Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indolin o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe nitrowa, aminowa, acetamidowa lub dwumetyloa- minowa, R2 oznacza wodór, nizsza grupe alkoksy¬ lowa lub nitrowa a Rj i R2 polaczone razem two¬ rza grupe dwuoksymetylenowa, R3 oznacza wodór lub grupe metylowa, R4 oznacza wodór lub grupe metylowa, a R5 oznacza wodór, chlor, grupe me- toksylowa, metylowa lub trójfluorometyIowa.Nowe produkty posrednie przedstawia ogólny wzór 2, w którym Y oznacza grupe benzoilowa lub nizsza grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, Z oznacza grupe hydroksylowa, chlor, brom, grupe metanosulfonowa lub p-toluenosulfonowa a Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Zgodnie z wynalazkiem podstawione 3-[2-(4-fe- nylo-l-piperazynylo)etylo]indoliny otrzymuje sie jako materialy krystaliczne o charakterystycznych temperaturach wrzenia i widmach absorpcyjnych.Sa one, w stopniu dajacym sie oszacowac, rozpusz¬ czalne w wielu rozpuszczalnikach organicznych ta¬ kich, jak nizsze alkohole alifatyczne, aceton, octan etylu itp. a przewaznie nierozpuszczalne w wodzie.Zwiazki te sa organicznymi zasadami i dzieki te¬ mu moga tworzyc polaczenia addycyjne z kwasa¬ mi i czwartorzedowe sole amoniowe z róznymi od¬ czynnikami organicznymi i nieorganicznymi daja¬ cymi sole.Sole addycyjne z kwasami tworzy sie przez zmieszanie organicznej wolnej zasady z maksymal¬ nie trzema równowaznikami kwasu w odpowied¬ nim rozpuszczalniku obojetnym. Sole takie daja s nastepujace kwasy: siarkowy, fosforowy, solny, bromowodorowy, amidosulfonowy (NH2S03H), cy¬ trynowy, maleinowy, fumarowy, winowy, octowy, benzoesowy, glikonowy, askorbinowy i kwasy wiazace. W podobny sposób czwartorzedowe sole io amoniowe mozna otrzymac przez reakcje wolnych zasad z róznymi estrami organicznymi kwasów siarkowego, chlorowcowodorowego i aromatycznych kwasów sulfonowych. Jako organiczne reagenty do tworzenia czwartorzedowych soli amoniowych le- psze sa nizsze halogenki alkilowe. Jednakze rów¬ niez i inne reagenty organiczne tworza czwarto¬ rzedowe sole amoniowe, a naleza do nich róznej klasy zwiazki, jak chlorek benzylu, chlorek fene- tylu, bromek naftylometylu, siarczan dwumetylu, benzenosulfonian metylowy, toluenosulfonian ety¬ lowy, chlorek allilu, bromek metallilu i bromek krotylu.Addycyjne sole kwasowe i czwartorzedowe sole amoniowe podstawionych 3-[2-(4-fenylo-l-piperazy- nylo)etylo]indolin sa zwykle cialami krystaliczny¬ mi wzglednie rozpuszczalnymi w wodzie, metanolu i etanolu i wzglednie nierozpuszczalne w niepolar- nych rozpuszczalnikach organicznych takich, jak eter dwuetylowy, benzen, toluen itp. przy czym wolne zasady sa równowazne ich nietoksycznym l 92 63592 635 4 solom addacyjnym z kwasem i czwartorzedowym solom amoniowym.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie pod¬ stawniki maja wyzej podane znaczenie polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 8, w którym R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie re¬ dukuje sie do zwiazku aminowego, który jesli to pozadane alkiluje sie do pochodnych dwualkiloami- nowych po usunieciu grupy 1-acylowej na drodze hydrolizy kwasowej lub zasadowej.Niektóre z podstawionych 3-[2-(4-fenylo-l-pipe- razynylo)-etylo]indolin otrzymuje sie w sposób przedstawiony na schemacie 1, na którym w wy¬ stepujacych tam wzorach R2, R3, R4, R5 i Y maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, acetamidowa lub dwuoksymetylenowa przy pola¬ czeniu z podstawnikiem R2, a R7 oznacza chlor, brom, grupe metanosulfonowa lub p-toluenosulfo- nowa. Zgodnie z tym schematem w wyniku reakcji l-acylo-3-etanoloindoliny o wzorze 3 z trójchlor¬ kiem lub trójbromkiem fosforu otrzymuje sie od¬ powiednio l-acylo-3-indolinoetylochlorek lub bro¬ mek (o wzorze w którym R7=C1 lub Br).Alternatywnie, dzialajac na l-acylo-3-etanoloin- doline o wzorze 3 chlorkiem kwasu metanosulfo- nowego lub p-toluenosulfonowego w rozpuszczal¬ niku takim, jak pirydyna lub kolidyna, otrzymuje sie ester sulfonowy o wzorze w którym R7=CH3S03 lub p-CH3C6H4S03. Reakcja produktu posredniego o wzorze 4 z 4-fenylopiperazyna o wzorze 7, w któ¬ rym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie daje 1- -acylo-3-aminoetyleno-indoliny o wzorze 5. Re¬ akcja ta przebiega lepiej w srodowisku