FI64939B - Foerfarande foer framstaellning av en 10,11-dihydro-5h-dibenso(a,d)cyklohepten-5,10-imin - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en 10,11-dihydro-5h-dibenso(a,d)cyklohepten-5,10-imin Download PDF

Info

Publication number
FI64939B
FI64939B FI801622A FI801622A FI64939B FI 64939 B FI64939 B FI 64939B FI 801622 A FI801622 A FI 801622A FI 801622 A FI801622 A FI 801622A FI 64939 B FI64939 B FI 64939B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
treated
imine
preparation
dibenzo
Prior art date
Application number
FI801622A
Other languages
English (en)
Other versions
FI64939C (fi
FI801622A (fi
Inventor
Kenneth L Shepard
Daniel G Brenner
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of FI801622A publication Critical patent/FI801622A/fi
Publication of FI64939B publication Critical patent/FI64939B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI64939C publication Critical patent/FI64939C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

GSFl [6] «dKUULIITUSJULKAISU q flgSA lJ 1 ' UTLÄGGNINGSSKRIFT 04 7 0 7 igä® C (45) ····[ - - 1:5 -2 1934 ^ ^ (51) KvJlu3/tat.a.3 C 07 D 451/00 SUOMI —FINLAND (21) ft**"t*W»k«mi*— Patanumeknlng 801622 (22) Htk«ml*pMvt —Ant&knlngidaf 20.05-80 (23) Alkupllvi — GlltlghMidag 20.05.00 (41) Tullut |ulkisektl — Bllvfc offwitllg 05.12.80 P»t«ntti- it rekisteri hallitu· .... ., ’ (44) Nthtivikslpanon |a kuuLJu Holstin pvm. —
Patent· och register Styrelsen ' AiwBkan utltgd och utl.skrHtan publkarad 31.10.83 (32)(33)(31) Pyrdatty atuoikaut— Bagird prloritat 0U.O6.79 USA(US) U5494 Toteennaytetty-Styrkt (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Kenneth L. Shepard, Ambler, Pennsylvania, Daniel G. Brenner,
Medford, Massachusetts, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (5U ) Menetelmä 10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d7syklohepteeni-5,10-imiinin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en 10,11-dihydro--5H-dibenso/a,dJcyklohepten-5,10-imin
Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 10,11-dihydro-5H-di-bentso/ä,d7syklohepteeni-5,10-imiinin valmistamiseksi, jolla on kaava I H
R
jossa R on _^-alkyyli, edullisesti metyyli. 10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d7syklohepteeni-5,10-imiinit ovat hyödyllisiä tuskaa lievittäviä ja lihaksia rentouttavia aineita ja ne soveltuvat ekstrapyramidaalisten häiriöiden, kuten Parkinsonin taudin hoitoon.
Rakenteeltaan samanlaisten yhdisteiden tiedetään jo ennestään soveltuvan näihin käyttötarkoituksiin. Esimerkiksi US-patent- 64939 tijulkaisussa nro 3 892 756 selostetaan 10,11-dihydro-5H-dibentso-,/ä,d7syklohepteeni-5,10-imiinejä ja niiden johdannaisia ja US-patenttijulkaisussa nro 4 064 139 selostetaan 9,10-dihydroantra-seeni-9,10-imiineja ja niiden johdannaisia.
Fl-patenttihakemuksessa 782 680 kuvataan 5-substituoitujen 10,11 -dihydro-5H-dibentso^ä,d_7syklohepteeni-5,1 0-imiinien valmistusta 7-vaiheisella menetelmällä 10-bromi-5H-dibentso^ä,d7syklo-hepten-5-onista (vrt. esimerkki 1). Lisäksi lähtöaine valmistetaan 5H-dibentso/ä,d7syklohepten-5-onista viitteen Treibs et ai., Chem. Ber., 84 (1951)671-679 mukaisesti kahdessa vaiheessa.Tunnetulla menetelmällä lopputuotteiden valmistamiseen 5H-dibentso-fa ,d7syklohepten-5-onista lähtien tarvitaan 9 vaihetta, kun taas keksinnön mukaisella menetelmällä siihen tarvitaan vain 5 vaihetta, mikä helpottaa huomattavasti lopputuotteiden valmistusta.
