NO158059B - Fremgangsmaate for fremstilling av baa-((2-metylpropoksy)-metyl)-n-fenyl-n-(fenylmetyl)-1-pyrrolidinetanamin. - Google Patents

Abstract

Ny fremgangsmåte for fremstilling av 0-[(2-metylpropoJcsy)-metyl]-N-fenyl-N-(fenylmetyl)-1-pyrrolidinetanaminhydroklorid-hydrat, med formelen. Fremstillingen skjer ved: (a) omsetning av isobutanol med epiklorhydrin i nærvær av en Lewis-syre; (b) blanding av produktet fra trinn (a) med pyrrolidin og en base og ekstrahering av reaksjonsblandingen med et petroleum-oppløsningsmiddel; (c) blanding av ekstrakten fra trinn (b) med tionylklorid og oppvarmning av blandingen til tilbakeløpatemperatur; (d) dekomponering av reaksjonsblandingen fra trinn (c) med vann, alkalisering av den dekomponerte blanding og utvinning og blanding av oljelaget og petroleum-oppløsningsmiddelekstrakten fra det vandige lag og konsentrering» (e) kondensering av konsentratet fra trinn (d) med n-benzylanilin og utvinning av dennskede n-propanoldiamineter som hydrokloridsaltet.

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av p-[(2-metylpropoksy)metyl]-N-fenyl-N-(fenylmetyl)-1-pyrrolidinetanamin vanligvis kalt bepridil.

Forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er

funnet å være egnet ved behandling av forskjellige kardio-vaskulære tilstander.

US reissue patent 30.577 beskriver fremstilling av forbindelsen bepridil hvor en aminoalkohol med formelen

omsettes med tionylklorid oppløst i et egnet oppløsningsmiddel så som kloroform, for å oppnå den tilsvarende klorforbindelse med formelen:

Den således oppnådde forbindelse kondenseres derefter med

et amin med formelen

som på forhånd er omdannet til sitt natriumderivat ved omsetning med natriumamid, for å oppnå bepridil.

Flertrinns-syntésen som er beskrevet i den ovenfor omtalte litteratur, fører til et totalt utbytte på ca. 20%. Det er nå

funnet en mer effektiv og økonomisk fremgangsmåte for frem-

stilling av bepridil.

I det vesentlige eliminerer foreliggende oppfinnelse flere

trinn ved den tidligere kjente fremgangsmåte slik at man unngår håndtering og isolering av mellomprodukter, så vel som et destillasjonstrinn. Dessuten utføres kondensasjonstrinnet

under anvendelse av natriumhydrid dispergert i mineralolje, som er et meget sikrere og mer reaktivt kondensasjonsmiddel. Anvendelse av natriumhydrid som et kondensasjonsmiddel i stedet for natriumamid som anvendes ifølge teknikkens stand, eliminerer dessuten opptreden av et betydelig antall biprodukter, f.eks. ammoniakk. Dessuten isoleres sluttproduktet som et fast stoff i henhold til foreliggende oppfinnelse, slik at man unngår den vanskelige og kostbare destillasjonsprosess ifølge teknikkens stand, hvor man får sluttproduktet som en viskøs væske.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av 3-[(2-metylpropoksy)metyl]-N-fenyl-N-(fenylmetyl)-1-pyrrolidinetanamin-hydroklorid-hydrat, omfattende: (a) omsetning av isobutanol med epiklorhydrin i nærvær av en Lewis syre; (b) blanding av produktet fra trinn (a) med pyrrolidin og en base og ekstrahering av reaksjonsblandingen med et petroleum-oppløsningsmiddel; (c) blanding av det ekstraherte materiale fra trinn (b) med tionylklorid og oppvarmning av blandingen til tilbakeløps-temperatur; (d) dekomponering av reaksjonsblandingen fra trinn (c) med vann, alkalisering av den dekomponerte blanding, og utvinning og blanding av oljelaget og petroleum-oppløsningsmiddelekstrakten fra det vandige lag og konsentrering; (e) kondensering av konsentratet fra trinn (d) med n-benzylanilin og utvinning av den ønskede n-propanoldiamineter som hydrokloridsaltet.

Fremgangsmåten karakteriseres ved at natriumhydrid dispergert i mineralolje anvendes som kondensasjonsmiddel.