obojetnym takim, jak benzen, toluen, ksylen, dioksan itp. w temperaturze od 50—140°C, korzystnie w tempe¬ raturze 100—110°C. Konwersje l-acylo-3-aminoety- lenoindolinv o wzorze 5 do podstawionych 3-[2-(4- -fenylo-l-piperazynylo)etylo]indolin o wzorze 6 mozna przeprowadzic za pomoca hydrolizy kwaso¬ wej lub zasadowej. Szczególnie uzyteczna jest hy¬ droliza kwasem mineralnym.Preferowane jest dzialanie na zwiazek o wzorze wrzacym roztworem 6N kwasu solnego w czasie 1/5 do 1/2 godziny.Inne pochodne indolin otrzymuje sie zgodnie ze schematem 2, na którym w wystepujacych tam wzorach R2, R3, R4, R5 i Y maja wyzej podane zna¬ czenie. Zgodnie ze schematem reakcji, redukcja l-acylo-5-nitroindolinoetyloaminy o wzorze 8 daje l-acylo-5-aminoindolinoetyloamine o wzorze 9. Re¬ dukcje te przeprowadza sie za pomoca metalu w kwasie mineralnym lub katalitycznie, przy czym szczególnie korzystny jest proces ostatni. Metylo- wanie zwiazku o wzorze 9 formaldehydem i kwa¬ sem mrówkowym, zgodnie z metoda Eschweilera- -Clarke daje l-acylo-5-dwumetyloamino pochodne o wzorze 10. Hydroliza pochodnych 1-acylowych o wzorach 9 i 10 kwasem mineralnym daje odpo¬ wiednio 5-aminoindolino-etyloamine o wzorze 11 i 5-dwumetyloaminowe pochodne o wzorze 12.Jeszcze inne pochodne indolin otrzymuje sie przez redukcje odpowiedniej pochodnej l-[(3-indolilo)- -etylo]piperazyny. Redukcje te mozna prowadzic dobrze znanymi metodami stosujac redukcje che¬ miczna lub katalityczna. Redukcje katalityczna, szczególnie nadajaca sie do redukcji wyjsciowych zwiazków indolu podanych wyzej, mozna przepro- wadzac w rozpuszczalniku wyjsciowego zwiazku indolu w obecnosci katalizatora metalicznego i ga¬ zowego wodoru pod cisnieniem od atmosferyczne¬ go do podwyzszonego. Zwykle redukcje wygodnie jest prowadzic pod cisnieniem wodoru od 1 do okolo 4 atm. W uwodornieniu katalitycznym tem¬ peratury nie wydaja sie byc krytyczne. Prefero¬ wane sa temperatury od 0 do 50°C a zwykle tem¬ peratura pokojowa, poniewaz daja one najlepsze rezultaty. Katalizator metaliczny moze byc meta¬ lem zasadowym takim jak chromit niklowy (NiCr204) albo chromit miedziowy lub moze byc metalem szlachetnym, takim jak doskonale roz¬ drobniona platyna, pallad lub rod.Korzystne jest stosowanie nowych katalizatorów na nosniku takim, jak doskonale rozdrobniony tle¬ nek glinowy, aktywowany wegiel drzewny, ziemia okrzemkowa itd., w której to formie sa one pow¬ szechnie dostepne. Uwodarnianie przeprowadza sie az do momentu kiedy zostanie zaadsorbowana po¬ zadana ilosc gazowego wodoru. Rozpuszczalniki do reakcji katalitycznej moga byc rozpuszczalnikami obojetnymi to jest nie zdolnymi do reagowania z materialem wyjsciowym, produktem lub wodo¬ rem w warunkach prowadzenia reakcji. Do tego celu moga byc stosowane rózne rozpuszczalniki a niewielkie próby doswiadczalne pozwola wybrac taki rozpuszczalnik, który bedzie odpowiedni dla specyficznego indolowego zwiazku wyjsciowego.Przewaznie redukcje katalityczna mozna przepro¬ wadzac w takim rozpuszczalniku jak woda, nizsze alkohole alifatyczne np. metanol, etanol, nizsze al- koksyalkohole alifatyczne np. 2-metoksyetanol, 2- -etoksyetanol, tetrahydrofuran, dioksan, dwumety- loformamid itd. Zwykle korzystne jest dodanie sil¬ nego kwasu do rozpuszczalników obojetnych w wa¬ runkach reakcji. Odpowiednimi do tego celu kwa¬ sami sa kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fluoroborowy itp. Obecnosc takiego kwasu w ukla¬ dzie redukcyjnym pozwala na ustalenie równowa¬ gi pomiedzy indolem i jego sola indoleninowa, jak to pokazano na schemacie 3, na którym w przed¬ stawionych tam wzorach Rlf R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie a X- oznacza jon o znaku ujemnym silnego kwasu np. Cl~, Br~, S04—, BF4 itd. Redukcja najprawdopodobniej przebie¬ ga na soli indoleniny i wraz z tym jak ta substan¬ cja ulega przeksztalceniu w indoline równowaga przesuwa sie od indolu do indoleniny.