Keksinnön mukaiselle uudelle menetelmälle 10,11-dihydro-5H-dibentsoZa,d7syklohepteeni-5,10-iminin valmistamiseksi on tunnusomaista, että järjestyksessä:
(a) yhdistettä, jolla on kaava II
0 käsitellään kaasumaisella ammoniakilla, titaanitetrakloridin läsnäollessa,
(b) saatua imiiniä, jolla on kaava III
Cv© 111
NH
käsitellään asylointiaineella haponsitojan läsnäollessa,
(c) saatua asyyli-imiiniä, jolla on kaava IV
64939
H
ςφ jossa Ac on tolueenisulfonyyli, käsitellään orgaanisella litium-yhdisteellä RLi,
(d) saatua asyyliamidia, jolla on kaava V
ed© R ^ NKAc
käsitellään emäksellä, edullisesti alkalimetallihydroksidilla, orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa 150-170°C, jolloin saadaan asyyli-imiini, jolla on kaava VI
H
Ac I
fSyO
R
(e) saatua kaavan VI mukaista asyyli-imiiniä käsitellään vahvalla hapolla tai emäksellä tai pelkistimellä.
Keksinnön mukaisen uuden menetelmän vaiheessa (a) muodostetaan yllättävän pysyvä imiini (III) käsittelemällä ketonia (II) kaasumaisella ammoniakilla titaanitetrakloridin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, johon lähtöaineet liukenevat, kuten tolueenissa, bentseenissä tms. Lämpötila ei ole kriittinen ja se voi olla noin -10...+50°C, edullisesti jäähauteen lämpötilan ja huoneen lämpötilan välillä. Reaktioaika on noin 2-10 tuntia, tavallisesti noin 3-5 tuntia.
Vaiheessa (b) vapaa imiini asyloidaan yhdisteeksi IV käsittelemällä yhdistettä III asylointiaineella, edullisesti tolueeni-sulfonyylikloridilla. Käytetään tavallisia asylointiolosuhteita esim. siten, että molemmat reagoivat aineet saatetaan toistensa 4 64939 kanssa kosketuksiin inertissä orgaanisessa liuottimessa haponsi-tojan läsnäollessa, joita ovat esim. orgaaniset emäkset, varsinkin pyridiini, jota voidaan käyttää myös liuottimena, trietyyli-amiini tai epäorgaaniset emäkset, edullisesti alkalimetallikar-bonaatit, tai emäksiset hartsit tms. Reaktioaika on noin 1-6 tuntia, kun reaktiolämpötila on noin 0-50°C ja edullinen reaktioaika on 2-4 tuntia jäähauteen ja huoneen lämpötilan välillä olevassa lämpötilassa, mutta pitemmätkään reaktioajat eivät ole haitallisia .
Vaiheessa (c) imiinikaksoissidokseen liitetään ryhmä RH. Yhdistettä IV käsitellään orgaanisella litiumyhdisteellä inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti eetterissä, kuten di-etyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, 1,2-dimetoksietaanissa tms., lämpötilassa noin 0-50°C, edullisesti huoneen lämpötilassa, reaktioajan ollessa 0,5-4 tuntia, edullisesti noin 1-3 tuntia. Pitemmätkään sekoitusajat eivät ole haitallisia.
Vaiheessa (d) muodostetaan imiinisilta liittämällä asyyli-amiiniryhmä konjugoidun kaksoissidoksen yli. Renkaanmuodostus saadaan aikaan käsittelemällä emäksellä, kuten alkalimetallihyd-roksidilla, edullisesti natrium- tai kaliumhydroksidilla, korkeassa lämpötilassa kiehuvassa eetterityyppisessä liuottimessa, kuten diglymessä. Reaktiolämpötila on noin 150-170°C ja reaktioaika noin 24-48 tuntia.
