Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 10,11-dwuwodoro-5H-dwubenza[ayd]cyklohepte- noimin-5,10 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i Rl sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe o 1—5 atomach wegla, korzystnie rodniki metylowe lub etylowe, rodniki alkenylowe o 2—5 atomach wegla, korzystnie rodniki winylowe albo allilowe, rodniki fenyloalkilowe o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, korzystnie rodniki benzylowe, rodniki cykloheksylowe, albo tez rod¬ niki cykloalkiloalkilowe o 3—6 atomach wegla w rodniku cykloalkilowym i o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym i R* moze równiez oznaczac atom wodoru, a R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca.Zwiazki te sa uzyteczne jako srodki przeciwle- kowe, rozluzniajace miesnie oraz przy leczeniu za¬ burzen pozapiraitódalnych, takich jak choroba Parkinsona.Zwiazki o pokrewne} budowie sa znane i stoso¬ wane w celach podobnych do wyzej opisanych.Ifa przyklad, z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 892 75S znane sa pochodne 10f,Il-dwuwodoro- -5H- sie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 064139 ujaw¬ niono imlny ft,l§-dwirwodioroatttracenoimin3r-9,l(l i ich pochodne, zas sposób wytwarzania wielu zwiazków o wzorze 1 jest znany z oipisu patento¬ wego nr 112 g34. W procesie tym produktem wyj¬ sciowym jest lO-bromo-aH-dwtabenz^aiydlcyklopen^ 10 15 20 25 30 tenon-5 i caly proces obejmuje 7 etapów. Poza tym, stosowany w tym procesie produkt wyjscio¬ wy, jak podano w Chem. Ber. 84, 171—©79 (1951), trzeba wytwarzac z 5H^dwubenzoia,d]cyklohepteno- nu-5 droga dwuetapowego procesu, tak wiec fak¬ tycznie caly proces wytwarzania zwiazków o wzo^ rze 1 obejmuje lacznie 9 poszczególnych etapów, co oczywiscie jest niekorzystne.Wad tych nie ma sposób wedlug wynalazku.Obejmuje twarzanie zwiazków o wzorze 1 z dobra wydaj¬ noscia.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R* i R3 maja podane zmaczenie, trak¬ tuje sie gazowym amoniakiem w obecnosci cztero- cftlortou tytanu, otrzymana imine o wzdrze 3 w którym R1 i R3 maja wyzej podane znaczenie, trsrtctuje" sie srodkiem acylujajcym w obecnosci srod¬ ka wiaiacag© kwas i otrzymana acyloimine o wzo¬ rze 4, w którym R1 i R3 maja wyzej podasie zna¬ czenie, a Ac oznacza gtupa acylowa, poddaje sie reakcji * organicznym zwiajzkiem lita o wzorze R»Li, w którym R» ma wyzej podane znaczenie, po- czym wytwerzoey acyloamid o wzorze br w któ¬ rym R1, R*,R3 i Ac maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sia dzialaniu towaru albo- zasady i o- trzymana acyfeimine o wzorze G, w którym R*, R», R5 i Ac vmja wylej podasse znaczenie, traktwje sie mocaym kwasem* aH&o m»e**a zasada, alb© tez, ^ety 124 031124 031 Ac we wzorze 6 oznacza grupe . arylósulfonylowa, .., zwiazek o wzorze 6 traktuje sie mocnym kwasem albo srodkiem redukujacym.Przebieg tych reakcji przedstawia schemat poda¬ ny na rysunku. We wzorach wystepujacych w tym 5 schemacie R1, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, a Ac oznacza grupe acylowa, korzystnie grupe tozylowa, grupe benzenosulfonylowa, grupe alka- noilowa o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilo¬ wym, grupe benzoilowa lub grupe alkoksykarbo- 10 nylowa o 1—3 atomach wegla w rodniku alko- ksylowym.Pierwszym etapem tego procesu jest wytwarza¬ cnie nieoczekiwanie trwalej iminy o wzorze 3. Wy- j[ Hwarza -sie ja ilzjalajac na keton o wzorze 2 15 | gazowym amoniakiem w obecnosci czterochlorku j tytanu. Reakcje prowadzi sie w obojetnym roz- J pUszczalniki^ ^organicznym, w którym wyjsciowe Hagod^fety 3QiNPOgpuszczalne, zwlaszcza w rozpusz¬ czalniku aromatycznym, takim jak toluen, benzen 20 i podobne. Temperatura nie ma tu decydujacego znaczenia i mozna stosowac temperature