JPS6322562A - 強心性、ホスホジエステラ−ゼ画分１１１抑制性及び／又は腎血管拡張性を持った４−窒素置換イソキノリノ−ル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心性（ｅａｒｄ１０ｔｏｎｉｃ）、ホスホン
エステラーゼ画分■抑制性（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔ
ｅｒａｓｅ　ｆｒａｅｔ１０ｎ　ｍ　ｉｎｌ＋１ｂｉｔ
ｉＢ）及び／又は腎血管拡張性（ｒｅｎａｌ　ｖａｓｏ
ｄｉｌａｔｉｎｇ）を示す３−イソキノリ／−ル化合物
、これらの化合物を合成する方法及び使用する方法に関
する。

強心性を示す化合物は、心筋（特に心筋／１）がより強
力に且つ有効にポンプ作用することを引き起こす。強心
剤は７Ｃ，％不全（ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ）を処
置するのにしばしば使用される。その理由は、強心剤は
その症状の初期の作用の１つである、体組織中の液の蓄
積（ｂｕｉｌｄ　　ｕｐ）を緩和することができるから
である。

強心剤の投与は、投与量に依存した“筋変力作用陽性効
果″（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　１ｎａＬｒｏｐｉｃ　ｅｆｆ
ｅｃｔ）又は心筋の収縮力の増加として知られている効
果を与える。ノギタリスは最も頻繁に使用される強心剤
の１つであり、他の例としてはウアバイン（ｏｕａｖａ
ｉｎ）又はストロ７アンチジン（ｓｔｒｏｐｈａｎｔｈ
ｉｄｉｎ）が挙げられる。

血管拡張剤の投与は、血管の筋肉の弛緩を生じる。これ
は、血管通路を拡大し、血液の流れに対する抵抗を減少
させ、血圧を降下させる効果を持っている。結果として
、より多くの血液が組織に到達する。このような剤の例
としては、ニトログリセリン、他の硝酸塩、ヒＶララジ
ン及び同様なものが包含される。腎血管拡張剤は、もち
ろん、腎臓と関連した血管の筋肉の弛緩を生じさせる。

ホスホゾエステラーゼは環状−ＡＭＰ（環状アデノシン
モノホス７エート又は“ｃＡＭＰ”）を５’−ＡＭＰに
転換する。ホスホノエステラーゼ画分■は、生物学的に
活性なホスホンエステラーゼの１つの例である。テオフ
ィリン及びカフェインを包含する化合物はホスホンエス
テラーゼ活性及びそれのｃＡＭＰの分解を抑制し、従っ
て、血液中のｃＡＭＰの高いレベルが維持される。

強心性及び血管拡張性を示し及びホスホノエステラーゼ
の加水分解活性も示す化合物は、前記性質の各々を持た
ない現在入手可能な化合物に対する実質的な改良であろ
う。

イソキノリン類およびインキ／リノール類にｈｑ造的に
関連した多数の化合物が文献に記載されている。

クレイグバウム等（Ｋｒｅｉｇｈｂａｕｍ　ｅｔ　ａｌ
ｌ）に対する米国特許第３，７９８，２２５号、第３，
９１０゜９２７号及び第４，０１５，００６号は、経口
投与により低血圧性及び抹消血管拡張性をもっているこ
とが報告されている２−置換−３（２Ｈ）−インキノリ
ン類及び２−置換−３−フルフキジイソえノリン類に関
する。これらの特許は、特ｌこ上記化合物の１−ベンジ
ルｙＪ導体に関する。

本発明の幾つかの化合物の親化合物である、３−ヒドロ
キシ−６，７−ノメトキシー１−メチルイソキノリン及
び対応する互変異性体であり、本発明のいくつかの化合
物の親化合物である６、７−ジメトキシ−１−メチル−
３（２Ｈ）−インキ／ロンの製造は、対応する３−エト
キシ及び３−アセトキシ誘導体の製造と共に報告されて
いる〔ベントレイ等、ジャーナル、オフ’、ケミカル。

！サイ吐仁、＋１７６３（１９５２）　（Ｂｅｎｔｌｅ
ｙｅｔ　ａｌｌ、、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ　Ｓｏｃ、ｅ　１
７６３（１９５２）；　　ドロフェンコ等、Ｉム１ｐ目
鯉り１明・　　２０７　、９２１゜ケミカルアブストラ
クト、６９．５２００３Ｋ（１９６７）　（Ｄｏｒｏｆ
ｅｅｎｋｏ　ｅｔ　ａｌｌ、、　ＵＳＳＲＡｕＬｂｏｒ
’５Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ　　Ｎｏ、２０チｙＷ、Ｃ
Ｌ＋　６９．５２００３ｘ（１９６７）；及びディ、エ
バンス等、、ジャーナル、オン。

ケミカル、ソサイエティ（Ｂ）、５９０（１９６７）　
（Ｄ、　Ｅｖａｎｓ　ｅｔ　ａｌｌ、＋　Ｊ、　Ｃｈｅ
ｗ　Ｓｏｃ、ＣＢ）、　５９０゜（１９６７）］　。

本発明において出発物質として使用された化合物は、ド
ケットナンバー、０ＲＴ）１　４６３下に１９８６年６
月７日出願された本出願人の同時係属出願に記載の方法
１こ従って製造される。この方法を参照されたい。

１−フェニルイソキノリン誘導体はヘキスト社に対して
発行されたドイツ公開公報（Ｇｅｒ、Ｏ河ｅｌｆ。

ＤＥ）第３，２２７，７４１号に記＠されている。

二の化合物は抗うつ剤活性を示すことが報告されでいる
。パートマン等（Ｂａｒｔｍａｎ　ｅｔ　ａｌｌ）に対
する米国特許第４，２８２，２２２号及びＰＩＳ４，２
８２゜２２３号（ヘキストに譲渡された）は、抗うつ剤
活性を示すことが報告されている３−ピペリジノ、３−
ピペリジノ及び３−ピペリジノＮ置換誘導体を包含する
インキノリン類を記載している。

ノンズ等（Ｚｉｎｎｅｓ　ｅｔ　ａｌｌ、、）に対する
米国特許第３．６４１，０３２号〔ワーナーーランバー
ト社（Ｗａｒｎｅｒ　ＬａｍｂｅｒＬ　Ｃｏｍｐａｎｙ
）には、２−エチル−３−ヒドロキシ−１（２Ｈ）−イ
ソキ／ロンノフェニルカーバメートを含む免疫抑制組成
物を記載している。

アーチハルト等（＾ｒｃｂｉｂａｌｄ　ｅｔ　ａｌｌ）
に左１する米国特許第３，８７０．７２１号は４−フル
カッイルアミ／イソキノリソノオン類及び３−アルカノ
イルオキシ−４−アルカ／イルアミツインキノロン類に
関する。血小板凝集を抑制することが報告されている代
表的なイソ−１ｒ／リンノオンは、４−７セタミドー１
　、２　、３　、４−テトラヒドロ−１，３−イソキ７
リンシオンである。