Vaiheessa (e) eli viimeisessä vaiheessa, jossa yhdiste I muodostuu, deasyloidaan imiiniryhmä. Asyyliryhmä on edullista poistaa happo- tai emäshydrolyysillä reaktiolämpötilan ollessa noin 25-150°C ja reaktioajan ollessa 2-48 tuntia, edullisesti noin 6-24 tuntia. Voidaan käyttää vahvoja epäorgaanisia happoja, kuten suolahappoa, rikkihappoa tms., jotka voidaan sekoittaa orgaanisiin happoihin, kuten etikkahappoon. Suojaryhmä voidaan myös poistaa hydrogenolyysillä käyttämällä pelkistimenä ylimäärin nat-riumbis(2-metoksietoksi)alumiinihydridiä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, reaktiolämpötilan ollessa noin 15-50°C, edullisesti noin 20-30°C, ja reaktioajan ollessa 6-48 tuntia, edullisesti noin 12-24 tuntia.
tl 5 64939 Tämän keksinnön mukaisella uudella menetelmällä valmistettavissa olevilla yhdisteillä voidaan lievittää tuskaisuutta ilman liiallista rauhoittavaa tai unettavaa vaikutusta, kun annoksen suuruus on noin 0,01-50 mg, edullisesti noin 0,5-10 mg ruumiinpainon kiloa kohti 1-4 kertaa vuorokaudessa. Lisäksi ne ovat hyödyllisiä lihastenrentouttajia, kouristuslääkkeitä ja ekstrapyrami-daalisten häiriäiden hoitoaineita suuruudeltaan vetailukelpoisina annoksina. Annoksen tarkka suuruus riippuu hoidettavasta tapauksesta.
Tämän keksinnön mukaisella uudella menetelmällä valmistettuja imiinejä sisältävien valmisteiden yksikköannosmuodoiksi sopivat oraalisesti, parenteraalisesti tai rektaalisesti annettavat tabletit, pillerit, kapselit, jauheet, rakeet, steriilit paren-teraaliset liuokset tai suspensiot tai peräpuikot.
Esimerkki 1 5-metyyli-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d7syklohepteeni-5,10- imiini
Vaihe A: 5H-dibentso/ä,d7syklohepteeni-5-imiinin valmistus
Ammoniakkikaasun annetaan kuplia hitaasti 30 minuutin ajan jäällä jäähdytettyyn sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 25 g 5H-dibentso/ä,d7syklohepten-5-onia ja 10 ml titaanitetrakloridia 750 ml:ssa tolueenia. Jäähdytyshaude poistetaan ja sekoitusta jatketaan samalla, kun seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Sitten seosta palautusjäähdytetään 5 1/2 tuntia. Seos lisätään yhteen litraan kyllästettyä natriumkarbonaatin vesiliuosta samalla sekoittaen. Tolueenikerros pestään 500 ml:11a kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta ja 300 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridiliuosta. Alkuperäinen vesikerros uutetaan kahdesti 500 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt uutteet pestään kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella. Tolueenifaasi ja etyyliasetaattiuute yhdistetään ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kun jäännös hierretään petrolieetteriin, saadaan 20,6 g 5H-dibent-so/ä,d7syklohepteeni-5-imiiniä, sp. 60-62°C.
Vaihe B: 5-p-tolueenisulfonyyli-imino-5H-dibentso/a,d7syklo-hepteenin valmistus 64939 22,3 g p-tolueenisulfonyylikloridia lisätään pienissä erissä jäällä jäähdytettyyn sekoitetuun liuokseen, jossa on 24 g 5H-di-bentso/ä,d/syklohepteeni-5-imiiniä 300 ml:ssa pyridiiniä. Jäähau-de poistetaan ja sekoitusta jatketaan huoneenlämpötilassa (~20°C) viikonlopun yli. Lisätään 600 ml metyleenikloridia ja seos uutetaan kolmesti 500 ml :11a 1N suolahappoa. Metyleenikloridifaasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöidään kuiviin. Kun jäännös (39,2 g) uudelleenkiteytetään liuottamalla 800 ml:aan kuumaa etanolia, suodatetaan ja väkevöidään 500 ml:aan ja jäähdytetään, saadaan 16,7 g 5-p-tolueenisulfonyyli-imino-5H-dibentso-/fa,d7syklohepteeniä, sp. 1 56,5-1 58,5°C, kun uudelleenkiteytetään etanolista.
