PL92634B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indolin o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R, oznacza atom wodoru, chloru, bromu, nizsza grupe alkoksylowa, nitrowa, ami¬ nowa, acetamidowa lub dwumetyloaminowa, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksylowa lub nitrowa a R, razem z R2 oznaczaja grupe dwuoksymetylenowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylenowa, RA oznacza atom wodoru lub , grupe metylowa, R5 oznacza atom wodoru, chloru, grupe metoksylowa, metylowa lub trójfluoromety- lowa oraz dopuszczalnych pod wzgledem farma¬ ceutycznym soli addycyjnych z kwasem i ich amoniowych soli czwartorzedowych.Podstawione 3-[2-(4-fenylo-l-piperazynylo)-etylo|- indoliny otrzymuje sie jako materialy krystaliczne o charakterystycznych temperaturach wrzenia i widmach absorpcyjnych. Sa one, w stopniu dajacym sie oszacowac, * rozpuszczalne w wielu rozpusz- £zaln'kach organicznych takich, jak nizsze alko¬ hole - alifatyczne, aceton, octan etylu itp. a prze-., waznie nierozpuszczalne w wodzie. Zwiazki te sa organicznymi zasadami i dzieki temu moga two¬ rzyc polaczenia addycyjne z.kwasami^ i czwarto¬ rzedowe sole amoniowe z róznymi odczynnikami orga¬ nicznymi i nieorganicznymi dajacymi sole.Sole addycyjne z kwasami tworzy sie przez zmieszanie organicznej wolnej zasady z maksy-" malnie trzema równowaznikami kwasu w odpo¬ wiednim rczpuszczajniku obojetnym. Sole takie 2 daja nastepujace kwasy: siarkowy fosforowy, soi- ny, bromowodurowy, amidosulfonowy (N-tlL.SO;lil), cytrynowy, maleinowy, fumarowy, winowy, udo¬ wy, benzoesowa giikonowy, askorbinowy i kwasy wiazace.W podobny sposób czwartorzedowe sole amo¬ niowe, mozna otrzymac przez reakeje 'wolnych za¬ sad z róznymi estiarni organicznymi kwasów siar¬ kowego, chloi owcowodoi owego i a romatycznycii kwasów sulfonowych. Jako oiguniezne reagent.} do tworzenia czwartorzedowych soli amoniowych lepsze sa nizsze halogenki alkilowe. Jednakze rów¬ niez i inne reagenty oigamezne tworza czwarto¬ rzedowe sole amoniowe, a naleza do nich róznej klasy zwiazki, jak chlorek ben.ylu, chlorek iene tylu, bromek nai"t.ylometv]u, siarczan uvviiou*lylu. 'benzenosulfonian met low\ 7 i<;ii.icno.uifuiMa:i ,:i.v- lowy, chlorek allilu, bu inek metaihiu i bromek ki otylu. w Addycyjne solc kwasowe i czwanoizedowc ok- amoniowe podstawionych 3~|2 (I fenyio 1 pjpei<-i- zynyio)etylo|indohn sa zwykle cialami krystalicz¬ nymi wzglednie rozpuszczalnymi w wodzie, meta nolu i etanolu i wzglednie nierozpuszczalne w nie- polarnych rozpuszczalnikach organicznych takich, jak eler dwu ef\ Iowy, benzen, toluen itp., przy czym wolne zasady sa równowazne ich nietoksycz¬ nym solom addycyjnym z kwasem i czwartorze¬ dowym solem amnninwym. au Wedlug wynalazku, zwiazki o ogólnym wzorze 92 63492 634 1, w którym podstawniki maja wyzej podane zna¬ czenie otrzymuje sie przez redukcje zwiazku o ogólnym wzorze 13, w którym wszystkie podstaw¬ niki maja wyzej podane znaczenie.Redukcje te mozna prowadzic dobrze znanymi metodami stosujac redukcje chemiczna lub kata¬ lityczna. Redukcje katalityczna, szczególnie nada¬ jaca sie do redukcji wyjsciowych zwiazków indo¬ lu podanych wyzej, mozna przeprowadzac w roz¬ puszczalniku wyjsciowego zwiazku indolu w obec¬ nosci katalizatora metalicznego i gazowego wo¬ doru pod cisnieniem od atmosferycznego