od okolo —10°C do okolo 50°C, korzystnie od temperatury kapieli lodowej do temperatury pokojowej. Czas trwania reakcji wynosi od 2 do okolo 10 godzin, 25 zwykle okolo 5 godzin.Drugi etap procesu obejmuje acylowanie wolnej iminy i wytwarzanie zwiazku o wzorze 4. W tym celu, imine o wzorze 3 traktuje sie halogenkiem acylowym, takim jak chlorek tozylu, chlorek ben- 30 zenosulfonylu, chlorek nizszego alkanoilu o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, chlorek ben¬ zoilu albo chloromrówczan nizszego alkilu o 1—3 atomach w rodniku alkilowym. Reakcje prowadzi sie w zwyklych warunkach, stosowanych przy acy- *5 lowaniu, kontaktujac oba skladniki reakcji w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci srodka wiazacego (kwas, takiego jak organiczna zasada, zwlaszcza pirydyna, która moze tez sta¬ nowic rozpuszczalnik, albo trój etyloamina, lub tez *o takiego jak nieorganiczna zasada, zwlaszcza weglan metalu alkalicznego, albo w obecnosci alkalicznej zywicy lub podobnych srodków. Reakcja trwa 1—6 godzin" w temperaturze od okolo 0°C do okolo 50°C, zwlaszcza 2—4 godzin, jezeli stosuje sie tern- 45 perature od tej, która uzyskuje sie w kapieli lo¬ dowej, do temperatury pokojowej. Dluzszy czas trwania reakcji nie Jest jednak szkodliwy.Trzeci etap procesu polega na addycji zwiazku o wzorze R2H do w. miejscu podwójnego wiazania 50 iminowego w zwiazku o wzorze 4. Zwiazek ten traktuje sie organicznym zwiazkiem litu w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, zwlaszcza takim jak eter dwuetylowy, czterowodorofuran, l,2^dwumetoksy- etan i podobne, w temperaturze od 0°C do okolo 55 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w ciagu 0,5—4 godzin, zwlaszcza w ciagu okolo 1—3 godzin, ale dluzszy czas trwania reakcji nie jest szkodliwy dla jej przebiegu.W czwartym etapie procesu wytwarza sie mostek 60 iminowy droga addycji grupy acyloaminowej w imiejscu sprzezonego wiazania podwójnego. Te cy- klizacje mozna prowadzic traktujac zwiazek o wzorze 5 zasada, taka jak wodorotlenek metalu alkalicznego, zwlaszcza wodorotlenek sodowy lub 65 t- potasowy^ w: srodowisku eterowego rozpuszczalnika o wysokiej temperaturze wrzenia, np. takiego jak eter dwumetylowy glikolu dwuetylowego. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 150°C do okolo 170°C, w czasie od okolo 24 do okolo 48 godzin.Piaty i ostatni etap procesu wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie zwiazku o wzorze 1 przez odacylowanie grupy iminowej w zwiazku o wzo¬ rze 6. Grupy acylowe korzystnie usuwa sie droga kwasowej lub zasadowej hydrolizy w temperatu¬ rze 25 do okolo 150°C, w ciagu 2—48, korzystnie 6 do okolo 24 godzin. Stosuje sie w tym celu mocne kwasy mineralne, takie jak kwas solny, siar¬ kowy i podobne, przy czym mozna je mieszac z kwasami organicznymi, takimi jak kwas . octowy itp. Arylosulfonylowe grupy zabezpieczajace usuwa sie takze droga hydrogenolizy za pomoca nadmiaru wodorku bis(2-metoksyetoksy)-glinowego w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym, takim jak to¬ luen, w temperaturze od okolo 15°C do okolo 50°C, korzystnie od 20°C do okolo 30°C, w ciagu 6—43, zwlaszcza okolo 12—24 godzin.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga przynosic ulge w stanach lekowych bez nad¬ miernego uspokójania lub usypiania. W tym celu stosuje sie je w dawkach od okolo 0,01 do okolo 50 mg, a korzystnie okolo 0,5—10 img na 1 kg wagi ciala, podajac je 1—4 razy dziennie. Poza tym, stosowane w odpowiednich dawkach, sa one uzy¬ teczne jako srodki rozluzniajace miesnie, przeciw- drgawkowe i przy zaburzeniach ekstrapiramidal- nych. Wysokosc dawek zalezy od rodzaju schorze¬ nia zwierzecia lub czlowieka i dobór dawek w po¬ wyzszych granicach pozostawia sie lekarzowi.Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku maja korzystnie postac dawek jednostkowych, takich jak tabletki, pigulki, kapsulki, proszki albo preparaty ziarniste do poda¬ wania doustnego, wyjalowione roztwory lub zawie¬ siny do podawania pozajelitowego albo czopki do- odbytnicze. Preparaty te wytwarza sie znanymi sposobami.Przyklad. 5-metylo-10,ll-dwuwodoro-5H-dwu- benizo{a,d]cykloheptenoimino-5,10.(A). Wytwarzanie 5H-dwubenzo[a,d]cyklohepteno- iminy-5.Do chlodzonej lodem mieszaniny 25 g 5H-dwu- benzo[a,d]cykloheptenonu-5 i 10 ml czterochlorku tytanu w 750 ml toluenu wprowadza sie powoli przez belkotke, mieszajac, w ciagu 30 minut, ga¬ zowy amoniak, po czym usuwa sie kapiel chlo¬ dzaca i miesza, podczas gdy mieszanina ogrzewa sie do temperatury pokojowej. Nastepnie utrzymuje sie mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu .5,5 godziny, po czym wlewa, mie¬ szajac, do 1 litra nasyconego, wodnego roztworu weglanu sodowego. Warstwe toluenowa plucze sie 300 ml nasyconego roztworu weglanu sodowego i 300 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, a pierwotna warstwe wodna ekstrahuje sie 2 porcja¬ mi po 500 ml octanu etylowego. Polaczone wyciagi plucze sie nasyconym roztworem wodnym weglanu sodowego i chlorku sodowego, laczy sie z roztwo¬ rem toluenowym, suszy nad bezwodnym siarcza-124 031 nem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozciera sie z eterem naftowym, otrzymujac 20,6 g 5H-dwubenzo[a,d]cyikloheptoiminy-5 o temperaturze topnienia 60—62°C.(B). Wytwarzanie 5-p-toluenosulfonoimino-5H- -dwubenzo[[a,d]cykloheptenu.Do chlodzonego lodem roztworu 24 g 5H-dwu-* benzo{a,d]cyikloheptoiminy-5 w 300 ml pirydyny dodaje sie porcjami, mieszajac, 22,3 g chlorku p-toluenosulfonylu, po czym usuwa sie kapiel chlo¬ dzaca i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu okolo 2,5 dni. Nastepnie dodaje sie 600 ml chlorku metylenu i mieszanine ekstrahuje 3 porcjami po 500 ml In kwasu solnego. Roztwór w chlorku me¬ tylenu suszy sie nad Na2S04 i odparowuje do su¬ cha. Pozostalosc (39,2 g) przekrystalizowuje sie przez rozpuszczenie w 800 ml goracego etanolu, przesaczenie, odparowanie do objetosci 500 ml i ochlodzenie. Otrzymuje sie 16,7 g 5-p-toluenosulfo- noimino-5H-dwubenzo[a,d]cykloheptenu, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w tempera¬ turze 156,5—158,5°C. amido-5H-dwubenzoi[a,d]cykloheptenu.. Do roztworu 5,0 g 5-p-toluenosulfonoimino-5II- -dwubenzo[a,d]cyklopentenu w 75 ml bezwodnego czterowodorofuranu wkrapla sie mieszajac w atmo¬ sferze azotu 30 ml 1,4 m roztworu metylolitu w eterze, po czym miesza sie w ciagu nocy w poko¬ jowej temperaturze i w atmosferze azotu. Nastep¬ nie mieszanine wlewa sie do 100 ml wodnego roz¬ tworu chlorku amonowego o stezeniu 10% wa- gowo-objetosciowych i ekstrahuje octanem etylo¬ wym. Wyciag plucze sie woda i nasyconym roz¬ tworem wodnym chlorku sodowego, przesacza, su¬ szy nad Na2S04 i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 6,4 g produktu, z którego po przekrystalizowa¬ niu z etanolu otrzymuje sie 2,8 g 5-metylo-5-p- -toluenosulfonoamido-5H-dwubenzo[a,d]cykloheptanu o temperaturze topnienia 175—178°C.(D). Wytwarzanie 5-metylo-12-p-toluenosulfonylo- -5H^dwubenzo[a,d]cykloheptenoiminy-5,10.Mieszanine 1 g 5-metylo-5-p-toluenosulfonoamido- -5H^dwubenzo[a,d]cykloheptenu i 5 g wodorotlenku potasowego w postaci pastylek (86,1%) w 50 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetylowego utrzy¬ muje sie w temperaturze 160—170°C na lazni ole¬ jowej w ciagu 42 godzin, po czym otrzymana mie¬ szanine dodaje sie do 200 ml wody i zobojetnia stezonym kwasem solnym do wartosci pH 7.Otrzymany roztwór ekstrahuje sie 2 porcjami po 200 ml eteru i kazdy z wyciagów eterowych plucze sie 3 porcjami po 100 ml wody. Wyciagi eterowe suszy sie oddzielnie nad Na2S04, przesacza i od¬ parowuje do sucha, otrzymujac odpowiednio 330 mg i 100 mg produktu. Po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu i wysuszeniu otrzymuje sie 5nmetylo-12-p-to- luenosulfonylo-5H-dwubenzo [a,d] cyklopentenoiminy- -5,10 o temperaturze topnienia 186,5—188,5°C.