Vaihe C: 5-metyyli-5-p-tolueenisulfonyyli-amido-5H-dibent-so^"a,d7syklohepteenin valmistus
Liuosta, jossa on 5,0 g 5-p-tolueenisulfonyyli-imino-5H-dibentso/a,d7syklohepteeniä 75 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitetaan typpiatmosfäärissä ja siihen lisätään tipoittain 30 ml metyylilitiumin 1,4 M eetteriliuosta. Kun seosta on sekoitettu yön yli huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä, reaktioseos lisätään 100 ml:aan ammoniumkloridin 10 % (paino/tilav.) vesiliuosta. Seos uutetaan etyyliasetaatilla. Kun uute pestään vedellä ja tyydytetyllä natriumkloridiliuoksella, suodatetaan, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, saadaan 6,4 g tuotetta, josta etanolista kietyttämällä saadaan 2,8 g 5-metyyli-5-p-tolueenisulfonyyliamido-5H-dibentso/ä,d7 sykloheptee-niä, sp. 175-178°C.
Vaihe D: 5-metyyli-12-p-tolueenisulfonyyli-5H-dibentso-j'a,d7syklohepteeni-5,10-imiinin valmistus
Seosta, jossa on 1 g 5-metyyli-5-p-tolueenisulfonyyliami-do-5H-dibentsoZä,d7syklohepteeniä ja 5 g kaliumhydroksidirakeita (86,1 %) 50 ml:ssa diglymeä, kuumennetaan öljyhauteella 160-170°C:ssa 42 tuntia. Seos lisätään 200 ml:aan vettä ja neutraloidaan (pH 7) väkevällä suolahapolla. Liuos uutetaan kahdesti 200 ml :11a eetteriä ja kumpikin eetteriuute pestään kolmesti 100 ml:11a vettä. Kun eetteriuutteet kuivataan erikseen vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, saadaan 330 mg 7 64939 ja 100 mg tuotetta. Kun uudelleenkietytetään etanolista ja kuivataan, saadaan 5-metyyli-12,p-tolueenisulfonyyli-5H-dibentso-l'a , d/syklohepteeni-5,1 0-imiiniä, sp. 1 86,5-188,5°C.
Vaihe E: 5-metyyli-1 0,11-dihydro-5H-dibentso/ä,d_7syklo-hepteeni-5,10-imiinin valmistus
Seosta, jossa on 290 mg 5-metyyli-12-p-tolueenisulfonyyli-5H-dibentso7a/d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, 5 ml väkevää suolahappoa ja 5 ml jääetikkaa, palautusjäähdytetään yön yli. Kirkas liuos lisätään 100 ml:aan vettä ja sen jälkeen seokseen pH säädetään arvoon 9 lisäämällä natriumhydroksidin 20 % (paino/tilav.) vesiliuosta. Seos uutetaan kolmesti 100 ml :11a metyleenikloridia. Kun uute pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, saadaan 210 mg öljyä, öljy liuotetaan asetoniin ja käsitellään liuoksella, jossa on 142 mg oksaalihappoa asetonissa. Kun seos jäähdytetään ja sakka kerätään talteen, saadaan 100 mg 5-metyyli-10,11-dihydro-5H-dibentso/ä,d7syklohepteeni-5,10-imiiniä, sp. 211-212°C.