do pod¬ wyzszonego. Zwykle redukcje wygodnie jest pro¬ wadzic pod cisnieniem wodoru od 1 do okolo 4 atrti. W uwodornieniu katalitycznym tempera¬ tura nie ma specjalnego znaczenia, z tym, ze pre¬ ferowane sa temperatury od 0 do 50°C, a zwykle temperatura pokojowa, poniewaz daja one najlep¬ sze rezultaty.Katalizator metaliczny moze byc metalem za¬ sadowym takim jak chromit niklowy (NiCr204) albo chromit miedziowy lub moze byc metalem szlachetnym, takim jak doskonale rozdrobniona platyna, pallad lub rad. Korzystne jest stosowa¬ nie nowych katalizatorów na nosniku takim, jak doskonale rozdrobniony tlenek glinowy, aktywo¬ wany wegiel drzewny, ziemia okrzemkowa itd., w której to formie sa one powszechnie dostepne.Uwadarnianie przeprowadza sie az do momentu, kiedy zostanie zaadsorbowana pozadana ilosc ga¬ zowego wodoru. Rozpuszczalniki do reakcji kata¬ litycznej moga byc rozpuszczalnikami obojetnymi to jest nie zdolnymi do reagowania z materialem , wyjsciowym, produktem lub wodorem w warun¬ kach prowadzenia reakcji. Do tego celu moga byc stosowane rózne rozpuszczalniki, a niewielkie próby doswiadczalne pozwola wybrac taki roz¬ puszczalnik, który bedzie odpowiedni dla specy¬ ficznego indolowego zwiazku wyjsciowego.Przewaznie redukcje katalityczna mozna prze¬ prowadzac w takim rozpuszczalniku jak woda, nizsze alkohole alifatyczne np. 2-metoksyetano, 2-etoksyetanol, tetrahydrofuran, dioksan, dwume- tyloformamid itd.Zwykle korzystne jest dodanie silnego kwasu do rozpuszczalników obojetnych w warunkach re¬ akcji. Odpowiednimi do tego celu kwasami, sa kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fluoro- borowy itp. Obecnosc takiego kwasu w ukladzie redukcyjnym pozwala na ustalenie równowagi po¬ miedzy indolem i jego sola indoleninowa, jak to pokazano na schemacie 3, na którym w przedsta¬ wionych tam wzorach Rlt R2, R,, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a X~ oznacza jon o znaku ujemnym silnego kwasu np. Cl", Br~, S04—, NF4 idt. Redukcja najprawdopodobniej przebiega na soli indoliny i wraz z tym jak ta substancja ulega przeksztalceniu w indoline równowaga prze¬ suwa sie od indolu do indoIin'v.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie rózne chemiczne srodki redukujace. Do redukcji meta¬ lami w kwasie mineralnym stosuje sie np. cynk, cyne lub zelazo w kwasie solnym, a do redukcji parami metali np. takie pary jak miedz-cynk, cyna- rtec, amalgamat glinowy lub amalgamat magnezowy.Korzystna jest redukcja cyna i kwasem solnym.Jesli do redukcji chemicznej stosowane sa uklady wodne, to pozadane jest czasami wykorzystanie rozpuszczalników organicznych mieszajacych sie z woda, szczególnie gdy wyjsciowy zwiazek indolu miesza sie organicznie w mieszaninie reakcyjnej.Mieszalny z woda rozpuszczalnik nie zmienia biegu redukcji lecz jedynie wplywa na lepsza wydajnosc redukcji np. skrócenie czasu redukcji dzieki lep- io szemu kontaktowi reagentów. Stosuje sie tu mie¬ dzy innymi taki rozpuszczalnik jak dwumetylofor- mamid, dwumetoksyetan, metanol, etanol, diok¬ san tetrahydrofuran itp.Produkty odzyskuje sie z mieszaniny poreak- cyjnej w znany sposób. I tak na przyklad pro¬ dukty mozna wyizolowac z mieszanin reakcyjnych po katalitycznym uwodornieniu przez odsaczenie od katalizatora, wytracenie takim rozpuszczalni¬ kiem jak eter czy heksan, albo przez