонилоксигруппа; У - низший алканоил или бензоил, подвергают взаимодействшо с соединениобщей формулы iiL ИМ М/Д ,.