Claims (1)

  1. 8 64939 Patenttivaatimus Menetelmä 10,11-dihydro-5H-dibentso/ä,d/syklohepteeni- 5,10-imiinin valmistamiseksi, jolla on kaava I H i jossa R on _^-alkyyli, edullisesti metyyli, tunnettu siitä, että järjestyksessä: (a) yhdistettä, jolla on kaava II O käsitellään kaasumaisella ammoniakilla, titaanitetrakloridin läsnäollessa, (b) saatua imiiniä, jolla on kaava III III NH käsitellään asylointiaineella haponsitojan läsnäollessa, (c) saatua asyyli-imiiniä, jolla on kaava IV H <yyy^ iv NAc jossa Ac on tolueenisulfonyyli, käsitellään orgaanisella litium-yhdisteellä RLi, (d) saatua asyyliamidia, jolla on kaava V li 64939 H (¾¾) R ' NHAc käsitellään emäksellä, edullisesti alkalimetallihydroksidilla, orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa 150-170°C, jolloin saadaan asyyli-imiini, jolla on kaava VI VI R (e) saatua kaavan VI mukaista asyyli-imiiniä käsitellään vahvalla hapolla tai emäksellä tai pelkistimellä. 10 64939 Förfarande för framställning av en 10,11-dihydro-5H-diben-so/a,d7cyklohepten-5,10-imin med formeln I H R väri R är _,--alkyl, företrädesvis metyl, känneteck-n a t därav, att man i följd (a) behandlar en förening med formeln II o med gasformig ammoniak i närvaro av titantetraklorid, (b) behandlar det erhällna iminet med formeln III fr) m med ett acyleringsmedel i närvaro av en syraacceptor, (c) behandlar det erhällna acyliminet med formeln IV H NAc väri Ac är toluensulfonyl, med en organisk litiumförening med formeln RLi, (d) behandlar den erhällna acylamiden med formeln V
FI801622A 1979-06-04 1980-05-20 Foerfarande foer framstaellning av en 10,11-dihydro-5h-dibenso(a,d) cyklohepten-5,10-imin FI64939C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/045,494 US4232158A (en) 1979-06-04 1979-06-04 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines
US4549479 1979-06-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI801622A FI801622A (fi) 1980-12-05
FI64939B true FI64939B (fi) 1983-10-31
FI64939C FI64939C (fi) 1984-02-10

Family

ID=21938211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI801622A FI64939C (fi) 1979-06-04 1980-05-20 Foerfarande foer framstaellning av en 10,11-dihydro-5h-dibenso(a,d) cyklohepten-5,10-imin

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4232158A (fi)
EP (1) EP0019866B1 (fi)
KR (1) KR840000077B1 (fi)
AR (1) AR230282A1 (fi)
AT (1) ATE6651T1 (fi)
CA (1) CA1142516A (fi)
DK (1) DK238280A (fi)
ES (1) ES492115A0 (fi)
FI (1) FI64939C (fi)
GR (1) GR68427B (fi)
HU (1) HU181709B (fi)
NO (1) NO152786C (fi)
PL (1) PL124031B1 (fi)
PT (1) PT71305B (fi)
SU (1) SU1025328A3 (fi)
YU (1) YU147180A (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4477668A (en) * 1982-04-07 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Process for 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine
NZ221626A (en) * 1986-09-08 1989-11-28 Merck & Co Inc Dibenzo(a,d cycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions
US6017910A (en) * 1989-04-14 2000-01-25 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
US5011834A (en) * 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
US5196415A (en) * 1989-05-09 1993-03-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5,10-imines for treatment of epilepsy and cocaine addiction
US5831095A (en) * 1995-09-26 1998-11-03 Research Triangle Institute Synthesis of 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imine
WO2005030720A1 (ja) * 2003-09-25 2005-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体
JP2009506988A (ja) * 2005-08-19 2009-02-19 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ガンマセクレターゼの架橋ｎ−環状スルホンアミド阻害剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3542787A (en) * 1968-06-25 1970-11-24 American Home Prod 10,11-dihydro-5,10-(iminomethano)-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-13-imine
US3597433A (en) * 1968-08-19 1971-08-03 Ayerst Mckenna & Harrison 10,11 - dihydro - 5,10 - (iminomethano)-5h-dibenzo(a,d)cycloheptene and derivatives thereof
US3641038A (en) * 1968-10-29 1972-02-08 Ayerst Mckenna & Harrison 10,11-dihydro - 10 5 - (iminomethano)-5h-dibenzo( ad)cyclohepten - 10 01acid addition salts the reofand process
NL7007464A (fi) * 1969-05-30 1970-12-02
US3716541A (en) * 1970-07-23 1973-02-13 Ayerst Mckenna & Harrison Substituted derivatives of 10,11-dihydro-5,10-(iminomethano)-5h-dibenzo, cycloheptenes and preparation thereof
BE794904A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation
US4052508A (en) * 1974-08-19 1977-10-04 Merck & Co., Inc. Heterocyclic dihydroanthracen imines
US4064139A (en) * 1975-04-07 1977-12-20 Merck & Co., Inc. Substituted 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines
US4123546A (en) * 1977-07-01 1978-10-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antidepressant compounds
NL191488C (nl) * 1977-09-19 1995-08-04 Merck & Co Inc Op de 5-plaats gesubstitueerde 10,11-dihydro-5H-dibenzo£a,d|cyclohepteen-5,10-iminen en farmaceutische preparaten die deze bevatten.