zatezenie *° zwykle pod zmniejszonym cisnieniem lub na dro¬ dze kombinacji obu tych metod. Przerobienie mieszanin reakcyjnych po redukcji chemicznej, celem otrzymania pozadanego produktu, mozna takze dokonac znanymi metodami takimi, jak wy ** tracanie, zatezanie, ekstrakcja rozpuszczalnikiem lub kombinacja tych metod. Po wyodrebnieniu produkt./ mozna oczyscic jedna ze znanych me¬ tod oczyszczania zwiazków indolu. Do metod tych naleza rekrystalizacja z róznych rozpusz- czalników i mieszanych ukladów rozpuszczalników, technika chromatograficzna, metoda podzialu w przeciwpradzie z których w zasadzie wszystkie* stosowane sa do tego celu.Niektóre podstawione 3-[2-(4-fenylo-l-piperazy- nylo)-etylo]indoli otrzymuje sie sposób przedsta wiony na schemacie 1, na którym w wystepuja cych tam wzorach R2, R3, R4, R5 i Y maja wyzej podane znaczenie, Rti oznacza wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa acetami- 40 dowa lub dwuoksymetylenowa przy polaczeniu z podstawnikiem ft2, a R7 oznacza chlor, brom, grupe metanosulfonowa lub p-toluenosulfonowa. Zgodnie z tym schematem w wyniku reakcji l-acylo-3 etanoloindoliny o wzorze 3 z trójchlorkiem lub 45 trójbromkiem fosforu otrzymuje sie odpowiednio -l-acylo-3-indolino-etylo chlorek lub bromek o wzorze, w którym R7- Cl lub Br.Alternatywnie, dzialajac na l-acylo-3-metanolo- indoline o wzorze 3 chlorkiem kwasu metanosul- so fonowego lub p-toluenosulfonowego w rozpuszczal¬ niku takim, jak pirydyna lub kolidyna otrzymuje sie ester sulfonowy o wzorze, w którym R7 -CH3S()3 lub p-CH3C6H4S03. Reakcja produktu posredniego o wzorze 4 i 4-fenylopiperazyna o wzorze 7, w 55 którym R4 i R^ maja wyzej podane znaczenie daje l-acylo-3-aminoetyl noindoline o wzorze 5.Reakcja ta przebiega lepiej w srodowisku obojet¬ nym takim, jak benzen, toluen, ksylen, dioksan itp. w temperaturze od 50—140°C, korzystnie w 60 temperaturze 100—-110°C. Konwersje l-acylo-3- aminoetylenoindoliny o wzorze 5 do podstawionych 3-[-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo]indolin o wzorze 6 mozna przeprowadzic za pomoca hydrolizy kwa¬ sowej lub zasadowej. Szczególnie uzyteczna jest 65 hydroliza kwasem mineralnym. Preferowane jest92 634 dzialanie na zwiazek o wzorze 5. wrzacym roztwo¬ rem 6N kwasu solnego w czasie od 1/5 do 1/2 godziny.Inne pochodne indolin otrzymuje sie zgodnie ze schematem 2, na którym w wystepujacych tam wzorach R2, R,, R* R9 i Y maja wyzej podane znaczenie. Zgodnie ze schematem reakcji, reduk¬ cja 1-acylo-5-nitroindolinoetyloaminy o wzorze 8 daje l-acylo-5-aminoindolinoetyloamine o wzorze 9. Redukcje te przeprowadza sie za pomoca me¬ talu w kwasie mineralnym lub katalitycznie, przy czym szczególnie korzystny jest proces ostatni.Metylowane zwiazki o wzorze 9 formaldehydem i kwasem mrówkowym, zgodnie z metoda Eschwe- ilera-Clarka daje l-acylo-5-dwumetyloamino po¬ chodne o Wzorze 10. Hydroliza pochodnych 1-acy- lowych o wzorach 1 i 10 kwasem mineralnym da¬ je odpowiednio 5-amino-indolinoetyloamine o. wzo¬ rze 11 i 5-dwumetyloaminowe pochodne o wzorze 12 Nowe, i-acylo-3-indolinoetanole o wzorze 5 slu¬ zace jako materialy wyjsciowe do otrzymywania podstawionych 3-[2-(4-fenylo-4-piperazynylo)etylo] indolin o wzorze 6 mozna otrzymac róznymi spo¬ sobami. W tych przypadkach, gdy we wzorze 3 R:l oznacza wodór odpowiedni l-acylo-3-indolinoetanol