ＵＣＢソシエテア／ニム（ＩＪＣＢ　５ｏｃｉｅｔｙ　
Ａｎｏｎｙｍｅ）に譲渡された、ギールツ等（Ｇｅｅｒ
ｌｓ　ｅｔ　ａｌｌ）に対する米国特許第３，９５４．
７７１号には、２Ｉ］−３−インキメロン類の製造方法
が記載されている。

前記化合物は、不眠症及びめまいを含む疾病の処置のた
めに中枢神Ａ１ｊＰ、においで活性である（ＣＮＳ活性
）ことが報告されている１、４−ジヒドロ−１ｔ４−エ
タノイソキノリン−３（２Ｈ）オン類（米国特許第３，
７８１．４３６号に記載されている）の合成のための前
駆体として記ａされている。

ギタゼッツ等（Ｇ１１ｏｓｅｚ　ｅｔ　ａｌｌ）に対す
る米国特許Ｐｔ５４，０４１，０７７号（ＵＣＢソシェ
テア／二ム）は、１．４−ジヒドロ−１，４−エタノイ
ソキ／リン−３（２Ｈ）オン類の合成に使用することが
できる２　Ｈ−３−インキノロン類の合成において、Ｎ
−ペンシル−２，２−ジメトキシアセタミド類の使用を
記載している。

３−インキ／す／−ル類、活性成分として３−イソキノ
リツール化合物を含有する薬剤！１１成物、心′ａ病症
状（ｃａｒｄｉａｃ　ｃｏｎｄｉｔ１０ｎ）を示す哺乳
動物を処置する方法及び本発明の化合物を合成する方法
を意図する。用語“３−イソキノリツール”、“イソキ
ノリツール”及びその文法的形態は、本明細書において
は、本発明の有用な化合物を示すのに使用される。

特に、本発明は、式■： 式中、Ｒ３は、水素、低級アルキル、アリール及びその
ハロゲン置換基から成る群より選ばれた基であり、 Ｒ１はニトロ、ニトロソ、アミノ、２置換アミノ（ここ
で、この置換基は１−５個の炭素原子を持った低級アル
キルである）及び式、ＮＨＣＯ（Ｙ）（Ｒ）ｎ　（ここ
に、Ｙは酸素又はＮ（Ｈ）ｘでありモしてＲは水素、低
級アルキル、シクロアルキル、アリール、３−５個の炭
素原子を持った低級アルケニル又は低級アルキニル、低
級アルコキシ又はアラルキルであり、ｎ及び×は独立に
０．１または２であり、但し、Ｙが酸素であるならば、
Ｒは水素以外であり且っｎは１であり、そして、ｎが２
である場合には、×は０であるものとする）の基から成
る群より選ばれた基であり、Ｒ９、Ｒ，、Ｒ，及びＲ６
は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシか
ら成る群より独立に選ぶことができ、そして、Ｒ５とＲ
，、Ｒ，とＲ２又はＲ７とＲ４は、−緒になってメチレ
ンジオキシであることがでさる、 に相当する構造を持った３−イソキノリ／−ルを意図す
る。

置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１乃至Ｒ，（本明＆Ｉ書において
更に定義されるとおりの及び単独で又は組み合わせにお
いて存在する）との任意の組み合わせにおける置換基Ｒ
，（本明細書において定義したとおりの）を含有する３
−イソキノリツール化合物は、これまで報告されていな
い。前記式に相当する構造を持った化合物は対応する３
−ケト互変異性体形態として存在することもできる。

製薬学的に許容しうる本発明の化合物の塩も意図する。

いかなる慣用の製薬学的に許容しうる塩も使用すること
ができる。ｇｌ造することができる塩は中でも、リチウ
ム、ナトリウム及びカリウムを包含するアルカリ金属塩
；カルシウム及びモグネシウムを包含するアルカリ土金
属塩；及びアルミニウム、亜鉛及び鉄の塩である。

本発明のインキ／リノール類のハロゲン化水素酸塩、た
とえば塩酸塩及び他の鉱酸の塩、例えば、硫酸塩及びリ
ン酸塩も意図する。

その構造が前記式に一致する本発明の例示化合物を下記
の表Ｉに記載する。

本明細書で使用した、“低級アルキル”という用語は、
種々の使用において、１個乃至約８個の炭素原子、特に
１個乃至約４個の炭素原子を持った分岐状又は直鎖状炭
化水素を示す。低級アルキル基には、例えば、メチル。

エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ
−ブチル、ｔ−プチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチ
ル、２−メチルフチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、
１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１−エチル
ブチル、２−エチルブチル、２−ヘキシル、３−ヘキシ
ル、１−オクチル、２−オクチル等が含まれる。用語“
シクロアルキル”は、３−４個の炭素原子を持った環状
アルキル基を示す。

用語“低級アルケニル”は、例えば、２−ブテニル、３
−ブテニル、７リル及びインペンテニルの如き３−５個
の炭素原子を持った分岐状又は直鎖状炭化水素を示す。

単独で又は他の用語と一緒になって本明細書において使
用された用語“アリール”は、１個又はそれより多くの
、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、
ヨード及びフルオロから選ばれたハロゲン、ＣＮ、Ｎｏ
□、Ｎ　Ｈ２，５０２Ｈ１ＣＯＺ（式中、ＺはＯＲ又は
ＮＲ’Ｒ″・ここにＲ′は水素又は低級アルキルであり
、Ｒ及びＲ″は水素、低級アルキル、アミノ低級アルキ
ル、低級フルキルアミノ低級アルキル及びジアルキル７
ミノ低級アルキルである）で置換されているか又は未置
換であってもよいフェニル又はナフチル基の如き芳香族
炭化水素基を示す。

用語“アラルキル”は、上記の如き“７リール”基又は
置換されたアリール基により置換された低級アルキル基
を含有する基を示す。

７レーズハロゲンで置換された基”は、クロロ、ブロモ
、ヨード及びフルオロから選ばれたハロゲンを含む、低
級アルキル又は７リール基（Ｒ。

の場合に）及１低級アルキル、アリール又は低級アルコ
キシで置換されたアリール（Ｒの場合に位置Ｃ１におい
て）を示す。

用語“低級アルコキシ”は、低級アルキル基（前述の）
及びインキ／リン環の１個又はそれより多くの炭素原子
に（位置Ｃｓ　”−Ｃａで、又はＲにおいては位置Ｃ４
で）結合した末端酸素を含有する基を示す０例としては
、メトキシ、ニドキシ、プロポキシ、インプロポキシ、
■−ブトキシ、２−メチルペントキシ、及び同様なもの
が包含され、１＠乃至約４個の炭素原子を持った低級ア
ルコキシが特に好ましい。

特に好ましい態様においては、Ｒ，は、低級アルキル又
はハロゲンで置換された低級アルキル、最も好ましくは
Ｃ，−Ｃ４低級アルキル及びハロゲンで置換されたＣ、
−Ｃ，低級アルキルであり、Ｒ４は、ニトロ又は弐ＮＨ
ＣＯ（ＮＨ）ｘ　Ｒ（式中、ＸはＯ又は１であり、Ｒは
水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級
アルコキシアリール、ニドロアリール、カルボキシアリ
ール及びハロ低級アルキルアリールから選ばれる）の基
であり、Ｒ５−Ｒａは水素又はアルコキシであり、その
際、少なくとも１つはアルコキシであり、好ましくは、
Ｒ６とＲ５は両方共アルコキシであるが又は−緒になっ
てメチレンジオキシである。

