FI64939B - Foerfarande foer framstaellning av en 10,11-dihydro-5h-dibenso(a,d)cyklohepten-5,10-imin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en 10,11-dihydro-5h-dibenso(a,d)cyklohepten-5,10-imin Download PDFInfo
- Publication number
- FI64939B FI64939B FI801622A FI801622A FI64939B FI 64939 B FI64939 B FI 64939B FI 801622 A FI801622 A FI 801622A FI 801622 A FI801622 A FI 801622A FI 64939 B FI64939 B FI 64939B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- treated
- imine
- preparation
- dibenzo
- Prior art date
Links
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 5
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 5
- SAWOLAINNGNEPL-UHFFFAOYSA-N (+-)-10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5,10-imine Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2C3=CC=CC=C3C1N2 SAWOLAINNGNEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims description 3
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- -1 acyl imine Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- WUKMXVXFFIHIFW-UHFFFAOYSA-N cyclohept-4-en-1-imine Chemical compound N=C1CCC=CCC1 WUKMXVXFFIHIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- SWDHJKQVEZBURA-UHFFFAOYSA-N n-(dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 SWDHJKQVEZBURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XHRNQDMNINGCES-UHFFFAOYSA-N cyclohept-4-en-1-one Chemical compound O=C1CCC=CCC1 XHRNQDMNINGCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
GSFl [6] «dKUULIITUSJULKAISU q flgSA lJ 1 ' UTLÄGGNINGSSKRIFT 04 7 0 7 igä® C (45) ····[ - - 1:5 -2 1934 ^ ^ (51) KvJlu3/tat.a.3 C 07 D 451/00 SUOMI —FINLAND (21) ft**"t*W»k«mi*— Patanumeknlng 801622 (22) Htk«ml*pMvt —Ant&knlngidaf 20.05-80 (23) Alkupllvi — GlltlghMidag 20.05.00 (41) Tullut |ulkisektl — Bllvfc offwitllg 05.12.80 P»t«ntti- it rekisteri hallitu· .... ., ’ (44) Nthtivikslpanon |a kuuLJu Holstin pvm. —
Patent· och register Styrelsen ' AiwBkan utltgd och utl.skrHtan publkarad 31.10.83 (32)(33)(31) Pyrdatty atuoikaut— Bagird prloritat 0U.O6.79 USA(US) U5494 Toteennaytetty-Styrkt (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Kenneth L. Shepard, Ambler, Pennsylvania, Daniel G. Brenner,
Medford, Massachusetts, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (5U ) Menetelmä 10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d7syklohepteeni-5,10-imiinin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en 10,11-dihydro--5H-dibenso/a,dJcyklohepten-5,10-imin
Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 10,11-dihydro-5H-di-bentso/ä,d7syklohepteeni-5,10-imiinin valmistamiseksi, jolla on kaava I H
R
jossa R on _^-alkyyli, edullisesti metyyli. 10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d7syklohepteeni-5,10-imiinit ovat hyödyllisiä tuskaa lievittäviä ja lihaksia rentouttavia aineita ja ne soveltuvat ekstrapyramidaalisten häiriöiden, kuten Parkinsonin taudin hoitoon.
Rakenteeltaan samanlaisten yhdisteiden tiedetään jo ennestään soveltuvan näihin käyttötarkoituksiin. Esimerkiksi US-patent- 64939 tijulkaisussa nro 3 892 756 selostetaan 10,11-dihydro-5H-dibentso-,/ä,d7syklohepteeni-5,10-imiinejä ja niiden johdannaisia ja US-patenttijulkaisussa nro 4 064 139 selostetaan 9,10-dihydroantra-seeni-9,10-imiineja ja niiden johdannaisia.