otrzymuje sie zgodnie ze schematem 4, na którym w wystepujacych tam wzorach R2, R„ i Y maja wyzej podane znaczenie a R8 oznacza nizszy alkil o 1—4 atomach wegla lub nizsze pochodne alkilo¬ we fenolu takie, jak benzyl, a-fenyloetyl i fi-fe- nyloetyl. Zgodnie z tym schematem, reakcja kon¬ densacji oksindolu o wzorze 15 z estrem szczawio¬ wym (takim jak szczawian dwumetylu, szczawian dwuizopropylu, szczawian dwubenzylu itd daje odpowiedni ester isotylidenowy o wzorze 16. Te ostatnia substancje mozna przeksztalcic w rózny sposób w l-acylo-3-indolinoetanole o wzorze 22, Redukcja Clemensena estru isotylidenowego o wzorze 16 daje ester kwasu oksyindolilooctowego o wzorze 17. Redukcja dwuboranem zwiazku o wzorze 17 daje indolinoetanol o wzorze 19. Alter¬ natywnie ester isotylidenowy o wzorze 16 mozna przeksztalcic bezposrednio w indolinoetanol o wzo¬ rze 19 przez redukcje nadmiarem dwuboranu. Gdy grupa estryfikacyjna jest benzylem, uwodornienie katalityczne estru isotylidynpwego o wzorze 16 stosujac katalizator palladowy na weglu, prowadzi do kwasu oksyindoiliooctowego o wzorze 18. Te ostatnia substancje mozna przeprowadzic w in- dolinoetanole o wzorze 19. W ten sposób trakto¬ wanie zwiazku o wzorze 17 chloromrówczanem nizszego alkilu daje mieszany bezwodnik weglo¬ wy.Redukcja bezwodnika weglanowego borowodor¬ kiem sodowym daje oksyindoliloetanol o wzorze . Dzialanie na zwiazek o wzorze 20 dwuboranem, daje w wyniku indolinoetanol o wzorze 19. Kon¬ wersje zwiazku o wzorze 18 w pozyteczne 1-acylo- -3-indolinoetanole o wzorze 21, mozna przepro¬ wadzic w dwojaki sposób. Dzialanie na zwiazek o wzorze 19 halogenkiem kwasowym (XCI lub YBr) lub bezwodnikiem kwasowym (Y,0) w wa¬ runkach Schotten-Baumana prowadzi bezposred¬ nio do l-acylo-3-indolinoetanoli o wzorze 22. Al¬ ternatywnie, dzialanie na indolinoetanol o wzorze 19 halogenkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym w pirydynie daje O.N-dwuacylowa po¬ chodna o wzorze 21.Szczególnie pozyteczny do deacylacji pr/.y tle¬ nie jest metanolan sodowy w metanolu. Mozna takze do tego celu .stosowac roztwory amoniaku lub trÓjetyloaminy w metanolu. Inne 1-acyloin- colinoetanole mozna otrzymac ze znanych kwa- sów l-acetylo-3-indolinooctowych o wzorze 23 zgodnie ze schematem 5t na którym w wystepuja¬ cych tam wzorach R9 oznacza atom chloru, bromu lub grupe nitrowa a R2 rna wyzej podane zna¬ czenie. W ten sposób kwasy l-acctylo-3-indolino- octowe o wzorze 23 reaguja z Odczynnikami elek- trofilowymi dajac pochodne o wzorze 24 podsta¬ wione w pozycji 5. Przykladami takich reagentów elekrofilowych sa chlor, brom i kwas azotowy.Reagenty te W reakcji ze zwiazkiem o wzorze ¦¦*• 23 daja odpowiednio: 5-chloro, 5-bromo i 5-nitio- pochodne o wzorze 24. Reakcje te prowadzi sie w kwasie octowym w temperaturze pokojowej.Kwasy l-acetylo-3-indolinooctowe o wzorach 23 i 24 mozna zredukowac otrzymujac odpowiednio -1-metyloindolinoetanole o wzorach 25 i 26. Do tych przeksztalcen szczególnie nadaje sie dwu- boran. Alternatywnie kwasy mozna przeksztalcac w mieszane bezwodniki weglowe w reakcji z chlo¬ romrówczanem nizszego alkilu. Dzialanie na te mieszane bezwodniki borowodorkiem sodowym daje l-acetylo-3-indolinoetanole o wzorach 25 i 26. l-acetylo-3-indolinoetanole o wzorze 25 moga takze sluzyc Jako prekursory alkoholi o wzorze 26.W