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie rózne chemiczne srodki redukujace. Do redukcji metala¬ mi w kwasie mineralnym stosuje sie np. cynk, cy¬ ne lub zelazo w kwasie solnym, a do redukcji pa¬ rami metali np. takie pary jak miedz-cynk, cyna- -rtec, amalgamat glinowy lub amalgamat magne¬ zowy. Korzystna jest redukcja cyna i kwasem sol¬ nym. Jesli do redukcji chemicznej stosowane sa uklady wodne, to pozadane jest czasami wykorzys¬ tanie rozpuszczalników organicznych mieszajacych sie z woda, szczególnie gdy wyjsciowy zwiazek in¬ dolu miesza sie organicznie w mieszaninie reakcyj- 40 45 50 55 6092 635 6 nej. Mieszalny z woda rozpuszczalnik nie zmienia biegu redukcji lecz jedynie wplywa na lepsza wydajnosc redukcji np. skrócenie czasu re¬ dukcji dzieki lepszemu kontaktowi reagentów. Sto¬ suje tu sie miedzy innymi takie rozpuszczalniki jak dwumetyloformamid, dwumetoksyetan, metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran itp.Produkty odzyskuje sie z mieszaniny poreakcyj¬ nej w znany sposób. I tak na przyklad produkty mozna wyizolowac z mieszanin reakcyjnych po katalitycznym uwodornieniu przez odsaczenie od katalizatora, wytracenie takim rozpuszczalnikiem jak eter czy heksan, albo przez zatezenie zwykle pod zmniejszonym cisnieniem, lub na drodze kom¬ binacji obu tych metod. Przerobienie mieszanin re¬ akcyjnych po redukcji chemicznej, celem otrzyma¬ nia pozadanego produktu, mozna dokonac znany¬ mi metodami takimi, jak wytracenie, zatezanie, ekstrakcja rozpuszczalnikiem lub kombinacja tych metod. Po wyodrebnieniu produkty mozna oczys¬ cic jedna ze znanych metod oczyszczania zwiazków indolu. Do metod tych naleza rekrystalizacja z róz¬ nych rozpuszczalników i mieszanych ukladów roz¬ puszczalników, technika chromatograficzna, meto¬ da podzialu w przeciwpradzie, z których w zasa¬ dzie wszystkie stosowane sa do tego celu.Nowe l-acylo-3-indolinoetanole o wzorze 3 slu¬ zace jako materialy wyjsciowe do otrzymywania podstawionych 3-[2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo] indolin o wzorze 6 mozna otrzymac róznymi spo¬ sobami. W tych przypadkach gdy we wzorze 3 R3 oznacza wodór, odpowiedni l-acylo-3-indolinoeta- nol otrzymuje sie zgodnie ze schematem 4, na któ¬ rym w wystepujacych tam wzorach R2, R6 i Y maja wyzej podane znaczenie a R8 oznacza nizszy alkil o 1—4 atomach wegla lub nizsze pochodne alkilowe fenolu takie jak benzyl, -fenyloetyl i -fe- nyloetyl. Zgodnie z tym schematem reakcja kon¬ densacji oksindolu o wzorze 15 z estrem szcza¬ wiowym (takim jak szczawian dwumetylu, szcza¬ wian dwuizopropylu, szczawian dwubenzylu itd) daje odpowiedni ester isatylidenowy o wzorze 16.Te ostatnia substancje mozna przeksztalcic w róz¬ ny sposób w l-acylo-3-indolinoetanole o wzorze 22.Redukcja Clemensena* estru isatylidenowego o wzorze 16 daje ester kwasu oksyindolilooctowego o wzorze 17. Redukcja dwuboranem zwiazku o wzorze 17 daje indolinoetanol o wzorze 19. Al¬ ternatywnie ester isatylidenowy o wzorze 16 mo¬ zna przeksztalcic bezposrednio w indolinoetanol o wzorze 19 przez redukcje nadmiarem dwubora- nu. Gdy grupa estryfikacyjna jest benzylem, uwo¬ dornienie katalityczne estru isatylidenowego o wzo¬ rze 16 stosujac katalizator palladowy na weglu prowadzi do kwasu oksyindolilooctowego o wzorze 18. Ta ostatnia substancje mozna przeprowadzic w indolinoetanole o wzorze 19. W ten sposób trak¬ towanie zwiazku o wzorze 17 chloromrówczanem nizszego alkilu daje mieszany bezwodnik weglowy.Redukcja bezwodnika weglowego borowodorkiem sodowym daje oksyindoliloetanol o wzorze 20.Dzialanie na zwiazek o wzorze 20 dwuboranem, daje w wyniku indolinoetanol o wzorze 19. Kon¬ wersje zwiazku o wzorze 18 w pozyteczne 1-acylo- -3-indolinoetanole o wzorze 21 mozna przeprowa¬ dzic w dwojaki sposób. Dzialanie na zwiazek o wzorze 19 halogenkiem kwasowym (YC1 lub YBr) lub bezwodnikiem kwasowym (YzO) w warunkach Schotten-Baumana prowadzi bezposrednio do 1- -acylo-3-indolinoetanoli o wzorze 22. Alternatyw¬ nie, dzialanie na indolinoetanol o wzorze 19 halo¬ genkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym w pirydynie daje 0,N-dwuacylowa pochodna o wzo¬ rze 21. Szczególnie pozyteczny do deacylacji przy tlenie jest metanolan sodowy w metanolu. Mozna takze do tego celu stosowac roztwory amoniaku lub trójetyloaminy w metanolu.Inne 1-acylo-indolinoetanole mozna otrzymac ze znanych kwasów l-acetylo-3-indolinooctowych o wzorze 23 zgodnie ze schematem 5, na którym w wystepujacych tam wzorach R9 oznacza atom chlo¬ ru, bromu lub grupe nitrowa a R2 ma wyzej po¬ dane znaczenie. W ten sposób kwasy l-acetylo-3- -indolinooctowe o wzorze 23 reaguja z odczynni¬ kami elektrofilowymi dajac pochodne o wzorze 24 podstawione w pozycji 