追加の好ましい態様においては、Ｒ１はメチルであり、
Ｒ４はニトロ又はＮＨＣＯＮＨＲでありそしてＲは低級
アルキル又はアリールであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６
及びＲ７はメトキシ又はエトキシであり、Ｒ３は水素で
ある。

製薬学的に許容しうる担体に分散させた有効量の前記３
−インキノリ／−ルを含有して成る薬剤組成物も本発明
において意図する。この組成物はイソキノリツールの単
位投与量を含有して成る。

本発明のインキノリ／−ル類は、強心性及び／又は腎血
管拡張性を持ち及び／又はホスホンエステラーゼ画分Ｉ
ＩＩの加水分解活性を抑制することができる。好ましい
態様においては、その組成物が実験用ラットの如き適当
な動物に単位投与量として導入されるとき、そのインキ
ノリ７−ルがその薬剤組成物中に存在する量において、
薬剤組成物のイソキノリツールは、所望の心臓刺激及び
血管拡張効果を生じさせることができそしてホスホノエ
ステラーゼ画分ＩＩＩの加水分解活性を抑制することが
できる。

用語″単位投与量”及びその文法的に均等な用語は、ヒ
ト患者及び温血動物に投与するために適当な物理的に分
離した単位を示すために本明細書においては使用される
。各単位は、必要な生理学的に許容しうる担体、例えば
、希釈剤又はベヒクルと共に、所望の心臓刺激、血管拡
張及びホスホンエステラーゼ抑制効果を生じるように計
算された所定の有効量の活性成分を含有する。

本発明の新規な単位投与形態の明細は、（、）活性成分
の独特の特徴及び（ｂ）ヒト及び他の動物の治療に使用
するためのこのような活性成分を配合する際における当
技術分野に固有の制限により支配されそしてこれらのこ
とに直接依存している。本発明に従う好適な単位投与形
態は錠剤、カプセル剤、火剤、粉末パケット、顆粒斉り
、ウェハー等、液体′Ｉ８液、液体懸濁液、エリキシル
及びエーロゾル懸濁剤と共に前記のいずれかの隔離され
た多重物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ　　ｍｕｌｔｉｐｌｅ
ｓ）である。

活性成分は担体中に分散しているとして本明細書におい
ては言及される。かくして、形成された分散液は、箇ｑ
ｔな混合物、成る種の二マルノうンの場合の如き非沈降
性分散液、又は最終分散液、真の溶液であることができ
る。このような組成物においては、活性成分は組成物の
全重量を基準として少なくとも約０．５重量％乃至約９
０重量％の量で普通は存在する。

生体内で投与される活性成分の有効量は、処置される動
物の年令及び体重、処理されるべき特定の条件、投与の
頻度及び投与の経路に依存する。

例示的単位投与量は、約０．０１−約５０ｍｇ／ｋｇ体
重、好ましくは、約ｏ、ｉ−約１０ｍ　ｇ　／に、体重
７日、最も好ましくは、約０．１−約５ＩＩ１ｇ／体重
ｋｇ／日である。ヒト成人投４ＭＬは、典型的には、１
回の投与量として又は３回もしくは４回の分割投与量と
して与えて、１０につき約１００−約５００ＩＩＩｇの
範囲にある。獣医学的投与量は、ヒト成人に比較して投
与量が動物の体重に比例するようにして、ヒト投与量に
対応する。

実験用ラットの体重（例えば各々約２００ｇ）１ｋｇに
っき３−イソキ／リノール約１−約５０ｍｇを含有する
単位投与量は、心臓収縮の力を増加させるのに有用であ
る。

しかしながら、投与される量は、処理されるべき条件、
投与されるべき化合物及び投与経路を含む適切な情況に
照らして医師又は獣医により決定されることは理解され
るであろう、それ故、前記投与範囲はいずれにしろ本発
明の範囲を限定することを意図するものではない。

製薬学的に許容しうる担体は、当業界で周知された担体
である。

液体組成物は水に加えて液体相を含むか又は水を排除し
て液体相を含む。このような液体相の例はグリセリン及
び落花生油及び綿実油を含む植物油である。

適当な固体担体（希釈剤）は、火剤、錠剤又はカプセル
剤の製造に通常使用されろこれらの材料を包含し、そし
てトウモロコシデンプン、ラクトース、第ニリン酸カル
シウム、増粘剤、例えばトラガカント及びメチルセルａ
−スＵ、Ｓ、ＰＳ微細に分割されたシリカ、ポリビニル
ピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、等を包含する
。酸化防止剤、例えば、メチルパラベン、及びプロピル
パラベンを、ショ糖、ビート糖、サッカリンナトリウム
、シフラミン酸ナトリウム及び商標名ナトラスイード（
ＮｔｌＴＲＡＳＷＥＥＴ）　（アスパルテーム（ａｓｐ
ａｒｔａｍｅ）］の下に、イリノイ州、スコキエ、ノー
。

デー、サール社（Ｇ、Ｄ、５ｅａｌｅ　Ｇｏ、、　５ｋ
ｏｋｉｅ、　ＩＬ）により販売されているジペプチドメ
チルエステル１を味料の如き甘味料が存在できると同様
に、固体及び液体組成物の両方に存在することができる
。

心臓収縮を刺激しそして補乳動物における心筋の収縮力
を増加させる方法も意図する。この方法は、製薬学的に
許容しうる担体中に分散した前記３−イソキノリツール
である活性成分の有効量を含有する薬剤組成物の単位投
与量をそのｆｆ１ｌＴ乳動物に投与することを含む。薬
剤組成物は、イソキノリツールが代謝又は消化の如き自
然の手段により体から無くなるまで哺乳動物内に好まし
くは維持される。

薬剤組成物は、経口的に、注射により、吸入により（例
えば、エーロゾル、微粉砕粉末又は噴霧溶液の形態で）
又は池の当業界で周知されｒこ手段により投与すること
ができる。好ましい態様にお、いては、組成物は錠剤、
カプセル剤又は水性分散液として経口的に投与される。

薬剤組成物が、１日に（２４時間の間に）３回又はそれ
より多くの回数投与することができる限りは、心臓収縮
の効率を増加させ、心筋の収縮力を増加させそして血管
拡張を刺激する方法は、所定の時間、例えば、数週間、
数箇月又は数年にわたり、処理された唾乳動物にこの薬
剤組成物の連続した投与を包含することができる。好ま
しい態様においては、薬剤組成物は、約３０日の期間に
わたり数回咄乳動物に投与する。

本発明の特定の３−イソキノリツール化合物を合成する
方法は、本発明の別の観点である。

ここに含まれた実施例は、本発明に従う多数のインキ／
す／−ル化合物の製造を例示する。要約として本発明の
好ましい化合物は下記の方法で製造することができる。

腎庭亙汲 本発明の３−イソキノリ／−ル化合物は下記の一般的方
法の１つによりｇＩ造することができる。

Ｒ４がニトロ又はニトロソである３−インキ／リノール
化合物Ｉは、式１（Ｒ，は水素である）のＣ１における
求電子置換により製造することがでさる。特に、単独の
又はエーテル、塩化メチレン及び同様なものと組み合わ
せた酢酸、無水酢酸及び同様なものの中の発煙硝酸によ
る化合物Ｉの処理は、４−ニトロ誘導体を与え、そして
ＨＮ　Ｏ□〔亜硝酸ナトリウ！、と酸又は亜硝酸アルキ
ルと酸もしくは塩基を化合させることにより発生した］
による処理は、４−ニトロン誘導体を与える。