Fl-patenttihakemuksessa 782 680 kuvataan 5-substituoitujen 10,11 -dihydro-5H-dibentso^ä,d_7syklohepteeni-5,1 0-imiinien valmistusta 7-vaiheisella menetelmällä 10-bromi-5H-dibentso^ä,d7syklo-hepten-5-onista (vrt. esimerkki 1). Lisäksi lähtöaine valmistetaan 5H-dibentso/ä,d7syklohepten-5-onista viitteen Treibs et ai., Chem. Ber., 84 (1951)671-679 mukaisesti kahdessa vaiheessa.Tunnetulla menetelmällä lopputuotteiden valmistamiseen 5H-dibentso-fa ,d7syklohepten-5-onista lähtien tarvitaan 9 vaihetta, kun taas keksinnön mukaisella menetelmällä siihen tarvitaan vain 5 vaihetta, mikä helpottaa huomattavasti lopputuotteiden valmistusta.
Keksinnön mukaiselle uudelle menetelmälle 10,11-dihydro-5H-dibentsoZa,d7syklohepteeni-5,10-iminin valmistamiseksi on tunnusomaista, että järjestyksessä:
(a) yhdistettä, jolla on kaava II
0 käsitellään kaasumaisella ammoniakilla, titaanitetrakloridin läsnäollessa,
(b) saatua imiiniä, jolla on kaava III
Cv© 111
NH
käsitellään asylointiaineella haponsitojan läsnäollessa,
(c) saatua asyyli-imiiniä, jolla on kaava IV
64939
H
ςφ jossa Ac on tolueenisulfonyyli, käsitellään orgaanisella litium-yhdisteellä RLi,
(d) saatua asyyliamidia, jolla on kaava V
ed© R ^ NKAc
käsitellään emäksellä, edullisesti alkalimetallihydroksidilla, orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa 150-170°C, jolloin saadaan asyyli-imiini, jolla on kaava VI
H
Ac I
fSyO
R
(e) saatua kaavan VI mukaista asyyli-imiiniä käsitellään vahvalla hapolla tai emäksellä tai pelkistimellä.
Keksinnön mukaisen uuden menetelmän vaiheessa (a) muodostetaan yllättävän pysyvä imiini (III) käsittelemällä ketonia (II) kaasumaisella ammoniakilla titaanitetrakloridin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, johon lähtöaineet liukenevat, kuten tolueenissa, bentseenissä tms. Lämpötila ei ole kriittinen ja se voi olla noin -10...+50°C, edullisesti jäähauteen lämpötilan ja huoneen lämpötilan välillä. Reaktioaika on noin 2-10 tuntia, tavallisesti noin 3-5 tuntia.
Vaiheessa (b) vapaa imiini asyloidaan yhdisteeksi IV käsittelemällä yhdistettä III asylointiaineella, edullisesti tolueeni-sulfonyylikloridilla. Käytetään tavallisia asylointiolosuhteita esim. siten, että molemmat reagoivat aineet saatetaan toistensa 4 64939 kanssa kosketuksiin inertissä orgaanisessa liuottimessa haponsi-tojan läsnäollessa, joita ovat esim. orgaaniset emäkset, varsinkin pyridiini, jota voidaan käyttää myös liuottimena, trietyyli-amiini tai epäorgaaniset emäkset, edullisesti alkalimetallikar-bonaatit, tai emäksiset hartsit tms. Reaktioaika on noin 1-6 tuntia, kun reaktiolämpötila on noin 0-50°C ja edullinen reaktioaika on 2-4 tuntia jäähauteen ja huoneen lämpötilan välillä olevassa lämpötilassa, mutta pitemmätkään reaktioajat eivät ole haitallisia .
Vaiheessa (c) imiinikaksoissidokseen liitetään ryhmä RH. Yhdistettä IV käsitellään orgaanisella litiumyhdisteellä inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti eetterissä, kuten di-etyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, 1,2-dimetoksietaanissa tms., lämpötilassa noin 0-50°C, edullisesti huoneen lämpötilassa, reaktioajan ollessa 0,5-4 tuntia, edullisesti noin 1-3 tuntia. Pitemmätkään sekoitusajat eivät ole haitallisia.