5. Przykladami takich re¬ agentów elektrofilowych sa chlor, brom i kwas azotowy. Reagenty te w reakcji ze zwiazkiem o wzorze 23 daja odpowiednio: 5-chloro, 5-bromo i 5-nitropochodne o wzorze 24. Reakcje te prowa¬ dzi sie w kwasie octowym w temperaturze pokojo¬ wej. Kwasy l-acetylo-3-indolinooctowe o wzorach 23 i 24 mozna zredukowac otrzymujac odpowied¬ nio — 1-acetylo-indolinoetanole o wzorach 25 i 26.Do tych przeksztalcen szczególnie nadaje sie dwu- boran.Alternatywnie kwasy mozna przeksztalcac w mieszane bezwodniki weglowe w reakcji z chloro¬ mrówczanem nizszego alkilu. Dzialanie na te mie¬ szane bezwodniki borowodorkiem sodowym daje l-acetylo-3-indolinoetanole o wzorach 25 i 26. 1- -acetylo-3-indolinoetanole o wzorze 25 moga takze sluzyc jako prekursory alkoholi o wzorze 26. W ten sposób dzialajac na zwiazek o wzorze 25 chlo¬ rem, bromem lub kwasem azotowym otrzymuje sie odpowiednio 5-chloro, 5-bromo i 5-nitropochod¬ ne o wzorze 25. l-acetylo-3-indolinoetanole o wzo¬ rze 26, w którym R9=N02 sluza takze jako pre¬ kursory innych l-acetylo-3-indolinoetanoli. W ten sposób uwodornienie w obecnosci metali szlachet¬ nych jako katalizatorów prowadzi do odpowied¬ nich 6-podstawionych l-acetylo-5-amino-3-indolino- etanoli, które po acetylowaniu daja odpowiednie pochodne 5-acetamidowe.Inne wazne l-acylo-3-indolinoetanole otrzymuje sie jak na schemacie 6, na którym w wystepuja¬ cych tam wzorach R10 oznacza nizsza grupe alko- ksylowa a R3, R8 i Y maja wyzej podane znacze¬ nie. W ten sposób redukcja estru kwasu 3-indoli- looctowego o wzorze 27 daje odpowiedni ester kwa¬ su 3-indolinooctowego o wzorze 28. Redukcje moz¬ na prowadzic róznymi sposobami. Uzycie metalicz¬ nej cyny i kwasu solnego jest szczególnie korzyst¬ ne gdy ester kwasu 3-indolilooctowego o wzorze 27 posiada grupe metylowa w pozycji 2, poniewaz te warunki prowadza do duzego stopnia stereose- lektywnosci. Inne sposoby dajace dobre wyniki przy konwersji zwiazku o wzorze 27 do zwiazku o wzorze 28 to uwodornienie katalityczne w obec- 40 45 50 55 6092 635 7 8 nosci metali szlachetnych jako katalizatorów w srodowisku obojetnym lub kwasnym..Odpowiednimi katalizatorami sa platyna, pallad, ruten itp. Jako rozpuszczalniki stosuje sie nizsze alkohole alifatyczne i mieszaniny nizszych alkoholi alifatycznych z kwasem solnym lub fluoroborowym.Dzialanie na ester kwasu 3-indolinooctowego o wzo¬ rze 28 wodorkiem metalu takim jak wodorek lito- wo-glinowy daje indolinoetanol o wzorze 29. Otrzy¬ many indolinoetanol o wzorze 29 mozna acylowac chlorkiem kwasowym (YC1) lub bezwodnikiem (Y20) i otrzymac 1-acylowa pochodna o wzorze 30.Dzialanie na ta 1-acylowa pochodna o wzorze 30 kwasem azotowym w kwasie octowym daje 1-acy- lo-6-nitro-3-indolinoetanol o wzorze 31.Na schemacie 7, na którym w wystepujacych tam wzorach Rn oznacza nizsza grupe alkoksylowa, R10 i Rn wziete razem oznaczaja grupe dwuoksy- metylenowa a R3, R8, Ri0 i Y maja wyzej podane znaczenie przedstawiono redukcje estrów kwasu 3- -indolilooctowego o wzorze 32 do odpowiednich estrów kwasu 3-indolinooctowego o wzorze 33 prze¬ prowadza sie analogicznie jak redukcje zwiazku o wzorze 27 do zwiazku o wzorze 28. Redukcja estrów kwasu 3-indolinooctowego o wzorze 33 wo¬ dorkiem metalu takim, jak wodorek litowo-glino- wy daje 3-indolinoetanole o wzorze 34. Ten ostat¬ ni zwiazek mozna przeksztalcic bezposrednio w pozyteczny l-acylo-3-indolinoetanol o wzorze 36 przez acylowanie w reakcji Schotten-Baumana od¬ powiednim halogenkiem acylowym (YC1 lub YBr).Alternatywnie, dzialanie na zwiazek o wzorze 34 halogenkiem acylowym lub bezwodnikiem kwaso¬ wym w rozpuszczalniku takim, jak pirydyna, lu¬ tydyna, kolidyna itp. daje pochodna 0,N-dwuacy- lowa o wzorze 35. Dzialanie na ta pochodna o wzo¬ rze 35 metanolem sodowym w metanolu daje waz¬ ny l-acylo-3-indolinoetanol o wzorze 36. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku gdy Rx i R2 oznaczaja wodór moga byc przeksztalcone zna¬ nymi metodami do odpowiednich halo-, nitro- i al- koksy-pochodnych. W ten sposób (Jzialajac na te zwiazki dymiacym kwasem azotowym powstaja odpowiednie pochodne nitrowe, które mozna zre¬ dukowac do odpowiednich aminozwiazków a te z kolei przeksztalcic w odpowiednie zwiazki hydro- ksy przez dzialanie azotynem sodowym i potem siarczanem miedziowym. Grupe hydroksylowa za¬ mienia sie nastepnie w nizsza grupe alkoksylowa przez dzialanie siarczanem nizszych dwualkili.