Also Published As

Publication number Publication date
KR830002764A (ko) 1983-05-30
AR230282A1 (es) 1984-03-01
GR68427B (fi) 1981-12-30
PT71305A (en) 1980-06-01
US4232158A (en) 1980-11-04
CA1142516A (en) 1983-03-08
PL224699A1 (fi) 1981-05-08
HU181709B (en) 1983-11-28
YU147180A (en) 1983-04-30
NO152786C (no) 1985-11-20
KR840000077B1 (ko) 1984-02-08
DK238280A (da) 1980-12-05
NO152786B (no) 1985-08-12
PL124031B1 (en) 1982-12-31
NO801659L (no) 1980-12-05
SU1025328A3 (ru) 1983-06-23
ES8105317A1 (es) 1981-05-16
ES492115A0 (es) 1981-05-16
ATE6651T1 (de) 1984-03-15
FI64939C (fi) 1984-02-10
PT71305B (en) 1981-09-21
EP0019866B1 (en) 1984-03-14
EP0019866A1 (en) 1980-12-10
FI801622A (fi) 1980-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0165904B1 (de) Substituierte bicyclische Verbindungen
EP0150040B1 (de) Imidazodiazepin-Derivate
DE1695556B2 (de) 3Alkyl-l,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino [1,2-f] morphanthridinderivate
FI64939B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en 10,11-dihydro-5h-dibenso(a,d)cyklohepten-5,10-imin
Badawey et al. Benzimidazole condensed ring systems. XI. Synthesis of some substituted cycloalkyl pyrido [1, 2-a] benzimidazoles with anticipated antineoplastic activity
US3996214A (en) 5-(1,1-Diphenyl-4-(cyclic amino) but-2-trans-en-1-yl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and intermediates thereto
US3534053A (en) Quinuclidine derivatives
FI60563B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetracykliska piperidinoderivat
PL144341B1 (en) Method of obtaining new heterocyclic compounds
CA1154015A (en) Tetrahydroquinoline derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical formulations containing them
US3121074A (en) Nitro substituted jh-l
SE444170B (sv) Nya 2-pyridyl- och 2-pyrimidylaminobensoesyror, forfarande for framstellning derav samt anvendning av foreningarna som aktiv komponent i terapeutiska kompositioner, speciellt som antiallergika
US4435420A (en) Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents
Gobinath et al. Synthesis of 1-substituted-4-(pyridin-4-yl)[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] quinazolin-5 (4H)-ones as a new class of H1-antihistaminic agents
NZ234199A (en) 2-(1,2,3,4-tetrahydroacridinimino)cyclohexane carboxylic acid derivatives; preparation and pharmaceutical compostions thereof
US3838161A (en) Process for the production of isothiazolyl compounds
EP0003360B1 (de) Neue Azathianaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
JPS6322562A (ja) 強心性、ホスホジエステラ−ゼ画分１１１抑制性及び／又は腎血管拡張性を持った４−窒素置換イソキノリノ−ル化合物
EP0008047A1 (de) Neue 5(6)-(2-Amino-5-thiazoloyl)-benzimidazol-2-carbamin-säureester und ihre Salze, ihre Herstellung und Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
Gößnitzer et al. Novel high energy intermediate analogues with triazasterol-related structures as inhibitors of ergosterol biosynthesis: III. Synthesis and antifungal activity of N4-alkyl-1, 6, 7, 11b-tetrahydro-2H-pyrimido [4, 3-a] isoquinolin-4-amine salts
FI66858B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav
FI63564C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin
DD220307A5 (de) Verfahren zur herstellung von polycyclische carbonsaeureverbindungen
US5308851A (en) Bispyridyl-containing heterocycles useful for treating cognitive disorders
JPH01279863A (ja) 新規の１，２―ジヒドロピリド〔３，４―ｂ〕―ピラジン類製造用の中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: MERCK & CO., INC.