NO158059B - Fremgangsmaate for fremstilling av baa-((2-metylpropoksy)-metyl)-n-fenyl-n-(fenylmetyl)-1-pyrrolidinetanamin. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av baa-((2-metylpropoksy)-metyl)-n-fenyl-n-(fenylmetyl)-1-pyrrolidinetanamin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158059B NO158059B NO83833071A NO833071A NO158059B NO 158059 B NO158059 B NO 158059B NO 83833071 A NO83833071 A NO 83833071A NO 833071 A NO833071 A NO 833071A NO 158059 B NO158059 B NO 158059B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mixing
- mixture
- methyl
- preparation
- phenylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- -1 (2-METHYL PROPOXY) METHYL Chemical class 0.000 title claims abstract 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 4
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims abstract 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 4
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
- Thermally Insulated Containers For Foods (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Ny fremgangsmåte for fremstilling av 0-[(2-metylpropoJcsy)-metyl]-N-fenyl-N-(fenylmetyl)-1-pyrrolidinetanaminhydroklorid-hydrat, med formelen. Fremstillingen skjer ved: (a) omsetning av isobutanol med epiklorhydrin i nærvær av en Lewis-syre; (b) blanding av produktet fra trinn (a) med pyrrolidin og en base og ekstrahering av reaksjonsblandingen med et petroleum-oppløsningsmiddel; (c) blanding av ekstrakten fra trinn (b) med tionylklorid og oppvarmning av blandingen til tilbakeløpatemperatur; (d) dekomponering av reaksjonsblandingen fra trinn (c) med vann, alkalisering av den dekomponerte blanding og utvinning og blanding av oljelaget og petroleum-oppløsningsmiddelekstrakten fra det vandige lag og konsentrering» (e) kondensering av konsentratet fra trinn (d) med n-benzylanilin og utvinning av dennskede n-propanoldiamineter som hydrokloridsaltet.
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av p-[(2-metylpropoksy)metyl]-N-fenyl-N-(fenylmetyl)-1-pyrrolidinetanamin vanligvis kalt bepridil.
Forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er
funnet å være egnet ved behandling av forskjellige kardio-vaskulære tilstander.
US reissue patent 30.577 beskriver fremstilling av forbindelsen bepridil hvor en aminoalkohol med formelen
omsettes med tionylklorid oppløst i et egnet oppløsningsmiddel så som kloroform, for å oppnå den tilsvarende klorforbindelse med formelen:
Den således oppnådde forbindelse kondenseres derefter med
et amin med formelen
som på forhånd er omdannet til sitt natriumderivat ved omsetning med natriumamid, for å oppnå bepridil.
Flertrinns-syntésen som er beskrevet i den ovenfor omtalte litteratur, fører til et totalt utbytte på ca. 20%. Det er nå
funnet en mer effektiv og økonomisk fremgangsmåte for frem-
stilling av bepridil.
I det vesentlige eliminerer foreliggende oppfinnelse flere
trinn ved den tidligere kjente fremgangsmåte slik at man unngår håndtering og isolering av mellomprodukter, så vel som et destillasjonstrinn. Dessuten utføres kondensasjonstrinnet
under anvendelse av natriumhydrid dispergert i mineralolje, som er et meget sikrere og mer reaktivt kondensasjonsmiddel. Anvendelse av natriumhydrid som et kondensasjonsmiddel i stedet for natriumamid som anvendes ifølge teknikkens stand, eliminerer dessuten opptreden av et betydelig antall biprodukter, f.eks. ammoniakk. Dessuten isoleres sluttproduktet som et fast stoff i henhold til foreliggende oppfinnelse, slik at man unngår den vanskelige og kostbare destillasjonsprosess ifølge teknikkens stand, hvor man får sluttproduktet som en viskøs væske.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av 3-[(2-metylpropoksy)metyl]-N-fenyl-N-(fenylmetyl)-1-pyrrolidinetanamin-hydroklorid-hydrat, omfattende: (a) omsetning av isobutanol med epiklorhydrin i nærvær av en Lewis syre; (b) blanding av produktet fra trinn (a) med pyrrolidin og en base og ekstrahering av reaksjonsblandingen med et petroleum-oppløsningsmiddel; (c) blanding av det ekstraherte materiale fra trinn (b) med tionylklorid og oppvarmning av blandingen til tilbakeløps-temperatur; (d) dekomponering av reaksjonsblandingen fra trinn (c) med vann, alkalisering av den dekomponerte blanding, og utvinning og blanding av oljelaget og petroleum-oppløsningsmiddelekstrakten fra det vandige lag og konsentrering; (e) kondensering av konsentratet fra trinn (d) med n-benzylanilin og utvinning av den ønskede n-propanoldiamineter som hydrokloridsaltet.