(E). Wytwarzanie 5-metylo-10,lI-dwuwodoro-5H- -dwubenzo,[a,d]cykloheptenoiminy-5,10.Mieszanine 290 mg 5-metylo-12-p-toluenosulfony- lo-5H-dwubenzo[a,d]cykloheptenoiminy-5,10, 5 ml stezonego kwasu solnego i 5 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod 15 30 35 40 45 50 55 chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym otrzy¬ many klarowny roztwór wlewa sie do 100 ml. wody i za pomoca wodnego roztworu wodorotlen¬ ku sodowego o stezeniu 20% wagowo-objetoscio- wych doprowadza wartosc pH mieszaniny do 9.Nastepnie mieszanine ekstrahuje sie 3 porcjami po 100 ml chlorku metylenu, wyciagi plucze sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac 210 mg oleistej pozostalosci. Produkt ten rozpuszcza sie w acetonie, traktuje 142 g kwasu szczawiowego w acetonie, chlodzi i odsacza wydzielony osad, otrzymujac 100 mg 5-metylo-10;ll-dwuwodoro-5H- -dwubenzo[a,d]cykloheptenoiminy-5,10 o tempera¬ turze topnienia 211—212°C.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, ale stosujac zamiast 5H-dwuben- zo[a,d]cykloheptenonu-5 w ustepie (A) i zamiast metylolitu uzytego w ustepie (C) Ri-RS-SH-dwu- benzo[a,d]cykloheptenony-5 i organiczne zwiazki litu o wzorze R2Li, w którym R2 ma znaczenie podane w tablicy, otrzymuje sie zwiazki p wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 maja znaczenie podane rów¬ niez w tablicy. W odniesieniu do podstawnika R3 bedacego atomem chlorowca podano równiez jego pozycje.Tabela R1 CH3— n^C8H7 , CH2 = CH—CH2— Wzór 8 Wzór 7 Wzór 9 Wzór 10 Wzór 11 C2H5— CH3— H H 11 R3 3—Br 2—Br H H 6—Br H 7—Br H 2—F 3—F 3—Br 7—Br 3—F R2 CHg— n—CsH,— Wzór 7 *i C2Hs— CH2=CH—CH2— Wzór 10 Wzór 9 ' CH8— CH8— Wzór 11 CHj— CH8— CH3— 15 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 10,ll-dwuwodoro-5H-dwu- behzo[a,d]cyiklopentenoimin-5,10 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe o 1—5 atomach wegla, rodniki alkenylowe o 2—5 atomach wegla, rodniki fenyloalkilowe o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, rodniki cykloalkilowe o 3—6 atomacfr wegla albo rodniki cyikloalkiloalkilowe o 3—6 ato¬ mach wegla w rodniku cykloalkilowym i o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym i R1 moze równiez oznaczac atom wodoru, a R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R3 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie gazowym amoniakiem w obecnosci czterochlorku tytanu, otrzymana imine o wzorze 3, w którym R1 i R3 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie srodkiem acylujacym w obecnosci srodka wiazacego kwas i wytworzona124 031 acyloimine o wzorze 4, w którym R1 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a Ac oznacza grupe acy- lowa, poddaje sie reakcji z organicznym zwiazkiem litu o wzorze R2Li, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, po czym wytworzony acyloamid o wzo¬ rze 5, w którym R1, R2, R3 i Ac maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie dzialaniu kwasu albo zasady i otrzymana acyloimine o wzorze 6, w któ¬ rym R1, R2, R3 i Ac maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie mocnym kwasem albo mocna zasada, albo tez, gdy Ac we wzorze 6 oznacza grupe ary- losulfonylowa, zwiazek ten traktuje sie mocnym kwasem lub srodkiem redukujacym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylujac imine o wzorze 3 wprowadza sie jako grupe Ac grupe tosylowa.Wzór 7 (CH2- Wzór 8 Wzór 9 Wzór 10 R2 , NHAc Wzór 5 0H° NAc Wzór4 CH9- Wzór 11 Schemat WZGral Z-d 2 — 601/84 — 80 + 16 Cena 100 zl PL PL PL