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku sa fizjologicznie aktywne na centralny uklad nerwowy i wykazuja duza ak¬ tywnosc jako ataraktyki w dawkach nietoksycz¬ nych. Pozyteczny test aktywnosci ataraktycznej polega na mierzeniu redukcji spontanicznej aktyw¬ nosci ruchowej u zwierzat za pomoca actophoto- metru (urzadzenie fotoelektryczne do ilosciowego mierzenia aktywnosci ruchowej). Grupie mysz po¬ dawano coraz wieksze dawki zwiazków aktywnych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku i oce¬ niono zakres efektywnej dawki powodujacej znacz¬ na redukcje aktywnosci ruchowej (miara atarak- tywnosci) porównujac z myszami stanowiacymi grupe kontrolna.Zastosowanie zmniejszonej aktywnosci ruchowej jako miary aktywnosci ataraktycznej opisal W.D. Gray, A.C. Osterberg i CE. Rauh, Archives Internationales et de Therapie, Vol. 134, p. (1961) i W. Kinnard i C.J. Carr, Journal of Pharmacolo- gy and Experimental Therepeutics, Vol. 121, p. 354 (1957). Dawka efektywna, która spowodowala 50% zmniejszenie aktywnosci ruchowej (MDD50) wyra¬ zona w mg/kg wagi ciala pewnych typowych zwia¬ zków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku podana jest w tablicy I.Tablica I Zwiazek Dwumaleinian 3-[2-(4-fenylo-l-pipe- razynylo)etylo]indoliny Trójchlorowodorek 3-2-[4-(o-meto- ksy-fenylo)-l-piperazynylo]etylo in¬ doliny ,6-dwumetoksy-2-metylo-3[2-(4-fe- nylo-1-piperazynylo]etylo)indolina Dwufumaran 6,7-dwuwodoro-7-2-[4- (o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo] etylo-5H-l,3-dioksolo-(4,5-f)indolu -metoksy-2-metylo-3-[2-(4-fenylo-l- piperazynylo)etylo]indolina -metoksy-2-metylo-3- 2-[4-(o-meto- ksy-fenylo)-l-piperazynylo]etylo in¬ dolina -metoksy-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo) -l-piperazynylo]etylo-2-metylo-6-ni- troincolina.Dwuchlorowodorek 3-2-[4-(o-meto- ksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo-5-ni- troindoliny Trójchlorowodorek 5,6-dwumetoksy- -3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-pipera- zynylo]etylo-indoliny MDD50 mg/kg 13 7 1 0.2 1,1 12 19 6 9 Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku .Przyklad I. Otrzymywanie l-acetylo-3- 2-[4- -(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo -5-nitro- indoliny.Roztwór 3,79 g (0,01 mola) l-acetylo-3- 2-[4-(o- -metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo indoliny w ml lodowatego kwasu octowego traktuje sie 6,25 ml 90% dymiacego kwasu azotowego w tem¬ peraturze 15°C. Otrzymany roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1 godzine, a na¬ stepnie wylewa sie na papke weglanu potasu.Mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu i ekstrakt suszy nad siarczanem magnezu i odpa¬ rowuje. Otrzymana pozostalosc krystalizuje z mie¬ szaniny aceton-eter dajac zólte krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 141—143°C. Przebieg reakcji przedstawia schemat 8.Przyklad II. Otrzymywanie 5,6-dwumetoksy- -2-metylo-3- [2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo] in¬ doliny. 40 45 50 55 60 65 4?92 635 Roztwór 7,02 g (20 moli) 5-metoksy-2-metylo-3- [2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo] indoliny w 50 ml lodowatego kwasu octowego traktuje sie 12,5 ml 90% dymiacego kwasu azotowego w temperaturze pokojowej przez 1 godzine. Otrzymana 5-metoksy- -2-metylo-6-nitro-3- [2-(4-fenylo-l- piperazynylo) etylo]indolina rozpuszcza sie w 50 ml etanolu i wytrzasa z wodorem w obecnosci 10°/o palladu na weglu jako katalizatorze. Gdy ustanie zuzywanie wodoru mieszanine przesacza sie i usuwa rozpusz¬ czalnik otrzymujac 6-amino-5-metoksy-2-metyio- -3-[2-(4-fenylo- l-piperazynylo)etylo]indoline. Roz¬ twór 5,75 g (15,7 mola) 6-amino-5-metoksy-2-me- tylo-3- [2-(4-fenylo-l-piperazynylo)-etylo] indoliny w 16 ml 98% kwasu solankowego i 14 ml wody chlodzi sie do temperatury 5°C. Do tej mieszani¬ ny dodaje sie kroplami przez 20 minut wodny roztwór 1,1 g (16 moli) azotynu sodowego.Otrzymany roztwór dodaje sie z kolei kroplami do wrzacego roztworu 40 g siarczanu miedziowe¬ go w 40 ml wody. pH roztworu doprowadza sie do wartosci 6,0 dodajac staly wodorotlenek sodo¬ wy i ekstrahuje eterem. Odparowanie ekstraktu daje 6-hydroksy-5-metoksy-2-metylo-3-[4-fenylo- -l-piperazynylo)-etylo]indoline. Roztwór 1,83 g (5,0 moli) 6-hydroksy-5-metoksy-2-metylo-3-[2-(4- -fenylo-l-piperazynylo)-etylo]indoliny i 700 mg (5,5, mola) siarczanu dwumetylu w 25 ml acetonu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z 1,5 g bez¬ wodnego weglanu potasu przez 2 godziny. Miesza¬ nine przesacza sie i przesacz odparowuje. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w eterze, roztwór przemywa woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizu¬ je sie z eteru otrzymujac 5,6-dwumetoksy-2-me- tylo-3- [2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo] indoline jako biale krysztaly o temperaturze topnienia 112—113°C. Przebieg reakcji przedstawia schemat .Przyklac1 III. Otrzymywanie 3-[2-(4-fenylo- -l-piperazynylo)etylo]indoliny Roztwór 4,4 g l-acetylo-3-[2-(4-fenylo-l-pipera- zynylo)etylo]indoliny i 80 ml kwasu solnego ogrze¬ wa sie do wrzenia przez 30 minut. Roztwór zate- za sie pod zmniejszonym cisnieniem do 10 ml roz¬ ciencza woda i alkalizuje roztworem wodorotlen¬ ku sodowego. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie nasyco¬ nym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 3,4 g 3-[2-(4-fenylo-l-pipe- razynylo)etylo] indoliny. Dwumaleinian tego zwiaz¬ ku posiada temperature topnienia 139—141°C.Przyklad IV. Otrzymywanie 3-2-[4-(o-meto- ksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo-indoliny.Zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie LXXIX 1,20 g l-acetylo-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)- -l-piperazynylo]etylo indoliny i 25 ml 6N kwasu solnego daje 3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazy- nylo]etylo indoliny trójchlorowodorek o tempera¬ turze topnienia 248—250°C.Przyklad V. Otrzymywanie dwufumaranu ,7-dwuhydro-7- 2-[4-(o-metoksyfenylo)piperazyny- lo]etylo-5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolu.Roztwór 500 mig 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7-(2- [4-(o-metoksyfenylo)piperazynylo]etylo-5H-l,3-dio- ksolo)4,5-f)indolu i 10 ml 6N kwasu solnego ogrze¬ wa sie do wrzenia przez 15 minut. Roztwór trak¬ tuje sie aktywnym weglanem drzewnym, przesa¬ cza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostala zywice odparowuje sie kilkakrotnie z etanolem. Pozostala szklista mase rozpuszcza sie w etanolu, traktuje aktywnym weglem drzewnym i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Szklista pozostalosc rozpuszcza sie w wo- i° dzie. Wodny roztwór alkalizuje sie 10N wodoro¬ tlenkiem sodowym i ekstrahuje octanem etylu.Roztwór octanu etylu odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 6,7-dwuhydro-7- 2- [4-(o-metoksyfenylo)piperazynylo) -5H-l,3-dio- is ksolo(4,5-f)indol, którego dwufumaran topi sie w temperaturze 193—195°C.Przyklad VI. Otrzymywanie 6,7-dwuhydro- -7- 2-[3-metylo-4-(p-tolilo)-piperazyno]etylo-5H- -l,3-dioksolo(4,5-f)indolu.Roztwór 530 mg 5-acetylo-5,7-dwuhydro-7- 2- -[3-metylo-4-(p-tolilo)piperazynylo etylo-5H-l,3- -dioksolo(4,5-f)indolu i 10 ml 6N kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia przez 15 minut. Roztwór traktuje sie aktywnym weglem drzewnym, prze- sacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostala zywice odparowuje sie kilkakrotnie z etanolem. Otrzymane szklo rozpuszcza sie w eta¬ nolu, traktuje aktywnym weglem drzewnym i roz¬ puszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 6,7-dwuhydro-7-2- [metylo-4-(p-tolilo) piperazynylo] etylo-5H-l,3-dioksolo)4,5-f) indolu trójchlorowodorek o temperaturze topnienia 219— 224°C.Przyklad VII. Otrzymwanie 6,7-dwuhydro- -7- 2-[4-(m-tolilo)piperazynylo]etylo-5H-l,3-dio- ksolo(4,5-f)indolu.Z 500 mg 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7- 2[4-(m-to- lilo)piperazynylo] etylo-5H-l,3-diaksolo(4,5-f) indolu i 10 ml 6N kwasu solnego otrzymuje sie trójchlo- 40 rowodorek 6,7-dwuhydro-7- 2-[4-(m-tolilo)pipera- zynylo]etylo-5H-l,3-dioksolo<4,5-f)indoliny.Przyklad VIII. Otrzymywanie 5-bromo-3- 2- -[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo indoli¬ ny. 45 Roztwór l-acetylo-5-bromo-3- 2-[4-(o-metoksy- fenylo)-l-piperazynylo]etylo indoliny w 6N kwa¬ sie solnym ogrzewa sie do wrzenia przez 15 mi¬ nut utrzymujac w tej temperaturze. Usuniecie roz¬ puszczalnika daje chlorowodorek 5-bromo-3- 2-[4- 50 -(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo indoliny.Przyklad IX. Otrzymywanie 6,7-dwuhydro- -7- 2-[4-(o-tolilo)piperazynylo]etylo-5H-l,3-diokso- lo(4,5-f)indolu.Z 500 mg 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7- 2-(4-(o-toli- 55 lo)piperazynylo(-etylo)-5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indoli- ny i 10 ml.6N kwasu solnego otrzymuje sie 6,7- dwuhydro-7- 2-[4-(o-tolilo)piperazynylo]etylo-5H- -l,3-dioksolo(4,5-f)indolu trójchlorowodorek.Przyklad X. Z 1,86 g 4,7-mola l-acetylo-5- 80 -metoksy-2-metylo-3- [2-(4-fenylo-l-piperazynylo) etylo]indoliny i 60 ml 6N kwasu solnego otrzymu¬ je sie 5-metoksy-2-metylo-3-[2-(4-fenylo-l-pipera- zynylo)etylo]indoline jako biale krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 64—67°C. 65 Przyklad XI. Otrzymywanie 5-metoksy-3-11 92 635 12 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo -2-me- tyloindoliny.Z 2,52 g (5,9 mola) l-acetylo-5-metoksy-3- 2-[4- -(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo -2-metylo- incoliny i 75 ml 6N kwasu solnego otrzymuje sie -metoksy-3-2- [4- (o-metoksyfenylo (-1-piperazy nylo]etylo-2-metyloindoliny w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 92—93°C.Przyklad XIL Otrzymywanie 3- 2-[4-(o-chlo- rofenylo)-l-piperazynylo] etylo-5-metoksy-2-mety- loindoliny.Z 1,25 g (2,9 mola) l-acetylo-3- 2-[4-(o-chloro- fenylo)-l-piperazynylo] etylo-5-metoksy-2-metylo- indoliny i 50 ml 6N kwasu solnego otrzymuje sie 3- 2[4-(o-chlorofenylo)-l-piperazynylo]etylo -5-me- toksy-2-metyloindoline jako biale krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 109—110°C.Przyklad XIII. Otrzymywanie 5,6-dwumeto- ksy-2-metylo-3-[2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo] indoliny.Roztwór 0,32 g (0,00066 mola) l-benzoilo-5,6-dwu- -metoksy-2-metylo-3- [2-(4-fenylo-1-piperazynylo) etylo]indoliny w 10 ml 6N kwasu solnego miesza sie ogrzewajac do wrzenia przez 30 minut a na¬ stepnie wylewa do 50 ml ochlodzonego w lodzie wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego.Mieszanine alkalizuje sie 10N wodorotlenkiem so¬ dowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza do zól¬ tego oleju. Krystalizacja z eteru prowadzi do 5-6- dwu-metoksy-2-metylo-3- [4-fenylo-l-piperazynylo) etylo]indoliny o temperaturze topnienia 112— 113°C.Przyklad XIV. Otrzymywanie 5-metoksy-2- -metylo-3-[2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo]indoli- ny.Roztwór 5-metoksy-2-metylo-3-[2-(4-fenylo-l- -piperazynylo)etylo]l-p-nitrobenzoilo indoliny w 6N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalni¬ ka prowadzi do otrzymania 5-metoksy-3- 2-[4-(o- -metoksy-fenylo) -l-piperazynylo-etylo-2-metyloin- doliny jako bialych krysztalów o temperaturze topnienia 90—93°C.Przyklad' XV. Otrzymywanie 3- 2-^-(o-me¬ toksyfenylo)-1-piperazynylo] etylo-5-nitroindoliny dwuchlorowodorek.Mieszanine 1,0 g (0,0024 mola) l-acetylo-3- 2-[4- -(o-metoksyfenylo)- 1-piperazynylo]etylo nitroindo- liny i 20 ml 6N kwasu solnego miesza sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Zatezenie prowadzi do otrzymania zóltego oleju, który po krystalizacji w metanolu-etanolu daje 3- 2-[4-(o- -metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo -5-nitroindo- liny dwuchlorowodorku o temperaturze topnienia 243—246°C. (z rozkladem).Przyklad XVI. Otrzymywanie l-acetylo-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)- 1-piperazynylo]etylo -5-ami- noindoliny.Mieszanine 1,0 g (0,0024 mola) l-acetylo-3- 2-[4- -(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo -5-nitroin- doliny, 0,20 g 83% tlenku platyny, 20 ml 6N kwasu solnego i 50 ml etanolu wytraca sie poc' cisnieniem wodoru przez 1 godzine. Katalizator oddziela sie przez odsaczenie a rozpuszczalnik usuwa przez za¬ tezenie. Pozostalosc dzieli sie pomiedzy wode i chlorek metylenu, warstwe wodna oddziela sie i alkalizuje wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego po czym ekstrahuje metylenem. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu, odbarwia we¬ glem aktywnym i zateza otrzymujac l-acetylo-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo -5-ami- noindoline w postaci zóltego oleju.Przyklad XVII. Otrzymywanie 3- 2-[4-(o-me- i° toksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo-5-aminoindoliny chlorowodorku.Roztwór 0,90 g (0,0023 mola) l-acetylo-3- 2-[4- -(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo -5-amino liny i 20 ml 6N kwasu solnego ogrzewa sie na lazni parowej przez 30 minut. Roztwór odbar¬ wia sie weglem aktywnym i zateza. Pozostalosc rozciencza sie eterem, przesacza i otrzymuje chlo¬ rowodorek 3- 2-[4-(-metoksyfenylo)-l-piperazyny- lo] etylo -5-aminoindoliny o temperaturze topnie- nia 185—195°C (z rozkladem).Przyklad XVIII. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku 5-amino-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazy- nylo]etylo indoliny.Roztwór N- l-acetylo-3-[2-(4-o-metoksyfenylo-l- -piperazynylo)etylo]-5-indolinylo acetamidu w 6N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalnika pro¬ wadzi do szarego proszku o temperaturze topnie¬ nia 183—190°C (z rozkladem).Przyklad XIX. Otrzymywanie l-acetylo-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo[etylo -5- -dwumetyloaminoindoliny.Mieszanine 0,39 g (0,0010 mola) l-acetylo-3- 2- -[4-(o-metoksyfenylo)-1-piperazynylo] etylo -5-ami- noindoliny, 2,2 ml kwasu mrówkowego i 0,23 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu miesza sie w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Roztwór rozciencza sie IN kwasem solnym i ekstrahuje mieszanina eter-octan etylu. Warstwe wodna od- 4° dziela sie, alkalizuje wodnym roztworem wodo¬ rotlenku sodowego i ekstrahuje octanem etylu.Ekstrakt suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateza otrzymujac l-acetylo-3- 2-[4-(o- -metoksyfenylo) -1-piperazynylo] etylo-5- dwumety- 45 loaminoindoline jako zólta zywice.Przyklad XX. Otrzymywanie 3- 2-[4-(o-me- toksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo-5-dwumetyloami- noindoliny. l-acetylo-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazy- so nylo] etylo-5-dwumetyloaminoindoline hydrolizu- je sie do 3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo] etylo -5-dwumetyloaminoindoliny.Przyklad XXI. Otrzymywanie 5,6-dwumeto- ksy-5- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo 55 indoliny.Roztwór 2,57 g (5,85 mola) l-acetylo-5,6-dwume- toksy-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]ety- lo indoliny w 50 ml 6N kwasu solnego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Usu- 6° niecie rozpuszczalnika prowadzi do chlorowodor¬ ku 5,6-dwumetoksy-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l- -piperazynylo]etylo indoliny w postaci szkliwa.Przyklad XXII. Otrzymywanie 5,6-dwume- toksy-2-metylo-3- 2-[4-(m-trójfluorometylofenylo)- 65 -1-piperazynylo]etylo indoliny.92 635 13 Roztwór l-benzoilo-5,6-dwumetoksy-2-metylo-3- 2-[4-(m-trójfluorometylofenylo)- 1-piperazynylo]ety- lo indoliny w 6N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalnika prowadzi do chlorowodorku 5,6- -dwumetoksy-2-metylo-3- 2-[4-(m-trójfluorofeny- lo)-l-piperazynylo]etylo indoliny.Przyklad XXIII. Otrzymywanie 5-chloro-3- 2- [4-(m-tolilo)-3-metylo-l-piperazynylo]etylo indo¬ liny.Roztwór l-acetylo-5-chloro-3- 2^[3-(m-tolilo)-3- -metylo-l-piperazynylo]etylo indoliny w 6N kwa¬ sie solnym ogrzewa sie do temperatury wrzenia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalnika prowa¬ dzi do otrzymania chlorowodorku produktu.Przyklad XXIV. Otrzymywanie 5,6-dwume- toksy-3- 2-[4-(p-metoksyfenylo)-3-metylo-l-pipera- zynylo]etylo indoliny.Roztwór l-acetylo-5,6-metoksy-3- 2-[4-(p-meto- ksyfenylo)-3-metylo-l-piperazynylo]etylo indoliny w 6N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalni¬ ka prowadzi do chlorowodorku 5,6-dwumetoksy- -3- 2-[4-(p-metoksyfenylo)-3-metylo-l-piperazyny- lo]etylo indoliny.Przyklad XXV. Otrzymywanie 5,6-dwumeto- ksy-3-[2*(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo]indoliny.Roztwór l-acetylo-5,6-dwumetoksy-3-[2-(4-feny- lo-l-piperazynylo)etylo]indoliny w 6N kwasie sol¬ nym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez minut. Usuniecie rozpuszczalnika prowadzi do ,6- dwumetoksy-3- [2-(4-fenylo -1- piperazynylo)ety- lo]indoliny trójchlorowodorku.Przyklad XXVI. Otrzymywanie 5-metoksy- -2- metylo-3- [2-(4-fenylo -1- piperazynylo)etylo]indo¬ liny.Roztwór l-p-chlorobenzoilo-5-metoksy-2-metylo- -3-[2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo]indoliny w 6N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia przez 15 minut. Otrzymany produkt tworzy biale krysztaly o temperaturze topnienia 64—67°C. 14 PL PL PL PL PL