NO152786B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer Download PDFInfo
- Publication number
- NO152786B NO152786B NO801659A NO801659A NO152786B NO 152786 B NO152786 B NO 152786B NO 801659 A NO801659 A NO 801659A NO 801659 A NO801659 A NO 801659A NO 152786 B NO152786 B NO 152786B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- dibenzo
- imine
- approx
- treating
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 acyl imine Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims description 4
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRGCYZJVXLDMMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(11-methyldibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1(C)C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 KRGCYZJVXLDMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- SRAKKTAMBIWGQN-UHFFFAOYSA-N dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-imine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=N)C2=CC=CC=C21 SRAKKTAMBIWGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAWOLAINNGNEPL-UHFFFAOYSA-N (+-)-10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5,10-imine Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2C3=CC=CC=C3C1N2 SAWOLAINNGNEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- SNVTZAIYUGUKNI-UHFFFAOYSA-N dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-one Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 SNVTZAIYUGUKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av 10,ll-dihydro-5H-dibenzd-[a,d]-cyclohepten-5>10-iminér som er nyttige som anti-angstmidler, muskelav-spenhende midler, og ved behandling av ekstrapyramidale lidelser som i Parkinsons sykdom. Produktene ved den nye fremgangsmåte har den generelle formel:
hvor R betegner C1_5-alkyl, fortrinnsvis methyl.
Strukturelt beslektede forbindelser er kjent for å ha kvalitativt lignende anvendelser. Eksempelvis angår US patent 3 892 756 10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin og derivater derav, og US patent 4 064 139 angår 9,10-dihydro-anthracen-9,10-iminer og derivater derav. Dessuten er mange av forbindelsene som kan fremstilles ved foreliggende fremgangsmåte, angitt i US patentansøkning nr. 912 772.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved
at den omfatter følgende trinn, i rekkefølge:
(a) behandling av en forbindelse med formel II:
med gassformig ammoniakk i nærvær av titantetraklorid, (b) behandling av det dannede imin med formel III:
med toluensulfonylklorid i nærvær av en syreakseptor, (c) behandling av det dannede acylimin med formel IV:
hvor Ac er toluensulfonyl, med et organolithium med formelen RLi; (d) behandling av det dannede acylamid med formel V:
med syre eller base, fortrinnsvis med alkalimetallhydroxyd i et organisk løsningsmiddel ved en temperatur på 150-170°C, for å danne acyliminet med formel VI: (e) behandling av acyliminet med formel VI med en sterk syre eller sterk base, eller et reduksjonsmiddel.
Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen illustreres ved følgende reaksjonsskjema:
hvor R er som tidligere angitt, og Ac er toluehsulfonyl.
Det første trinn i den nye fremgangsmåte er dannelsen
av det uventet stabile imin (III) ved behandling av ketonet
(II) med gassformig ammoniakk i nærvær av titantetraklorid. Reaksjonen utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel hvori utgangsmaterialene er oppløselige, særlig et aromatisk oppløs-ningsmiddel som toluen, benzen eller lignende. Temperaturen er ikke kritisk og kan være ved ca. -10°C til ca. +50°C, fortrinnsvis mellom isbad- og værelsetemperatur. Tider fra 2
til ca. 10 timer kreves, vanligvis 3 til ca. 5 timer.
Det annet trinn omfatter acylering av det frie imin for å danne forbindelse IV ved å behandle forbindelse III med toluensulfonylklorid. Vanlige acyleringsbetingelser anvendes som å bringe de to reagenser i kontakt i et inert organisk oppløs-ningsmiddel i nærvær av en syreakseptor som en organisk base, særlig pyridin som også kan anvendes som oppløsningsmiddel, triethylamin eller en uorganisk base, særlig et alkalimetall-carbonat eller en alkalisk harpiks, eller lignende. Reaksjonstider og temperaturer på 1 til 6 timer ved ca. 0°C til ca. 50°C, særlig 2-4 timer ved isbadtemperatur til værelsetemperatur anvendes, skjønt forlengede reaksjonstider ikke er skadelige.