Vaiheessa (d) muodostetaan imiinisilta liittämällä asyyli-amiiniryhmä konjugoidun kaksoissidoksen yli. Renkaanmuodostus saadaan aikaan käsittelemällä emäksellä, kuten alkalimetallihyd-roksidilla, edullisesti natrium- tai kaliumhydroksidilla, korkeassa lämpötilassa kiehuvassa eetterityyppisessä liuottimessa, kuten diglymessä. Reaktiolämpötila on noin 150-170°C ja reaktioaika noin 24-48 tuntia.
Vaiheessa (e) eli viimeisessä vaiheessa, jossa yhdiste I muodostuu, deasyloidaan imiiniryhmä. Asyyliryhmä on edullista poistaa happo- tai emäshydrolyysillä reaktiolämpötilan ollessa noin 25-150°C ja reaktioajan ollessa 2-48 tuntia, edullisesti noin 6-24 tuntia. Voidaan käyttää vahvoja epäorgaanisia happoja, kuten suolahappoa, rikkihappoa tms., jotka voidaan sekoittaa orgaanisiin happoihin, kuten etikkahappoon. Suojaryhmä voidaan myös poistaa hydrogenolyysillä käyttämällä pelkistimenä ylimäärin nat-riumbis(2-metoksietoksi)alumiinihydridiä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, reaktiolämpötilan ollessa noin 15-50°C, edullisesti noin 20-30°C, ja reaktioajan ollessa 6-48 tuntia, edullisesti noin 12-24 tuntia.
tl 5 64939 Tämän keksinnön mukaisella uudella menetelmällä valmistettavissa olevilla yhdisteillä voidaan lievittää tuskaisuutta ilman liiallista rauhoittavaa tai unettavaa vaikutusta, kun annoksen suuruus on noin 0,01-50 mg, edullisesti noin 0,5-10 mg ruumiinpainon kiloa kohti 1-4 kertaa vuorokaudessa. Lisäksi ne ovat hyödyllisiä lihastenrentouttajia, kouristuslääkkeitä ja ekstrapyrami-daalisten häiriäiden hoitoaineita suuruudeltaan vetailukelpoisina annoksina. Annoksen tarkka suuruus riippuu hoidettavasta tapauksesta.
Tämän keksinnön mukaisella uudella menetelmällä valmistettuja imiinejä sisältävien valmisteiden yksikköannosmuodoiksi sopivat oraalisesti, parenteraalisesti tai rektaalisesti annettavat tabletit, pillerit, kapselit, jauheet, rakeet, steriilit paren-teraaliset liuokset tai suspensiot tai peräpuikot.
Esimerkki 1 5-metyyli-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d7syklohepteeni-5,10- imiini
Vaihe A: 5H-dibentso/ä,d7syklohepteeni-5-imiinin valmistus
Ammoniakkikaasun annetaan kuplia hitaasti 30 minuutin ajan jäällä jäähdytettyyn sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 25 g 5H-dibentso/ä,d7syklohepten-5-onia ja 10 ml titaanitetrakloridia 750 ml:ssa tolueenia. Jäähdytyshaude poistetaan ja sekoitusta jatketaan samalla, kun seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Sitten seosta palautusjäähdytetään 5 1/2 tuntia. Seos lisätään yhteen litraan kyllästettyä natriumkarbonaatin vesiliuosta samalla sekoittaen. Tolueenikerros pestään 500 ml:11a kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta ja 300 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridiliuosta. Alkuperäinen vesikerros uutetaan kahdesti 500 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt uutteet pestään kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella. Tolueenifaasi ja etyyliasetaattiuute yhdistetään ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kun jäännös hierretään petrolieetteriin, saadaan 20,6 g 5H-dibent-so/ä,d7syklohepteeni-5-imiiniä, sp. 60-62°C.
