HU181709B

HU181709B - Process for producing 10,11-dihydro-5h-diaenzo-bracket-a,d-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives

Info

Publication number: HU181709B
Application number: HU801391A
Authority: HU
Inventors: Kenneth L Shepard; Daniel G Brenner
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1979-06-04
Filing date: 1980-06-03
Publication date: 1983-11-28
Also published as: PL224699A1; YU147180A; ATE6651T1; EP0019866B1; ES8105317A1; EP0019866A1; GR68427B; PT71305A; KR830002764A; CA1142516A; AR230282A1; FI64939C; FI64939B; PT71305B; ES492115A0; PL124031B1; KR840000077B1; SU1025328A3; FI801622A; NO801659L

Description

A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5,10-injin-származékok - amelyek képletében

R² 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent ₅előállítására. Az I általános képletű vegyületek szorongásgátló, izomelemyesztő és extrapiramidális rendellenességek, például a Parkinson-kór elleni hatásúak;

Szerkezetileg rokon és kvalitative hasonló hatású vegyületek a szakirodalomból jól ismertek. Így például a 3 892 -756 számú amerikai egyesült álla- . mokbeli szabadalmi leírásban ismertetik a 10,11-dihidrQ-5H-dibenzo[a,d]cikÍoheptén-5,10-imint és szár-15 mazékait, míg a 4 064 139 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 9,10-dihidro-ántracén-9,10-imin-származékok kerülnek ismertetésre. A fentieken túlmenően a 912 772 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésünk- 20 ben számos, a találmány szerint új eljárással előállítható vegyületet ismertettünk, az itt leírt eljárás azonban összesen kilenc lépésből áll, így igen bonyolult.

A találmány szerinti új eljárás — amely összho- 25 zamban ugyan azonos nagyságrendű, mint a korábban ismertetett eljárás, de kilenc lépéssel szemben mindössze -öt lépésből áll - összefoglalóan. az A reakcióvázlattal jellemezhető. Az A reakcióvázlatban R² jelentése az I általános képletnél megadott, míg 30 181709

Ac acilcsoportot, előnyösen tozil-, benzól-szulfonil-,

1-3 szénatomot tartalmazó alkanoil-, benzoil- vagy (1—3 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-karbonilcsoportot jelent.

R² jelentésében az alkilcsoport előnyösen metilcsoport.

A találmány szerinti új eljárás első lépése során a III képletű, előre nem várt módon stabil imin-származékot állítjuk elő a II képletű keton-származékot gáz alakú ammóniával reagáltatva titán(IV)-klorid jelenlétében. A reagáltatást egy olyan közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre, amelyben a kiindulási anyagok oldódnák. E célra különösen aromás oldószereket, például toluolt vagy benzolt használhatunk. A hőmérséklet nem lényeges paraméter, így —10 °C és +50 °C közötti, előnyösen jeges fürdővel biztosítható hőmérséklet és szobahőmérséklet közötti lehet. A reakcióidő 2 és 10 óra között változhat, de rendszerint 3-5 óra.

A találmány szerinti eljárás második lépése során a III képletű szabad imin-származékot acilezzük egy acil-halogeniddel, például tozil-kloriddal, benzolszulfonil-kloriddal, 1—3 szénatomot tartalmazó alkanoil-kloriddal, benzoil-kloriddal vagy egy klórhangyasav-(1—3 szénatomot tartalmazó)alkilészterrel, egy IV általános képletű vegyületet kapva. A reagáltatás végrehajtásához szokásos acilezési körülményeket biztosítunk,. így például a két reaktártst egy közömbös szerves oldószerbenj savmegkötőanyag jelenlétében érintkeztetjük. Savmegkötőanyagként egy

-1181709 szerves bázist, például piridint (amely ugyanakkor az oldószer szerepét is betöltheti^ vagy egy szervetlen bázist, például egy alkálifém-karbonátot vagy egy bázikus gyantát használhatunk. A reakcióidő 1—6 óra, előnyösen 2-4 óra, bár hosszabb reakcióidők sem hátrányosak. A reakcióhőmérséklet 0 °C és 50 °C, előnyösen jeges fürdővel biztosítható hőmérséklet és szobahőmérséklet között változhat.

A találmány szerinti eljárás harmadik lépésében a IV általános képletü vegyület iminocsoportjának kettős kötésére R²H molekularészt addicionáltatunk úgy, hogy valamely IV általános képletü vegyületet egy R²Li általános képletü szerves Utiumvegyülettel reagáltatunk egy közömbös szerves oldószerben, így egy éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten 0,5-4 órás, előnyösen 1—3 órás reakcióidővel, bár hosszabb reakcióidők, sem bizonyultak hátrányosnak.