ten sposób dzialajac na zwiazek o wzorze 25 i5 chlorem, bromem lub kwasem azotowym otrzy- muje sie odpowiednio 5-chloro-, 5-bromo i 5-nitro pochodne o wzorze 25. l-acetylo-5-nitro-3-indoli- noetanole o wzorze 26, W którym R9NOz sluza takze jako prekursory innych l-acetylo-3-iridoli- 40 noetanoli. W ten sposób uwodornianie w obecnosci metali szlachetnych jako katalizatorów prowadzi do odpowiednich 6-podstawionyeh l-aeetylo-5-ami- no-3-indolinoetanoli, które po aeetylowaniu daja odpowiednie pochodne 5-acetamidowe. *5 Inne wazne i-aeetylo-3-indolinoetanole otrzymuje sie jak na schemacie 6, na którym w wystepu¬ jacych tam wzorach Rltt oznacza nizsza grupe al- koksylowa a R3, RB i Y maja wyzej podane zna¬ czenie. W ten sposób redukcja estru kwasu 3-in- *• dolilooctowego o wzorze 27 daje odpowiedni ester kwasu 3-indolinooctowego o wzorze 28. Redukcje mozna prowadzic róznymi sposobami. Uzycie me¬ talicznej cyny 1 kwasu solnego jest szczególnie korzystne gdy ester kwasu 3-indolilooctowegó o w wzorze 27 posiada grupe metylowa w pozycji 2, poniewaz te warunki prowadza do duzego stopnia stereoselektywnosci.Inne sposoby dajace dobre wyniki przy kon¬ wersji zwiazku o wzorze 27 do zwiazku o wzorze ¦•° 28 to uwodornienie katalityczne w obecnosci me¬ tali szlachetnych jako katalizatorów w srodowisku obojetnym lub kwasnym. Odpowiednimi kataliza¬ torami sa platyna, pallad, 1 uten, itp. Jako roz¬ puszczalniki stosuje sie nizsze alkohole alifatyczne 6* i mieszaniny nizszych alkoholi alifatycznych7 92 634 8 t. kwasem solnym lub fluoroboiowym. Dzialanie na ester kwasu 3-indolinooctowego o wzorze 28 wodorkiem metalu takim, jak wodorek litowo- glinowy daje indolinoetanol o wzorze 29. Otrzy¬ many indolinoetanol o wzorze 29 mozna acylowac chlorkiem kwasowym (YC1) lub bezwodnikiem (Y^O) i otrzymac 1-acylowa pochodna o wzorze . Dzialanie na te 1-acylowa pochodna o wzorze kwasem azotowym w kwasie octowym daje l-acylo-6-nitro-3-indolinoetanol o wzorze 31.Na schemacie 7, na którym w wystepujacych tam wzorach Rn oznacza nizsza grupe alkoksy- lowa, R10 i Rn wziete razem oznaczaja grupe dwuoksymetylenowa a R3, R8, R10 i Y maja wyzej podane znaczenie przedstawiono redukcje estrów kwasu 3-indolilooctowego o wzorze 32 do odpo¬ wiednich estrów kwasu 3-indolinooctowego o wzo¬ rze 33 przeprowadza sie analogicznie jak redukcje zwiazku o wzorze 27 do zwiazku o wzorze 28.Redukcja estrów kwasu 3-indolinooctowego o wzo¬ rze 33 wodorkiem metalu takim, jak wodorek lito- wo-glinowy daje 3-indolinoetanole o wzorze 34.Ten ostatni zwiazek mozna przeksztalcic bezpo¬ srednio w pozyteczny l-acylo-3-indolinoetanol o wzorze 36 przez acylowanie w redakcji Schoten- Baumana odpowiednim halogenkiem acylowym.(YC1 lub YBr).Alternatywnie, dzialanie na zwiazek o wzorze 34 halogenkiem acylowym lub bezwodnikiem kwa¬ sowym w rozpuszczalniku takim, jak pirydyna, lutyna, kolidyna itp. daje pochodna 0,N-dwuacy- lowa o wzorze 35. Dzialanie na te pochodna o wzorze 35 metanolanem sodowym w metanolu daje wazny l-acylo-3-indolinoetanol o wzorze 36. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku gdy Rt i R2 oznaczaja wodór moga byc przeksztalcane znanymi metodami do odpowiednich halo-, nitro- i alkoksy- pochodnych. W ten sposób dzialajac na te zwiazki dymiacym kwasem azotowym powstaja odpowiednie pochodne nitrowe, które mozna zre¬ dukowac do odpowiednich aminozwiazków a te z kolei przeksztalcic w odpowiednie zwiazki hy- droksy przez dzialanie azotynem sodowym i potem siarczanem miedziowym. Grupe hydroksylowa za¬ mienia sie nastepnie w nizsza grupe alkoksylowa przez dzialanie siarczanem nizszych dwualkili.