Det tredje trinn omfatter addisjon av RH over imin-dobbeltbindingen. Forbindelse IV behandles med et organolithium i et inert organisk oppløsningsmiddel, særlig en ether som diethylether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan eller lignende ved 0°C til ca. 50°C, fortrinnsvis værelsetemperatur,
i 0,5 - 4 timer, fortrinnsvis ca. 1-3 timer. Lengre omrør-ingstider er ikke skadelige.
Det fjerde trinn fører til dannelsen av imin-broen ved addisjon av acylamingruppen over den konjugerte dobbelt-binding. Ringslutningen kan utføres ved behandling med en base som et alkalimetallhydroxyd, særlig natrium- eller kaliumhydroxyd i et høytkokende oppløsningsmiddel av den etheriske type, som diglyme. Reaksjonstemperaturer og -tider på ca.
150 til ca. 170°C i ca. 24 til ca. 48 timer anvendes.
Det femte og siste trinn, dannelsen av forbindelse I, omfatter deacylering av imingruppen. Disse acylgrupper fjernes bekvemt ved syre- eller basehydrolyse ved 25° til ca. 150°C i 2 til 48 timer, fortrinnsvis 6 til ca. 24 timer. Sterke mineral-syrer som saltsyre, svovelsyre eller lignende anvendes og kan blandes med organiske syrer som eddiksyre eller lignende.
Den toluensulfonyl-beskyttende gruppe fjernes også
ved hydrogenolyse med et overskudd av natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminiumhydrid i et inert organisk oppløsningsmiddel som toluen ved ca. 15°C til ca. 50°C, fortrinnsvis ved 20°C
til ca. 30°C i 6-48 timer, fortrinnsvis ca. 12-24 timer.
Forbindelsene som kan fremstilles ved den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, er i stand til å gi angstlettelse uten å bevirke for stor sedering eller søvn ved et dosenivå på fra ca. 0,01 til ca. 50 mg pr. kg legemsvekt, fortrinnsvis ca. 0,5-10 mg/kg legemsvekt en til fire ganger daglig. Dessuten er de nyttige som muskelavspenningsmidler, antikonvulsive midler og ved behandling av ekstrapyramidale lidelser efter behov ved sammenlignbare dosenivåer. Det nøyaktige behandlings-nivå vil avhenge av sykdomshistorien hos dyret eller mennesket som behandles, og overlates den siste analyse av nøyaktig be-handlingsnivå innen de ovenfor angitte retningslinjer til legens bedømmelse.
Eksempel 5- methyl- lO, ll- dihydro- 5H- dibénzo-[ a, d]- cyclohepten- 5, 10- imin Trinn A: Fremstilling av 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepteir- 5- imin
Ammoniakkgass bobles langsomt i løpet av 30 minutter inn
i en isavkjølt, omrørt blanding av 25 g 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on og 10 ml titantetraklorid i 750 ml toluen. Kjølebadet fjernes, og omrøringen fortsettes mens blandingen oppvarmes til værelsetemperatur. Blandingen kokes så under tilbakeløp i 5,5 timer. Blandingen tilsettes til 1 liter mettet vandig natriumcarbonatoppløsning under omrøring. Toluenskiktet vaskes med 500 ml mettet natriumcarbonatoppløs-ning og 300 ml mettet natriumkloridoppløsning. Det opprinne-lige vandige skikt ekstraheres med 2 x 500 ml ethylacetat,
og de forenede ekstrakter vaskes med mettet natriumcarbonat og natriumklorid. Toluenfasen og ethylacetatekstraktene-forenes og tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes til
tørrhet.- Residuet ga ved triturering med petrolether 20,6 g 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-imin med smp. 60-62°C.
