NO167282B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167282B NO167282B NO875005A NO875005A NO167282B NO 167282 B NO167282 B NO 167282B NO 875005 A NO875005 A NO 875005A NO 875005 A NO875005 A NO 875005A NO 167282 B NO167282 B NO 167282B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- salts
- meaning
- aminotetralins
- optionally
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 75
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 55
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- -1 8-substituted 2-aminotetralins Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 22
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 13
- SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1CCCC2=C1C=CC=C2N SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- OXQTUYKLEMGVJK-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical class C1=CC(C=O)=C2C(N)CCCC2=C1 OXQTUYKLEMGVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- YSODSBDJHYSLDO-UHFFFAOYSA-N (8-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)urea Chemical class C1=CC(NC(N)=O)=C2C(N)CCCC2=C1 YSODSBDJHYSLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- PYPOBLLWIOJZEJ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile Chemical class C1CCCC2=C1C=CC=C2C#N PYPOBLLWIOJZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJJHFTLFTHWCCP-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical class C1=CC(O)=C2C(N)CCCC2=C1 QJJHFTLFTHWCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKFBCWUWGXHBJP-UHFFFAOYSA-N 8-methylidene-2,3,4,7-tetrahydro-1h-naphthalen-1-amine Chemical class C=C1CC=CC2=C1C(N)CCC2 LKFBCWUWGXHBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical class [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002585 base Substances 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 21
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 18
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 16
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 14
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 13
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NVUOBFCYIKZZFE-UHFFFAOYSA-N 8-(2-aminoethyl)-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(CCN)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 NVUOBFCYIKZZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HYTLLUFQOILHJB-UHFFFAOYSA-N 8-(2-aminoethoxy)-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(OCCN)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 HYTLLUFQOILHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 7
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TXRCDBYIHXGJKX-UHFFFAOYSA-N 8-(aminomethyl)-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(CN)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 TXRCDBYIHXGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MRVOVSJOIOFTKG-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(Br)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 MRVOVSJOIOFTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GKXCRUNVLJPRBL-UHFFFAOYSA-N 7-n,7-n-dipropyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,7-diamine Chemical compound C1=CC(N)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 GKXCRUNVLJPRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 5
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LDGNEHVXBOCTNU-UHFFFAOYSA-N 7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 LDGNEHVXBOCTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBASZPWVSZNRCW-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile Chemical class C1=CC(C#N)=C2C(N)CCCC2=C1 QBASZPWVSZNRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- RIWWLJMHYNWZAL-UHFFFAOYSA-N 7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 RIWWLJMHYNWZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMAPYOVSTJPKMC-UHFFFAOYSA-N 7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ZMAPYOVSTJPKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMVXCZHJLLCYQJ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-nitroethenyl)-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(C=C[N+]([O-])=O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 JMVXCZHJLLCYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWEVGLMABSFMKW-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=CC=C2Br RWEVGLMABSFMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDDYTYUUDGHIAU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 FDDYTYUUDGHIAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- JEFWRLGEXUVOMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 JEFWRLGEXUVOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AKOCWOMNZKTNSJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]methyl]-3-methylurea Chemical compound C1=CC(CNC(=O)NC)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 AKOCWOMNZKTNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUHPUAIIIYZIPN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-[2-[[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1CC(N(CCC)CCC)CC2=C1C=CC=C2OCCNC(=O)NCCCC VUHPUAIIIYZIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFPBUXOVSZEMSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1Br RFPBUXOVSZEMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZKCUXZEVRVYSA-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]-n,n-dimethylethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCS(=O)(=O)N(C)C)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 QZKCUXZEVRVYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KITXGWCKYORHHY-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]-n,n-dimethylethenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C=CS(=O)(=O)N(C)C)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 KITXGWCKYORHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHEZVPHJVVUAPK-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]-n-methylethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCS(=O)(=O)NC)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 RHEZVPHJVVUAPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONWXAYJNXOOTH-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]-n-methylethenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C=CS(=O)(=O)NC)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 MONWXAYJNXOOTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRAHXQMAKYUUNW-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]ethylurea Chemical compound C1=CC(CCNC(N)=O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 CRAHXQMAKYUUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCUKNGQJJSPNNI-UHFFFAOYSA-N 2-[7-[di(propan-2-yl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]-n,n-dimethylethenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C=CS(=O)(=O)N(C)C)=C2CC(N(C(C)C)C(C)C)CCC2=C1 YCUKNGQJJSPNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRRUCMTQKEND-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]oxy]acetamide Chemical compound C1=CC(OCC(N)=O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 AOPRRUCMTQKEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVQVCGYASDPGOF-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]oxy]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCO)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 SVQVCGYASDPGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RALFPJYSCKTBCO-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]oxy]ethylurea Chemical compound C1=CC(OCCNC(N)=O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 RALFPJYSCKTBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMIUVOVQHFXCS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-[2-[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=12CC(N(CCC)CCC)CCC2=CC=CC=1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NQMIUVOVQHFXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZAZXHWMUJMCML-UHFFFAOYSA-N 3-[[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]methyl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC(CNC(=O)N(CC)CC)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 RZAZXHWMUJMCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZICWUSPNJHRDTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=12CC(N(CCC)CCC)CCC2=CC=CC=1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZICWUSPNJHRDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYUDQPCQSSPLQJ-UHFFFAOYSA-N 7-(diethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=C2CC(N(CC)CC)CCC2=C1 QYUDQPCQSSPLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNIGHDBAVUEHGU-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=C2CC(N(C)C)CCC2=C1 NNIGHDBAVUEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJUIHUWADATEMI-UHFFFAOYSA-N 7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(N)=O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 QJUIHUWADATEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVXKJYSLNXEUOJ-UHFFFAOYSA-N 7-n,7-n-diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,7-diamine Chemical compound C1=CC(N)=C2CC(N(CC)CC)CCC2=C1 JVXKJYSLNXEUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAJCZNKKDWWQED-UHFFFAOYSA-N 7-n,7-n-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,7-diamine Chemical compound C1=CC(N)=C2CC(N(C)C)CCC2=C1 SAJCZNKKDWWQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTBUSMJQHOULG-UHFFFAOYSA-N 8-(aminomethyl)-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CN)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 OSTBUSMJQHOULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGDVSIFKLUPMPH-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n,n-diethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(Br)=C2CC(N(CC)CC)CCC2=C1 DGDVSIFKLUPMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIKROMBLAHKDQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n,n-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(Br)=C2CC(N(C)C)CCC2=C1 LMIKROMBLAHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKFSJCYTVAAQNX-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(Br)=C2CC(NCCC)CCC2=C1 HKFSJCYTVAAQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZSPBAITYLCDAW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n,n-diethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2CC(N(CC)CC)CCC2=C1 QZSPBAITYLCDAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEZREKOESTXKG-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n,n-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2CC(N(C)C)CCC2=C1 GTEZREKOESTXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical group [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- CLSQJKUQFIXCRI-UHFFFAOYSA-N [7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 CLSQJKUQFIXCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIGKTOSPQLUUDL-UHFFFAOYSA-N [7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]methylurea Chemical compound C1=CC(CNC(N)=O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 XIGKTOSPQLUUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFDSGHAIGTEKL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanesulfonamide Chemical compound CN(C)S(C)(=O)=O WCFDSGHAIGTEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJDVNIKJUOESJU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]ethyl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)NCCC=3C=CC=C4CCC(CC4=3)N(CCC)CCC)=CC=C21 CJDVNIKJUOESJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFDDSNEFMSNLK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]oxy]ethyl]butane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC(N(CCC)CCC)CC2=C1C=CC=C2OCCNS(=O)(=O)CCCC GSFDDSNEFMSNLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBDGKHTVVTYTCA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]oxy]ethyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(OCCNS(C)(=O)=O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 NBDGKHTVVTYTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEVFMXQQXVUCG-UHFFFAOYSA-N n-[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(C)=O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 USEVFMXQQXVUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIGYYNLGBUDQFK-UHFFFAOYSA-N n-[[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)=O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 FIGYYNLGBUDQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXBQIZMBYYWJDN-UHFFFAOYSA-N n-[[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]methyl]butane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC(N(CCC)CCC)CC2=C1C=CC=C2CNS(=O)(=O)CCCC HXBQIZMBYYWJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRKCQSFEHYXXCT-UHFFFAOYSA-N n-[[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]methyl]formamide Chemical compound C1=CC(CNC=O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 DRKCQSFEHYXXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical class [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- SCXZATZIVUFOFT-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound [CH2]CCCC=CCCCCC SCXZATZIVUFOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/19—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogi fremgangsmåte for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner,
Fra EP-A-141 488 er det kjent at 8-hydroksy-2-alkylamino-tetraliner henholdsvis 8-amino-2-dialkylaminotetraliner virker på sentralnervesystemet.
Det er nu funnet nye 8-substituerte 2-aminotetraliner med en overlegen virkning på sentralnervesystemet.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner med den generelle formel (I):
der
R 1 - betyr halogen, cyano eller
- en gruppe med formelen -NR4R5 , -COR<6>, -(CH2)a-X,
-0-(CH2)a-X eller -CH=CH-X
der
R<4> og R*5 er like eller forskjellige og
betyr hydrogen eller
en gruppe med formelen -COR<7>,
der
R<7> betyr hydrogen, laverealkyl eller laverealkyl-amino,
R<6> betyr hydrogen, hydroksy, amino eller laverealkoksy,
a betyr et helt tall 1 til 6, og
X betyr en gruppe med formelen _NR12R13
- COR<14>, S02R<15> eller -OR16,
der
R<1>2 og R13 er like eller forskjellige og
betyr hydrogen eller
en gruppe -COR<14>, -S02R<15> eller
-(CH2)4-NRl2'R<l3>'t
R1<4> betyr hydrogen eller
laverealkyl, dllaverealkyl, laverealkoksy eller laverealkylamlno,
R<15> betyr laverealkyl, fenyl, halogenfenyl, naftyl,
amlno, laverealkylamlno eller dilaverealkylamlno, R1<6> betyr hydrogen,
R<12>' og R<13>' sammen med nitrogenatomet danner en gruppe med formelen:
R<2> og R<3> betyr laverealkyl
og salter derav.
Stoffene som fremstilles ifølge oppfinnelsen viser over-raskende en overlegen virkning på sentralnervesystemet og kan anvendes for terapeutisk behandling av mennesker og dyr.
Stoffene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har flere asymmetriske karbonatomer og kan derfor foreligge i forskjellige stereokjemiske former.
Så vel de enkelte isomerene, som også blandinger derav er gjenstand for oppfinnelsen. For eksempel skal følgende isomere former av de substituerte, basiske 2-aminotetraliner nevnes:
De substituerte, basiske 2-aminotetrallnene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan også foreligge i form av deres salter. Generelt skal her nevnes salter med uorganiske eller organiske syrer.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse foretrekkes fysiologisk uskadelige salter. Fysiologisk uskadelige salter av de substituerte, basiske 2-aminotetralinene kan være salter med mineralsyrer, karboksyl syrer eller sulfonsyrer. Særlig foretrukket er salter med saltsyre, bromhydrogens.yre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre , benzensulfonsyre , naftalindisulfonsyre , eddiksyre, propionsyre, melkesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre eller benzosyre.
a) Når det gjelder fremstilling av 8-halogen-amlnotetraliner med den generelle formel:
der
Y betyr halogen eller cyano,
R<2> og R<3> betyr laverealkyl,
enten at man
[A] omsetter 8-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, med nitritter i inerte oppløsningsmidler i nærvær av syrer, og derefter omsetter de oppnådde diazonium-salter med kobbersalter med den generelle formel:
der
Y har den ovenfor angitte betydning,
eventuelt i nærvær av hjelpestoffer, og, når det gjelder fremstilling av saltene, omsetter med de tilsvarende syrer, eller at man
[B] først omsetter tetraloner med den generelle formel:
der
R<1>^ betyr klor eller brom,
med aminer med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av hjelpestoffer, og derefter reduserer mellomforbindelsene i inerte oppløsningsmidler, og så eventuelt bytter ut halogen mot cyano, og så eventuelt omsetter med de tilsvarende syrer for fremstilling av saltene.
Fremgangsmåten kan forklares ved hjelp av følgende formelskjema:
Fremgangsmåtevariant A:
Fremgangsmåtevariant B:
Fremgangsmåtevariant A:
Ved gjennomføringen av fremgangsmåte A Ifølge oppfinnelsen oppstår generelt dlazoniumsaltene som mellomprodukter som kan Isoleres. Det har Imidlertid viste seg hensiktsmessig, å gjennomføre fremgangsmåten uten Isolering av mellomproduktene .
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved vann eller alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller amider som formamid eller dimetylformamid, eller syrer som mineralsyrer eller karboksyl syrer. Foretrukket er vann og/eller syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller eddiksyre. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsnings-midlene.
Som syrer anvendes generelt mineralsyrer. Foretrukket er saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller også blandinger av de nevnte syrene.
Som nitritter anvendes generelt alkalinitritter, som natrium- eller kaliumnitritt. Foretrukket er natriumnitritt.
Som hjelpestoffer anvendes generelt alkali- eller jord-alkalihalogenider, henholdsvis -cyanider. Foretrukket er natriumklorid, natriumbromid eller natriumcyanid.
Omsetningen foregår generelt i et temperaturområde fra -10 til +150°C, fortrinnsvis fra 0 til +10CPC.
Omsetningen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er også mulig å gjennomføre omsetningen ved et forhøyet eller redusert trykk (for eksempel fra 0,5 til 5 bar).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres vanligvis på den måten, at 8-aminotetralinet i konsentrerte, vandige syrer først settes til en oppløsning av nitritt i vann og reaksjonsblandingen behandles derefter med kobber(II)-halogenider henholdsvis kobber(I )cyanid, eventuelt oppløst i vann. Diazoniumsaltet isoleres vanligvis ikke. Fortrinnsvis anvendes ved innføringen av kloratomet (Y ■= Cl) saltsyre og kobber(I)klorid, ved innføring av bromatomet (Y = Br) bromhydrogensyre og kobber(I )bromid og ved innføringen av nitrilfunksjonen (Y ■= CN) svovelsyre og kobber(I)cyanid, eventuelt i nærvær av natriumcyanid.
Opparbeidelsen foregår vanligvis ved nøytralisering av reaksjonsblandingen med alkalihydroksyder eller -karbonater, så vel som ekstraher ing, krystallisering og/eller kromatografi av de således oppnådde, frie basene, fra hvilke deres salter oppnås ved omsetning med tilsvarende syrer.
De 8-aminotetraliner som anvendes som utgangsforbindelser er kjent [EP-A1 41 488].
Eksempelvis skal følgende 8-amlnotetraliner nevnes: 8-amino-2-dimetylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-amino-2-dietylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-amino-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-amino-2-(N-etyl-N-metyl )amino-l ,2,3, 4-tetrahydro-naftalin,
8-amino-2-(N-metyl-N-propyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-naf tal in,
8-amino-2-(N-etyl-N-propyl)amino-l,2,3, 4-tetrahydro-naftalin.