Vaihe B: 5-p-tolueenisulfonyyli-imino-5H-dibentso/a,d7syklo-hepteenin valmistus 64939 22,3 g p-tolueenisulfonyylikloridia lisätään pienissä erissä jäällä jäähdytettyyn sekoitetuun liuokseen, jossa on 24 g 5H-di-bentso/ä,d/syklohepteeni-5-imiiniä 300 ml:ssa pyridiiniä. Jäähau-de poistetaan ja sekoitusta jatketaan huoneenlämpötilassa (~20°C) viikonlopun yli. Lisätään 600 ml metyleenikloridia ja seos uutetaan kolmesti 500 ml :11a 1N suolahappoa. Metyleenikloridifaasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöidään kuiviin. Kun jäännös (39,2 g) uudelleenkiteytetään liuottamalla 800 ml:aan kuumaa etanolia, suodatetaan ja väkevöidään 500 ml:aan ja jäähdytetään, saadaan 16,7 g 5-p-tolueenisulfonyyli-imino-5H-dibentso-/fa,d7syklohepteeniä, sp. 1 56,5-1 58,5°C, kun uudelleenkiteytetään etanolista.
Vaihe C: 5-metyyli-5-p-tolueenisulfonyyli-amido-5H-dibent-so^"a,d7syklohepteenin valmistus
Liuosta, jossa on 5,0 g 5-p-tolueenisulfonyyli-imino-5H-dibentso/a,d7syklohepteeniä 75 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitetaan typpiatmosfäärissä ja siihen lisätään tipoittain 30 ml metyylilitiumin 1,4 M eetteriliuosta. Kun seosta on sekoitettu yön yli huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä, reaktioseos lisätään 100 ml:aan ammoniumkloridin 10 % (paino/tilav.) vesiliuosta. Seos uutetaan etyyliasetaatilla. Kun uute pestään vedellä ja tyydytetyllä natriumkloridiliuoksella, suodatetaan, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, saadaan 6,4 g tuotetta, josta etanolista kietyttämällä saadaan 2,8 g 5-metyyli-5-p-tolueenisulfonyyliamido-5H-dibentso/ä,d7 sykloheptee-niä, sp. 175-178°C.
Vaihe D: 5-metyyli-12-p-tolueenisulfonyyli-5H-dibentso-j'a,d7syklohepteeni-5,10-imiinin valmistus
Seosta, jossa on 1 g 5-metyyli-5-p-tolueenisulfonyyliami-do-5H-dibentsoZä,d7syklohepteeniä ja 5 g kaliumhydroksidirakeita (86,1 %) 50 ml:ssa diglymeä, kuumennetaan öljyhauteella 160-170°C:ssa 42 tuntia. Seos lisätään 200 ml:aan vettä ja neutraloidaan (pH 7) väkevällä suolahapolla. Liuos uutetaan kahdesti 200 ml :11a eetteriä ja kumpikin eetteriuute pestään kolmesti 100 ml:11a vettä. Kun eetteriuutteet kuivataan erikseen vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, saadaan 330 mg 7 64939 ja 100 mg tuotetta. Kun uudelleenkietytetään etanolista ja kuivataan, saadaan 5-metyyli-12,p-tolueenisulfonyyli-5H-dibentso-l'a , d/syklohepteeni-5,1 0-imiiniä, sp. 1 86,5-188,5°C.
Vaihe E: 5-metyyli-1 0,11-dihydro-5H-dibentso/ä,d_7syklo-hepteeni-5,10-imiinin valmistus
Seosta, jossa on 290 mg 5-metyyli-12-p-tolueenisulfonyyli-5H-dibentso7a/d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, 5 ml väkevää suolahappoa ja 5 ml jääetikkaa, palautusjäähdytetään yön yli. Kirkas liuos lisätään 100 ml:aan vettä ja sen jälkeen seokseen pH säädetään arvoon 9 lisäämällä natriumhydroksidin 20 % (paino/tilav.) vesiliuosta. Seos uutetaan kolmesti 100 ml :11a metyleenikloridia. Kun uute pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, saadaan 210 mg öljyä, öljy liuotetaan asetoniin ja käsitellään liuoksella, jossa on 142 mg oksaalihappoa asetonissa. Kun seos jäähdytetään ja sakka kerätään talteen, saadaan 100 mg 5-metyyli-10,11-dihydro-5H-dibentso/ä,d7syklohepteeni-5,10-imiiniä, sp. 211-212°C.