Trinn B; Fremstilling av 5-p-toluensulfonimino-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohepten
22,3 g p-toluensulfonylklorid tilsettes porsjonsvis til en isbadavkjølt, omrørt oppløsning av 24 g 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-imin i 300 ml pyridin. Isbadet fjernes og om-røringen fortsettes ved værelsetemperatur (ca. 20°C) over weekenden. 600 ml methylenklorid tilsettes, og blandingen ekstraheres med 3 x 500 ml IN saltsyre. Methylenkloridfasen tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet (39,2 g) omkrystalliseres ved oppløsning i 800 ml varm ethanol, filtrering, inndampning til 500 ml og avkjøling, hvorved man fikk 16,7 g 5-p-toluensulfonimino-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, som ved omkrystallisasjon fra ethanol har smelte-punkt 156,5-158,5°C.
Trinn C: Fremstilling av 5-methyl-5-p-toluensulfonamido-5H-dibenzo- [ a, d]- cyclohepten
En oppløsning av 5,0 g 5-p-toluensulfonimino-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten i 75 ml tørr tetrahydrofuran omrøres under nitrogen og behandles dråpevis med 30 ml 1,4M methyllithium i ether. Efter omrøring over natten ved værelsetemperatur under nitrogen tilsettes reaksjonsblandingen til
100 g/l vandig ammoniumklorid. Blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og mettet natrium-kloridoppløsning, filtreres, tørres over vannfritt natrium-sulf at og inndampes til tørrhet, hvorved man får 6,4 g produkt som efter omkrystallisasjon fra ethanol gir 2,8 g 5-methyl-5-p-toluensulfonamido-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, smp. 175-178°C.
Trinn D: Fremstilling av 5-methyl-12-p-toluensulfonyl-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5, 10- imin
En blanding av 1 g 5-methyl-5-p-toluensulfonamido-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten og 5 g kaliumhydroxyd-pellets
(86,1%) i 50 ml diglyme oppvarmes i et oljebad ved 160-170°C
i 42 timer. Blandingen tilsettes til 200 ml vann og nøytral-iseres (pH 7) med konsentrert saltsyre. Oppløsningen ekstraheres med 2 x 200 ml ether, og hvert av etherekstraktene til-bakevaskes med 3 x 100 ml vann. Etherekstraktene tørres hver for seg over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet hvorved man får 330 mg, hhv. 100 mg, produkt. Omkrystallisasjon fra ethanol og tørring gir 5-methyl-12-p-toluensulfonyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin, smp. 186,5-188,5°C.
Trinn E: Fremstilling av 5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohepteri- 5, 10- imiri
En blanding av 290 mg 5-methyl-12-p-toluensulfonyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin, 5 ml konsentrert saltsyre og 5 ml iseddik kokes under tilbakeløp over natten. Den klare oppløsning tilsettes til 100 ml vann, og 200 g/l vandig natriumhydroxyd tilsettes til pH 9. Blandingen ekstraheres med 3 x 100 ml methylenklorid. Ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørres over vannfritt natrium-sulf at og inndampes, hvorved man får 210 mg olje. Oljen opp-løses i aceton og behandles med 142 mg oxalsyre i aceton. Blandingen avkjøles, og bunnfallet oppsamles hvorved man får 100 mg 5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin med smp. 211-212°C.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I:hvor R er C^_g-alkyl, fortrinnsvis methyl,karakterisert ved at den omfatter følgende trinn, i rekkefølge: (a) behandling av en forbindelse med formel II:med gassformig ammoniakk i nærvær av titantetraklorid, (b) behandling av det dannede imin med formel III:med toluensulfonylklorid i nærvær av en syreakseptor, (c) behandling av det dannede acylimin med formel IV:hvor Ac er toluensulfonyl, med et organolithium med formelen RLi; (d) behandling av det dannede acylamid med formel V:med syre eller base, fortrinnsvis med alkalimetallhydroxyd i et organisk løsningsmiddel ved en temperatur på 150-170°C, for å danne acyliminet med formel VI: (e) behandling av acyliminet med formel VI med en sterk syre eller sterk base, eller et reduksjonsmiddel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/045,494 US4232158A (en) | 1979-06-04 | 1979-06-04 | 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801659L NO801659L (no) | 1980-12-05 |