Fremgangsmåtevariant E:
Fremstillingen av mellomprodukter ved omsetning av tetralonene (IV) med aminer (V) foregår i inerte, organiske oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator og eventuelt i nærvær av et vannbindende middel.
Når det gjelder reaksjonen med primære aminer, er mellomproduktene Schiffske baser og når det gjelder reaksjonen med sekundære aminer, er mellomproduktene enaminer eller immoniumsalter.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres i to trinn, det vil si med isolering av mellomforbindelsene. Likeså er det mulig å gjennomføre fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som en entr inns fremgangsmåte.
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved de vanlige, organiske oppløsningsmidlene, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner, eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller eddiksyre.
Dessuten er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som katalysatorer anvendes generelt protonsyrer. Hertil hører uorganiske syrer som saltsyre eller svovelsyre, eller organiske karboksyl syrer med 1 til 6 C-atomer, eventuelt substituert med fluor, klor og/eller brom som eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre eller propionsyre, eller sulfonsyrer med C^-C^alkylrester eller med arylrester som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre.
Det vann som dannes ved reaksjonen, kan eventuelt fjernes 1 blanding med det anvendte oppløsningsmiddel under eller efter reaksjonen, for eksempel ved destillasjon eller ved tilsetning av vannbindende midler, for eksempel fosfor-pentoksyd, eller fortrinnsvis ved hjelp av en molekylsikt.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra 0 til +200'C, foretrukket fra +20 til +150°C.
Ved den azeotrope avdesti1leringen av det vann som dannes ved reaksjonen med de anvendte oppløsningsmidlene, arbeides det foretrukket ved koketemperaturen for azeotropen.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt, forhøyet eller redusert trykk (for eksempel 0,5-5 bar). Generelt arbeides det ved normaltrykk.
Ved gjennomføringen av reaksjonen anvendes generelt utgangsstoffene i et molforhold tetralon (IV):amin (V) på 0,5:2 til 1:2. Fortrinnsvis anvendes molare mengder av reaktantene.
Reduksjonen av enaminene foregår enten med hydrogen i vann eller inerte, organiske oppløsningsmidler som alkoholer, etere eller halogenhydrokarboner, eller deres blandinger, med katalysatorer som Raney-nikkel, palladium, palladium-på-kull eller platina, eller også med hydrider i Inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator.
Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen med hydrider som komplekse borhydrider eller aluminlumhydrider. Særlig foretrukket er herved natriumborhydrid, 1itiumaluminiumhydrid eller natriumcyanoborhydrid.
Som oppløsningsmidler egner seg herved alle inerte, organiske oppløsningsmidler, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol eller etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, eller amider som heksametylfosforsyretriamid eller dimetylformamid eller eddiksyre. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som katalysatorer ved reaksjonen anvendes vanligvis protonsyrer. Hertil hører uorganiske syrer som saltsyre eller svovelsyre, eller organiske karboksyl syrer med 1-6 C-atomer, eventuelt substituert med fluor, klor og/eller brom, for eksempel eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre eller propionsyre, eller sulfonsyrer med C^_^-alkylrester eller med arylrester, som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre .
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen har det vist seg som gunstig, å gjennomføre omsetningen av tetralonene (IV) med aminene (V) i et inert oppløsnings-middel, fortrinnsvis i etylacetat eller i alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller blandinger av dem i nærvær av uorganiske eller organiske syrer som saltsyre eller eddiksyre, og i nærvær av et. reduksjonsmiddel, fortrinnsvis av komplekse hydrider som eksempelvis natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, eventuelt i nærvær av et vannuttrekkende middel, fortrinnsvis en molsikt.
I dette tilfelle gjennomføres reaksjonen i et temperaturområde fra 0 til +150°C, fortrinnsvis fra 0 til +100°C ved normaltrykk. Det er også mulig å gjennomføre reaksjonen ved undertrykk eller ved overtrykk (for eksempel i et bomberør ).
Dersom fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres som en entrinnsfremgangsmåte, har det vist seg som gunstig å anvende aminet i et opp til 10 gangers, fortrinnsvis i et opp til 5 gangers overskudd over tetralonet.
Utvekslingen av halogen, spesielt brom, mot cyan, foregår generelt med kobber(I )cyanid i inerte oppløsningsmidler, fortrinnsvis amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid i et temperaturområde fra +20 til +200°C, fortrinnsvis fra +50 til +150°C ved normaltrykk.
De aminer som anvendes som utgangsstoffer er kjente eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter [Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie", XI/1 og XI/2].
Følgende aminer skal nevnes som eksempler: metylamin, etylamin, propylamin, dimetylamin, dietylamin, dipropylamin, metyl-propylamin, etyl-metylamin, etyl-propylamin.
De tetraloner som anvendes som utgangsstoffer, er delvis nye og kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjent metoder som Friedel-Crafts-acyleringen fra 2-halogen-fenyleddiksyreklorider eller -bromider, aluminiumklorid og etere [Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie", VII/2a, 141; G.P. Johnson, "Org. Synth.", Coll. Vol. IV, 900 (1963)].
Følgende tetraloner skal nevnes som eksempler: 8-klor-tetralon-2, 8-brom-tetralon-2.
b) Når det gjelder fremstilling av diaminoforbindelsene med den generelle formel:
der
Z betyr en gruppe med formelen -NR<4>R<5>,
der
R<4> og R55 er like eller forskjellige og
betyr hydrogen eller
en gruppe med formelen -COR<7>',
der
R<7>' betyr hydrogen eller laverealkyl,
R<2> betyr hydrogen eller laverealkyl, og
R<3> betyr laverealkyl, hvorved dog
Ri ikke betyr NH2, når R<2> og R3 betyr propyl ,
og salter derav,
omsetter man 8-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
med et acyleringsmiddel med den generelle formel:
der
Rl<9> betyr en gruppe med formelen -COR<7>, og
V betyr halogen eller resten -OR<20>,
der
R<20> har den samme betydning som R 19 og er lik eller
forskjellig fra denne,
i inerte oppløsningsmidler og eventuelt i nærvær av baser, og eventuelt omsetter de oppnådde produkter med de tilsvarende syrer for fremstilling av salter.
Fremgangsmåten kan forklares ved hjelp av følgende skj emaer:
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved de vanlige organiske oppløsningsmidlene, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører etere som dietyletere, butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dlkloretan, dikloretylen eller trlkloretylen, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner, eller alkoholer som metanol, etanol, propanol eller lsopropanol, eller karboksylsyrer som maursyre, eddiksyre eller propionsyre, eller karboksyl-syreanhydrider som propionsyreanhydrid eller acetanhydrid, eller aceton, etylacetat eller acetonitril. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsnings-midlene .
Som baser kan de vanlige basiske forbindelsene for basiske reaksjoner anvendes. Hertil hører alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder, eller alkali- eller jordalkali-metallkarbonater som litium-, natrium-, kalium- eller bariumhydroksyd, natrium-, kalium- eller natriumhydrogenkarbonat, eller alkalimetallalkoholater som eksempelvis natriummetanolat, natriumetanolat, kaliummetanolat eller kaliumetanolat, eller alkaliamider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid, eller organiske aminer som trietylamin, tripropylamin, pyridin, piperidin eller N,N-dimetylaminopyridin.
Omsetningen foregår vanligvis i et temperaturområde fra -30 til +100"C, foretrukket fra 0 til +80°C.
Omsetningen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er Imidlertid også mulig å gjennomføre omsetningen ved forhøyet eller redusert trykk (for eksempel fra 0,5 til 5 bar ).
Som acyleringsmiddel (generell formel VI med R<19> = COR<7>) anvendes generelt karboksylsyrehalogenider eller -anhydrider, fortrinnsvis karboksylsyreklorider eller -bromider, eller symmetriske eller usymmetriske karboksylsyrean-hydrider, hvorved det ved de usymmetriske anhydridene 14
fortrinnsvis anvendes blandede anhydrider med maursyre, eddiksyre eller propionsyre.
Som sulfoneringsmidler (generell formel VI med R<19>
-SO2R<®>) anvendes generelt sulfonsyrehalogenider eller sulfonsyreanhydrider, fortrinnsvis sulfonsyreklorider eller -bromider, eller symmetriske eller usymmetriske sulfonsyreanhydrider, hvorved det ved de usymmetriske anhydridene fortrinnsvis anvendes blandede anhydrider med metan-, etan-, benzen- eller toluensulfonsyre. Ved gjennomføringen av fremgangsmåten anvendes acylerings-henholdsvis sulfoneringsmidlene vanligvis i en mengde fra 1 til 10 mol, fortrinnsvis fra 1 til 5 beregnet på 1 mol av 8-aminotetralinet. Basene anvendes vanligvis i en mengde fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 2 mol beregnet på 1 mol av acylerings- henholdsvis sul foneringsmidlet. c) Når det gjelder fremstilling av 8-ureido-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den angitte betydning, og
R<9> betyr hydrogen eller laverealkyl, og salter derav,
omsetter man 8-aminotetralIner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
1 Inerte oppløsningsmidler i nærvær av baser, med isocyanater med den generelle formel:
der
R<9> har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt omsetter de oppnådde forbindelser med syrer for å oppnå .de tilsvarende salter.
Denne kan forklares ved hjelp av følgende skjema:
Som inerte oppløsningsmidler egner seg de vanlige organiske oppløsningsmidlene som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører etere som dietyletere, butylmetyletere, dioksan, tetrahydrofuran eller glykoldimetyleter, eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, dikloretylen eller trikloretylen, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner, eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller etylacetat, acetonitril eller pyridin. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som baser egner seg herved de vanlige organiske aminene. Til disse hører trialkylaminer som trietylamin eller tripropylamin, eller tertiære, organiske baser som pyridin, N,N-dimetylaminopyridin, pikolin, piperidin, morfolin eller 1,5-diazaMcyklo[4,3,0]non-5-en eller 1, 5-diazaMcyklo[5 ,4 ,0]undec-5-en.
Omsetningen foregår vanligvis i et temperaturområde fra -30 til +100°C, fortrinnsvis fra 0 til +80'C.
Omsetningen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er likeså mulig å gjennomføre omsetningen ved forhøyet eller redusert trykk (for eksempel fra 0,5 til 5 bar).
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten anvendes iso-cyanatene generelt i en mengde fra 1 til 3, fortrinnsvis fra 1 til 2 mol beregnet på 1 mol av 8-aminotetralinet. Basen anvendes vanligvis i en mengde fra 0,01 til 1 mol, fortrinnsvis fra 0,1 til 0,5 mol, beregnet på 1 mol av i socyanatet.
Fremgangsmåten kan for eksempel gjennomføres ved at 8-aminotetralinet blandes med isocyanat og base i et inert oppløsningsmiddel og eventuelt oppvarmes. Opparbeidelsen foregår ved ekstrahering, kromatografi og/eller krystalli-ser ing .
Ved fremstilling av de usubstituerte 8-ureido-aminotetralinene (R<9> = H) anvendes alkallcyanatet, fortrinnsvis natrium- eller kaliumcyanat, i vann og/eller syrer som saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre.
d) Når det gjelder fremstilling av 8-acyl-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og
R6 ' betyr hydroksy, amino eller laverealkyl, og salter derav,
hydrolyserer man 8-cyanotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og
forestrer de oppnådde karboksyl syrer for fremstilling av karboksylsyreestrene og omsetter de oppnådde forbindelser med de tilsvarende syrer for fremstilling av saltene.
Fremgangsmåten kan forklares ved hjelp av følgende skjema:
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten oppstår vanligvis ved hydrolysen først aminene og så karboksyl syrene. Karboksyl syrene kan også fremstilles uten isolering av amidene. Fra karboksyl syrene oppnås estrene ved forestring. Også her kan det arbeides uten isolering av amidene henholdsvis karboksyl syrene. Fortrinnsvis fremstilles karboksyl syrene uten isolering av amidene i et trinn, men karboksylsyreestrene derimot fra de isolerte karboksyl syrene.
Hydrolysen for oppnåelse av amidene henholdsvis karboksylsyrene foregår vanligvis med vann i inerte oppløsnings-midler i nærvær av baser.
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved vann eller alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol eller glykol, eller amider som dimetylfofmamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller etere som dioksan, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykoldimetyleter eller dietylglykoldimetyleter. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsnings-midlene.
Som baser ved hydrolysen egner de vanlige basiske forbindelsene seg. Hertil hører alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd , kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, eller alkalikarbonater som natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumkarbonat, eller alkalialkoholater som natriummetanol, natriumetanolat, kaliummetanolat, kaliumetanolat eller kalium-tert.butanolat.
Hydrolysen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra 0 til +200°C, fortrinnsvis fra +20 til +150°C.
Hydrolysen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er likeså mulig å gjennomføre omsetningen ved forhøyet eller redusert trykk (for eksempel fra 0,5 til 5 bar).
Ved gjennomføringen av hydrolysen anvendes basene generelt i en mengde fra 1 til 10, fortrinnsvis fra 1 til 5 mol beregnet på 1 mol av 8-cyano-aminotetralinene. Forestringen av karboksylsyrene oppfinnelsen til karboksylsyreestrene foregår generelt med de tilsvarende alkoholer i nærvær av syrer i inerte oppløsningsmidler.
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved de vanlige organiske oppløsningsmidlene som ikke forandres under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol, eller etere som dietyleter, dloksan eller tetrahydrofuran, eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som syrer ved forestringen egner de vanlige uorganiske syrene seg. Hertil hører mineralsyrer som salt-, brom-hydrogen-, svovelsyre eller fosforsyre.
Forestringen gjennomføres generelt i et temperaturområde fra +10 til +150°C, fortrinnsvis fra +20 til +100°C.
Forestringen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er likeså mulig å gjennomføre forestringen ved forhøyet eller redusert trykk (for eksempel ved 0,5 til 5 bar).
Ved gjennomføringen av forestringen anvendes syrene generelt i en mengde fra 1 til 50, fortrinnsvis fra 1 til 20 mol beregnet på 1 mol av karboksyl syren. Alkoholene anvendes vanligvis i overskudd. Det har herved vist seg gunstig samtidig å anvende de alkoholene med hvilke det forestres, som oppløsningsmidler.
Fortrinnsvis anvendes det som syre en eterisk eller alko-holisk saltoppløsning, hvorved det igjen som alkohol anvendes den alkoholen, som karboksylsyren forestres med.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan for eksempel foregå på følgende måte: 8-cyano-aminotetralinet oppvarmes sammen med en base i et inert oppløsningsmiddel, hvorved reaksjonens lengde og temperaturens høyde er avhengig av om karboksylsyreamidet eller karboksylsyren skal fremstilles. For forestring oppvarmes den tilsvarende karboksylsyre i et inert oppløs-ningsmiddel i nærvær av en syre, hvorved eventuelt det reaksjonsvann som oppstår kan avdesti1leres med oppløs-ningsmidlet.