Fremgangsmåten karakteriseres ved at natriumhydrid dispergert i mineralolje anvendes som kondensasjonsmiddel.
Et eksempel på den foretrukne utførelse av foreliggende oppfinnelse er som følger: 275 g isobutanol (3,676 mol) anbringes i en én liter, trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med rører og kjøler. 225 g epiklorhydrin (2,45 mol) og 5 g pulverformig vannfritt sinkklorid tilsettes under omrøring. Reaksjonsblandingen oppvarmes på dampbad ved 95°C i ca. 24 timer. Blandingen avkjøles til 40°C, og 213 g pyrrolidin (3,0 mol) tilsettes. Avkjøling fortsettes
til ca. 15°C, og 196 g (2,45 mol) av en 50% natriumhydroksyd-
oppløsning fortynnet med 250 ml vann settes dråpevis til blandingen. Efter at alt alkali er tilsatt fjernes kjølebadet og omrøring fortsettes. Temperaturen stiger langsomt til 70-80°C. Omrøring fortsettes i en halv time, og derefter oppvarmes blandingen til 95°C på dampbad i en halv time. 250 ml vann tilsettes, og blandingen får avkjøles til romtemperatur. Blandingen ekstraheres med ,300 ml toluen, og ekstrakten vaskes med 250 ml vann. Ekstrakten konsentreres og destilleres for å gi 364 g produkt med kokepunkt 146-149"C ved 25 mm Hg,
n<27>d = 1,4565, med følgende struktur:
166 g (1,39 mol) tionylklorid oppløses i 110 ml toluen i en én liter, trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med dryppetrakt, termometer, rører og kjøler. En oppløsning av 166 g av Forbindelse I oppløst i 110 ml toluen tilsettes dråpevis. Temperaturen stiger til 90°C under tilsetningen, og tionyl-kloridet går i tilbakeløp. Tilbakeløpsbehandling fortsetter i 2 timer efter at tilsetningen er fullført, og oppløsningen konsentreres derefter i vakuum på et dampbad. Konsentratet dekomponeres ved forsiktig tilsetning av 200 ml vann og gjøres alkalisk med 200 g 50% NaOH i 400 ml vann. Det oljeaktige lag fraskilles, og det vandige lag ekstraheres med 200 ml toluen. Oljelaget og ekstrakten kombineres og vaskes med 200 ml vann. Produktet konsentreres i vakuum på dampbad og kan anvendes direkte. Destillasjon av kloraminet kan foretas, men imidlertid med mye skumdannelse. Produktets kokepunkt er 136-139°C ved 17 mm Hg, n<20>d = 1,4606, og utbyttet er 85%. Forbindelsens struktur er: 15 g 50% natriumhydrid dispergert i mineralolje (0,21 mol) anbringes i en 500 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en dryppetrakt, rører og kjøler, hvis utløpsåpning er forbundet med et bobleapparat inneholdende toluen. 150 ml toluen settes til natriumhydridet og omrøres under oppvarmning til 70°C. En oppløsning av 50 g av Forbindelse II (0,23 mol) og 33 g N-benzyl-anilin (0,21. mol) oppløst i 150 ml toluen tilsettes dråpevis, og temperaturen får stige til tilbakeløpstemperaturen for toluen. En jevn strøm av hydrogenbobler vil vise seg. Tilsetningen reguleres for å frembringe en jevn strøm av hydrogen. Efter at alt materiale er tilsatt, fortsettes oppvarmning ved tilbakeløpstemperatur under omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles ved 25° C og dekomponeres langsomt med 40 ml metanol og derefter 200 ml vann. Toluenet konsentreres i vakuum, og 150 ml 10% saltsyre tilsettes, og omrøring fortsetter i 10 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med 400 ml vann, avkjøles til romtemperatur og kimpodes. ' Produktet filtreres og vaskes med vann og en liten mengde kald toluen for å fjerne olje. Det lufttørres natten over og derefter i vakuum ved 60°C. 70 g av Forbindelse III med smeltepunkt 88-90°C med følgende struktur oppnås:
Den angitte Forbindelse III er nyttig i form av sine addisjonssalter med farmasøytisk godtagbare organiske og uorganiske salter så som saltsyre og fumarsyre, som kan fremstilles ved vanlige og velkjente metoder.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av 3-[(2-metylpropoksy)-metyl]-N-fenyl-N-(fenylmetyl)-1-pyrrolidinetanamin-hydroklorid-hydrat, omfattende:(a) omsetning av isobutanol med epiklorhydrin i nærvær av en Lewis syre; (b) blanding av produktet fra trinn (a) med pyrrolidin og en base, og ekstrahering av reaksjonsblandingen med et petroleum-oppløsningsmiddél; (c) blanding av det ekstraherte materiale fra trinn (b) som har formelen med tionylklorid og oppvarmning av blandingen til tilbakeløps-temperatur; (d) dekomponering av reaksjonsblandingen fra trinn (c) med vann, alkalisering av den dekomponerte blanding, og utvinning og blanding av oljelaget og petroleum-oppløsningsmiddelekstrakten fra det vandige lag og konsentrering; (e) kondensering av konsentratet fra trinn (d) som har formelen med n-benzylanilin og utvinning av den ønskede n-propanoldiamineter som hydrokloridsaltet med formelenkarakterisert ved at natriumhydrid dispergert i mineralolje anvendes som kondensasjonsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33453581A | 1981-12-28 | 1981-12-28 | |
PCT/US1982/001754 WO1983002274A1 (en) | 1981-12-28 | 1982-12-10 | Synthesis of 1-(3-isobutoxy-2-(phenylbenzyl)-amino)-propyl-pyrrolidino hydrochloride |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO833071L NO833071L (no) | 1983-08-26 |
NO158059B true NO158059B (no) | 1988-03-28 |
NO158059C NO158059C (no) | 1988-07-06 |
Family
ID=23307674
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO83833071A NO158059C (no) | 1981-12-28 | 1983-08-26 | Fremgangsmaate for fremstilling av beta-((2-metylpropoksy)-metyl)-n-fenyl-n-(fenylmetyl)-1-pyrrolidinetanamin. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4620015A (no) |
EP (1) | EP0096720B1 (no) |
JP (1) | JPS58502209A (no) |
AT (1) | ATE32715T1 (no) |
AU (1) | AU559555B2 (no) |
BR (1) | BR8208033A (no) |
CA (1) | CA1192907A (no) |
DE (1) | DE3278160D1 (no) |
DK (1) | DK161143C (no) |
ES (1) | ES8402257A1 (no) |
FI (1) | FI69304C (no) |
IE (1) | IE54312B1 (no) |
IL (1) | IL67533A (no) |
IT (1) | IT1157249B (no) |
NO (1) | NO158059C (no) |
NZ (1) | NZ202857A (no) |
PT (1) | PT76027B (no) |
WO (1) | WO1983002274A1 (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8330197D0 (en) * | 1983-11-11 | 1983-12-21 | Akzo Nv | Ether of n-propanolamine derivative |
DE3468684D1 (de) * | 1983-11-11 | 1988-02-18 | Akzo Nv | Ether of n-propanolamine derivative |
DE3726632A1 (de) * | 1987-08-11 | 1989-05-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
DE3726633A1 (de) * | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
US4888335A (en) * | 1988-07-25 | 1989-12-19 | Mcneilab, Inc. | 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents |
US5185362A (en) * | 1988-09-14 | 1993-02-09 | Mcneilab, Inc. | Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2568778A (en) * | 1948-05-28 | 1951-09-25 | Sterling Drug Inc | Tertiary-aminoalkyl-alpha-arylalpha-(4-quinolyl) acetates and amides and their preparation |
FR6571M (no) * | 1967-08-03 | 1968-12-23 | ||
BE795735A (fr) * | 1972-03-06 | 1973-06-18 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire |
FR2378024A1 (fr) * | 1977-01-25 | 1978-08-18 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouvelle propylamine substituee, obtention et application |
CA1085841A (en) * | 1976-05-19 | 1980-09-16 | Jean-Marie Ferland | Aryloxy proplamines, their preparation and use thereof |
FR2376123A1 (fr) * | 1977-01-04 | 1978-07-28 | Esteve Intercional Sa Prod | Nouveaux derives de 4-tert.butyl-3'-chlorodiphenylamine a activite anti-histaminique, et leur procede de preparation |
JPS5429493A (en) * | 1977-08-10 | 1979-03-05 | Hitachi Ltd | Slat type free flow conveyor |
-
1982
- 1982-12-10 WO PCT/US1982/001754 patent/WO1983002274A1/en active IP Right Grant
- 1982-12-10 JP JP83500452A patent/JPS58502209A/ja active Pending
- 1982-12-10 AU AU11532/83A patent/AU559555B2/en not_active Ceased
- 1982-12-10 AT AT83900387T patent/ATE32715T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-10 DE DE8383900387T patent/DE3278160D1/de not_active Expired