| NO152786B true NO152786B (no) | 1985-08-12 |
| NO152786C NO152786C (no) | 1985-11-20 |
Family
ID=21938211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801659A NO152786C (no) | 1979-06-04 | 1980-06-03 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4232158A (no) |
| EP (1) | EP0019866B1 (no) |
| KR (1) | KR840000077B1 (no) |
| AR (1) | AR230282A1 (no) |
| AT (1) | ATE6651T1 (no) |
| CA (1) | CA1142516A (no) |
| DK (1) | DK238280A (no) |
| ES (1) | ES492115A0 (no) |
| FI (1) | FI64939C (no) |
| GR (1) | GR68427B (no) |
| HU (1) | HU181709B (no) |
| NO (1) | NO152786C (no) |
| PL (1) | PL124031B1 (no) |
| PT (1) | PT71305B (no) |
| SU (1) | SU1025328A3 (no) |
| YU (1) | YU147180A (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4477668A (en) * | 1982-04-07 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Process for 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine |
| NZ221626A (en) * | 1986-09-08 | 1989-11-28 | Merck & Co Inc | Dibenzo(a,d cycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5011834A (en) * | 1989-04-14 | 1991-04-30 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | PCP receptor ligands and the use thereof |
| US5688789A (en) * | 1989-04-14 | 1997-11-18 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | PCP receptor ligands and the use thereof |
| US5196415A (en) * | 1989-05-09 | 1993-03-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5,10-imines for treatment of epilepsy and cocaine addiction |
| US5831095A (en) * | 1995-09-26 | 1998-11-03 | Research Triangle Institute | Synthesis of 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imine |
| JP4737418B2 (ja) * | 2003-09-25 | 2011-08-03 | 塩野義製薬株式会社 | Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体 |
| BRPI0614944A2 (pt) * | 2005-08-19 | 2011-04-26 | Elan Pharm Inc | inibidores sulfonamido n-bicìclicos ponte de gama-secretase |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3542787A (en) * | 1968-06-25 | 1970-11-24 | American Home Prod | 10,11-dihydro-5,10-(iminomethano)-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-13-imine |
| US3597433A (en) * | 1968-08-19 | 1971-08-03 | Ayerst Mckenna & Harrison | 10,11 - dihydro - 5,10 - (iminomethano)-5h-dibenzo(a,d)cycloheptene and derivatives thereof |
| US3641038A (en) * | 1968-10-29 | 1972-02-08 | Ayerst Mckenna & Harrison | 10,11-dihydro - 10 5 - (iminomethano)-5h-dibenzo( ad)cyclohepten - 10 01acid addition salts the reofand process |
| NL7007464A (no) * | 1969-05-30 | 1970-12-02 | ||
| US3716541A (en) * | 1970-07-23 | 1973-02-13 | Ayerst Mckenna & Harrison | Substituted derivatives of 10,11-dihydro-5,10-(iminomethano)-5h-dibenzo, cycloheptenes and preparation thereof |
| BE794904A (fr) * | 1972-02-04 | 1973-08-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation |
| US4052508A (en) * | 1974-08-19 | 1977-10-04 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic dihydroanthracen imines |
| US4064139A (en) * | 1975-04-07 | 1977-12-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines |
| US4123546A (en) * | 1977-07-01 | 1978-10-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antidepressant compounds |
| NL191488C (nl) * | 1977-09-19 | 1995-08-04 | Merck & Co Inc | Op de 5-plaats gesubstitueerde 10,11-dihydro-5H-dibenzo£a,d|cyclohepteen-5,10-iminen en farmaceutische preparaten die deze bevatten. |
-
1979