De 8-cyano-aminotetralinene som anvendes som utgangsstoffer, er nye og kan fremstilles ved hjelp av de ovenfor beskrevne fremgangsmåtene.
Som 8-cyano-aminotetraliner kan man for eksempel anvende: 8-cyano-2-dimetylamino-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in, 8-cyano-2-dietylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-cyano-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in, 8-cyano-2-(N-etyl-N-metyl )amino-l ,2,3,4-tetrahydro-naf tal in, 8-cyano-2-(N-etyl-N-propyl )amino-l ,2-, 3, 4-tetrahydro-naf tal in, 8-cyano-2-(N-metyl-N-propy1)amino-l,2,3,4-tetrahydro-naf tal in. e) Når det gjelder fremstilling av 8-formyl-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R^ og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og deres sal ter
omsetter man 8-halogen-substituerte 2-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og
Hal betyr fluor, klor, brom eller jod og fortrinnsvis klor eller brom,
i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av hjelpestoffer, med magnesium og formamider med den generelle formel:
der
R<2>1 og R<22> er like eller forskjellige og
- betyr metyl, etyl, propyl, fenyl eller pyridyl, eller R<2*> og R<22> sammen med nitrogenatomet danner en piperidin-ring, og for fremstilling av saltene,
omsetter de oppnådde forbindelser med de tilsvarende ■ syrer.
Fremgangsmåten kan forklares ved hjelp av følgende skjema:
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved de vanlige organiske oppløsningsmidlene som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører etere som dietyleter, butylmetyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som hjelpestoffer anvendes vanligvis stoffer, som er vanlige for aktiveringen av en Grignard-reaksjon. Hertil hører jod eller Jodorganiske forbindelser eller antracen, fortrinnsvis jod eller jodetan.
Omsetningen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra -30 til +100<C>C, fortrinnsvis fra 0 til +50°C.
Omsetningen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er likeså mulig å gjennomføre omsetningen ved forhøyet eller redusert trykk (for eksempel fra 0,5 til 5 bar).
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten anvendes formamidene generelt i en mengde fra 1 til 5 mol, fortrinnsvis fra 1 til 2 mol beregnet på 1 mol av utgangsforbindelsen.
Fremgangsmåten kan for eksempel gjennomføres på følgende måte: Magnesiumpulver eller magnesiumspon anbringes i et egnet oppløsningsmiddel , en oppløsning av det 8-halogen-substituerte 2-aminotetralinet i et egnet oppløsningsmiddel dryppes til og reaksjonsblandingen tilsettes derefter det tilsvarende formamid, eventuelt oppløst i et inert oppløs-ningsmiddel. Efter hydrolyse av reaksjonsblandingen opparbeides det ved ekstrahering, kromatografi og/eller krystal 1 i sering.
De 8-halogen-substituerte 2-aminotetralinene som anvendes som utgangsstoffer, er nye og kan fremstilles ved hjelp av den ovenfor beskrevne fremgangsmåten.
Som 8-halogen-substituerte 2-aminotetraliner kan man for eksempel anvende: 8-brom-2-dimetylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-brom-2-dietylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-brom-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-klor-2-dimetylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-klor-2-dietylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-klor-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-brom-2-(N-etyl-N-metyl)amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin, 8-brom-2-(N-etyl-N-propyl )amino-l ,2, 3, 4-tetrahydro-naf tal in, 8-brom-2 - ( N -metyl -N -pro py 1 )amino-l ,2, 3, 4-tetrahydro-naf tal in, 8-klor-2-(N-etyl-N-metyl)amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin, 8-klor-2-(X-etyl-N-propyl )amino-l ,2,3,4-tetrahydro-naf tal in, 8-klor-2-(N-metyl-propyl)amino-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in. f) Når det gjelder fremstilling av 8-metylen-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og
X betyr en gruppe -NR12R13, -COR<14>, -S02R15 eller -OR<16>
der
R12, R13, R14, R1<5> og R16 har den ovenfor angitte betydning, reduserer man tetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og
R<23> betyr en gruppe med formelen -COR<24> eller -CN,
der
R<24> betyr hydrogen, hydroksy, alkoksy eller amlno,
1 Inerte oppløsningsmidler, og
derefter eventuelt overfører funksjonelle grupper til andre funksjonelle grupper ved reduksjon, hydrolyse, oksydasjon eller omsetning med elektrofile reagenser, og, for fremstilling av saltene, eventuelt omsetter med de tilsvarende syrer.
Fremgangsmåten kan forklares ved hjelp av følgende f ormelskj emaer:
Reduksjonen foregår enten ved hjelp av hydrogen i vann eller inerte, organiske oppløsningsmidler som alkoholer, etere eller halogenhydrokarboner eller blandinger av disse, med katalysatorer som metaller eller edelmetaller eller deres salter, som for eksempel Raney-nikkel, palladium, palladium-på-kull, platina eller platinaoksyd, eller også med hydrider i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator.
Fortrinnsvis gjennomføres reduksjonen med metallhydrider eller komplekse metallhydrider som aluminiumhydrider eller komplekse borhydrider eller aluminiumhydrider. Særlig foretrukket er herved natriumborhydrid, 1 itiumaluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, natriumcyanoborhydrid eller 1itium-trimetoksy-hydrido-aluminat, eventuelt i nærvær av aluminiumklorid.
Som oppløsningsmiddel egner seg alle inerte, organiske oppløsningsmidler, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, eller amider som heksametylfosforsyretriamid eller dimetylformamid, eller eddiksyre, trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som katalysatorer ved reduksjonen anvendes vanligvis syrer. Hertil hører uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre, eller organiske karboksyl syrer med 1 til 4 karbonatomer, eller sulfonsyrer med 1 til 4 karbonatomer, som for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre.
Spesielt gjennomføres reduksjonen i inerte oppløsnings-midler, fortrinnsvis i etylacetat eller i alkoholer som metanol, etanol , propanol eller isopropanol eller blandinger av disse, i nærvær av uorganiske eller organiske syrer som saltsyre eller eddiksyre og i nærvær av et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis komplekse hydrider som natriumborhydrid, 1itiumaluminiumhydrid eller natriumcyanoborhydrid.
Reduksjonen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra -20 til +100°C, fortrinnsvis fra 0 til +80°C.
Reduksjonen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er også mulig å gjennomføre omsetningen ved redusert eller forhøyet trykk (fra 0,5 til 5 bar).
Ved gjennomføringen av reduksjonen anvendes vanligvis reduksjonsmidler i en mengde fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 3 mol, beregnet på 1 mol av utgangsforbindelsen.
Fremgangsmåten kan for eksempel gjennomføres, ved at reduksjonsmidlet i et inert oppløsningsmiddel tilsettes tetralinene, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel, og eventuelt oppvarmes. Opparbeidelsen foregår på vanlig måte ved ekstrahering, kromatografi og/eller krystallisering.
g) Når det gjelder fremstilling av 8-alkylen-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og
W betyr en gruppe med formelen -(CH2)a« -X eller -CH-CH-X,
der
X har den ovenfor angitte betydning og
a' betyr et tall 2 til 6
og salter derav,
omsetter man 8-formyl-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
i inerte oppløsningsmidler i nærvær av baser med en forbindelse med den generelle formel:
der
X' har den for X angitte betydning eller betyr nitro,
a<*> har den ovenfor angitte betydning og
eventuelt overfører funksjonelle grupper ved reduksjon, og
omsetter med tilsvarende syrer for fremstilling av saltene.
Fremgangsmåten kan forklares ved hjelp av følgende f ormelskj erna:
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved de vanlige, organiske oppløsningsmidlene som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører etere som dietyleter, butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordolRefraksjoner, eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller dimetylsulfoksyd. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsnings-midlene .
Som baser egner de vanlige basiske forbindelsene for basiske reaksjoner seg. Hertil hører alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd, kalIumhydroksyd eller bariumhydroksyd, eller alkali-karbonat som natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kallumkarbonat, eller alkallalkoholater som natriummetanolat, natriumetanolat, kaliummetanolat, kaliumetanolat eller kalium-tert.butylat, eller amider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid, eller litiumorganiske forbindelser som fenyllitium eller butyllitium.
Valget av oppløsningsmiddel henholdsvis base retter seg efter stabiliteten, hydrolysefølsomheten henholdsvis CH-surheten til den tilsvarende fosforforbindelsen. Særlig foretrukket som oppløsningsmiddel er etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen eller dimetylformamid. Som baser anvendes særlig alkallalkoholater som natriummetanolat, natriumetanolat, kaliummetanolat, kaliumetanolat eller kalium-tert.butylat, eller 1 itiumorganiske forbindelser som fenyllitium eller butyllitium.
Omsetningen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra -30 til +150°C, fortrinnsvis fra 0 til +100°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt, forhøyet eller redusert trykk (for eksempel 0,5 til 5 bar). Vanligvis arbeides det ved normaltrykk.
Ved gjennomføringen av reaksjonen anvendes vanligvis fosforforbindelsene i en mengde fra 1 til 2 mol, fortrinnsvis i molare mengder, beregnet på 1 mol av 8-formyl-aminotetralinet. Basene anvendes vanligvis i en mengde fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 2 mol, beregnet på 1 mol av fosforforbindelsen.
Fremgangsmåten kan gjennomføres ved at det til fosforforbindelsene, oppløst eller suspendert i et egnet oppløsningsmiddel, tilsettes base og så 8-formyl-aminotetralinet, eventuelt i et egnet oppløsningsmiddel og eventuelt oppvarmes. Opparbeidelsen foregår på vanlig måte ved ekstraher ing, kromatografi og/eller krystallisering. Ved gjennomføringen av fremgangsmåten er det også mulig, i stedet for fosfoniumsaltene (TJ = -P(R<25>)3<+>T~) direkte å tilsette de tilsvarende fosforanene
[(R25)3P=CH-(CH2 )a»_2-X], som på forhånd er fremstilt fra de tilsvarende fosfoniumsaltene og baser i en særlig omsetning. Det har imidlertid vist seg gunstig å gjennom-føre omsetningen med fosforforbindelsene i nærvær av baser som en entrinnsfremgangsmåte. Som spesiell variant av en entrinnsfremgangsmåte kan omsetningen, avhengig av stabiliteten til fosforforbindelsene, også gjennomføres i form av en faseoverføringskatalysert reaksjon, hvorved det som oppløsningsmiddel kan anvendes etere, hydrokarboner så vel som halogenhydrokarboner og som baser vandige natriumhydroksyd- eller kaliumhydroksydoppløsninger .
Fosforforbindelsene med den generelle formel (XII) som anvendes som utgangsstoffer, er kjente eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter [Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie", Bd XII/1, 33, 167].
h) Når det gjelder fremstilling av 8-etylen-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2>, R<3> og X har den ovenfor angitte betydning, og salter derav,
omsetter man 8-formyl-aminotetraliner med den generelle f ormel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler, med CH-sure forbindelser med den generelle formel:
der
X' har den for X angitte betydning, eller betyr nitro, og
eventuelt overfører funksjonelle grupper ved reduksjon, og eventuelt omsetter med de tilsvarende syrer for fremstilling av de tilsvarende salter.
Fremgangsmåten kan forklares ved hjelp av følgende f ormelskjemaer:
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved de vanlige oppløsningsmidlene som ikke forandres under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører vann eller alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller glykoldimetyleter, eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner, eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller dimetylsulfoksyd eller eddiksyre. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som kondensasjonsmidler anvendes vanligvis baser. Hertil hører alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, eller alkalimetallkarbonater som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller alkalimetallalkoholater som natriummetanolat, natriumetanolat, kaliummetanolat, kaliumetanolat, kalium-tert.butanolat eller ammoniakk, eller ammoniumacetat, eller organiske aminer som dietylamin, trietylamin, diisopropylamin, tripropylamin, pyridin, piperidin, morfolin eller N.N-dimetylamino-pyr idin eller pikolin.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra 0 til +150°C, fortrinnsvis fra +20 til +100'C.
Omsetningen kan foregå ved normalt, forhøyet eller redusert trykk (for eksempel 0,5 til 5 har). Vanligvis arbeides det ved normaltrykk.
Ved gjennomføringen av reaksjonen anvendes de CH-sure forbindelsene vanligvis i en mengde fra 0,1 til 100, fortrinnsvis fra 0,5 til 50, helst fra 1 til 10 mol, beregnet på 1 mol av 8-formyl-aminotetralinet.
Fremgangsmåten kan gjennomføres ved at 8-formyl-aminotetralinet blandes med den CH-sure forbindelsen, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel og eventuelt med baser og eventuelt oppvarmes. Opparbeidelsen foregår på vanlig måte ved ekstraher ing, kromatografi og/eller krystallisering. Også her er det mulig å gjennomføre fremgangsmåten som en faseoverføringskatalysert variant.
) Kår det gjelder fremstilling av 8-alkoksy-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2>, R<3> og X har den ovenfor angitte betydning, og salter derav,
omsetter man 8-hydroksy-aminotetraliner med formelen:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, med forbindelser med formelen:
der
X og a har den ovenfor angitte betydning og
Hal betyr halogen,
i inerte oppløsningsmidler og eventuelt i nærvær av baser, og eventuelt fremstiller de tilsvarende salter ved omsetning med de tilsvarende syrer.