Claims (1)
- 8 64939 Patenttivaatimus Menetelmä 10,11-dihydro-5H-dibentso/ä,d/syklohepteeni- 5,10-imiinin valmistamiseksi, jolla on kaava I H i jossa R on _^-alkyyli, edullisesti metyyli, tunnettu siitä, että järjestyksessä: (a) yhdistettä, jolla on kaava II O käsitellään kaasumaisella ammoniakilla, titaanitetrakloridin läsnäollessa, (b) saatua imiiniä, jolla on kaava III III NH käsitellään asylointiaineella haponsitojan läsnäollessa, (c) saatua asyyli-imiiniä, jolla on kaava IV H <yyy^ iv NAc jossa Ac on tolueenisulfonyyli, käsitellään orgaanisella litium-yhdisteellä RLi, (d) saatua asyyliamidia, jolla on kaava V li 64939 H (¾¾) R ' NHAc käsitellään emäksellä, edullisesti alkalimetallihydroksidilla, orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa 150-170°C, jolloin saadaan asyyli-imiini, jolla on kaava VI VI R (e) saatua kaavan VI mukaista asyyli-imiiniä käsitellään vahvalla hapolla tai emäksellä tai pelkistimellä. 10 64939 Förfarande för framställning av en 10,11-dihydro-5H-diben-so/a,d7cyklohepten-5,10-imin med formeln I H R väri R är _,--alkyl, företrädesvis metyl, känneteck-n a t därav, att man i följd (a) behandlar en förening med formeln II o med gasformig ammoniak i närvaro av titantetraklorid, (b) behandlar det erhällna iminet med formeln III fr) m med ett acyleringsmedel i närvaro av en syraacceptor, (c) behandlar det erhällna acyliminet med formeln IV H NAc väri Ac är toluensulfonyl, med en organisk litiumförening med formeln RLi, (d) behandlar den erhällna acylamiden med formeln V
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4549479 | 1979-06-04 | ||
| US06/045,494 US4232158A (en) | 1979-06-04 | 1979-06-04 | 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI801622A7 FI801622A7 (fi) | 1980-12-05 |
| FI64939B true FI64939B (fi) | 1983-10-31 |
| FI64939C FI64939C (fi) | 1984-02-10 |
Family
ID=21938211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI801622A FI64939C (fi) | 1979-06-04 | 1980-05-20 | Foerfarande foer framstaellning av en 10,11-dihydro-5h-dibenso(a,d) cyklohepten-5,10-imin |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4232158A (fi) |
| EP (1) | EP0019866B1 (fi) |
| KR (1) | KR840000077B1 (fi) |
| AR (1) | AR230282A1 (fi) |
| AT (1) | ATE6651T1 (fi) |
| CA (1) | CA1142516A (fi) |
| DK (1) | DK238280A (fi) |
| ES (1) | ES8105317A1 (fi) |
| FI (1) | FI64939C (fi) |
| GR (1) | GR68427B (fi) |
| HU (1) | HU181709B (fi) |
| NO (1) | NO152786C (fi) |
| PL (1) | PL124031B1 (fi) |
| PT (1) | PT71305B (fi) |
| SU (1) | SU1025328A3 (fi) |
| YU (1) | YU147180A (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4477668A (en) * | 1982-04-07 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Process for 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine |
| NZ221626A (en) * | 1986-09-08 | 1989-11-28 | Merck & Co Inc | Dibenzo(a,d cycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5011834A (en) * | 1989-04-14 | 1991-04-30 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | PCP receptor ligands and the use thereof |
| US6017910A (en) * | 1989-04-14 | 2000-01-25 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | PCP receptor ligands and the use thereof |
| US5196415A (en) * | 1989-05-09 | 1993-03-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5,10-imines for treatment of epilepsy and cocaine addiction |