A találmány szerinti eljárás negyedik lépésében imin-hidát képezünk a konjugált kettős kötésre az acilaminocsoportot addicionáltatva gyűrűzárás útján. Ezt a műveletet úgy hajthatjuk végre, hogy egy V általános képletü vegyületet egy bázissal, így egy alkálifém-hidroxiddal, előnyösen nátrium- vagy kálium-hi.droxiddal kezelünk egy magas forráspontú, éter-típusú oldószerben, például dietilénglikol-dimetiléterben. A reagáltatást 150-170 °C-on 24—48 órás reakcióidővel hajthatjuk végre.

A találmány szerinti eljárás ötödik és egyben utolsó lépésében egy VI általános képletü vegyület iminocsoportjáról az acilcsoportot lehasítjuk. Az acilcsoport. eltávolítása .során egyszerűen úgy járhatunk el, hogy a megfelelő VI általános képletü ver gyületet savas vagy bázikus hidrolízisnek vetjük alá 25—150°C-on 2—48 órás, előnyösen 6-24 órás reakcióidővel. A savas hidrolizáláshoz erős ásványi savakat, például sósavat vagy kénsavat használhatunk, és adott esetben egy ilyen ásványi savat egy szerves savval, például ecetsavval elegyítve hasznosíthatunk. Az aril-szulfonil-védőcsoportok lehasíthatók hidrogenolízissel, fölöslegben vett nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)- alumínium-hidridet használva egy közömbös szerves oldószerben, például toluolban 15—50°C-on, előnyösen 20—30 °C-on 6-48 órás, előnyösen 12-24 órás reakcióidővel.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szorongás oldására képesek anélkül, hogy túlzott nyugtató vagy altató hatásuk lenne. Ezt a hatásukat mintegy 0,01-50 mg/testsúlykg, előnyösen mintegy 0,5—10 mg/testsúlykg dózisban, napi

1—4 alkalommal történő beadással fejtik ki. E hatásukon túlmenően felhasználhatók izomelernyesztő ként, görcsoldóként és extrapiramidális rendellenességek kezelésére az előzőekben említett dózistartománnyal összevethető dózisokban. A konkrét eset ben felhasznált dózis számos tényezőtől, például a kezelendő ember vagy állat kórtörténetétől, állapotától, korától, stb. függ, ezek a tényezők azonban a kezelő orvos számára jól ismertek.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek olyan gyógyászati készítményekké alakíthatók, mint például az orális, parenterális vagy rektális beadásra alkalmas tabletták, pilulák, kapszulák, porok, 5 granulák, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, valamint kúpok.

A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példákkal kívánjuk szemléltetni.

1. példa

5-Metil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5,10-imin

A. lépés: 5H-Dibenzo[a,d]cikloheptén-5-imin

Jeges hűtés és keverés közben 25 g 5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5-on [előállítását lásd: Chem. Bér., 84, 671—679 (1951)] és 10 ml titán (IV)-klorid 750 ml toluollal készült oldatán 30 percen át lassan ammóniagázt buborékoltatunk át, majd a hűtő fürdőt eltávolítjuk és a keverést folytatjuk, miközben a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegszik. Ezután a reakcióelegyet 5,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd keverés közben hozzáadjuk 1 liter telített vizes nátrium-karbonát-oldathoz. A toluolos fázist elválasztása után 500 ml telített nátrium-karbonát-oldattal és 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az eredeti vizes fázist 500-500 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített nátrium-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A toluolos fázist és az etil-acetátos extraktumot összeöntjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék petroléterrel végzett eldörzsölésekor 20,6 g mennyiségben a 60—62 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

B. lépés: 5-(p-Toluol-szulfonil-imino)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén

Jeges hűtés és keverés közben 24 g 5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-imin 300 ml piridinnel készült oldathoz kis adagokban 22,3 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk, majd a jeges fürdőt eltávolítjuk és a keverést szobahőmérsékleten (20 °C körüli hőmérsékleten) 48 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután 600 ml metilén-kloridot adunk, majd 500-500 ml 1 n sósavoldattal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A 39,2 g-nyi maradékot átkristályositjuk úgy, hogy feloldjuk 800 ml forró etanolban, a kapott oldatot szüljük, 500 ml-re betöményítjük és hűtjük. Ekkor 16,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyület különül el. Olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 156,5—158,5 °C.