Overføringen av funksjonelle grupper til andre funksjonelle grupper i de ovenfor anførte fremstillingsfremgangsmåtene foregår avhengig av arten av den funksjonelle gruppen ved oksydasjon, reduksjon, hydrolyse eller ved omsetning med elektrofile reagenser og skal i det følgende forklares detalj ert: 1. Reduksjonen av nltrilgruppen til aminogruppen foregår vanligvis med metallhydrider, fortrinnsvis med litiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid (fremstilt for eksempel ved omsetning av litiumaluminiumhydrid med 100#-ig svovelsyre eller med aluminiumklorid) eller blandinger av dem i inerte oppløsningsmidler som etere eller klorhydrokarboner, foretrukket i etere som tetrahydrofuran, dietyl
eter eller dioksan i et temperaturområde fra -20 til +100°C, fortrinnsvis fra 0 til +50°C ved normaltrykk. Reduksjonen er dessuten også mulig ved hydrering av nitrilene i inerte oppløsningsmidler som alkoholer, for eksempel metanol, etanol, propanol eller isopropanol i nærvær av en edelmetallkatalysator som platina, palladium, palladium på kull eller Raney-nikkel, i et temperaturområde fra 0 til +150'C, fortrinnsvis fra romtemperatur til +100°C ved normaltrykk eller ved overtrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
2. Overføringen av karbamater til N-metylaminer foregår vanligvis ved reduksjon med hydrider, fortrinnsvis med litiumalumlniumhydrid i inerte oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller klorhydrokarboner, fortrinnsvis i etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, i et temperaturområde fra 0 til +150"C, fortrinnsvis fra +20 til +100°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
3. Reduksjonen av alkoksykarbonylgrupper til alkoholgrupper foregår vanligvis med hydrider, foretrukket med litiumaluminiumhydrid i inerte oppløsningsmidler som etere, . hydrokarboner eller halogenhydrokarboner eller blandinger av dem, fortrinnsvis i etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan i et temperaturområde fra 0 til +150°C, fortrinnsvis fra +20 til +100°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
4. Hydrolysen av nltrilgruppen til karbonamidgruppen foregår vanligvis ved hjelp av sterke mineralsyrer, fortrinnsvis med HC1 i inerte oppløsningsmidler som vann og/eller alkoholer som metanol, etanol , propanol eller isopropanol i et temperaturområde fra 0 til +150"C, fortrinnsvis fra +20 til +100°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
5. Ved omsetning av NH- eller OH-sure forbindelser med elektrofile reagenser oppnås en rekke ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen: a) Overføringen av aminer til karbonamlder foregår vanligvis ved omsetning med karboksylsyreestere i inerte oppløsningsmidler som etere eller hydrokarboner, eller blandinger derav, fortrinnsvis i etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eventuelt i nærvær av baser som alkalimetaller, alkalimetal1-hydrider, -alkoholater eller litiumorganiske forbindelser, fortrinnsvis i nærvær av alkalimetaller som natrium eller alkalImetallhydrider som natrium— eller kaliumhydrid i et temperaturområde fra +20 til +150"C, fortrinnsvis ved koketemperaturen for det anvendte oppløsningsmidlet ved normaltrykk. Dessuten er det mulig å fremstille amidene med karboksyl syrehalogenider eller -anhydrider, fortrinnsvis med karboksylsyreklorider i inerte oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner eller blandinger derav, fortrinnsvis i etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller halogenhydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, eventuelt i nærvær av baser som alkalimetallkarbonater, for eksempel natrium-eller kaliumkarbonat, eller organiske aminer som trietylamin eller pyridin, i et temperaturområde fra -20 til +100°C, foretrukket fra 0 til +60°C ved normal trykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
b) Overføringen av aminet til karbamater foregår vanligvis med karbonsyreestere, fortrinnsvis med usymmetriske
karbonsyreestere, helst med karbonsyreestere som har en fenylesterrest, i inerte oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner, eller blandinger derav, fortrinnsvis i etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, i et temperaturområde fra +20 til +150°C, fortrinnsvis fra +20 til +100°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
c) Overføringen av aminet til urinstoffer foregår vanligvis ved omsetning med isocyanater i inerte
oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner, eller blandinger derav, fortrinnsvis i etere som dietyleter eller tetrahydrofuran, eller i halogenhydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, i et temperaturområde fra -20 til +150°C, fortrinnsvis fra 0 til +100°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema: d) Overføringen av amider til sulfonamider henholdsvis aminosulfamoylderivater foregår vanligvis med sulfonsyrehalogenider henholdsvis med amidosulfonsyrehalo-genider, fortrinnsvis med de tilsvarende kloridene i inerte oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner, eller blandinger derav, fortrinnsvis i halogenhydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, eventuelt i nærvær av baser som alkalimetallhydroksyder, -karbonater, —alkoholater eller organiske aminer, fortrinnsvis med alkalimetal1-hydroksyder som natrium- eller kaliumhydroksyd, alkalimetallkarbonater som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller organiske aminer som trietylamin eller pyridin, i et temperaturområde fra -20 til +100"C, fortrinnsvis fra 0 til +50°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
e) Overføringen av hydroksygruppen til karbonsyreesteren foregår vanligvis ved omsetning med halogenmaursyre-estere, fortrinnsvis med klormaursyreestere i inerte oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner, fortrinnsvis i halogenhydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, eller 1 etere som dietyleter eller tetrahydrofuran, eventuelt i nærvær av baser som alkalimetallhydroksyder eller -karbonater eller organiske aminer, fortrinnsvis i nærvær av organiske aminer som trietylamin, pyridin, pikolin eller dimetylaminopyridin i et temperaturområde fra -20 til +100°C, fortrinnsvis fra 0 til +30'C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan Illustreres ved følgende skjema:
f) Cykliske sulfonamider fremstilles vanligvis ved omsetning av intramolekylære elektrofile i inerte, dipolare, aprotiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis i dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av baser som alkalimetaller, alkalimetallhydrider, -amider, —alkoholater eller litiumorganiske forbindelser, fortrinnsvis i nærvær av alkalimetallhydrider som natrium- eller kaliumhydrid, eller alkalimetallamider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid, eventuelt i nærvær av katalytiske mengder av et alkalimetal1-jodid som natrium- eller kaliumjodid, i et temperaturområde fra -20 til +100°C, fortrinnsvis fra 0 til +50°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
6. En ytterligere variasjon av fremgangsmåten med hensyn til de funksjonelle gruppene i R<1> oppnås ved reduksjon av dobbeltbindingen i R<1>, hvorved tilstedeværende nitro-grupper (X<*> = KO2) samtidig reduseres til aminogruppen. Reduksjonen foregår vanligvis med metallhydrider, fortrinnsvis med 1 itiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid (fremstilt for eksempel ved omsetning av litiumaluminiumhydrid og aluminiumklorid), natriumborhydrid, litium-borhydrid eller blandinger av dem i inerte oppløsnings-midler som etere eller klorhydrokarboner, fortrinnsvis i etere som tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter, i et temperaturområde fra -20 til +100°C, fortrinnsvis fra 0 til +80°C ved normaltrykk.
Likeså er det mulig å gjennomføre denne reduksjonen ved hydrering i inerte oppløsningsmidler som alkoholer, for eksempel metanol, etanol eller isopropanol, i nærvær av katalysatorer som platina, platinaoksyd, palladium, palladium på kull eller Raney-nikkel, eventuelt i nærvær av syrer som saltsyre, eddiksyre, triklor- eller trifluoreddiksyre, i et temperaturområde fra 0 til +200°C, fortrinnsvis fra +20 til +100°C ved normal- eller overtrykk .
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
Forbindelser med formel (I) med R ■» 0 (CH2)aX (der a og X har den spesielle betydning) kan fremstilles fra de til svarende 8-hydroksy-2-alkylamino-tetralinene. 8-hydroksy-2-alkylamino-tetrallnene er kjente (EP-A-1-41 488) eller kan fremstilles fra de tilsvarende halogenfor-bindelsene med formel (I).
8-hydroksy-2-alkylamino-tetrallnene kan fremstilles ved at de ved i og for seg kjente alkyleringsbetingelser omsettes med forbindelser med formelen
der
Y står for -Cl, -Br eller -0S02-alkyl ( C1 til C4) og X og a har den ovenfor angitte betydning.
Stoffene med den generelle formel (I) som fremstilles ifølge oppfinnelsen har en høy affinitet til cerebrale 5-hydroksytryptamin-reseptorer av 5-HT^-typen. Forbundet med dette er agonistlske, delvis agonistiske eller antagonistiske virkninger på Serotonin-reseptoren, mens de kjente stoffene fra EP-A-1-41 488 har rent agonistiske egenskaper.
De ligander som er høyaffine for Serotonin-l-reseptoren i foreliggende forbindelse, utgjør således bedre aktive stoffer for bekjempelse av sykdommer som er kjennetegnet ved forstyrrelser av det serotoninerge systemet, særlig ved involvering av reseptorer som har høy affinitet til 5-hydroksytryptamin (5-HT^-type). De egner seg forbehandling av sykdommer i sentralnervesystemet, som angst, spennings- og depresjonstilstander, sentralnervøst betingede seksualdys-funksjoner og søvnforstyrrelser. Videre er de egnet for fjernelse av kognitive mangler, for forbedring av lære- og minnesydelser og for behandling av Alzheiroer's sykdom. Videre egner disse aktive stoffene seg også for modulering av det kardiovaskulaere systemet. De griper også inn i reguler-ingen av den cerebrale gjennomblødningen og utgjør således virkningsfulle midler for bekjempelse av migrene. Likeså kan forbindelsene anvendes for bekjempelse av smertetilstander. De egner seg også for bekjempelse av sykdommer i intestinal-trakten, som er kjennetegnet ved forstyrrelser av det serotoninerge systemet.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved intravenøs applikasjon å tilføre mengder på ca. 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,01 til 0,5 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater, og ved oral applikasjon oppgår doserin-gen til ca. 0,01 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 0,10 mg/kg kroppsvekt.
På tross av dette kan det eventuelt være nødvendig, å avvike fra de nevnte mengdene, og dette i avhengighet av kroppsvekt henholdsvis tilførselsmåte, av individuelle forhold overfor medikamentet, rettes formuleringstype og tidspunktet henholdsvis intervallet, til hvilket tilførselen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den foran nevnte minstemengde, mens den nevnte øvre grensen 1 andre tilfeller må overskrides. Ved applikasjon av større mengder kan det anbefales å fordele denne i flere enkelttilførsler i løpet av dagen.
FREMSTILLINGSEKSEMPLER
Eksempel 1
2-dlpropylamlno-8-klor-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
700 mg (2,8 mmol) 2-dipropylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-naftalin ble oppløst i 2,5 ml vann og 1,14 ml (13,7 mmol) 37^-ig saltsyre. Dertil ble det ved en indre temperatur på 0°C dryppet en oppløsning av 195 mg natriumnitritt og 0,45 ml vann. Derefter ble oppløsningen omrørt efter 15 minutter ved 0°C.
I mellomtiden ble 396 mg (4 mmol) kobber(I )klorid oppløst i 1,6 ml vann, og oppløsningen avkjølt til 0°C. Til denne ble den ovenfor nevnte reaksjonsoppløsningen forsiktig tildryppet og det hele ble oppvarmet i 30 minutter til +95°C til nitrogenutviklingen var avsluttet.
Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med vandig kalium-hydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Den "organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og oppløsnings-midlet fraskilt. Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel. Som elueringsmiddel ble det anvendt diklormetan: metanol 20:2.
Utbytte: 74$ av det teoretiske (oljeaktig produkt).
Rf: 0,64
Basen kunne felles ut som hydroklorid fra en petroleter-oppløsning med eterisk HC1-oppløsning. Hydroklorldet var et sterkt hygroskop!sk, farveløst, krystallinsk produkt.
Eksempel 2
Fremgangsmåtevariant A:
2-dlpropylamino-8-bromo-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
Reaksjonen ble gjennomført ved anvendelse av kobber(I )bromid og 47^-ig bromhydrogensyre analogt med reaksjonen for 2-dipropylamino-8-kloro-l,2,3,4-tetrahydronaftal in (eksempel
D-
Utbytte: 32^ av det teoretiske (oljeaktig produkt).
Rf: 0,73 (dlklormetan/metanol 20:2)
Basen kunne felles ut som hydroklorid fra en petroleter-oppløsning med en eterisk HC1-oppløsning. Hydrokloridet var et sterkt hygroskop!sk, farveløst, krystallinsk produkt.
Fremgangsmåtevariant B:
1. 8-brom-2-tetralon
83,5 g aluminiumklorid (0,63 mmol) ble tilsatt til 1,8 1 metylenklorid ved 0 +5°C. 105 g (0,49 mol) 2-bromfenyl-eddlksyreklorid (oppløst i 200 ml metylenklorid) ble tildryppet ved 0 +5°C i løpet av 30 minutter. Efter 30 minutters efteromrøring ved 0 +5°C ble 50 g etylen innledet slik, at reaksjonstemperaturen ikke oversteg +10°C. Blandingen ble efteromrørt ytterligere i 2 timer ved 20 +25°C. Aluminlumkomplekset ble ødelagt ved
forsiktig tilsetning av 500 ml isvann, fasene ble separert og den vandige fasen ekstrahert med 250 ml metylenklorid. Fra den tørkede metylenkloridfasen ble tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 109 g som gul olje (GC-innhold 97%) og anvendt videre uten ytterligere rensing.
2. 8-brom-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
a) Enamlnsyntese: 385 g (1,71 mol) 8-brom-2-tetralon og 165 g propylamin (2,8 mol) ble omrørt i 700 ml benzen i nærvær
av 1,5 g ionebytteharpiks Amberlyst 15 på en -vann-utskiller 1 2 timer under tilbakeløp. Ionebytteharpiksen ble frafiltrert og filtratet dampet inn under redusert trykk. Den gjenværende rest (437 g) ble anvendt som råprodukt i den reduktive alkyleringen.
b) Reduktiv alkylerin<g>: 437 g rått enamin (a) ble tilsatt ved 0 +5°C til 3 1 propionsyre. Ved 0 +10°C ble 310 g
natriumborhydrid tilsatt porsjonsvis. Efter avsluttet tilsetning ble reaksjonstemperaturen langsomt øket til + 50°C og holdt i 2 timer der. Derefter ble reaksjonstemperaturen forhøyet til +120°C og holdt i 3 timer. Det avkjølte reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med 10 1 isvann og gjort svakt alkalisk ved tilsetning av natronlut (45%). Ved ekstrahering med kloroform og fraksjonert destillasjon ble det oppnådd 320 g av sluttproduktet (Kp 128-135°C, 0,07 mm) (GC 90%-ig).
Dersom reaksjonen avbrytes efter 2 timers efterrøring ved + 50° C og opparbeides som beskrevet, oppnås det sekundære aminet 8-brom-2-propylamino-tetrahydronaf tal in.
Eksempel 3
Fremgangsmåtevariant A:
2-dlpropylamlno-8-cyano-l,2,3,4-tetrahydronaftalln
Under nitrogen ble 6,0 g (24 mmol) 2-dipropylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalln oppløst 1 36 g (120 mmol) 33%-ig svovelsyre. Derefter ble en oppløsning av 1,7 g (24 mmol) natriumni tritt i 5 ml vann tildryppet ved 0 til maksimalt + 5°C. Derefter ble reaksjonsoppløsningen omrørt i ytterligere 30 minutter ved samme temperatur og så dryppet til en oppløsning av 2,9 g (32 mmol) kobber (I )cyanld, 8,7 g (177 mmol) natriumcyanid og 39 ml vann som er oppvarmet til +50°C. Satsen ble derefter omrørt ytterligere i 1 time ved 50°C, til nitrogenutviklingen var avsluttet.
Derefter ble satsen rørt ut i 500 ml isvann og blandingen innstilt på pH 10 med 2 N natronlut. Derefter ble blandingen ekstrahert med diklormetan og den organiske fasen vasket nøytral med vann. Oppløsningen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet destillert av. Resten ble renset med søylekromatografi på silikagel. Som elueringsmiddel ble det anvendt toluen:metanol 85:15.