| US5831095A (en) * | 1995-09-26 | 1998-11-03 | Research Triangle Institute | Synthesis of 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imine |
| JP4737418B2 (ja) * | 2003-09-25 | 2011-08-03 | 塩野義製薬株式会社 | Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体 |
| BRPI0614944A2 (pt) * | 2005-08-19 | 2011-04-26 | Elan Pharm Inc | inibidores sulfonamido n-bicìclicos ponte de gama-secretase |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3542787A (en) * | 1968-06-25 | 1970-11-24 | American Home Prod | 10,11-dihydro-5,10-(iminomethano)-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-13-imine |
| US3597433A (en) * | 1968-08-19 | 1971-08-03 | Ayerst Mckenna & Harrison | 10,11 - dihydro - 5,10 - (iminomethano)-5h-dibenzo(a,d)cycloheptene and derivatives thereof |
| US3641038A (en) * | 1968-10-29 | 1972-02-08 | Ayerst Mckenna & Harrison | 10,11-dihydro - 10 5 - (iminomethano)-5h-dibenzo( ad)cyclohepten - 10 01acid addition salts the reofand process |
| NL7007464A (fi) * | 1969-05-30 | 1970-12-02 | ||
| US3716541A (en) * | 1970-07-23 | 1973-02-13 | Ayerst Mckenna & Harrison | Substituted derivatives of 10,11-dihydro-5,10-(iminomethano)-5h-dibenzo, cycloheptenes and preparation thereof |
| BE794904A (fr) * | 1972-02-04 | 1973-08-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation |
| US4052508A (en) * | 1974-08-19 | 1977-10-04 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic dihydroanthracen imines |
| US4064139A (en) * | 1975-04-07 | 1977-12-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines |
| US4123546A (en) * | 1977-07-01 | 1978-10-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antidepressant compounds |
| NL191488C (nl) * | 1977-09-19 | 1995-08-04 | Merck & Co Inc | Op de 5-plaats gesubstitueerde 10,11-dihydro-5H-dibenzo£a,d|cyclohepteen-5,10-iminen en farmaceutische preparaten die deze bevatten. |
-
1979
- 1979-06-04 US US06/045,494 patent/US4232158A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-05-20 FI FI801622A patent/FI64939C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 AR AR281138A patent/AR230282A1/es active
- 1980-05-22 GR GR62025A patent/GR68427B/el unknown
- 1980-05-23 EP EP80102868A patent/EP0019866B1/en not_active Expired
- 1980-05-23 AT AT80102868T patent/ATE6651T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-23 SU SU802925102A patent/SU1025328A3/ru active
- 1980-05-25 PT PT71305A patent/PT71305B/pt unknown
- 1980-05-26 KR KR1019800002072A patent/KR840000077B1/ko not_active Expired
- 1980-06-02 CA CA000353229A patent/CA1142516A/en not_active Expired
- 1980-06-02 PL PL1980224699A patent/PL124031B1/pl unknown
- 1980-06-03 NO NO801659A patent/NO152786C/no unknown
- 1980-06-03 DK DK238280A patent/DK238280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-06-03 YU YU01471/80A patent/YU147180A/xx unknown
- 1980-06-03 ES ES492115A patent/ES8105317A1/es not_active Expired
- 1980-06-03 HU HU801391A patent/HU181709B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU181709B (en) | 1983-11-28 |
| ATE6651T1 (de) | 1984-03-15 |
| PL124031B1 (en) | 1982-12-31 |
| GR68427B (fi) | 1981-12-30 |
| ES492115A0 (es) | 1981-05-16 |
| PL224699A1 (fi) | 1981-05-08 |
| EP0019866B1 (en) | 1984-03-14 |
| FI64939C (fi) | 1984-02-10 |
| NO801659L (no) | 1980-12-05 |
| NO152786C (no) | 1985-11-20 |