C. lépés: 5-Metil-5-(p-toluol-szulfonamido)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén

Nitrogénatmoszférában keverés közben 5,0 g

5-(p-toluol-szulfonil-imino)-5H-dibenzo[a,d]ciklohep-2- tén 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 30 ml 1,4 mólos dietil-éteres metil-lítium-oldatot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában egy éjszakán át kevegük. Ezután a reakcióelegyet hozzá- 5 adjuk 100 ml 10 vegyes%-os vizes ammónium-kiorid-oldathoz, majd az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk -és szárazra pároljuk, 10

6,4 g nyers terméket kapva. Etanolból végzett átkristályosítás után^-2,8 g mennyiségben a 175-178°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

D. lépés: 5-Metil-12-(p-toluol-szulfonil)-5H- 15

-dibenzo[a,d]cikloheptén-5,10-imin g 5-metil-5-(p-toluol-szulfonanüdo)-5H-dibenzo[a.djcikioheptén és 5 g szemcsés kálium-hidroxid (86,1%) 50 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készült ₂o keverékét olajfürdőn 160—170°C-on tartjuk 42 órán át, majd a kapott reakcióelegyet hozzáadjuk 200 ml vízhez és a vizes elegyet semlegesítjük pH

7-ig tömény sósavval. A vizes elegyet ezután 200-200 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk, majd 25 mindegyik éteres extraktumot 100—100 ml vízzel háromszor mossuk. Az éteres extraktumokat ezután külön-külön vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük- és szárazra pároljuk, 330 mg, illetve 100 mg terméket kapva. Etanolból végzett 30 átkristályosítás és szárítás után a cím szerinti vegyület olvadáspontja 186,5-188,5 °C.

E lépés: 5-Metil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo [a ,d]cikloheptén-5,10-imin

290 mg 5-metil-12<p-toluol-szulfonil)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5,10-imin, 5 ml tömény sósav és 5 ml jégecet keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a kapott tiszta oldatot hozzáadjuk 100 ml vízhez. Az így kapott vizes elegyhez a pH 9-re való beállításához szükséges mennyiségű 20 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 100-100 ml metilén-kloriddal háromszor extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 210 mg olajat kapva. Az olajat acetonban oldjuk, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 142 mg oxálsav acetonos oldatát. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, 100 mg mennyiségben a 211—212 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.

2. példa

Tabletták készítése

1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0, illetve. 100,0 mg 10,11 -dihidro-5-metil-5H -dibenzo[a,d]cikloheptén-5,10-imint tartalmazó tabletták állíthatók elő a következő komponensekből:

Komponens Mennyiség mg-ban

10,1 l-dihidro-5-metil.-5H-dibenzo [a,d]

cikloheptén-5,10-imin	1,0	2,0	25,0	26,0	50,0	100,0
mikrokristályos cellulóz	49,25	48,75	37,25	25,0	100,0	200,0
módosított élelmiszeripari minőségű
kukoricakeményítő	49,25	48,75	37,25	2,21	4,25	8,5
magnézium-sztearát	0,50	0,50	0,50	0,39	0,75	1,5

A hatóanyag és a cellulóz teljes mennyiségét, továbbá a kukoricakeményítő egy részét összekeverjük, majd 10% kukoricakeményítőt tartalmazó pasztává granuláljuk. A kapott granulátumot szitáljuk, majd szárítjuk és ezután összekeverjük a kukoricakeményítő maradék részével és a magnézium-sztearáttal. A granulátumot végül tablettákká sajtoljuk.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás az I általános képletü 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5,10-imin-származékok - amelyek képletében

R² 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy a II képletü ke ton-származékot gáz alakú ammóniával reagáltatjuk titán(IV)-klorid jelenlétében, a kapott III képletü imin-származékot acilezőszerrel reagáltatjuk savmegkötőanyag jelenlétében, egy így kapott IV általános képletü acilimin-származékot — amelynek képletében Ac acilcsoportot, célszerűen tozil-, benzol-szulfonil-, 1—3 szénatomot tartalmazó alkanoil-, 55 benzoil- vagy (1—3 szénatomot tartalmazó)alk^xi-karbonilcsoportot jelent - egy R²Li általános képletü szerves lítiumvegyülettel - amelynek képletében R² jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, egy így kapott V általános képletü 60 acilamid-származékot - amelynek képletében R² és

Ac jelentése a fenti — savval vagy bázissal gyűrűzárásnak vetünk alá, és végül egy így kapott VI általános képletü vegyületet - amelynek képletében R², és Ac jelentése a fenti — erős savval vagy 65 erős bázissal, vagy pedig - amennyiben Ac aril-szul3

-3181709 fonilcsoportot jelent — erős savval vagy redukálószerrel kezelünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5

R³ helyén metilcsoportot hordozó R³Li általános képletü szerves lítiumvegyületet használunk.
3.. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként p-toluolszulfonsav-származékot használunk.

1 ábraoldal

A kiadásért féléi: a Közg'azdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.4434 - Zrínyi Nyomda, Budapest