４−二トロ又は４−ニトロン誘導体Ｉを、例えば、水素
添加により還元して４−アミノ誘導体Ｉ（式中Ｒ４はＮ
Ｈ，である）を得ることができる。

水素添加が！（酢酸の如き）及びその無水物（無水酢酸
）の存在下に行なわれるならば、対応する４−Ｎ−アシ
ル化誘導体ｔ（Ｒ，はＮ　ＨＣＯＲである）が得られる
。

別法として、４−７ミノ誘導体（（Ｒ，はＮＨ。

である）は、酸塩化物又は無水物で処理して４−７シル
アミ／誘導体（Ｒ，はＮＨＣＯＲであり、Ｒは低級アル
キル又はアリールである）を得ることができ、酸性媒体
（酢酸）中の無機シアネート（例えば、Ｎａ０ＣＮ）に
より処理して対応する尿素１（Ｒ，はＮ　Ｉ　ＣＯＮ　
Ｈ２である）を得ることができ、有檄イソシアネートに
より処理して置換された尿素１（Ｒ４はＮ　ＨＣＯＮ　
ＨＲでありそしてＲは低級アルキル又はアリールである
）を得ることができ、Ｎ、Ｎ−ジ置換カルバモイルクロ
ライドにより処理してＮ、Ｎ−ジ置換尿素１（Ｒ，はＮ
ＨＣＯＮ（Ｒ）２であり、Ｒは低級アルキル又はアリー
ルである）を得ることができ、又はクロロホーノートに
より処理してカルバメー）　ｒ（Ｒ。

はＮ　）ｆ　ＣＯＯＲでありそしてＲは低級アルキル又
はアリールである）を得ることができる。

前記式に対応する化合物のリスト、それらの生物学的活
性及びそれらの実験的製造方法は下記の検討；こ含まれ
る。

本発明の種々の方法に従って合成された一連の３−イソ
キノリツール類は下記の表■にリストされている。

本発明を一般的に説明してきたが、下記の実施例を参照
することによってより完全な理解が得られる。これらの
実施例は説明の目的でのみ示されており、限定すること
を意図するものではない。

本１１Ｕ≦（産ま−ｙための及豊立亙直下記実施例にお
いて、融点（ｍｐ）はトーマスーツ−バー＠　ｒ！１（
Ｔｂｏｍａｓ　−１１ｏｏｖｅｒ　ａｐｐａｒａｊｕｓ
）で決定され、そしてここに報告された融点は補正され
−Ｃいｆｔい、赤外（ＩＲ）スペクトルはベックマン機
器ｒＲ−８分光光度計で記録され、そしてｃＵＡ−’で
表す。水素原子の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、
パリアン−Ｔ　−６０Ａ　（Ｖａｒｉａｎ　Ｔ−６０＾
）又はＩＢＭ　　ＷＰ−１００分光計（ＩＢＭ　［’−
１００５ｐｅｃＬｒｏ＋ｅｅｔｅｒ）で、内部楳準とし
てテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して指示された
溶媒中で得られた。その値はＴＭＳからダウンフィール
ドのδ単位で示される。括弧内の、下線を施した水素は
括弧の直ぐ前の共鳴位置に割り当てられる。質量スペク
トル（土、フイニ〃ン９５００７ｙスクロマトグラ７　
（ＦｉｎｎｉＨａｎ　９５００　ｇａｓ　ｃｌ＋ｒｏｍ
ａｔｏｇｒａｐｈ）に結合したフイニ〃ン１ｏ１５Ｄｌ
！ｇ重極質量分析計（ＦｉｎｎｉＦｉｕｎ　１０１５０
　ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍ
ｅｔｅｒ）により又は、フイニ〃ンＭＡＴ８２３０二重
収束高解像力質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ　Ｍ＾Ｔ　
８２３０　ＤｏｕｂｌｅＦｏｃｕｓｉｎｇ　　ｈｉｇｈ
　　ｒｅ９ｏｌｕｔ１０ｎ　　ｍａｓｓ　　５ｐｅｃｔ
ｒｏａ＋ｅｔｅｒ）により得られた。

夫鼾ＩＬ ３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソ
キノリン（０，９２７ｇ、４．２３ミリモル）を加温す
ることにより氷酢酸６０ｍ１に溶解し、溶液が１５°Ｃ
に冷却されると、結晶性固体が分離した。この機械的に
攪拌したスラリーに１５℃で１５分間にわたりニトロ化
混合物（氷酢酸０．６１１１１及び９０％硝酸０．９ミ
リより成る）　１゜５Ｉ１１１を加えた。反応混合物か
ら、濃い黄色の固体がろ過により得られ、これを酢酸で
洗浄した。

別法として、反応混合物を３００ｍ１の水で先ずクエン
チングし、そしてろ過により黄色固体を単離しそして真
空内で５０“Ｃで乾燥して、３００°Ｃより高い融点を
持った化合物１０．７１？（収率６２．７％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：　　δ　３，２３（−重線、　
　３　トＩ　１ｌ−ＣＨ，）；δ４，２０（−重線、３
Ｈ１ｏＣＨ，）：δ　４，３２（−重線、　　３　ト■
　、　　ＯＣ，旦−３）；　　δ　７．６５（−重線、
ＩＨ，ＡｒＨ）；δ８．７０（−重線、ＩＨ１Ａｒ比）
。

＋ 質量スペクトル：ｍ／ｅ　２６４　（Ｍ　　）。

分析　計算値Ｃ１□Ｈ１□Ｎ　２０　、：Ｃ，５４，５
５：Ｈ，４，５８；Ｎ、１０．６０実測値：Ｃ，５４，
２５；Ｈ１４，６５：Ｎ、１０．３２゜３−ヒドロキシ
−６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−二トロイソキ
ノリン（ＢＡ）（１６゜０ｇ（６０，５４ミリモル）を
、６００ａ＋１の氷酢酸中にスラリー化し、そして、バ
ール水素化装置（Ｐａｒｒ　ｈｙｄｒｏＨｅｎａｔｏｒ
）において室温で１７ｐｓｉの水素圧でＲ素上の１０％
パラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）１．ｓｇの上で、１．５時
間水素化した。反応混合物をセライトパッド（Ｃｅｌｉ
ｔｅ　ｐａｃｔ）を通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発
乾固して標題の化合物のジアセテート溶媒和物（ｄｉａ
ｃｅｔａｔｅ　５ｏｌｖａｔｅ）２０．４８．が１１１
−１１５“Ｃの融点をもった暗緑黄色（ｄａｒｋ　ｇｒ
ｅｅｎｉｓｈ−ｙｅｌ　ｌｏｗ）固体として得られた（
収率９５．６％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＆、）：δ２，０７（−重線、６ト
■　、　　ＣＨ，Ｃ００Ｈ）；　　δ　２，６３（−η
！ｌ＠、３Ｈ。