Utbytte: 48% av det teoretiske (olje)
Rf: 0,63 (toluen:metanol 83:17)
Fremgangsmåtevariant B:
152 g 8-brom-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in (eksempel 2) (0,49 mmol) og 66 g kobber(I )cyanid ble omrørt i 450 ml dimetylformamid i 6 timer ved 150°C. Den avkjølte reaksjonssatsen ble tilsatt, til en blanding av 150 ml etylendiamin og 450 ml H2O og omrørt i 1 time ved romtempera
tur. Det urene produkt som ble oppnådd ved ekstrahering med etylacetat, ble destillert fraksjonert. Produktet ble oppnådd som farvelas olje (Kp. 140-150°C, 0,1 mm) 1 et utbytte på 73 g (GC 95%).
Eksempel 4
2-dipropylamlno-8-(3-butyl-ureldo)-l,2,3,4-tetrahydronaftalln
0,7 g (2,8 mmol) 2-dipropylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-naftalin ble oppløst 1 3 ml toluen. Oppløsningen ble tilsatt 0,34 g (3,4 mmol) buty 1 isocyanat og renset i 17 timer ved romtemperatur.
Derefter ble oppløsningsmidlet destillert av under vakuum og resten renset ved søylekromatografi på silikagel. Som elueringsmiddel ble det anvendt etylacetat:metanol:trietylamin 20:1:0,1.
Utbytte: 51% av det teoretiske (oljeaktig substans)
Rf: 0,51
Efter oppløsning i petroleter kunne basen overføres til hydrokloridet ved tildrypping av eterisk HC1-oppløsning. Hydrokloridet var en farveløs, lett hygroskopisk, krystallinsk substans.
Eksempel 5
2-dipropylamlno-8-formamldo-l,2,3,4-tetrahydronaftalln
1,06 g (10,4 mmol) acetanhydrld og 0,48 g (10,4 mmol) maursyre ble forenet og oppvarmet i 3,5 timer til 50'C Efter avkjøling ble det tildryppet en oppløsning av 0,85 g (3,5 mmol) 2-dipropylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in og 5 ml maursyre og det hele ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur .
Derefter ble oppløsningsmidlet destillert av under vakuum og resten oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble så vasket med vandig kaliumhydrogenkarbonatoppløsning og tørket over natriumsulfat. Derefter ble oppløsningsmidlet destillert av.
Resten ble renset ved hjelp av søylekromatografi på aluminiumoksyd 90 (aluminiumoksyd fra fa. Merck, Aktivitåtstrinn II-III). Som elueringsmiddel ble det anvendt cykloheksan:metanol:tr i etyl amin 20:0,5:0,1.
Utbytte: 42% av det teoretiske (krystallinsk substans)
Rf: 0,62
Basen kan efter oppløsning i dietyleter overføres til hydrokloridet ved tildrypplng av en eterisk HCl-oppløsning. Hydrokloridet var en farveløs, sterkt hygroskopisk, krystallinsk substans.
Eksempel 6
2-dipropylamino-8-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
Under nitrogen hie 1,0 g (4 mmol) 2-dipropylamino-8-cyano-1,2,3 ,4-tetrahydronaftal in og 0,5 g (8 mmol) kaliumhydroksyd i 10 ml tert.butanol kokt i 6 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med 20 ml mettet natriumkloridoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og oppløs-ningsmidlet destillert av under vakuum. Resten ble krystallisert fra 10 ml di isopropyleter.
Utbytte: 56% av det teoretiske (beige pulver)
Smeltepunkt: 105-106°C
Rf: 0,25 (silikagel, diklormetan .-metanol 75:25 )
Eksempel 7
2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-8-karboksylsyre
Under nitrogen ble 256 mg (1 mmol) 2-dipropylamino-8-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaftal in, 132 g (2 mmol) kaliumhydroksyd og 36 mg (2 mmol) vann omrørt i 1 ml etylenglykol i 20 timer ved +150"C. Efter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med 6 ml vann og ekstrahert med diklormetan. Den vandige fasen ble så innstilt på pH 1-2 med 2,75 ml 1 N saltsyre og igjen ekstrahert med diklormetan..Derefter ble den vandige fasen innstilt på pH 5 med 25%-ig ammoniakkoppløsning. Derefter ble vannet destillert av under vakuum og resten tørket til konstant vekt ved +5CTC og 0,05 mbar vakuum. Så ble resten oppløst i absolutt tetrahydrofuran. Efter at de uløselige saltene var frafiltrert, ble oppløsningen befridd for oppløsningsmidler under vakuum. Reaksjonsproduktet ble. igjen som rest som en nesten farveløs olje.
Utbytte: 44% av det teoretiske
Rf. 0,69 (silikagel, diklormetan :metanol: 25%-ig ammoniakk--oppløsning 67:27:6 )
Eksempel 8
2-dipropylamino-8-etoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
300 mg (1,1 mmol) 2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-8-karboksylsyre ble omrørt i 30 ml absolutt etanol og 3 ml av en oppløsning av HC1 i dietyleter (190 mg/ml) ved romtemperatur, til reaksjonen var fullstendig. Derefter ble oppløs-ningsmidlet destillert av under vakuum og resten oppløst i 10 ml diklormetan. Oppløsningen ble vasket 1 gang med 0,1 K natronlut og 2 ganger med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så destillert av under vakuum. Reaksjonsproduktet ble Igjen som en nesten farveløs olje.
Utbytte: 64% av det teoretiske
Rf: 0,97 (silikagel, diklormetan:metanol:25%-ig ammoniakk-oppløsning 67:27:6)
Eksempel 9
2-dipropylamino-8-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
3,75 g (154,4 mmol) magnesiumpulver ble under argon tilsatt til 100 ml tørr tetrahydrofuran. Det ble tilsatt noen dråper jodetan og det ble så ved CC tildryppet en oppløsning av 31,9 g (103 mmol) 2-dipropylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydro-naftalin og 20 ml absolutt tørr tetrahydrofuran. Det ble efteromrørt i 3 timer ved +60°C. Så ble det avkjølt til romtemperatur og ved denne temperaturen ble det tildryppet 12,8 g (113,3 mmol) N-formylpiperidin. Det ble efteromrørt i 30 minutter ved romtemperatur og så hydrolysert med 3 N saltsyre. Derefter ble det innstilt på pH 12 og ekstrahert med etylacetat. Det ble kromatografert med cykloheksan:etyl - acetat:trietylamin: 80:19:1 gjennom silikagel 60, 63-200 pm.
Utbytte: 65,5% av det teoretiske (olje)
Rf: 0,342 (di isopropyleter:triety1 amin 99:1)
. Eksempel 10
2-dipropylamino-8-hydroksymetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftal in
15 mg (0,4 mmol) 1itiumaluminlumhydrid ble under nitrogen suspendert i 2 ml dietyleter. Til suspensjonen ble det forsiktig dryppet en oppløsning av 210 mg (0,7 mmol) 2-dipropylamino-8-etoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 1 ml dietyleter. Derefter ble det hele omrørt ytterligere i 5 timer ved romtemperatur.
Derefter ble det først dryppet til 5 mg (0,05 mmol) eddik-syreetylester, så 15 mg vann, derefter 20 mg 15%-ig natronlut og til slutt igjen 50 mg vann og derefter omrørt i 0,5 time. Så ble blandingen fortynnet med 3 ml dietyleter. Bunnfallet ble filtrert av og filtratet vasket med vann og befridd for oppløsningsmiddel. Den oljeaktige resten ble tørket under vakuum på 0,05 mbar og en temperatur på 50° C til konstant vekt.
Utbytte: 71% av det teoretiske
Rf: 0,28 (silikagel, toluen:metanol 85:15)
JEksempel 11
8-acetylamino-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
24 g (0,094 mol) 8-cyano-2-dipropylamlno-l,2,3,4-tetrahydro-naftalin ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran (absolutt). 4,5 g 1itiumaluminiumhydrid (0,12 mol) ble porsjonsvis tilsatt ved +20 +30°C. Efter 2 timers omrøring under tilbakeløp ble overskudd 1 itiumaluminiumhydrid ødelagt ved tilsetning av vann og natriumhydroksyd. Det utfelte, uorganiske faststoffet ble sugd av og vasket med 50 ml tetrahydrofuran. Det urene produkt (25 g) som ble Igjen efter tørking og inndamping av filtratet, ble oppløst 1 200 ml metylenklorid og tilsatt 10 g trietylamin. Efter tilsetning av 0,2 g dimetylaminopyridin som acyleringskatalysator ble 1 g acetanhydrid tildryppet ved +20 +25°C. Efter 12 timers efteromrøring ved +20 +25°C ble reaksjonsoppløsningen vasket med natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket og dampet Inn. Det oppnådde råproduktet (30 g) ble omkrystallisert fra heksan:etylacetat (10:1). Produktet ble Isolert som faststoff i et utbytte på 75% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 99-100'C
Eksempel 12
2-dipropylamino-8-aminometyl-l,2, 3,4-tetrahydronaftal in
10,6 g (35 mmol) 2-dipropylamino-8-acetamidometyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 100 ml etanol og 23,1 g (350 mmol) kaliumhydroksyd ble oppvarmet under nitrogen ved 90°C i 24 timer til lett tilbakeløp. Derefter ble blandingen innrørt i 1 liter isvann og blandingen ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av under vakuum. Det reaksjonsprodukt som ble igjen som rest, ble renset ved søylekromatografi på silikagel med metanol:trietylamin 95:5 som elueringsmiddel.
Utbytte: 59% av det teoretiske (olje)
Rf: 0,62
Eksempel 13
2-dipropylamino-8-aminometyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-hydroklorid
Forbindelsen fra eksempel 12 ble oppløst i eter. Ved tildrypping av eterisk HC1-oppløsning ble hydrokloridet utfelt, sugd av og tørket ved romtemperatur under vakuum.
Utbytte: 3,6 g
Smeltepunkt: 97-100°C
Eksempel 14
2-dipropylamlno-8-metylsulfonamldo-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-naftalin
1,6 g (6 mmol) 2-dipropylamino-8-aminometyl-l,2,3,4-tetra-hydronaf tal in hie under nitrogen oppløst i 16 ml diklormetan. Ved maksimalt +25° C ble så 0,7 g (6 mmol) metansulfonsyreklorid tildryppet. Derefter ble reaksjonsoppløsningen omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Derefter ble det tilsatt 16 ml vann. Blandingen ble innstilt på pH 10 med 1 N natronlut. Den organiske fasen ble separert og vasket med vann. Efter tørking over natriumsulfat ble oppløsningsmidlet destillert av under vakuum. Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel med diisopropyleter:isopropanol:trietylamin 65:70:5 som elueringsmiddel.
Utbytte: 76% av det teoretiske (olje)
Rf: 0,55
Eksempel 15
2-dipropylamino-8-butylsulfonamidometyl-l ,2,3,4-tetrahydro-naf tal in
1,6 g (6 mmol) 2-dlpropylamlno-8-amlnometyl-1,2,3,4-tetra-hydronaftalin ble under nitrogen oppløst i 16 ml diklormetan. Ved maksimalt +25°C ble så 0,9 g (6 mmol) butansulfonsyreklorid tildryppet. Derefter ble reaksjonsoppløsningen omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Så ble 16 ml vann tilsatt. Blandingen ble innstilt på pH 10 med 1 N natronlut. Den organiske fasen ble separert og vasket med vann. Efter tørking over natriumsulfat ble oppløsningsmidlet destillert av under vakuum. Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel med diIsopropyleter:trietylamin 99,5:0,5- som elueringsmiddel. En ytterligere rensing ble oppnådd, når basen ble løst i eter og overført til hydroklorid ved tildrypping av eterisk HC1-oppløsning. Efter tilsetning av vann og separering av den organiske fasen ble basen igjen frigjort ved tilsetning av natronlut og isolert ved ekstraher ing med eter.
Utbytte: 49% av det teoretiske (olje)
Rf: 0,10 (silikagel, diisopropyleter:trietylamin 99,5:0,5)
Eksempel 16
2-dipropylamino-8-etoksykarbonylamido-metyl-l ,2,3,4-tetra-hydronaf tal in
1,6 g (6 mmol) 2-dipropylamino-8-aminometyl-1,2,3 ,4-tetra-hydronaf tal ln ble under nitrogen oppløst i 16 ml dietyleter. Under avkjøling ble 0,58 ml klormaursyreetylester dryppet til ved maksimalt +5°C. Derefter ble blandingen omrørt i ytterligere 1 time ved +5"C og derefter innrørt i isvann. Den vandige fasen ble innstilt på pH 10 med 1 N natronlut og derefter ekstrahert med eter. Den således oppnådde, orga-
niske fasen ble vasket med vann og tørket over natrlumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av og den gjenværende rest ble renset ved søylekromatografi på silikagel. Som elueringsmiddel ble det anvendt diisopropyleter:trietylamin 99,5:0,5.
Rf: 0,20
Eksempel 17
2-dipropylamino-8-etoksykarbonylamido-metyl-l ,2,3,4-tetra-hydronaf tal in
Den frie basen av forbindelsen fra eksempel 16 ble efter oppløsning 1 diisopropyleter overført til hydroklorid med eterisk HC1-oppløsning. Det sterkt hygroskopiske hydrokloridet ble sugd av og tørket under vakuum.
Utbytte: 18% av det teoretiske.
Eksempel 18
2-dipropylamino-8-(3,3-dietylureido)metyl-l,2,3,4-tetrahydro-naf tal in
1,6 g (6 mmol) 2-dipropylamino-8-aminometyl-l,2,3,4-tetra-hydronaf tal in ble oppløst i 16 ml diklormetan under nitrogen. Ved maksimalt +25° C ble det så dryppet til 0,81 g (6 mmol) dietylkarbamidsyreklorid. Derefter ble blandingen omrørt i 26 timer ved romtemperatur. Så ble blandingen innrørt i 160 ml isvann. Blandingen ble innstilt på pH 9 med 1 N natronlut og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Derefter ble oppløsningsmidlet destillert av. Resten ble renset ved
søylekromatografi. Som elueringsmiddel ble det anvendt dlisopropyleter:isopropanol:trietylamin 80:19,5:0,5. Sluttproduktet lot seg krystallisere fra petroleter 30-50 og ble tørket ved +40°C under vakuum.
Utbytte: 64% av det teoretiske
Smeltepunkt: 86-87°C
Rf: 0,42
Eksempel 19 2-dipropylamino-8-ureidometyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
Under nitrogen ble 2,6 g (10 mmol) 2-dipropylamino-8-aminome-tyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalin oppløst i 22 ml 1 N saltsyre. Derefter ble det tildryppet en oppløsning av 0,81 g (10 mmol) kallumcyanat og 6 ml vann ved maksimalt +25°C og blandingen fikk reagere i 4 timer ved romtemperatur. Derefter ble 20 ml dietyleter tilsatt. Den vandige fasen ble separert og innstilt på pH 9 med 1 N natronlut. Det utfelte reaksjonsproduktet ble sugd av og tørket ved +40°C under vakuum. Ved omkrystal1 i sering fra metanol ble produktet renset.