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku sa fizjologicznie aktywne na centralny uklad nerwowy i wykazuja duza aktywnosc jak ataraktyki w dawkach nietoksycz¬ nych. Pozyteczny test aktywnosci ataraktycznej polega na mierzeniu redukcji spontanicznej aktyw¬ nosci ruchowej u zwierzat za pomoca actophoto- metru (urzadzenie fotoelektryczne do ilosciowego mierzenia aktywnosci ruchowej). Grupie mysz po¬ dawano coraz weksze dawki zwiazków aktywnych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku i oce¬ niono zakres efektywnej dawki powodujacej znacz¬ na redukcje aktywnosci ruchowej (miara atarak- tywnosci) porównujac z myszami stanowiacymi grupe kontrolna.Zastosowanie zmniejszonej aktywnosci ruchowej jako miary aktywnosci ataraktycznej opisal W. D. Gray, A. C. Osterberg i C. E. Rauh, Archi- ves Internationales et de Therapic, Vol. 134, p. 198 (1961) i W. J. Kinnard i C. J. Carr, Journal of Pharmacology and Experimental Therepeuties, Vol. 121, p. 354 (1957). Dawka efektywna, która spowodowala 50V«-owe zmniejszenie aktywnosci ruchowej (MDDW) wyrazona w mg/kg wagi ciala pewnych typowych zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku podana jest w tablicy I.T a b 1 i c a 1 40 43 50 55 Zwiazek MDD 50 mg, kg Dwumaleinian 3-[2-(4-fenylo-l- piperazynylo)etylo]-indoliny Trójchlorowodorek 3-2{-[4-(o-meto- ksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo) in¬ doliny ,6-dwu-metoksy-2-metylo-3-{2-[4-fe- nylo-l-piperazynylo)etylo]indolina Dwufumaran 6,7-dwuwodoro-7-{2-[4- (o-metoksy-fenylo)-l-piperazynylo] etylo}-5H-l,3-dioksolo-4,5-f)indolu -metoksy-2-metylo-3-[2-(4-fenylo-l- piperazynylo)etylo]indolina -metoksy-2-metylo-3[2-(4-meto- ksyfenylo)-2-piperazynylo]etylo}indo- lina -metoksy-3-{2-[4-(o-metoksyfenylo- -!(-piperazynylo]etylo}-2-metylo-6- nitroindolina Dwuchlorowodorek 3-{2-[4-(c-meto- ksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo}-5- nitroindoliny Trójchlorowodorek 5,6-dwumetoksy- -3-{2-[-4-(o-metoksyfenylo)-l- piperazynylojetylo}-indoliny 13 7 0,2 1,1 12 19 Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Otrzymywanie 5,6-dwumetoksy- -2-metylo-3-(2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo)indo- liny.Mieszanine 5,53 g 5,6-dwumetoksy-2-metylo-3- -(2-(4-fenylo-l-piperazynylo-etylo)indolu, 25 ml eta¬ nolu, 25 ml 37°/o kwasu solnego i 12,5 g cyny ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia przez 18 godzin.Ciecz sklarowana nad osadem dekantuje sie z nad- ° miaru metalu do 400 ml 10*/o roztworu wodoro¬ tlenku sodowego. Otrzymana mieszanine przesacza sie a osad na saczku dobrze przemywa octanem etylu. Alkaliczny przesacz ekstrahuje sie octanem etylu i polaczone roztwory organiczne przemywa solanka, suszy nad siarczanem magnezu i odpa¬ rowuje otrzymujac olej, który krystalizuje po roz¬ tarciu z eterem. Staly produkt krystalizuje sie z mieszaniny aceton-heksan otrzymujac biale krysz¬ taly o temperaturze topnienia 108—110°C.Przyklad II. ¦ Otrzymywanie 5-benzyloksy- karbonylo-6,7-dwuhydro-6-2-(4-)o-metoksyfenylo (-l-piperazynylo)etylo -5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolu.Mieszanine 4,00 g 6- 2-(4- o-metoksyfenylo)-l- piperazynylo)etylo -5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolu, 400 mg tlenku platyny, 90 ml 37°/t roztworu kwasu sol¬ nego i 90 ml etanolu wytrzasa sie z wodorem pod92 634 9 10 usuwa sie z przesaczu. Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i wstawia do lodówki. Ochlodzenie powo¬ duje wypadniecie bialych krysztalów trójchluro- wodorku produktu o temperaturze topnienia 232—236°C (z rozkladem).Przyklad VII. Otrzymywanie 5-metoksy-2- metylo-3(2-)4-fenylo-l-piperazynylo)etylo indoliny.Stosujac procedure z przykladu I mieszanine cyny, 5-metoksy-2-metylo-3-(2-4-fenylo-l-piperazy- io nylo(-etylo)indolu, metanolu i 37*/t roztworu kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia. Produkt krysta¬ lizuje z mieszaniny eter-heptan w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 64—67°C, Przyklad VIII. Otrzymywanie 5-metoksy-3- 2-(4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo)etylo -2-me- tyloindoliny.W sposób opisany w przykladzie I redukcja -metoksy-3- 2-(4-)o-metoksyfenylo(-l-piperazyny- lo)etylo 2-metyloindolu cyna w kwasie solnym daje produkt, który po krystalizacji z mieszaniny eter- -heptan tworzy biale krysztaly o temperaturze topnienia 92—93°C.Przyklad IX. Otrzymywanie 3- 2-(4-)o-chlo- rofenylo(-l-piperazynylo)etylo -5-metoksy-2-mety- loindoliny.Stosujac procedure z przykladu I miesza sie mieszanine cyny etanolu, 37% roztworu kwasu solnego i 3- 2-4(-)o-chlorofenylo)-l-piperazynylo) etylo -5-metoksy-2-metyloindolu ogrzewajac do wrzenia przez 18 godzin. Produkt krystalizuje z mieszaniny eter-heptan w postaci bialych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 109—110°C. cisnieniem 2 atm przez 3 godziny. Katalizator usuwa sie przez odsaczenie i przesacz odparowuje.Pozostaly niebieski olej dzieli sie pomiedzy chlorek metylenu i wode. Faze wodna alkalizuje sie 10*/t roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roztwór organiczny przemy¬ wa sie woda i nasycona solanka, suszy i odparo¬ wuje otrzymujac olej. 1,5-gramowa czesc tego oleju miesza sie przez 2 godziny z 615 mg chlorku benzyloksykarbonylu i 370 mg wodorotlenku so¬ dowego w 5 ml wody. Produkt krystalizuje sie dwukrotnie z mieszaniny aceton-heksan otrzymu¬ jac biale krysztaly o temperaturze topnienia 106—109°C.Przyklad III. Otrzymywanie dwufumaranu 6,7-dwuhydro-6-2(4-)o-metoksyfenylo(-l-piperazy- nylo)etylo -5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolu.Mieszanine 700 mg 5-benzyloksykarbonylo-6,7- -dwuhydro-5- 2-(4-90-metoksyfenylo)-l-piperazy- nylo -5H-1,3, dioksolo(4,5-f)indolu i 100 mg 10°/o Pd na weglu w 50 ml etanolu wytrzasa sie pod cis¬ nieniem atmosferycznym z wodorem przez w przy¬ blizeniu 1 godzine. Mieszanine przesacza sie i prze¬ sacz odparowuje otrzymujac bezbarwny olej. 450 mg tego oleju i 265 mg kwasu fumarowego rozpuszcza sie w metanolu przez ogrzewanie. Po dodaniu eteru otrzymuje sie biale krysztaly o temperaturze topnienia 195—197°C.Przyklad IV. Otrzymywanie 3-(2-)4-fenylo- -l-piperazynylo(etylo)indoliny.Stosujac procedure jak w przykladzie XIV mie¬ szanine 3-(2-)4-fenylo-l-piperazynylo(etylo)indolu, 37^/t kwasu solnego, etanolu i cyny ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 22 godziny. 