１−ＣＨ，）；ｆｆ　３．９０（−重線、３１−Ｉ％Ｏ
ＣＨ，）；δ３．９５（−重線、３ＨＳＱＣ±、）；δ
６．５７（−垂線、Ｉ　Ｈ％Ａ　ｒｌ−１）；δｆ３．
６７（−重線、ＩＨ。

ＡｒＨ）；δ９．１８（ブロードな一重線、５１−（、
Ｎ１−Ｉ　、、ｏＢ及ｕｃＨ，Ｃ００Ｈ）。

質量スペクトル：　ｉＩＩ／　ｅ　　２３４　（遊離塩
基の＋ Ｍ　　） 遊離塩基を得るために、ジアセテート溶媒和物（３，９
ｇ、１３．３ミリモル）をメタノール性ナトリワムメト
キシド（０，５Ｍ、２６．．５ｍ　ｌ）により処理した
。固体を集め、メタノールで洗浄し、次いでエーテルで
洗浄し、乾燥して、融点２５０−２５３℃のｉ離塩基２
．５１ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：δ３．１０（−重線、３１−１
．１−ＣＨ−１）；δ４．１　　Ｇ（−重線、　３１１
、ＯＣ旦、）；δ４゜２３（−重線、３　Ｈ１ＯＣ比、
）；δ７．３６（−垂線、１１−１　、　Ａ　ｒＨ）：
δ７，５０（−重線、ｉｆ（。

ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：３４００．１６５０．１５００゜
１４４０　、　１２５５ｃｍ−量。

十 質量スペクトル（ＤＣＩ　）：２３５（Ｍ＋　１　）　
　。

分析　計算値Ｃ１゜Ｈ、。Ｎ　２０　、：Ｃ，６１，５
２；Ｉｆ、６，０２；Ｎ、１　１．９６実測値：Ｃ１６
１，４１；Ｈ，６，２０；Ｎ、１３．６４゜！１Ｊｊ ４−７セタミドー３１よドロキシ−６，７−ノメトキシ
ー１−メチルイソキノリンー水ｔＣ視国対無水酢酸２８
ｍ！及び酢酸１８０ｍｊ！中の３−ヒドロキシ−６，７
−ジメトキシ−１−メチル−４−二トロイソキノリン（
ＢＡ）２，０２８ｇ　（７゜ロアミリモル）のスラリー
を、パール水素化Ｖ装置において室温で２５ｐｓｉの水
素圧で炭素上の１０％パラジウム触媒０．８ｇの上で、
３時間水素化した０反応混合物をセライトパッドを通し
てろ過し、集めた固体を酢酸で洗浄した。ろ液及ゾ洗浄
液を一緒にしそして蒸発乾固した。残留物をメタノール
がら再結品して、〉３００℃（分解を伴う）の融点を持
った化合物（ＢＧ）０．７０ｇを得た（収率３３％）。

’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：　　δ　２　　、６３（−刃文
線、　　３８゜４−ＮＨＣＯＣ比、）；δ３．１２（−
重線、３Ｈ。

１−ＣＨ，）：δ４．１？（−重線、３Ｈ，０ＣＨ３）
；δ４，２０（−重線、３Ｈ，ｏｃｒｔｚ＞；δ７．３
０（−垂線、１　）Ｌ　ＡｒＨ）：δ７，４８（−重線
、ＩＨ。

Ａ　ｒＨ）；δ５．２８（ブロードな一重線、ＩＨｌ　
４−　Ｎ　比Ｃ０ＣＨ，）。

十 質量スペクトル：＋／ｅ　２７　Ｇ（Ｍ　　）。

分析　計算値Ｃ１−Ｈ１６Ｎ　２０−・１／２Ｈ２０：
Ｃ，５８，９４；Ｈ，６，０１；Ｎ、９．８２実測値：
Ｃ，５９，１６；Ｈ，５，７４；Ｎ、９．８５゜塩化メ
チレン５０ｗ１中のジアセテート溶媒和物としての４−
７ミノー３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メ
チルイソキノリン（ＢＢＱ）（１，７７２ｇ、５ミリモ
ル）を、窒素雰囲気下に攪拌しながら、トリエチルアミ
ン２．５ｍ１２（１６，５ミリモル）で５分間、次いで
塩化インブチリル０．６３ｍ１（６ミリモル）で処理し
た。１時間の後、スラリーを真空中で蒸発乾固し、そし
てメタノール５０１１及１水５ｍｌ中で１５分間煮沸し
た。固体をろ過により単離し、続いてメタノール及びア
セトンで洗浄し、次いで真空中で５゜℃で乾燥して、融
点２９２−２９４℃（分解を伴う）を持った０、６ｇの
化合物ＢＯを得た（収率３９．４％）。

’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：５１．５２（二重線、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、６Ｈ，ＣＨ（ＣＨｉ）ｚ）；δ３．１２（−重線、
３　Ｈｌｌ−Ｃ辻、）；δ４．１５（−重線、３１（、
ＯＣＨ，）；δ４．１Ｂ（−重線、３Ｈ，ＯＣＨ，）；
δ７゜２３（−重線、ＩＨ，Ａｒ旦−）；δ７．５０（
−重線、ＩＨ，ＡｒＨ）：δ９．２０（ブロードな一重
線、ｌ８１Ｎ比）。

＋ 質量スペクトル：ａ＋／　ｅ　３０４　（Ｍ　　）、２
７６＋　　　　　　　　　＋ （Ｍ　　−Ｃｏ）、２６１　［Ｍ　　　ＣＨ（ＣＨａｈ
］、２十 ３４［Ｍ　　−ＣＯＣＨ（ＣＨ＝）２］。

分析　計算値Ｃ，６）１２．Ｎ　、０　、・１／４Ｈ２
０：Ｃ，６２，２２；Ｈ，６，６６：Ｎ、９．０７実測
値：Ｃ，６１，９２；Ｈ，６，５３；Ｎ、９，０３゜ジ
アセテート溶媒和物として４−７ミノー３−ヒドロキシ
−６，７−シノトキシー１−メチルイソキノリン（ＢＢ
Ｑ）＜　　１．７７２ｇ　、５ミリモル）を窒素雰囲気
下に酢酸５０１１に溶解し、シアン酸ナトリウム０．３
９ｇ（６ミリモル）を−括して加えた。透明な溶液が生
成し、これは５−１０分以内に粘稠なスラリーになった
。混合物を室温で一夜攪拌した。固体をろ過により集め
、順次に酢酸、酢酸エチル、アセトン、及びエーテルで
洗浄し、次いで乾燥して、化合物ＢＭのモノアセテート
溶媒和物が黄色固体として得られた。固体をメタノール
５０＋＊１中でスラリーにし、トリエチルアミン５１Ｉ
＋１（過剰）で処理し、混合物を窒素下に１時間還流し
た。スラリーをろ過し、単離した黄色固体をメタノール
で洗浄し、真空中で７５℃で一夜乾燥して、融点２５０
−２５５℃（分解を伴う）を持った化合物ＢＭ０．８０
ｇ（収率５７．８％）を得た。