Utbytte: 38% av det teoretiske
Smeltepunkt: 182,5-183,5°C
Rf: 0,55
Eksempel 20
2-dipropylamino-8-(3-metylureido)metyl-l,2,3,4-tetrahydro-naf tal ln
Under nitrogen hie 1,6 g (6 mmol) 2-dlpropylamino-8-amlnome-tyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalin oppløst i 16 ml toluen. Ved maksimalt +25°C hie 0,34 g (6 mmol) metyl isocyanat dryppet til. Derefter ble blandingen omrørt ytterligere i 1,5 timer ved romtemperatur. Derefter ble det utkrystallisert reaksjonsproduktet sugd av og tørket under vakuum ved +40°C.
Utbytte: 65% av det teoretiske
Rf: 0,45
Eksempel 21
2-dipropylamino-8-formamidometyl-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
Under nitrogen ble 2,04 ml (21,5 mmol) acetanhydrid og 0,86 ml (22,8 mmol) maursyre omrørt i 2 timer ved +60°C. Efter avkjøling til romtemperatur ble 2,6 g (10 mmol) 2-dipropyl-amlno-8-aminometyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalin dryppet til ved maksimalt +25°C. Efter 15 minutters efterreaksjon ble det tilsatt 5 ml eter. Derefter ble blandingen omrørt i ytterligere 18 timer ved romtemperatur og derefter fortynnet med 20 ml eter og 20 ml vann. Den vandige fasen ble innstilt på pH 9 med 1 N natronlut og ekstrahert med eter. Den således oppnådde, organiske fasen hie vasket med vann, tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet destillert av. Resten hie omkrystallisert fra petroleter 60:80.
Utbytte: 46% av det teoretiske
Smeltepunkt: 74,5-75,5'C
Eksempel 22
2-dipropy1 amino-8-(2-hydroksyetoksy)-l,2,3,4-tetrahydro-naf tal in-hy drok lor id
0,7 g (23 mmol) natriumhydrid (80% i paraffin) ble satt til 5 ml dietylenglykoldimetyleter. Ved +25°C ble det dryppet til en oppløsning av 4,9 g (20 mmol) 2-dipropopylamino-8-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftal in og 20 ml dietylenglykoldimetyleter. Det ble omrørt i 30 minutter ved +50°C. Efter avkjøling til +25°C ble det dryppet til 2,5 g (20 mmol) 2-brometanol. Det ble efteromrørt i 2 timer ved +100°C. Den avkjølte blandingen ble helt på vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og dampet inn. Ikke-omsatt utgangsmateriale ble fjernet ved kromatografi med kloroform over basisk aluminiumoksyd trinn I. Derefter ble det kromatografert på silikagel 60, 40-63 pm med di isopropyleter:etanol 3:2. Det ble oppnådd 700 mg av en seig olje. Oljen ble oppløst i eter og hydrokloridet utfelt med eterisk saltsyre. Det ble ekstrahert med vann og vasket ytterligere en gang med eter. Derefter ble det tilsatt metylenklorid og pH-verdien ble innstilt på 11 med ammoniakk. Den organiske fasen ble
separert, tørket med natriumsulfat og filtrert. Så ble hydrokloridet igjen utfelt med eterisk saltsyre. Det ble dampet inn til tørrhet og man oppnådde en glassaktig rest.
Utbytte: 6% av det teoretiske
Rf: 0,392 (diisopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 23
2-dipropylamino-8-karbamoylmetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
0,35 g (11 mmol) av en 80%-ig natriumhydrid-dispersjon i olje ble vasket med petroleter og så suspendert i diglym under nitrogen. Under lett avkjøling ble det ved +20-+25°C dryppet til en oppløsning av 2,50 g (10 mmol) 2-dipropylamino-8-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftal in og 5,9 ml diglym i løpet av 30 minutter. Derefter ble blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter og så oppvarmet i 15 minutter til 50°C. Derefter ble det porsjonsvis tilsatt 0,94 g (10 mmol) kloracetamid ved +20-+25°C. Så ble blandingen oppvarmet i 1 time til +135°C og efter avkjøling innrørt i 100 ml isvann. Bunnfallet ble sugd av og tørket ved +40°C under vakuum. Råsubstansen ble renset ved to gangers omkrystallisering fra isopropanol.
Utbytte: 50% av det teoretiske
Smeltepunkt: 132-132,5°C
Rf: 0,43 (silikagel; toluen:metanol 70:30)
Eksempel 24
2-dipropylamino-8-(2-aminoetoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
12,5 g (0,328 mol) 1 itiumaluminiumhydrid ble under nitrogen satt til 200 ml absolutt eter. Til denne ble det i små porsjoner satt en suspensjon av 25 g (0,082 mol) 2-dipropyl-amino-8-(karbonamldo-metoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 500 ml absolutt eter. Det ble omrørt i 4 timer ved +25°C og så forsiktig spaltet med vann. Det ble sugd av og resten eftervasket grundig tre ganger med eter. Eterfasen ble separert, tørket over natriumsulfat og så dampet inn til tørrhet. Det ble kromatografert på silikagel 60, 40-63 pm med isopropanol:trietylamin 95:5.
Utbytte: 73,6% av det teoretiske
Rf: 0,208
Eksempel 25
2-dipropylamino-8-(2-metansulfonamido-etoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in
1,45 g (5 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etoksy )-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in og 1,38 g (10 mmol) kal iumkarbonat ble
U 1
satt til 20 ml toluen. Det ble dryppet til 0,63 g (5,5 mmol) metansulfonsyreklorid, og efteromrørt i 3 timer ved romtemperatur. Så ble det filtrert av og dampet inn. Den oppnådde resten ble rørt ut med petroleter og sugd av. Det ble kromatografert med diisopropyl:etanol 3:2 på silikagel 60, 40-63 pm. Produktet ble omkrystallisert fra petroleter med aktivt kul1.
"Utbytte: 30% av det teoretiske
Smeltepunkt: 76°C
Eksempel 26
2-dipropylamino-8-(2-butansulfonamidoetoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
2,5 g (8,6 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in og 2,4 g (17,2 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 40 ml toluen. Det ble dryppet til 1,5 g (9,5 mmol) butansulfonsyreklorid, og så efteromrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Så ble det filtrert av og dampet inn. Det ble kromatografert med di isopropyleter:etanol 3:2 på silikagel 60, 40-63pm. Det ble omkrystallisert fra petroleter .
Utbytte: 27% av det teoretiske
Rf: 0,517
Eksempel 27
2-dl propyl am ino-8-( 2 -propionyl aml do-et ok sy )-l, 2, 3, 4-tetra-hydronaf talln
1,45 g (5 mmol) 2-dlpropylamino-8-(2-aminoetoksy )-l , 2 , 3 , 4-tetrahydronaftalln og 1,38 g (10 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 20 ml toluen. Det ble så dryppet til 0,5 g (5,5 mmol ) propionsyreklorid og derefter omrørt i 30 minutter under tilbakeløp. Så ble det filtrert av og dampet inn. Resten ble utrørt med n-heksan og sugd av.
Utbytte: 75% av det teoretiske
Smeltepunkt: 67-68°C
Eksempel 28
2-dipropylamino-8-(2-etoksykarbonylamido-etoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
1,45 g (5 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-aminoetoksy)-1,2,3,4 - tetrahydronaftal in og 1,38 g (10 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 20 ml toluen. Det ble så dryppet til 0,53 ml (5,5 mmol) klormaursyreetylester og det ble omrørt i ytterligere 20 minutter ved +25°C. Så ble det filtrert av og dampet inn.
Så fulgte kromatografi med dl 1sopropyleter:etanol 3:2 på silikagel 60, 40-63 pm.
Utbytte: 71,8% av det teoretiske
Rf: 0,492
Eksempel 29
2-dipropylamino-8-[2-(3,3-dletylureido)-etoksy]-l,2,3,4-tetrahydronaf talln
1,45 g (5 mmol) 2-dlpropylamino-8-(2-aminoetoksy )-l,2,3 , 4-tetrahydronaftal in og 1,38 g (10 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 20 ml toluen. Det ble så dryppet til 0,77 g (5,5 mmol) dietylkarbamidsyreklorid, og omrørt i 2 timer ved +100°C. Så ble det filtrert av og dampet inn. Det ble så kromatografert med di isopropyleter:etanol 3:2 på kiselgel 60, 40-63 pm.
Utbytte. 56,4% av det teoretiske
Rf: 0,408
Eksempel 30
•2-dipropylamino-8-ureidoetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
1,45 g (5 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-aminoetoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin ble oppløst i 10 ml vann og 10 ml IN saltsyre. Ved en temperatur på +60°C ble det så dryppet til en oppløsning av 4,1 g (50 mmol) kaliumcyanat og 20 ml vann. Det ble så omrørt i 3 timer ved +60°C, hvorved omsetningspro-duktet falt ut. Det ble sugd av og resten rørt ut varm med petroleter. Efter avkjøling ble det sugd av.
Utbytte: 83,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 107-108'C
Eksempel 31
2-dipropylamino-8-[2-( 3-me ty lur ei do )e tok sy] -1,2 , 3 ,4-tetra-hydronaf tal in
1,45 g (5 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-aminoetoksy )-1,2 , 3 , 4-tetrahydronaftal in ble satt til 20 ml toluen. Det ble katalysert med 3 dråper trietylamin og det ble så dryppet til 0,325 ml (5,5 mmol) mety1 isocyanat. Det ble efteromrørt i 1 time ved +25°C. Det ble dampet inn og den oppnådde resten ble rørt ut varm med diisopropyleter. Det ble avkjølt og sugd av.
Utbytte: 80,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 104-105°C
Eksempel 32
2-dipropylamino-8-[2-(3-butylureido )etoksy] -1,2,3,4-tetra-hydronaf tal ln
1,45 g (5 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amlnoetoksy)-l,2,3,4 - tetrahydronaftalln ble satt til 25 ml toluen. Det ble katalysert med 3 dråper trietylamin og så dryppet til 0,63 ml (5,5 mmol) butylisocyanat. Det ble efteromrørt i 2 timer ved romtemperatur. Det ble dampet inn til tørrhet og resten krystallisert fra petroleter:di isopropyleter.
Utbytte: 82% av det teoretiske
Smeltepunkt: 90-91°C
Eksempel 33
i2-di pr opyl amino-8-(2-formylamido-etoksy)-l,2,3,4-tetrahydro-naf tal in
1,02 ml (10,8 mmol) eddiksyreanhydrid og 0,86 ml (22,8 mmol) maursyre ble oppvarmet i 4 timer til +60°C. Så ble det avkjølt til romtemperatur og 1,45 g (5 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in dryppet til. Efter at den eksoterme reaksjonen var avsluttet, ble det
efteromrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Så ble etylacetat tilsatt og blandingen innstilt på pH 11 med 1 molar natronlut. Den vandige fasen ble ekstrahert enda en gang med etylacetat. De organiske faser ble forenet, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Resten ble omkrystallisert fra petroleter med aktivt kull.
Utbytte: 58,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 93" C
Eksempel 34
2-dipropyl am ino-8-[2-(N,N-dimetylaminosul fonyl)eteny1]-1,2,3,4-tetrahydronaftal in
1,23 g (10 mmol) metansulfonsyredimetylamid og 150 mg (1 mmol) benzyltrietylammoniumklorid ble kraftig omrørt med 20 ml 50%-ig natronlut i 20 ml metylenklorid ved romtemperatur i 15 minutter. Derefter ble det ved romtemperatur dryppet til en oppløsning av 7,8 g (30 mmol) 2-dipropylamino-8-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaftal in i 5 ml metylenklorid, og omrørt over natten. Så ble det fortynnet med mye vann og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og så dampet inn. Det ble kromatografert på kiselgel 60, 63-200 pm, med a) cykloheksan:etylacetat:trietylamin : 80:19:1 og b) cykloheksan:etylacetat:trietylamin : 50:49:1.
Utbytte: 50,7% av det teoretiske
Rf: 0,617 (diisopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 35
2-dipropylamlno-8-[2-(N,N-dimetylaminosulfonyl)etyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftal in
320 mg (8 mmol) litiumaluminiumhydrid ble tilsatt til 20 ml absolutt dietyleter under argon. Det ble så dryppet til en oppløsning av 1,46 g (4 mmol) 2-diisopropylamino-8-[2-(N,N-dimetylaminosulfonyl)etenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftal in i 10 ml absolutt dietyleter. Det ble efteromrørt i 2,5 timer under tilbakeløp. Det ble så spaltet forsiktig med vann, sugd av og resten vasket grundig med etylacetat. Så ble fasene separert og den organiske fasen tørket over natriumsulfat og så dampet inn. Det ble omkrystallisert fra isopropanol:vann, sugd av og tørket under høyvakuum ved +50"C.
Utbytte: 55,2% av det teoretiske
Bmeltepunkt: 84"C
Eksempel 36
2-dipropylamino-8-(2-nitro-etenyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
14 g (54 mmol) 2-dipropylamino-8-formyl-1,2,3,4-tetrahydro-naftalin, 14 ml nitrometan og 5,6 g (73 mmol) ammoniumacetat ble efteromrørt 1 56 ml iseddik i 2 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble pH-verdien innstilt på 12 med 5 molar natronlut og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og så dampet inn. Det ble kromatografert med diisopropyleter:trietylamin 99,5:0,5 på kiselgel 60, 63-200 pm.
Utbytte: 52,1% av det teoretiske
1- H-NMR (300 MHz, CDC13): protoner i ni troetylenresten:
S ■= 7,38 ppm; J - 15 Hz, 1H,
S - 8,25 ppm; J - 15 Hz, 1H
Eksempel 37
2- dipropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
820 mg (20,4 mmol) natriumborhydrat ble satt til 30 ml absolutt tetrahydrofuran ved 0'C under nitrogen. Ved denne temperatur ble det dryppet til 3,24 ml (25,8 mmol) bor-trifluorid-dietyleter-kompleks, og derefter omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Det ble så dryppet til en oppløsning av 1,3 g (4,3 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-nitro-etenyl )-l,2,3,4-tetrahydronaftalin og 10 ml absolutt tetrahydrofuran, og så omrørt i 5,5 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling til romtemperatur ble det forsiktig dryppet til 55 ml isvann og så surgjort med 55 ml IK saltsyre. Derefter ble det efteromrørt i 2 timer ved +80-+85°C. Den avkjølte, vandige fasen ble vasket to ganger med 35 ml eter, så Innstilt på pH 12 med 5 molar natronlut og produktet ekstrahert med metylenklorid. Det ble tørket over natriumsulfat og dampet inn. Derefter ble det kromatografert med isopropanol:trietylamin 95:5 på kiselgel 60, 40-63 pm.
Utbytte: 50,8% av det teoretiske
Rf: 0,192
Eksempel 38
2-dipropyl am ino-8-(2-met an su lf on am ido-e ty 1)-1,2,3,4-tetra-hydronaf tal in hydroklorid
1,2 g (4,4 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl )-l,2,3 ,4-tetrahydronaftalin og 1,21 g (8,8 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 20 ml metylenklorid. Ved 25°C ble det så dryppet til 550 mg (4,8 mmol) metansulfonsyreklorid. Det ble efteromrørt ved romtemperatur over natten. Så ble det filtrert av, vasket en gang med vann, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Det ble tilsatt dietyleter til resten, og tilsatt så mye metylenklorid at alt var oppløst, og hydrokloridet ble felt ut med eterisk saltsyre. Det ble sugd av og tørket ved 40°C under høyvakuum.