- 1979-06-04 US US06/045,494 patent/US4232158A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-05-20 FI FI801622A patent/FI64939C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 AR AR281138A patent/AR230282A1/es active
- 1980-05-22 GR GR62025A patent/GR68427B/el unknown
- 1980-05-23 EP EP80102868A patent/EP0019866B1/en not_active Expired
- 1980-05-23 SU SU802925102A patent/SU1025328A3/ru active
- 1980-05-23 AT AT80102868T patent/ATE6651T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-25 PT PT71305A patent/PT71305B/pt unknown
- 1980-05-26 KR KR1019800002072A patent/KR840000077B1/ko active
- 1980-06-02 PL PL1980224699A patent/PL124031B1/pl unknown
- 1980-06-02 CA CA000353229A patent/CA1142516A/en not_active Expired
- 1980-06-03 NO NO801659A patent/NO152786C/no unknown
- 1980-06-03 YU YU01471/80A patent/YU147180A/xx unknown
- 1980-06-03 HU HU801391A patent/HU181709B/hu unknown
- 1980-06-03 DK DK238280A patent/DK238280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-06-03 ES ES492115A patent/ES492115A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL224699A1 (no) | 1981-05-08 |
| YU147180A (en) | 1983-04-30 |
| ATE6651T1 (de) | 1984-03-15 |
| EP0019866B1 (en) | 1984-03-14 |
| ES8105317A1 (es) | 1981-05-16 |
| EP0019866A1 (en) | 1980-12-10 |
| GR68427B (no) | 1981-12-30 |
| PT71305A (en) | 1980-06-01 |
| KR830002764A (ko) | 1983-05-30 |
| CA1142516A (en) | 1983-03-08 |
| AR230282A1 (es) | 1984-03-01 |
| FI64939C (fi) | 1984-02-10 |
| FI64939B (fi) | 1983-10-31 |
| PT71305B (en) | 1981-09-21 |
| ES492115A0 (es) | 1981-05-16 |
| PL124031B1 (en) | 1982-12-31 |
| KR840000077B1 (ko) | 1984-02-08 |
| SU1025328A3 (ru) | 1983-06-23 |
| FI801622A (fi) | 1980-12-05 |
| NO801659L (no) | 1980-12-05 |
| DK238280A (da) | 1980-12-05 |
| NO152786C (no) | 1985-11-20 |
| US4232158A (en) | 1980-11-04 |
| HU181709B (en) | 1983-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0011142B1 (de) | Pyrido (2,1-b) chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE69015541T2 (de) | Chinolinderivate, deren Herstellung und Verwendung. | |
| US3895028A (en) | Alpha-(2-phenylbenzothiazol-5-yl)propionic acid | |
| CH445511A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten | |
| NO152786B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer | |
| Robison et al. | The Rearrangement of Isoquinoline-N-Oxides. II. Observations with N-Hydroxyisocarbostyrils and Other Substituted Derivatives1 | |
| Richardson Jr | The Synthesis and Chemistry of Certain 2-Substituted 5, 6-Dihydroimidazo-,-oxazolo-, and-thiazolo [ij] quinolines | |
| US4161599A (en) | Process for the preparation of thieno(2,3-c)- and thieno(3,2-c)pyridines | |
| DE60104024T2 (de) | Verfahren zur herstellung von (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenethyl)piperazin-1-yl)methanon und dessen salzen | |
| US3743646A (en) | Amides of 3-(2-halophenyl-5-tetrazolyl)propionic acids | |
| NO120476B (no) | ||
| NO781051L (no) | Kinazolinderivater. | |
| DE1933599A1 (de) | Chinolinderivate | |
| EP0002512B1 (en) | Imino-bridged benzocycloheptapyridines, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| NO132725B (no) | ||
| NO144799B (no) | Anordning for aa fremstille slipemasse. | |
| Fuson et al. | The reaction of benzylmagnesium chloride with certain 2-methoxyquinolines | |
| US3300506A (en) | 1-indolyl substituted-2-pyridyl-ethanes | |
| DE1695176A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| SU656511A3 (ru) | Способ получени производных гексагидро-4-индолинола или их солей | |
| AU627609B2 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| DE2823712C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pleuromutilin-Derivaten | |
| DE1770177A1 (de) | Monoaryl-substituierte Oxazole | |
| JPS6139950B2 (no) | ||
| NO130400B (no) |