’ＨＮＮＲ（ＴＦＡ）：５３．１３（−ｍＭ、３＋１．
１−Ｃ１１３）：　δ４゜１８（−重線、３＋１．０Ｃ
１１３）；δ４，２２（−重線、３１１．０Ｃ１１、）
；δ７，４２（−重線、１１１、＾「Ｌ）：δ７．５３
（−重線、１１１、八ｒｌｌ）：δ　８，０８（ブロー
ドな一重線、１１１）。

質量スペクトル：２７７（Ｍ＋）、２６０（１４＋−Ｎ
１１．）、２４５（Ｈ”　　　Ｎ１１ｉ　　　ＣＨ３）
、　２３４（Ｍ十−ＮＣ０Ｈ）。

分析、計算値Ｃ１３Ｈ０５Ｎ、０４：Ｃ，５６，３１；
１１−５，４５；Ｎ％　１５．１５ 実測値：Ｃ，５５，９４；１１．５．４５；Ｎ、　１４
．７１室温の酢酸９陽！中のジアセテート溶媒和物とし
ての４−７ミノー３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ
−１−メチルイソキノリン（ＢＢＱ）（１，７７２ｇ、
５ミリモル）の攪拌した溶液に、ｎ−ブチルイソシアネ
ート０．６８ｍ１（６ミリモル）を３分間にわたり滴下
により加えた。最初の３０分以内に、反応混合物は粘稠
なデルになり、そして追加の酢酸２論！で希釈した。粘
稠なスラリーを約１６時間攪１↑した。固体をろ過によ
り単離し、少量の酢酸、７セトン、及びエーテルで順次
に洗浄した。固体を真空中で乾燥して、化合物ＢＲ０，
６８１＋（収率４１．３％）が融点２３〇−２３２℃（
゛分解を伴う）を持った緑色がかった灰色の固体として
得られた。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＴＦ＾）：δ１．０２、（三重線、Ｊ
＝　７Ｈｚ、３１１、Ｃ１１ｆｆ（Ｃ１１２）コ）：δ
　１．５８（ブロードな多重線、４１１％ＣＨ２（ＣＨ
２）２）；δ３．１０（−重線、３Ｈ，１−ＣＬ　）；
δ４，８３（ブロードな三重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２℃１％
Ｎ１１ＣＯＮＨＣＩＩ２）：δ４．１７（−重線、３Ｈ
，０Ｃ１１，）；δ４．２０（−重線、３Ｈ，ＯＣＲ，
）；δ７，３８（−重線、ｌ　ＩＩ　、＾ｒＨ）；δ７
．５０（−重線、１１１、＾ｒＨ）；δ８．００（ブロ
ードな一重線、ＮＩＩまたはＯＨＪ。

質量スペクトル：ｍ／ｅ　３３３（Ｈ”、弱イ）、２６
０（Ｍ”　−Ｉｔ。

Ｎ（Ｃ）１２）ｊｃＨ５）、２３４（ＢＰ）。

分析・計算値Ｃ＋ｔＨ＊Ｊ＊Ｏ＜Ｉ／２Ｈ２０：Ｃ，５
９，６２；Ｈ，７，０６；Ｎ、　１２．２７実測値：Ｃ
，５９，６６；ＩＩ、６．８０；Ｎ、　１１，９５゜Ｒ
１がＮＨＣＯＮＨＲであり、Ｒがアルキル、アリール及
び置換７リールである、表■に記載の化合物もまた、酢
酸溶媒又は適当な他の溶媒たとえばクロロホルム又はテ
トラヒドロフラン中の適当なインシアネートを使用して
、実施例６の方法に従って製造される。例えば、前記の
方法において、下記のインシアネート類を使用して、示
された化合物：パラ−メトキシフェニルイソシアネート
（化合物ＢＰ及びＢＴ）；　メタ−メトキシフェニルイ
ソシアネート（化合物ＢＵ及びＢＡＥ）：３．４．５−
）リメトキシフェニルイソシアネート（化合物ＢＡＢ及
びＢＡＨ）：パラートＩＪフルオロメチルフェニルイソ
シアネート（化合物ＢＶ。

ＢＺ及びＢＡＤ）： メタ−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（
化合物ＢＹ及びＢＡＧ）；及びパラ−ハロ（及びメタ−
ハロ）フェニルインシアネート（化合物ＢＷ、ＢＸ、Ｂ
ＡＡ、ＢＡＣ，ＢＡＦ及びＢＡＩ）。

クロロホルム（５０ｍｆ）中のアミンＢＢＱ（０，９０
０ｇ、３．８５ミリモル）及びトリエチルアミン（０，
４０９ｇ　、４．０４ミリモル）のスラリ二に、ローブ
チルクロロホルメート（Ｏ０Ｓ７ｇ、４．２４ミリモル
）を加えた。混合物を一夜攪拌し、固体をろ過により集
め、メタノール、続いてエーテルにより洗浄した。この
固体をメタノールで摩砕すると、融点２８２−２８４℃
（分解を伴う）の化合物ＢＢＰ（０，５２０ｇ、収率４
０％）が得られた。

’ＩＩ　ＮＮＲ（ＴＦ＾）：δ０，６７−２．３（ｍ、
７Ｈ，０ＣＩｌｚ（Ｃｌｌｚ）ｚｃｌＩ２）、３．１２
（ｓ、３ｆｌ、Ｉ　　　Ｃ１１３）、３．９０−４．８
２（ｍ、２１１．０ＣＨ２（ＣＩ２）２Ｃ１１、）重な
っている４、　１８（ｓ、　３Ｈ，＾ｒ−ＯＣｔ１．　
）、４．２２（ｓ、　３１１、＾ｒ−ｏｃ１１３）、フ
、４０（ｓ、ＬＨ，＾ｒ−１ｆ）、７．４８（ｓ、１！
Ｉ、＾「−焦）、７．８３（ｓ、ｉｌｌ、ＮＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００．２９７０．１７１０．１６
６５．１５００．１４５０．１２６０ＣＩ１１″″１゜ 質量スペクトル（ＤＣＩ）：ｗ／ｅ　３３５（Ｍ　＋１
）十。

分析・計算値Ｃ，，ＩＩ□ｚＮｚｏｓ：Ｃ１６１，０６
；ＩＩ、６，６３：Ｎ、　８．３８゜実測値：Ｃ，６０
，７９；■、６．８４；Ｎ、　８．０７゜実１目生−」
− ４−Ｎ−（４−カルボキシフェニル）ウレイ水性水酸化
ナトリウム（２Ｎ；　５０ａ＋１）中の化合物ＢＢＣ（
１，ｏｏｌ？、２．３５ミリモル）のスラリーを一夜攪
拌し、次いで水性塩化水素酸（３Ｎ）により酸性にした
。黄色固体をろ過により果め、順次１こ、アセトン、水
及びエーテルにより洗浄した。真空下に固体を乾燥して
、融点２４４−２４Ｇ°Ｃ（分解を伴う）の化合物ＢＣ
Ａ（０゜７２ｇ１収率７７％）が得られた。