Utbytte: 56,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 212"C (spaltning)
Eksémpel 39
2-dipropy 1 am ino-8-(2-but an sulf on am ido-e ty 1)-1,2,3,4-tetra-hydronaf tal in
1,1 g (4 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin og 1,1 g (8 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 20 ml metylenklorid. Det ble så dryppet til 690 mg (4,4
mmol) butansulfonsyreklorid, og efteromrørt i 5,5 timer ved romtemperatur. Så ble 20 ml vann tilsatt og omrørt kraftig i 10 minutter. Fasene ble separert og den vandige fasen ekstrahert enda en gang med metylenklorid. De organiske fasene ble forenet, tørket over natriumsulfat og så dampet inn. Det ble kromatografert med etylacetat på kiselgel 60, 40-63 pm.
Utbytte: 72,9% av det teoretiske
Rf: 0,592 (di isopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 40
2-dipropylamino-8-[2-(p-klorbenzensulfonamido)etyl]-l,2,3,4-tetrahydronaftalln
1,1 g (4 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in ble satt til 2 ml 50%-ig kaliumkarbonat-oppløsning i 15 ml metylenklorid. Under kraftig omrøring ble det så dryppet til en oppløsning av 930 mg (4,4 mmol) p-klorbenzensulfonsyreklorid i 15 ml metylenklorid. Det ble efteromrørt i 1 time ved romtemperatur. Det ble tilsatt 20 ml vann og omrørt kraftig. Fasene ble separert og den vandige fasen ekstrahert enda en gang med metylenklorid. De organiske fasene ble forenet, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Det ble kromatografert med etylacetat på kiselgel 60, 40-63 pm.
Utbytte: 97,4% av det teoretiske
Rf: 0,650 (di isopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 41
2-dipropyl am ino-8-(2-etoksykarbonylami do-etyl)-1,2 , 3 , 4 - tetrahydronaftal in
1,1 g (4 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin og 1,1 g (8 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 20 ml metylenklorid. Ved +25'C ble det så dryppet til 0,45 ml (4,4 mmol) klormaursyreetylester og så omrørt ytterligere i 1 time ved romtemperatur. Så ble 20 ml vann tilsatt og omrørt kraftig i 10 minutter. Fasene ble separert og den vandige fasen ekstrahert enda en gang med metylenklorid. De organiske fasene ble forenet, tørket over natriumsulfat og så dampet inn. Det ble så oppløst i 30 ml 3N saltsyre, ekstrahert 3 ganger med dietyleter, innstilt igjen på pH 12 og produktet ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og dampet inn.
Utbytte: 85,8% av det teoretiske
Rf: 0,598 (di isopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 42
2-dipropylamino-8-(2 -benzyloksykarbonylamido-etyl )-l, 2 ,3 ,4-tetrahydronaftal in
3,5 g (12,75 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in og 3,5 g (25,5 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 50 ml metylenklorid. Ved 25°C ble det så dryppet til 4,7 ml (14 mmol) klormaursyrebenzylester (50% oppløsning i toluen) og omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Derefter ble det tilsatt 50 ml vann og omrørt kraftig i 10 minutter. Fasene ble separert og den vandige fasen ekstrahert enda en gang med metylenklorid. De organiske fasene ble forenet, tørket over natriumsulfat og så dampet inn. Det ble kromatografert med etylacetat på kiselgel 60, 40-63 pm.'
Utbytte: 92,1% av det teoretiske
Rf: 0,567 (di isopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 43
2-dipropylamino-8-(2-ureido-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
1,1 g (4 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-aminoetyl )-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in ble oppløst i 8 ml vann og 8 ml IK saltsyre og oppvarmet til +60°C. Ved denne temperaturen ble det dryppet til en oppløsning av 3,24 g (40 mmol) kaliumcyanat og 15 ml vann. Det ble efteromrørt i 1 time ved +60°C. Så ble det avkjølt og sugd av. Det ble omkrystallisert fra petroleter:diisopropyleter med aktivt kull.
Utbytte: 43,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 123-124°C
Eksempel 44
2-dlpropylamino-8-[2-(3-metylureldo)etyl]-1,2,3,4-tetrahydro-naf tal ln
1,3 g (4,7 mmol) 2-dipropylamlno-8-(2-amino-etyl )-l,2 ,3,4-tetrahydronaftal in hie satt til 20 ml toluen. Det hie katalysert med 3 dråper trietylamin og så tildryppet 0,31 ml (5,17 mmol) metyl isocyanat. Det hie omrørt over natten ved romtemperatur og så dampet inn. Derefter hie det kromatografert med di 1sopropyleter:etanol:tr 1etylamin på kiselgel 60, 40-63 jjm. Produktet ble rørt ut med petroleter og litt diisopropyleter og sugd av.
Utbytte: 21,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 70°C
Eksempel 45
2-dipropyl am ino-8-(2-for myl am ido-etyl)-l,2,3,4 - tetrahydro-naf tal in
1,02 ml (10,8 mmol) eddiksyreanhydrid og 0,86 ml (22,8 mmol) maursyre ble oppvarmet i 4 timer til +50-+60°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og det ble så dryppet til 1,4 g (5 mmol) 2-dlpropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naftalin mens temperaturen ble derved holdt under +40°C.
Derefter ble blandingen efteromrørt i 2 timer ved romtemperatur. pH-verdien ble så innstilt på 12 med 5 molar natronlut og blandingen ble så ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble tørket over natriumsulfat og så dampet inn. Det ble kromatografert med diisopropyleterretanol 3:2 på kiselgel 60, 40-63 pm.
Utbytte: 56,3% av det teoretiske
Rf: 0,242
(Alle DCer ble gjennomført på DC-aluf ol ler, kiselgel 60, F254 5 x 7,5 cm, elueringshøyde 6 cm).
Eksempel 46
2-dipropyl am ino-8 - [2 - ( N-metylaminosulf onyl )etenyl] -1,2,3,4-tetrahydronaf tal in
Denne forbindelse ble fremstilt i analogi med eksempel 34. Som startmaterlale ble det anvendt N-metyl-metan-sulfonamid.
Utbytte: 49,6% av det teoretiske
Rf: 0,383 (di isopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 47
2-dipropylamino-8-[2-(N-metylaminosulfonyl)etyl]-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
Denne forbindelse ble fremstilt i analogi med eksempel 34 ved reduksjon av forbindelsen fra eksempel 47 med litiumaluminiumhydrid.
Utbytte: 33% av det teoretiske
Rf: 0,492 (di isopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 48
2-dipropylamino-8-[2-(2-naftyl )sulfonami do-etyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftal in
961 mg (3,5 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in ble satt til 15 ml metylenklorid med 1,75 ml 50%-ig kaliumkarbonatoppløsnlng. Det ble dryppet til en oppløsning av 873 mg (3,85 mmol) naftalin-2-sulfonsyreklorid og 5 ml metylenklorid og det ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Så ble det fortynnet med vann og metylenklorid. Den organiske fasen ble separert, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Derefter ble det kromatografert med cykloheksan:etylacetat 1:1 på kiselgel 60, 40-63 pm.
Utbytte: 1,32 g = 81,2% av det teoretiske
Rf: 0,117 (cykloheksan:etylacetat 1:1)
Eksempel 49
2-di propylamino-8-[2-(3,4-dikl orfeny1)-sul fonami do-etyl] - 1,2 ,3 ,4-tetrahydronaftalin
500 mg (1,82 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin ble satt til 10 ml metylenklorid med 1 ml 50%-ig kaliumkarbonatoppløsnlng. Det ble dryppet til en oppløsning av 491 mg (2,0 mmol) 3,4-diklorbenzensulfonsyre-klorid og 5 ml metylenklorid og det ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Så ble det fortynnet med vann og metylenklorid. Den organiske fasen ble separert, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Derefter ble det kromatografert med cykloheksan:etylacetat 1:1 på kiselgel 60, 40-63 pm.
Utbytte: 3,82 mg -= 43,4% av det teoretiske
Rf: 0,121 (cykloheksan:etylacetat 1:1)
Eksempel 50
2-dlpropylamino-8-[2-N-(4-sakkarinyl)n-butylamino-etyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftal in hydroklorid
1,3 g (4,7 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl )-l, 2 , 3 ,4-tetrahydronaftal in og 1,38 g (10 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 10 ml dimetylf ormamid. Det ble dryppet til en oppløsning av 1,49 g (4,7 mmol) 4-N-sakkarinyl-n-butylbromid og 5 ml dimetylf ormamid og ble omrørt i 5 timer ved 80° C. Derefter ble blandingen helt på vann og ekstrahert med etylacetat. Så ble det kromatografert to ganger med etylacetat og en gang med cykloheksan:etylacetat:trietylamin 50:49:1 på kiselgel, 40-63 pm. Den seige oljen ble oppløst i eter, tilsatt eterisk saltsyre, dampet inn og tørket ved 50°C under høyvakuum.
Utbytte: 300 mg = 11,6% av det teoretiske
Rf: 0,612 (metanol:trietylamin 95:5)
FORSØKSEKSEMPLER
Eksempel 51
A.) Affinitet til S-HT^-reseptoren
I tabell 1 vises som eksempel den høye affiniteten for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen til 5-hydroksytryptamin-reseptorer av subtype 1. Ved de angitte verdiene dreier det seg om data, som ble oppnådd fra reseptorbindingsstudier med Kalbs-Hippocampus-membranpreparater. Som radioaktivt markert ligand ble det for dette anvendt <3>H-serotonin.
Sammenllgnlng
1 denne testmodellen viser de forbindelser som er
beskrevet i EP-A1-41 488 med R<1> - 0CH3, R<2> - R3 - nC3H7 og R<1> = OH, R2 = R3 - nC3H7, Kl-verdler på 3 henholdsvis 2 nmol/1.
B.) Undersøkelser av serotonin-agonistisk/-antagonistisk virkning.
Her undersøkes virkningen på den serotonin-forårsakede kontraksjonen av Arteria basilaris hos hunder [sammenl. Peroutka et al., "Brain Research", 259, 327 (1983)]
Claims (1)
- Analogi fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 8-substituerte 2-aminotetraliner med den generelle formel:derR<1> betyr halogen, cyano eller - en gruppe med formelen -NR4R5 , -COR6, -(CH2)a-X, -0-(CH2)a-X eller -CH=CH-XderR<4> og R<5> er like eller forskjellige og betyr hydrogen elleren gruppe med formelen -COR<7>,derR<7> betyr hydrogen, laverealkyl eller laverealkylamlno,R<6> betyr hydrogen, hydroksy, amino eller laverealkoksy, a betyr et helt tall 1 til 6, ogX betyr en gruppe med formelen -NR12R<13>, - COR<14>, S02<R15> eller -OR16,derR12 og R<13> er like eller forskjellige og betyr hydrogen elleren gruppe -COR14, -S02R<15> eller -(CH2 )4-NR12'R13',R<14> betyr hydrogen ellerlaverealkyl, dilaverealkyl, laverealkoksy ellerlaverealkylamlno,R<15> betyr laverealkyl, fenyl, halogenfenyl, naftyl,amino, laverealkylamlno eller dilaverealkylamino, R1<6> betyr hydrogen,R12' og R<13>' sammen med nitrogenatomet danner engruppe med formelen:R<2> og R<3> betyr laverealkylog salter derav,karakterisert ved at man: a) når det gjelder fremstilling av 8-halogen-aminotetraliner med den generelle formel:derY betyr halogen eller cyano,R<2> og R<3> betyr laverealkyl,enten [A] omsetter 8-aminotetraliner med den generelle formel:derR<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, med nitritter i inerte oppløsningsmidler i nærvær av syrer, og derefter omsetter de oppnådde diazonium-salter med kobbersalter med den generelle formel:derY har den ovenfor angitte betydning,eventuelt i nærvær av hjelpestoffer, og, når det gjelder fremstilling av saltene, omsetter med de tilsvarende syrer, eller at man [B] først omsetter tetraloner med den generelle formel:derR<18> betyr klor eller brom,med aminer med den generelle formel:derR<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av hjelpestoffer, og derefter reduserer mellomforbindelsene i inerte oppløsningsmidler, og så eventuelt bytter ut halogen mot cyano, og så eventuelt omsetter med de tilsvarende syrer for fremstilling av saltene, eller at man b) når det gjelder fremstilling av diaminoforbindelsene med den generelle formel:derZ betyr en gruppe med formelen -NR<4>R<5>,derR<4> og R<5> er like eller forskjellige og betyr hydrogen elleren gruppe med formelen -COR<7>',derR<7>' betyr hydrogen eller laverealkyl,R<2> betyr hydrogen eller laverealkyl, og R<3> betyr laverealkyl, hvorved dog Ri ikke betyr NH2 » når R<2> og R<3> betyr propyl, og salter derav,8-aminotetraliner med den generelle formel:derR<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,omsettes med et acyleringsmiddel med den generelle formel:derR1<9> betyr en gruppe med formelen -COR<7>, og V betyr halogen eller resten -OR<20>,derR 20 har den samme betydning som R<*9> og er lik eller forskjellig fra denne,i inerte oppløsningsmidler og eventuelt i nærvær av haser, og eventuelt omsetter de oppnådde produkter med de tilsvarende syrer for fremstilling av salter, eller at man c) for fremstilling av 8-ureido-aminotetraliner med den generelle formel:derR<2>Qg R<3> tøar cjen angitte betydning, og R<9> betyr hydrogen eller laverealkyl, og salter derav,omsetter 8-aminotetraliner med den generelle formel:derR<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,i inerte oppløsningsmidler i nærvær av baser, med isocyanater med den generelle formel:derR<9> har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt omsetter de oppnådde forbindelser med syrer for å oppnå de tilsvarende salter, eller at man d) for fremstilling av 8-acyl-aminotetraliner med den generelle formel:derR<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og R<6>' betyr hydroksy, amino eller laverealkyl, og salter derav,hydrolyserer 8-cyanotetraliner med den generelle formel:derR<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og forestrer de oppnådde karboksylsyrer for fremstilling av karboksylsyreestrene og omsetter de oppnådde forbindelser med de tilsvarende syrer for fremstilling av saltene, eller at man e) når det gjelder fremstilling av 8-formyl-aminotetraliner med den generelle formel:derR<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og deres salteromsetter 8-halogen-substituerte 2-aminotetraliner med den generelle formel:derR<2>Dg R<3> jjar £en ovenfor angitte betydning, og Hal betyr fluor, klor, brom eller jod og fortrinnsvis klor eller brom,i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av hjelpestoffer, med magnesium og formamider med den generelle formel:derR<2>1 og R<22> er like eller forskjellige og- betyr metyl, etyl, propyl, fenyl eller pyridyl, eller R<21> og R<22> sammen med nitrogenatomet danner en piperidin-ring, og for fremstilling av saltene,omsetter de oppnådde forbindelser med de tilsvarende syrer, eller at man f) når det gjelder fremstilling av 8-metylen-aminotetraliner med den generelle formel:derR<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og X betyr en gruppe -NR12R1<3>, -COR1<4>, -S02R<15> eller -OR<16 >derR<1>2, R13, R14, R15 og R<16> har den ovenfor angitte betydning,reduserer tetraliner med den generelle formel:derR<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og R<23> betyr en gruppe med formelen -COR<24> eller -CN,derR<24> betyr hydrogen, hydroksy, alkoksy eller amino,i inerte oppløsningsmidler, ogderefter eventuelt overfører funksjonelle grupper til andre funksjonelle grupper ved reduksjon, hydrolyse, oksydasjon eller omsetning med elektrofile reagenser, og, for fremstilling av saltene, eventuelt omsetter med de tilsvarende syrer, eller at man g) når det gjelder fremstilling av 8-alkylen-aminotetraliner med den generelle formel:derR<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og W betyr en gruppe med formelen -(CH2)a, -X eller -CH=CH-X,derX har den ovenfor angitte betydning oga' betyr et tall 2 til 6og salter derav,omsetter 8-formyl-aminotetraliner med den generelle f ormel:derR 2 og R<3> har den ovenfor angitte betydning,i inerte oppløsningsmidler i nærvær av baser med en forbindelse med den generelle formel:der X' har den for X angitte betydning eller betyr nitro, a' har den ovenfor angitte betydning ogeventuelt overfører funksjonelle grupper ved reduksjon, ogomsetter med tilsvarende syrer for fremstilling av saltene, eller at man h) når det gjelder fremstilling av 8-etylen-aminotetraliner med den generelle formel:derR<2>, R<3> og X har den ovenfor angitte betydning, og salter derav,omsetter 8-formyl-aminotetraliner med den generelle f ormel:derR<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler, med CH-sure forbindelser med den generelle formel:der X' har den for X angitte betydning, eller betyr nitro, ogeventuelt overfører funksjonelle grupper ved reduksjon, og eventuelt omsetter med de tilsvarende syrer for fremstilling av de tilsvarende salter, eller at man i) når det gjelder fremstilling av 8-alkoksy-aminotetralinermed den generelle formel:derR<2>, R<3> og X har den ovenfor angitte betydning, og salter derav,omsetter 8-hydroksy-aminotetraliner med formelen:derR<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, med forbindelser med formelen:derX og a har den ovenfor angitte betydning og Hal betyr halogen,i inerte oppløsningsmidler og eventuelt i nærvær av baser, og eventuelt, fremstiller de tilsvarende salter ved omsetning med de tilsvarende syrer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3643899 | 1986-12-22 | ||
