JPS58502209A - 化学的方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （式中のＡは脂肪族、脂環式または複素環式の第三アミ７基、Ｒは直鎖もしくは 分枝鎖の低級アルキル基またはアラルキル基、Ａｒは芳香族基、Ａｒ　は芳香族 基または複素環式基を示す）で表わされるｎ−プロパツールジアミンエーテルお よびその薬理学的Ｇこ許容される酸との付加塩の製造方法に関するものである。

八ｒおよびＡｒ　か共に芳香族基を示す場合には、これらの基は同一の基でも異 なる基でもよい。ＡｒおよびＡｒ　＋は共Ｏこ単環芳香族基を示すことかできＡ ｒ１は核窒素原子を有しかつ追加の核へテロ原子を有していても有していなくて もよいペテロ単環基を示すことかできる。

本発明により製造されるエーテルは種々の心臓血管の状態の治療に有用であるこ とか分った。

先願の米国特許、すなわち、米国特許第３　、９６２　、２３８号および米国再 特許第３０，５７７号は、通常へプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ　）と呼ばれてい るβ−（（２−メチルプロポキシ）メチル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（フェニルメ チル）−１−ピロリジンエタンアミンのようｔ、（ｎ−プロパ／−ルジアミンエ ーテルの製造方法を開示しており、この方法では次の一般式： （式中のＲは直鎖または分枝鎖の低級アルキル基またはアラルキル基、Ａは脂肪 族、脂環式または複素環式の第三アミノ基を示す）で表わされるアミノアルコー ルとクロロホルムのような適当な溶媒中Ｇこ溶解した塩化チオニルとを反応させ て次の一般式；％式％ （式中のＲおよびＡは上述のものと同一のものを示す）で表わされる対応するク ロロ化合物を得ている。

次Ｇここのよう（こして得られた化合物を次の一般式：（式中のＡｒは芳香族基 、八ｒ　は芳香族基または複素環式基を示す）で表わされ予めす）　ＩＪウムア ミドとの反応Ｇこよりナトリウム誘導体Ｇこ転化されているアミンと縮合させる 。

先に引用した従来技術Ｇこ開示されている多工程の合成法は約２０％の全収率を 与える。本発明者は全収率が約５０％となる一層効果的で経済的なｎ−プロパノ ールジアミンエーテルの製造方法を見い出した。

本質的Ｇこ本発明は従来技術の方法のいくつかの工程を省き、これＧこより中間 体の取扱いおよび単離並び（こ蒸留工程を回避する。さらＧこ、はるがに安全性 が大きくかつ反応性の大きい縮合剤である鉱油中に分散させた水素化す）　ＩＪ ウムを使用して縮合工程を行う。さらに、縮合剤として従来技術のす）　ＩＪウ ムアミドの代りに水素化ナトリウムを使用すると意味ある数の反応副生物１、す なわちアンモニアの生成が無くなる。しかも、本発明方法によれば最終生成物は 固体として単離さｎ３これＧこより最終生成物を粘稠な液体として生成する従来 技術の困難で費用のかかる蒸留プロセスか除かれる。

本発明Ｇこおいてはｎ−プロパ／−ルジアミンエーテルは先ず高い温度Ｇこおい て低級、すなわち３〜６個の炭素原子を有するアルキルアルコールとエピクｏ　 ／ｌｚ　ヒドリンとをルイス酸の存在下Ｑこ反応させることＧこより製造する。

この生成物をピロリジンと反応させ、反応力完結した際にこの混合物をアルカリ 性にし、生成した混合物を石油溶媒で抽出し、塩化チオニルと組み合わせ、この 反応１昆合物を加熱還流させる。アルカリ性Ｇこした水を添加することＧこより 反応混合物を分解し、油層および水性層の石油溶媒抽出物を回収し、濃縮する。

この濃縮物をＮ−ヘンジルアリニンの存在下Ｇこ水素化ナトリウムと縮合させる 。この反応混合物を冷却シ、所望のｎ−プロパメールジアミンエーテルを塩化水 素塩として回収する。

次に本発明の好適例の一例としてへプリジルの合成を説明する； かきまぜ磯および凝縮器を装着した１立三＠丸底フラスコ内（こ２７５り（３− ６７６モル）のイソブタノールを入れた。かきまぜなから２２５り（２，・μモ ル）のエビクロルヒトＩＪンおよび５！７の粉末状、無水塩化非環をカロえた。

この反応混合物を水蒸気浴上で０５°Ｃにおり・で約２１・時間加熱した。この 混合物を４・Ｏ′Ｃまで冷却し、２１′３ノ（３，０モル）のピロリジンを添加 じた。っ冷却を約１５′Ｃまで続け、この混合物に１９６９（２，４・３モル） の５（）海水酸化す）　ＩＪウム溶液を２５０Ｈのｄ（て希釈して滴下した。す べてのアルカリを添４７０　した後Ｇこ冷却浴を取り除き、かきまぜを続けた。