Et eksempel på den foretrukne utførelse av foreliggende oppfinnelse er som følger: 275 g isobutanol (3,676 mol) anbringes i en én liter, trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med rører og kjøler. 225 g epiklorhydrin (2,45 mol) og 5 g pulverformig vannfritt sinkklorid tilsettes under omrøring. Reaksjonsblandingen oppvarmes på dampbad ved 95°C i ca. 24 timer. Blandingen avkjøles til 40°C, og 213 g pyrrolidin (3,0 mol) tilsettes. Avkjøling fortsettes til ca. 15°C, og 196 g (2,45 mol) av en 50% natriumhydroksyd- oppløsning fortynnet med 250 ml vann settes dråpevis til blandingen. Efter at alt alkali er tilsatt fjernes kjølebadet og omrøring fortsettes. Temperaturen stiger langsomt til 70-80°C. Omrøring fortsettes i en halv time, og derefter oppvarmes blandingen til 95°C på dampbad i en halv time. 250 ml vann tilsettes, og blandingen får avkjøles til romtemperatur. Blandingen ekstraheres med ,300 ml toluen, og ekstrakten vaskes med 250 ml vann. Ekstrakten konsentreres og destilleres for å gi 364 g produkt med kokepunkt 146-149"C ved 25 mm Hg,

n<27>d = 1,4565, med følgende struktur:

166 g (1,39 mol) tionylklorid oppløses i 110 ml toluen i en én liter, trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med dryppetrakt, termometer, rører og kjøler. En oppløsning av 166 g av Forbindelse I oppløst i 110 ml toluen tilsettes dråpevis. Temperaturen stiger til 90°C under tilsetningen, og tionyl-kloridet går i tilbakeløp. Tilbakeløpsbehandling fortsetter i 2 timer efter at tilsetningen er fullført, og oppløsningen konsentreres derefter i vakuum på et dampbad. Konsentratet dekomponeres ved forsiktig tilsetning av 200 ml vann og gjøres alkalisk med 200 g 50% NaOH i 400 ml vann. Det oljeaktige lag fraskilles, og det vandige lag ekstraheres med 200 ml toluen. Oljelaget og ekstrakten kombineres og vaskes med 200 ml vann. Produktet konsentreres i vakuum på dampbad og kan anvendes direkte. Destillasjon av kloraminet kan foretas, men imidlertid med mye skumdannelse. Produktets kokepunkt er 136-139°C ved 17 mm Hg, n<20>d = 1,4606, og utbyttet er 85%. Forbindelsens struktur er: 15 g 50% natriumhydrid dispergert i mineralolje (0,21 mol) anbringes i en 500 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en dryppetrakt, rører og kjøler, hvis utløpsåpning er forbundet med et bobleapparat inneholdende toluen. 150 ml toluen settes til natriumhydridet og omrøres under oppvarmning til 70°C. En oppløsning av 50 g av Forbindelse II (0,23 mol) og 33 g N-benzyl-anilin (0,21. mol) oppløst i 150 ml toluen tilsettes dråpevis, og temperaturen får stige til tilbakeløpstemperaturen for toluen. En jevn strøm av hydrogenbobler vil vise seg. Tilsetningen reguleres for å frembringe en jevn strøm av hydrogen. Efter at alt materiale er tilsatt, fortsettes oppvarmning ved tilbakeløpstemperatur under omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles ved 25° C og dekomponeres langsomt med 40 ml metanol og derefter 200 ml vann. Toluenet konsentreres i vakuum, og 150 ml 10% saltsyre tilsettes, og omrøring fortsetter i 10 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med 400 ml vann, avkjøles til romtemperatur og kimpodes. ' Produktet filtreres og vaskes med vann og en liten mengde kald toluen for å fjerne olje. Det lufttørres natten over og derefter i vakuum ved 60°C. 70 g av Forbindelse III med smeltepunkt 88-90°C med følgende struktur oppnås:

Den angitte Forbindelse III er nyttig i form av sine addisjonssalter med farmasøytisk godtagbare organiske og uorganiske salter så som saltsyre og fumarsyre, som kan fremstilles ved vanlige og velkjente metoder.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-[(2-metylpropoksy)-metyl]-N-fenyl-N-(fenylmetyl)-1-pyrrolidinetanamin-hydroklorid-hydrat, omfattende:

   (a) omsetning av isobutanol med epiklorhydrin i nærvær av en Lewis syre; (b) blanding av produktet fra trinn (a) med pyrrolidin og en base, og ekstrahering av reaksjonsblandingen med et petroleum-oppløsningsmiddél; (c) blanding av det ekstraherte materiale fra trinn (b) som har formelen med tionylklorid og oppvarmning av blandingen til tilbakeløps-temperatur; (d) dekomponering av reaksjonsblandingen fra trinn (c) med vann, alkalisering av den dekomponerte blanding, og utvinning og blanding av oljelaget og petroleum-oppløsningsmiddelekstrakten fra det vandige lag og konsentrering; (e) kondensering av konsentratet fra trinn (d) som har formelen med n-benzylanilin og utvinning av den ønskede n-propanoldiamineter som hydrokloridsaltet med formelenkarakterisert ved at natriumhydrid dispergert i mineralolje anvendes som kondensasjonsmiddel.