DE19873719924 DE3719924A1 (de) | 1986-12-22 | 1987-06-15 | 8-substituierte 2-aminotetraline |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO875005D0 NO875005D0 (no) | 1987-12-01 |
NO875005L NO875005L (no) | 1988-06-23 |
NO167282B true NO167282B (no) | 1991-07-15 |
NO167282C NO167282C (no) | 1991-10-23 |
Family
ID=25850693
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO875005A NO167282C (no) | 1986-12-22 | 1987-12-01 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4873262A (no) |
EP (1) | EP0272534A3 (no) |
JP (1) | JP2596956B2 (no) |
KR (1) | KR880007432A (no) |
CN (1) | CN87101285A (no) |
AU (1) | AU613884B2 (no) |
DE (1) | DE3719924A1 (no) |
DK (1) | DK675787A (no) |
FI (1) | FI875598A (no) |
HU (1) | HUT46653A (no) |
IL (1) | IL84875A0 (no) |
NO (1) | NO167282C (no) |
NZ (1) | NZ222977A (no) |
PT (1) | PT86425B (no) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5177112A (en) * | 1983-01-03 | 1993-01-05 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins |
DE3718317A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte basische 2-aminotetraline |
EP0303546B1 (fr) * | 1987-08-12 | 1994-12-28 | Sanofi | Procédé pour la O-alkylation de N-(hydroxy)aralkylphényléthanolamines |
DE3809155A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole |
US5214156A (en) * | 1988-03-25 | 1993-05-25 | The Upjohn Company | Therapeutically useful tetralin derivatives |
CA1331191C (en) | 1988-03-25 | 1994-08-02 | Bengt Ronny Andersson | Therapeutically useful tetralin derivatives |
US5162375A (en) * | 1988-05-06 | 1992-11-10 | Beecham Group P.L.C. | Treatment of neuronal degeneration with 5HT1A agonists |
GB8810748D0 (en) * | 1988-05-06 | 1988-06-08 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Novel treatment |
US5225596A (en) * | 1989-01-09 | 1993-07-06 | The Upjohn Company | Halo substituted aminotetralins |
DK0452390T3 (da) * | 1989-01-09 | 1995-04-03 | Upjohn Co | Halogensubstituerede aminotetraliner |
ZA901277B (en) * | 1989-02-27 | 1991-10-30 | Lilly Co Eli | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes |
CA1335106C (en) * | 1989-02-27 | 1995-04-04 | John Mehnert Schaus | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes |
GB8907865D0 (en) * | 1989-04-07 | 1989-05-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Tetrahydroquinoline derivatives |
SE8901889D0 (sv) * | 1989-05-26 | 1989-05-26 | Astra Ab | Novel 8-substituted-2-aminotetralines |
US5545755A (en) * | 1989-05-31 | 1996-08-13 | The Upjohn Company | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives |
KR100195656B1 (ko) * | 1989-05-31 | 1999-06-15 | 로버트 에이.아미테이지 | 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체 |
DE3919624A1 (de) * | 1989-06-15 | 1990-12-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US5486611A (en) * | 1989-07-13 | 1996-01-23 | The Upjohn Company | Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives |
DK0482084T3 (da) * | 1989-07-13 | 1997-11-03 | Upjohn Co | (1,2N)- og (3,2N)-carbocyklisk-2-amino-tetralin-derivater. |
DE3924365A1 (de) * | 1989-07-22 | 1991-01-24 | Boehringer Ingelheim Kg | 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
WO1991009594A1 (en) * | 1989-12-28 | 1991-07-11 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
US5420151A (en) * | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
US5616610A (en) * | 1989-12-22 | 1997-04-01 | Astra Aktiebolag | (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans |
HUT57185A (en) * | 1990-03-21 | 1991-11-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing 8-sulfamil-methylen-2-amino-tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US5194439A (en) * | 1990-04-06 | 1993-03-16 | John Wyeth & Brother Limited | N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-N-substituted aminopyrido-fused cycloalkanes |
US5340838A (en) * | 1990-05-04 | 1994-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines |
US5258379A (en) * | 1990-05-04 | 1993-11-02 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines |
US5096908A (en) * | 1990-05-04 | 1992-03-17 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion |
ES2100211T3 (es) * | 1990-08-15 | 1997-06-16 | Lilly Co Eli | 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos, 3-aminocromanos y 3-aminotiocromanos sustituidos en el anillo. |
US5252586A (en) * | 1990-09-28 | 1993-10-12 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Ether derivatives of alkyl piperidines and pyrrolidines as antipsychotic agents |
ZA92767B (en) * | 1991-02-08 | 1993-08-03 | Lilly Co Eli | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes and 3-aminochromanes. |
ES2103374T3 (es) * | 1991-05-20 | 1997-09-16 | Upjohn Co | Derivados de carboxamido-(1,2n)-carbociclo-2-aminotetralina. |
JPH06507906A (ja) * | 1991-05-20 | 1994-09-08 | ジ・アップジョン・カンパニー | カルボキサミド−(3,2n)−カルボサイクリック−2−アミノテトラリン誘導体 |
CA2111957A1 (en) * | 1991-06-27 | 1993-01-07 | Richard A. Glennon | Sigma receptor ligands and the use thereof |
US5288749A (en) * | 1991-12-20 | 1994-02-22 | Abbott Laboratories | Tertiary and secondary amines as alpha-2 antagonists and serotonin uptake inhibitors |
FR2686339B1 (fr) * | 1992-01-22 | 1994-03-11 | Adir Cie | Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5194658A (en) * | 1992-03-02 | 1993-03-16 | The Dow Chemical Company | Process for making 2-amino-3-methyl-1-naphthalenecarbonitrile |
CA2166100A1 (en) * | 1993-06-23 | 1995-01-05 | Richard A. Glennon | Sigma receptor ligands and the use thereof |
GB9315566D0 (en) * | 1993-07-28 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
FR2711140B1 (fr) * | 1993-10-12 | 1996-01-05 | Sanofi Sa | 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
GB9420529D0 (en) * | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Pfizer Ltd | Indoles |
US6025355A (en) | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
EP0923542B1 (en) * | 1996-05-31 | 2003-08-20 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Aryl substituted cyclic amines as selective dopamine d3 ligands |
US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
US6756389B2 (en) | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
CA2288897A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Clint Duane Walker | Aminotetralins as 5-ht1d.alpha. agonists |
US6355674B1 (en) | 1997-04-30 | 2002-03-12 | Eli Lilly And Company | Aminotetralins as 5-HT1D α Agonists |
US20050032873A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Wyeth | 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives |
US20100006191A1 (en) * | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Brush Wellman, Inc. | HIGH STRENGTH Be/Cu ALLOYS WITH IMPROVED ELECTRICAL CONDUCTIVITY |
DE102010020553A1 (de) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung |
CA2879369C (en) | 2012-07-20 | 2020-09-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and use thereof |
EP2874993B1 (de) | 2012-07-20 | 2016-08-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung |
ES2965965T3 (es) * | 2017-08-25 | 2024-04-17 | Guangzhou Henovcom Bioscience Co Ltd | Profármaco de rasagilina de acción prolongada, método de preparación y uso del mismo |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2846691C2 (de) * | 1977-10-27 | 1983-11-10 | Torii & Co., Ltd., Tokyo | Amino- oder Guanidino-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoesäureester, Verfahren z u deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE2803582A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
SE8004002L (sv) * | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Arvidsson Folke Lars Erik | Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat |
ATE19621T1 (de) * | 1981-09-15 | 1986-05-15 | Ici Plc | Aminosubstituierte tetraline und verwandte homocyclische verbindungen. |
DE3371781D1 (de) * | 1982-09-07 | 1987-07-02 | Yoshitomi Pharmaceutical | 1,4-methano-2-benzazepine derivatives |
US4510157A (en) * | 1982-12-27 | 1985-04-09 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-benz(g)indol-8-amine derivatives |
ES2031855T3 (es) * | 1986-07-28 | 1993-01-01 | Whitby Research Incorporated | Un metodo para preparar una composicion para reducir la presion intraocular en mamiferos. |
DE3718317A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte basische 2-aminotetraline |
-
1987
- 1987-06-15 DE DE19873719924 patent/DE3719924A1/de not_active Withdrawn
- 1987-12-01 NO NO875005A patent/NO167282C/no unknown
- 1987-12-08 EP EP87118112A patent/EP0272534A3/de not_active Withdrawn
- 1987-12-15 US US07/132,372 patent/US4873262A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-16 HU HU875719A patent/HUT46653A/hu unknown
- 1987-12-18 NZ NZ222977A patent/NZ222977A/xx unknown
- 1987-12-18 FI FI875598A patent/FI875598A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-12-18 JP JP62319089A patent/JP2596956B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-18 IL IL84875A patent/IL84875A0/xx unknown
- 1987-12-21 DK DK675787A patent/DK675787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-21 PT PT86425A patent/PT86425B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 AU AU83029/87A patent/AU613884B2/en not_active Ceased
- 1987-12-22 CN CN198787101285A patent/CN87101285A/zh active Pending
- 1987-12-22 KR KR1019870014682A patent/KR880007432A/ko not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-05-22 US US07/354,950 patent/US4968679A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-07-13 US US07/553,294 patent/US5047422A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR880007432A (ko) | 1988-08-27 |
US4873262A (en) | 1989-10-10 |
NZ222977A (en) | 1990-07-26 |
DK675787D0 (da) | 1987-12-21 |
FI875598A0 (fi) | 1987-12-18 |
NO167282C (no) | 1991-10-23 |
NO875005D0 (no) | 1987-12-01 |
HUT46653A (en) | 1988-11-28 |
US5047422A (en) | 1991-09-10 |
DE3719924A1 (de) | 1988-06-30 |
PT86425A (en) | 1988-01-01 |
PT86425B (pt) | 1990-11-20 |
FI875598A (fi) | 1988-06-23 |
EP0272534A2 (de) | 1988-06-29 |
US4968679A (en) | 1990-11-06 |
NO875005L (no) | 1988-06-23 |
EP0272534A3 (de) | 1989-07-26 |
JP2596956B2 (ja) | 1997-04-02 |
AU8302987A (en) | 1988-06-30 |
CN87101285A (zh) | 1988-08-17 |
JPS63190857A (ja) | 1988-08-08 |
AU613884B2 (en) | 1991-08-15 |
IL84875A0 (en) | 1988-06-30 |
DK675787A (da) | 1988-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO167282B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner. | |
CA1152516A (en) | Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use | |
JP2564462B2 (ja) | 新規アリールアルキル(チオ)アミド化合物 | |
US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
NO166639B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte, basiske 2-aminotetraliner. | |
FI69066C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkylenaminopropaner samt deras fysiologiskt laempliga syraadditionssalter | |
NO177144B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk virksomme, substituerte aminometyltetraliner samt deres heterocykliske analoger | |
SI9210305A (en) | Indole derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
UA119269C2 (uk) | Спосіб одержання проміжних сполук в способі одержання заміщених 5-фтор-1н-піразолопіридинів | |
EP2970223B1 (en) | Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use | |
SK282725B6 (sk) | Arylom substituované cyklické amíny ako selektívne D3 ligandy dopamínu | |
JP2007528898A (ja) | オピオイド受容体拮抗物質 | |
JPS60255760A (ja) | 新規置換ビス‐(4‐アミノフエニル)‐スルホン | |
NO180195B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av heksahydroazepinderivater | |
NZ314498A (en) | Preparation of enantiomerically pure cycloalkano-indol- and azaindol- and pyrimido[1,2a]indol-carbocyclic acids and activated derivatives | |
KR910002564B1 (ko) | 헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
NO142218B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme aminderivater | |
CZ294957B6 (cs) | Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny | |
DK160093B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolderivater | |
KR100377782B1 (ko) | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 | |
HU202506B (en) | Process for producing benzoxazolone derivatives | |
NO173010B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt sulfonanilid | |
EP2181997A1 (en) | A process for the preparation of tadalafil | |
EP0294615B1 (en) | Cyclobutene-3,4-dione-intermediates and their use in the preparation of histamine h2-antagonists | |
NZ209479A (en) | Phenethylamine derivatives and pharmaceutical compositions |