温度は緩徐：こ７０〜Ｓ　ｔ）’Ｃまて物を水蒸気浴−１−で９５°ｃ４で１２ 時ｌｉｉ］加熱−た。２５０　ｍｌ　、）水を添加し、この混合物を室温まで冷 却した。、Ｈ（７）　７昆合物を３００ｍ１のトルエンで抽出し、抽出物を２５ 　（）　ｍｌの水で洗浄した。この抽出物を濃縮し、蒸留して次の構造式： で表わされる２５ｍｍで沸点１４６〜９°Ｃおよびｎ　ｄ＝１．．４，５６５の 生成物３６４ｆ７を得た。

滴下漏斗、温度計、かきまぜ機および凝縮器を装着した】立三頚丸底フラスコ内 で１６６　！７（１，、３９モル）の塩化チオニルを１１０−のトルエン中Ｇこ 溶解した。１１６りの化合物■を１．１０　ｄのトルエン中Ｇこ溶解した溶液を 滴下した。添加中に温度は９０　’Ｃまで上昇し、塩化チオニルは還流した。添 加完了後還流を２時間継続させ、次いでこの溶液を水蒸気浴上で真空濃縮した。

２００ｄの水を性態して添加することＧこよりこの濃縮物を分解し、・１．００ １ｒ／、の／Ｉ（中の２００りの５０％ＮａＯＨでアルカリ性Ｇこした。油層を 分離し、水層を２００ｍ１のトルエンで抽出した。

油層と抽出物とを一緒にし、２００−の水で洗浄した。生成物を水蒸気浴」て真 空濃縮すると生成物は直接使用できｔ二。しかし、クロロアミンの蒸留を行うこ とかてキフ、−か、著しく発泡した。生成物の沸点は１７ｍｍで１３６−１３９ ”ｃで、ｎ”０ｄ−１，４６０６で、収率は８５％であった。

特表昭５８−５０２２０９（３） この化合物の構造は次の構造式： ％式％ 滴下漏斗、かきまぜ機およびトルエンを入れた気泡発生器に出口が連結されてい る凝縮器を装着した５００ｉ丸底フラスコ内に、鉱油中に分散させた５０％水素 化ナトリウム１−５　ｇ（０、２１モル）を入れた。１５Ｑ＋＋＋７のトルエン を水素化ナトリウムＧこ添加し、７０′Ｃまで加熱しなからかきまぜた。５ｏｑ 　（０，２３モル）の化合物■および８３り（０，２１モル）のＮ−ヘンシルア ニリンを１．５０　ｒｎｌのトルエン中に溶解した溶液を滴下し、温度は上昇す るＧこまかせてトルエンを還流させた。４く素気泡の安定な流れか現われた。添 加を調整して均一な水素の流れを得た。全物質を添加した後Ｇこかきまぜなから 還流下の加熱を２時間続けた。この反応混合物を２５′Ｃまで冷却し、４０ｍ１ ！のメタノールを加え次いて２００　ｍｌの水を加えて緩徐に分解させた。トル エンを真空濃縮し、１５０献の１０％塩化水素酸を添加し、かきまぜを］００分 間けた。この反応を４・００ｍ１の水で希釈邑、室温まで冷却し、結晶核を叩え た。生成物を濾過し、水洗し、少量の冷トルエ〕７て洗浄して一夜空気乾燥し、 次いで６０’ＣＴｌ−声空乾・操した。次の構造式ニー（゛表わされる融点８８ 〜９０”Ｃの化合物１１１７Ｑ！７を得た。

上述の化合物■は塩化水素酸およびフマル酸のようグｚ製剤上許谷される有機お よび無機の塩との付加塩の形態で有用であり、かかる付加塩は従来のよく知られ ている方法により製造することかできた。

本発明の好適例をヘプリジルの製造に関連して説明したか、所要の反応性位置を 有する適当な中間体を代りＧこ使用すること（こより一連のｎ−プロパツールジ アミンエーテルに上述の方法を適用できることは当該技術の分野Ｑこおける通常 の知識を有する者（ことって全く明らかである。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（ａ）　イソブタノールとエピクロルヒドリンとをルイス酸の存在下に反応さ せ； （ｂ）　工程（ａ）の生成物とピロリジンおよび塩基とを組み合わせ、この反応 混合物を石油溶媒で抽出し；（Ｃ）工程（ｂ）の抽出物と塩化チオニルとを組み 合わせ、この混合物を加熱還流させ； （ｄ）　工程（Ｃ）の反応混合物を水で分解し、この分解した混合物をアルカリ 性にし、油層および水性層の石油溶媒抽出物を回収し、−緒にし、濃縮し：（ｅ ）　工程（ｄ）の濃縮物をｎ−ヘンシルアニリンと縮合させ、所望のｎ−プロパ ツールジアミンエーテルをその塩化水素酸塩として回収することを特徴とするβ −（（２−メチルプロポキシ）メチル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル ）−１−ピロリジンエタンアミン塩化水素酸塩水和物の製造方法。 ２゜　前記ルイス酸が無水塩化亜鉛である請求の範囲第１項記載の方法。 ３　前記塩基が水酸化す）　ＩＪウムである請求の範囲第１項記載の方法。 ４　縮合剤として鉱油中Ｇこ分散させた水素化ナトリウムを使用して前記縮合工 程を行う請求の範囲第１項記載の方法。