’ＩＩ　Ｎ＋１１１（１’Ｆ＾）：δ３．２８（ｓ、３
１１、Ｉ　　Ｃｌ１２）、４．１８（ｓ、３Ｈ。

＾ｒＯｃＨ３）、４．２１（ｓ、３１１、＾ｒＯｃＨ３
）、７．３２−８．０５（ｕ、５１１、アリールＨ）、
８．１５−８．３８（ｍ、３１１、Ａｍ及びウレイド−
Ｎ）Ｉ）、１０．５（ブロードな一重線（ｂｒ　５）Ｊ
）ｌ、交換可能なプロトン）。

ＩＲ（Ｋ１１ｒ）：３６００−２１００（ｂｒ）、１６
５０．１５４０．１４９０１１２４５貿量スペクトル（
ＦＡＲ）：ｏｒ／ｅ　３９８（Ｈ＋１）十。

分析・計算値Ｃ２０１１，９Ｎ、０．　・５／２１ｈＯ
：Ｃ，５４，２９；１１．５．０８；Ｎ、　　９．４９
実測値：Ｃ，５４，６９；Ｈ，４，９８；Ｎ、　９，６
１゜影り 酢酸（５０Ｉｌｌり中）化合＊ＢＢＩ（１，００ｇ、２
．４０ミリモル）のスラリーに、過ホウ酸ナトリ１ンム
（０，４０４，２，６２ミリモル）を加え、次いで混合
物を５０“Ｃで１．５時間攪拌し、次いで室温に冷却さ
せた。黄色の固体を集め、順次に、水、アセトン及びエ
ーテルで洗浄し、次いでメタノールで摩砕して、融点２
２０−２２２℃（分解を伴う）の化合物ＢＣＢ（０，４
８４，。

収率４６．６％）を得た。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＴＦ＾）：δ　３．１５（ｓ、６Ｈ，
Ｉ　　ＣＨ＊及び５ＯＣ）１３）、４．２（ｓ、６１１
、＾ｒ−ＯＣＨ３Ｘ２）、７．４３（ｂｒ　ｓ、ＩＩＩ
、＾ｒ−Ｈ−）、７．５０（ｓ、ＩＨ，＾ｒ−Ｈ）、７
．８３（ｓ１４Ｈ，アリールプロトン）、８．１５（ｂ
ｒ　ｓ、１１１、ウレイド−Ｎｉｌ）、８．６７（ｂｒ
　ｓ、１■、ウレイド６Ｎｉｌ）。

ＩＲ（に口ｒ）：３１４０．１６４０．１５２０．１４
８５．１２４５ｃｍ−’。

質量スペクトル（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ　４１８（Ｍ＋　１
）”。

分析・計算値Ｃ２，ｌ＋２１Ｎ３０．Ｓ　−１／４１＋
２０：Ｃ，５７，１９；１１．　５．１６；Ｎ、　　１
０，００：Ｓ、　　７．６３実測値；Ｃ１５７，２０；
１１．５．１３；Ｎ、９．６１；Ｓ１６，７９縫及 Ａ　前座ｍ アロウシ等、サーキュレーシシン　リサーチ、。

１虹暉１６６６　（１９７９）　（＾１ｏｕｓｉ　ｅＬ
　ａｌｌ、。

Ｃ１ｒｃ、　Ｒｅｓ　１４５．６６６　（１９７９）に
より記載された方法を修正した方法に従って、本発明に
従って製造された化合物の生体内急性強心性活性を決定
した。

特に、成熟雑種犬（ａｄｕｌｔ　ａ＋ｏｎｇｒｅｌ　ｄ
ｏｇｓ）をベントパルビタールナ（リウムで麻酔し、人
工呼吸を施した。大腿動脈を介して動脈圧を監視し、心
拍数のための心拍タフメータをトリ〃するのに脈圧（ｐ
ｕｌｓｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を使用した。左心室圧（
ｌｅｆｔ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｐｒｅＳｓｕｒｅ
）はミラーカテーテル（ＭｉｌｌａｒｃａＬｂｅｔｅｒ
）により決定し、そしてｄ　Ｐｌｄ　ｔ　（時間に対す
る心案圧の変化）を導いた。心拍出量（Ｃａｒｄｉａｅ
　ｏｕｔｐｕｔ）は、電磁流量プローブによって上行性
の大動脈流ｉ　（ａｓｃｅｎｄｉｎｇ　ａｏｒｔｉｃ　
ｂｌｏｏｄ　ｆｌｏｗ）を測定することによって決定し
、そして心筋収縮力は右心室に縫合したワルトンブロデ
ィーのストレインデージ０ｌａｌｔｏｎ　Ｂｒｏｄｉｅ
　５ｔｒａｉｎ　ｇａｕＨｅ）により測定した。誘導■
心？’［１２Ｉ（Ｌｅａｄ　ＩＥＫＧ）も記録シた。

心筋応答を評価するために、標準投与ｆｆ１（１０μ／
ｋｇ／分）のドーパミンを投与した。

本発明の化合物は、静脈内注入（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕ
ｓ　ｉｎ　ｆ　ｕ　ｓ　ｉ　ｏ　ｎ　）又は大塊経口投
与（ｂｏｌｕｓ　ｏｒａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔ１
０ｎ）により投与され、心臓血管パラメータに対する効
果が決定された。投与された各化合物の総量は下記の表
２に示されている。

血圧（ＢＬ））、心拍数（ＨＲ）　、時間に対する左心
室１王の最大変化（ｄ　Ｐｌｄ　ｔ　　鴇ａ×）、心力
（ｃａｒｄｉａｃ　ｆｏｒｃｅ）（ＣＦ　）の％変化及
び対照に対する平均動脈圧の増加（ＭＡＢＰ）を予備処
理対照値に対して比較し、％変化として表し、そして活
性を等縁付けた。対照に対して適当なパラメータ試験を
使用して統計的評価を行った。本発明のインキノリノー
ル類のデータを表２に要約する。

く□ユｊイックスー、、！ｔｔＪ１６３＠、１８８（１
９６８）　（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌｌ、＋　Ｊ
、　Ｉ’ｈａｒｍａ曲」隻’＋を見３，１８８（１９６
８））は、７エネチルアミン類及びアポモルフインのド
ーパミン状腎血管拡張のための構造的要件の研究を行っ
た。下記の方法は、その報告書に記載のアッセイの変法
である。

成熟雑種犬を麻酔をかけ、腎動脈血流量（ｒｅｎａｌａ
ｒｔｅｒｙ　ｂｌｏｏｄ　Ｎｏｗ）の電磁的測定のため
に外科的に調整した。動脈血圧を測定するために頚動脈
にカニユーレを挿入し、そして薬剤を静脈内又は動脈内
に（腎臓動脈を介して）投与した。心拍数は心拍タフメ
ータで監視した。腎臓血管抵抗（ｒｅｎａｌ　ｖｕｓｃ
ｕｌａｒ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）は平均動脈血圧／腎
動脈血流量の比として計算した。ドーパミンを３ＩＩｇ
／ｋｇ１分で１０分■１静脈内に注入して（約１ｍ１／
分の注入速度で）、腎臓ドーパミン受容体刺激に対する
各犬の応答を決定した。累積投与量一応答データは、本
発明の化合物を次第に増加する（通常３倍）注入速度で
注入し、各投与量は５分間注入することによって、得ら
れた。腎、臓動脈血流量における薬剤投与前の対照（ｐ
ｒｅ−ｄｒｕｇｃ。