300 mg pozostalosci otrzymanej po usunieciu rozpuszczal¬ nika ekstrakcyjnego rozpuszcza sie w etanolu i traktuje 227 mg kwasu maleinowego* Ochlodzenie roztworu daje 413 mg dwumaleinianu w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 139—141°C.Przyklad V. Stosujac procedure z przykladu II mieszanine 3- 2-(4-)o-metoksyfenylo(-l-pipera- zynylo)etylo indolu, tlenku platyny, 37*/o-owego kwasu solnego i etanolu wytrzasa sie z wodorem az do stwierdzenia dalszego spadku cisnienia wo¬ doru. Mieszanine przesacza sie a pozostalosc po usunieciu rozpuszczalnika krystalizuje sie z eta¬ nolu otrzymujac trójchlorowodorek produktu w postaci bialych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 248—250°C.Przyklad VI. Otrzymywanie 6,7-dwuhycro- -7- 2-(3-metylo-4-)p-tolilo)-l-piperazynylo)etylo -5H-l,3-dioksolo<4,5-f)indolu.Stosujac procedure z przykladu II mieszanine 7- 2-(3-metylo-4-)p-tolilo(-l-piperazymylo)etylo -5H -l,3-dioksolo(4,5-f)indolu i tlenku platyny w eta¬ nolu i 379/e kwasie solnym wytrzasa sie z wodo¬ rem. Po przesaczeniu mieszaniny rozpuszczalnik PL PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in¬ dolin o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, chloru, bromu, nizsza grupe alkoksylowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa lub dwumetyloaminowa, R, oznacza atom wodoru, niz¬ sza grupe alkoksylowa lub nitrowa a R! i R2 wziete razem tworza grupe dwuoksymetylenowa, Rs oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R5 Oznacza atom wodoru, chloru, grupe metoksylowa, metylowa lub trójfluorometyIowa oraz dopuszczal¬ nych farmakologicznie soli addycyjnych z kwa¬ sami oraz czwartorzedowych soli amoniowych tego zwiazku, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 13, w którym R,, R2, R3, R4 i R8 maja wyzej podane znaczenie redukuje sie do zwiazku o wzorze 1.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie wodorem w obecnosci me¬ tali szlachetnych.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie cyna w kwasie solnym. 10 15 20 25 30 35 40 46 5092 634 CH2CH2-N N f\ R ^^ H WZÓR 1 CH2CH2-Z WZÓR 2 H- N N WZÓR 7 CH2CH2-OH R6 CH2CH2 " **J WZÓR 5 ,CH2CH2 N N -a. N l H WZÓR 6 Schemat 192 634 02N CH2CH2 N N ^ r\ I R3 WZÓR 8 H2N . ^ CH2CH, N N (/ \ XXX ^^' (CH3)2N N R i K3 WZÓR 9 ^CH2CH2 N N —^ % X M w V ¦» WZÓR 10 Schemat 2 H„N (WZOR 9) CH9CH9- N N— * H R. WZÓR 11 (CHJ9N 3'2" ^ N CH2CH2 N N -a R^ i "3 H WZÓR 12 Schemat 1 cd92 634 „XXX CH2CH2 N N M. ^R. I n3 H HX WZÓR 13 ;xti CH2CH2 N N r\ i R3 H WZÓR 14 Schemat 3 lx6 U; s OH I C-C02-R8 i H WZÓR 15 Rn ^ O H WZÓR 16 CH2C02H CH2CH2OH WZÓR 20 Schemat 4\n c:m (WZÓR 19) CH2CH20-Y R6 I Y CH2CH2OH ^ WZÓR 21 WZÓR 22 Schemat 4 cd. ^CHgCOgl-i Pg N I COCHT r» CH2C02H l\T I COCH, WZÓR 23 WZÓR 24 ^ c^ CH2CH2OH R9 I COCH, i CH2CH2OH COCH* WZÓR 25 WZÓR 26 Schemat 592 634 *AQ CH2CO2 "Q XXX f10 ó? CH2CC^R8 H WZÓR 27 IST I H WZÓR 28 MO ^ CH2CH2OH R10 c? N -R5 CH2CH2-OH Ni ^NRx i ° H WZÓR 30 WZÓR 29 CH2CH2OH Schemat 6 MO p\£.o^% r10 ¦^ !UL <^ -N ^ r WZÓR 32 CH2C02-R8 H WZÓR 33 CH2CHp-Y R1Q CH2CH2OH 11 Y WZÓR 35N H WZÓR 34 ^AAn^r CM2CH2OH WZÓR 36 Schemat 792 534 CH2CH2 N N P \ OCH, HN02 WZOR 37 02N ^- N I Ac CH2CH2N N f~\ OCH, WZÓR 38 Schemat 8 ^ N' l Ac I CH2CH2OH WZOR 39 Cl CH2CH2OH i WZÓR 40 Ac Schemat 9 cH3V--rCH2CH2" rc*H^6~N02~ kAN^CH3 WZÓR 41 ft_nH ^6-OMeO Schemat 10 PL PL PL PL PL