| KR830002764A (ko) | 1983-05-30 |
| NO152786B (no) | 1985-08-12 |
| PT71305B (en) | 1981-09-21 |
| AR230282A1 (es) | 1984-03-01 |
| PT71305A (en) | 1980-06-01 |
| US4232158A (en) | 1980-11-04 |
| EP0019866A1 (en) | 1980-12-10 |
| DK238280A (da) | 1980-12-05 |
| CA1142516A (en) | 1983-03-08 |
| YU147180A (en) | 1983-04-30 |
| FI801622A7 (fi) | 1980-12-05 |
| KR840000077B1 (ko) | 1984-02-08 |
| ES8105317A1 (es) | 1981-05-16 |
| SU1025328A3 (ru) | 1983-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1199914A (en) | Quinazolone derivatives | |
| JPS6112688A (ja) | 置換双環化合物、その製造方法およびその用途ならびにそれを含む医薬製剤 | |
| DE1695556B2 (de) | 3Alkyl-l,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino [1,2-f] morphanthridinderivate | |
| FI64939B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en 10,11-dihydro-5h-dibenso(a,d)cyklohepten-5,10-imin | |
| Badawey et al. | Benzimidazole condensed ring systems. XI. Synthesis of some substituted cycloalkyl pyrido [1, 2-a] benzimidazoles with anticipated antineoplastic activity | |
| KR100297651B1 (ko) | 치환된(피리디닐아미노)-벤즈이속사졸및-벤조(b)티오펜,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| CH646696A5 (de) | Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung. | |
| US3534053A (en) | Quinuclidine derivatives | |
| FI60563B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetracykliska piperidinoderivat | |
| EP0000538A1 (de) | 6,7-Dihydro-5H,13H-chinazolino(3,2-a)(1,4)benzodiazepin-5,13-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CA1154015A (en) | Tetrahydroquinoline derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical formulations containing them | |
| JPH06321898A (ja) | テトラヒドロシクロペント〔ｂ〕インドールメタンアミン類および関連化合物、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用 | |
| US3121074A (en) | Nitro substituted jh-l | |
| SE444170B (sv) | Nya 2-pyridyl- och 2-pyrimidylaminobensoesyror, forfarande for framstellning derav samt anvendning av foreningarna som aktiv komponent i terapeutiska kompositioner, speciellt som antiallergika | |
| Gobinath et al. | Synthesis of 1-substituted-4-(pyridin-4-yl)[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] quinazolin-5 (4H)-ones as a new class of H1-antihistaminic agents | |
| US3838161A (en) | Process for the production of isothiazolyl compounds | |
| NZ234199A (en) | 2-(1,2,3,4-tetrahydroacridinimino)cyclohexane carboxylic acid derivatives; preparation and pharmaceutical compostions thereof | |
| EP0003360B1 (de) | Neue Azathianaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung | |
| JPS6322562A (ja) | 強心性、ホスホジエステラ−ゼ画分１１１抑制性及び／又は腎血管拡張性を持った４−窒素置換イソキノリノ−ル化合物 | |
| Gößnitzer et al. | Novel high energy intermediate analogues with triazasterol-related structures as inhibitors of ergosterol biosynthesis: III. Synthesis and antifungal activity of N4-alkyl-1, 6, 7, 11b-tetrahydro-2H-pyrimido [4, 3-a] isoquinolin-4-amine salts | |
| FI66858B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav | |
| FI63564C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin | |
| DD220307A5 (de) | Verfahren zur herstellung von polycyclische carbonsaeureverbindungen | |
| CA1262545A (en) | Imidazo-isoquinoline and imidazo-thienopyridine compounds | |
| US5308851A (en) | Bispyridyl-containing heterocycles useful for treating cognitive disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK & CO., INC. |