- 1982-12-10 EP EP83900387A patent/EP0096720B1/en not_active Expired
- 1982-12-10 BR BR8208033A patent/BR8208033A/pt unknown
- 1982-12-20 IE IE3025/82A patent/IE54312B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-20 NZ NZ202857A patent/NZ202857A/en unknown
- 1982-12-21 IL IL67533A patent/IL67533A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 CA CA000418556A patent/CA1192907A/en not_active Expired
- 1982-12-23 PT PT76027A patent/PT76027B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 ES ES518593A patent/ES8402257A1/es not_active Expired
- 1982-12-28 IT IT49760/82A patent/IT1157249B/it active
-
1983
- 1983-08-10 US US06/521,895 patent/US4620015A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-23 FI FI833016A patent/FI69304C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-26 NO NO83833071A patent/NO158059C/no unknown
- 1983-08-26 DK DK391983A patent/DK161143C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI833016A (fi) | 1983-08-23 |
EP0096720A1 (en) | 1983-12-28 |
IE54312B1 (en) | 1989-08-16 |
IT1157249B (it) | 1987-02-11 |
IE823025L (en) | 1983-06-28 |
DE3278160D1 (en) | 1988-04-07 |
BR8208033A (pt) | 1983-11-22 |
NO158059C (no) | 1988-07-06 |
IT8249760A0 (it) | 1982-12-28 |
EP0096720A4 (en) | 1984-05-29 |
ES518593A0 (es) | 1984-02-01 |
FI69304B (fi) | 1985-09-30 |
PT76027B (en) | 1985-11-18 |
PT76027A (en) | 1983-01-01 |
NZ202857A (en) | 1986-04-11 |
JPS58502209A (ja) | 1983-12-22 |
ATE32715T1 (de) | 1988-03-15 |
FI833016A0 (fi) | 1983-08-23 |
DK391983A (da) | 1983-08-26 |
DK161143B (da) | 1991-06-03 |
US4620015A (en) | 1986-10-28 |
NO833071L (no) | 1983-08-26 |
DK391983D0 (da) | 1983-08-26 |
WO1983002274A1 (en) | 1983-07-07 |
AU559555B2 (en) | 1987-03-12 |
FI69304C (fi) | 1986-01-10 |
CA1192907A (en) | 1985-09-03 |
DK161143C (da) | 1991-11-18 |
IL67533A (en) | 1986-03-31 |
EP0096720B1 (en) | 1988-03-02 |
ES8402257A1 (es) | 1984-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK172732B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af urinstofderivater | |
NO167282B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner. | |
WO2008035381A2 (en) | Process for the preparation of amine derivatives as calcimimetics | |
NO158059B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av baa-((2-metylpropoksy)-metyl)-n-fenyl-n-(fenylmetyl)-1-pyrrolidinetanamin. | |
CN102159533A (zh) | 制备西那卡塞的方法 | |
DK154137B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af meta-sulfonamido-benzamidderivater | |
NO175778B (no) | Azetidiner | |
US6054615A (en) | Fluorinated quaternary ammonium salts | |
TW407142B (en) | Process to chloroketoamines using carbamates | |
US6610886B2 (en) | Intermediate for preparing midodrine | |
WO1992022522A1 (en) | A process for the preparation of n-(2,6-dichlorophenyl)-n-phenyl-n-(chloroacetyl)-amine | |
SU583742A3 (ru) | Способ получени дифенилметоксиэтиламинов или их солей | |
Seibel et al. | Functionalized chloroenamines in aminocyclopropane synthesis-XIII. Azaannulated cyclopropanes-rigid building blocks for oligoamines | |
JP4788049B2 (ja) | ジカルボン酸ジエステル誘導体およびその製造方法 | |
CA1132598A (en) | Phenylether compounds and a process for the preparation thereof | |
JP3959178B2 (ja) | ヒドラジン誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法 | |
KR100368896B1 (ko) | 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 제조방법 | |
JPS6399041A (ja) | 光学活性アミン類の製造方法 | |
JP3171483B2 (ja) | 含フッ素アミノ安息香酸誘導体 | |
AU622332B2 (en) | New azetidines, their preparation and their application as intermediates for the preparation of compounds with antimicrobial activity | |
CN109678724A (zh) | 一种2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺类化合物的新合成方法 | |
JP2003221388A (ja) | ピペラジン化合物の製造方法 | |
JP5247959B2 (ja) | 2,4−ジフルオロ−n−イソプロピルアニリンの製造方法 | |
EP1945621A1 (en) | Process to prepare amino acid derivatives | |
NO157417B (no) | Fremgangsmaate for fremstlling av 3,4-diisobutyryloksy-n-metyl-fenetylamin. |