ｎＬｒｏｌ）からの最大百分率増加（又は腎臓血管抵抗
の減少）を各注入投与量について決定した。

本発明のインキノリ／−ル類の代表的データを表２に要
約する。ＲＢＦ値は腎臓血流量の百分率増加である。Ｒ
ＶＲ値は腎臓血管抵抗の百分率増加である。Ｍ　Ａ　Ｂ
　Ｐ及びＩ−Ｉ　Ｒは、それぞれ、対照に対する平均動
脈血圧及び心拍数の増加である。

表２（ イソキノリツール類の強心性１ （対照） ＢＡＹ　　　　Ｎ、Ｔ。

ＢＢＡ　　　　Ｎ、Ｔ。

ＢＢＥ　　　　Ｎ、Ｔ。

ＢＢＦ　　　　Ｎ、Ｔ。

ＢＢＧ　　　　Ｍ、１’。

ＢＢＬ　　　　Ｎ、Ｔ。

ＢＢＭ　　　　Ｎ、Ｔ。

ＢＢＰ　　　　Ｎ、Ｔ。

ＢＢＱ　　　　Ｏ，８７５９９１０６７−５ＢＢＲＮ、
Ｔ。

ＢＢＳ　　　　Ｎ、Ｔ。

ＢＢＸ　　　　Ｎ、１”。

ＢＢＹ　　　　Ｎ、Ｔ。

ＢＢＺ　　　　Ｎ、Ｔ。

続き） ８性及び腎血管拡張活性 ６．２　　　　＋８５　　　−３５　　　＋１９　　　
＋２７６．２　　　　＋５３　　　−１７　　　＋２３
　　　　＋２１．２　　　　＋２４　　　−１６　　　
　＋３　　　　＋２１．２　　　　＋１９　　　−２４
　　　−９　　−１４１．２　　　　＋１５　　　−１
１　　　　　＋１　　　　＋１２１．２　　　　＋１３
　　　　−８　　　　＋５　　　−１０．２　　　　＋
１２　　　−１０　　　−−　　　−１６．２　　　　
＋７７　　　−４２　　　　　＋１　　　　−−１．２
　　　　＋２２　　　−１２　　　　＋６　　　　＋４
６．２　　　　＋３０　　　−２９　　　−７　　　＋
２７１．２　　　　＋１７　　　　−４　　　　＋２　
　　　　＋５１．２　　　　＋１２　　　−２０　　−
１１　　　−１１１．２　　　　＋２１　　　−１２　
　　　＋６　　　−４１．２　　　　＋２２　　　−１
２　　　　＋５　　　　＋８表２に示された如く、本発
明の化合物は、心力（ＣＦ）の増加、時間に対する左心
室圧（ｄＰ／ｄｔ）の増加、心拍数（ＨＲ）の最小増加
−一２５−３０％より少ない増加、及び平均動脈血圧（
ＭＡＲＰ）の減少を生じる。

本発明の化合物は、腎臓血液流量（ＲＩ３Ｆ）の増加、
腎臓血管抵抗（ＲＶＲ）の減少、心拍数（ＨＲ）の最小
の増加−一約３０％より少ない増加−一のみを伴う、平
均動脈血圧（ＭＡＢＰ）の減少も生じる。

Ｃ，ホスホノエステラーゼ−゛　■　　の　１１１−ト
ンプソン等、（Ｔｂｏｍｐｓｏｎ　ｅＬ　ａｌｌ　、）
は、アドバンス　イン　サイクリック　ヌクレオチド　
リサーチ、編者、プルツカ−等、、第１０巻、６９−９
２（１９７９）（＾ｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｃｙｃｌｉ
ｃ　ＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＲｅｓｅａｒｃｈ、　［１ｒ
ｏｏｋｅｒ　ｅｔ　ａｌｌ、、ｅｄｓ、、１０．６９−
９２　（１９７９）において環状ヌクレオチドホスホン
エステラーゼアッセイを説明している。下記の方法は、
その公表されたアッセイに基づいておりそして、環状Ａ
ＭＰ又は環状ＧＭＰを、それぞれ、非環状ＡＭＰ又はＧ
ＭＰに添加する酵素である環状ヌクレオチドホスホンエ
ステラーゼを化合物が抑制する能力を測定する。

環状ＡＭＰ（０，２マイクロキューＩＪ−”Ｈ−環状Ａ
ＭＰ）を含有する０、１０−１．Ｏｕ　Ｍ）、環状ヌク
レオチドホスホンエステラーゼ及び０゜０５Ｍトリス−
ＣＩ４１１ｉ液（ｐＨ７，４、塩化マグネジツム５ｍＭ
を含有する）の存在下に種々の濃度で化合物を試験した
。特定の時間の後、１分間１００℃に加熱することによ
って反応を停止した。冷却の後、蛇４（ｓｎａｋｅ　ｖ
ｅｎｏｍ）（１ａ　ｇ　／　ｍ　ｉ’）を含有する溶ｆ
ｉＯ，１０ｍＺを加え、反応を３０分間進行させた。こ
の反応の終了は、３３％ＤＯＷＥＸ　　ＡＧＩＸ８樹脂
スラリー（グン　ケミカル社、、ミシ〃ン州、ミツドラ
ンド）１．Ｏｎｌを添加し゛（添加されていない基質か
ら生成物を分離することによって達成された。アリコー
トを上澄液から取り出し、そして液体シンチレーシタン
分光法（ｌｉｑｕｉｄ　５ｃｉｎｔ、１ｌｌａＬ１０ｎ
　５ｐｅｅＬｒｏａ＋ｅｔｒｙ）により分析した。

画分■酵素は、イオン交換クロマトグラフィーにより粗
製犬心臓ホモノネート（ｃｒｕｄｅ　ｃａｎｉｎｅ　ｈ
ｃａｒｔ　ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ）からフイソザイムと
して弔離された。この酵素活性は、それがクロマトグラ
フィーカラムから３番目及び最後に溶離されホスホノエ
ステラーゼ活性である故に、画分■と呼ばれる。

画分１１＃索は環状Ａ　Ｍ　Ｐ　ｊこ対する比較的高い
アフイニティ及び特異性を持っている。

データは、環状ヌクレオチドホスホノエステラーゼ活性
の５０％を抑制するのに必要な化合物の濃度（マイクロ
モルにおける）であるＩＣ，、とじて表される。

本発明のイソキノリツール類のデータは表３に要約され
る。

表　　　３ イソキノリ／−ル類によるホスホノエステラーゼ活性の
抑制 ホスホノエステラーゼ画分■ 制へ監　　　迎ｌ四す莢Ｓ−式−仕↓−畳土旦１ａＢ　
Ａ　　　　　　　　　　１３．０ ＢＣ１４２ Ｂ　Ｆ　　　　　　　　　　４１０ Ｂ　Ｇ　　　　　　　　　　２５０ ＢＨ８ ８１２，６ 前記の結果の組み合わせにより証明される如く、表１に
示される本発明の化合物の各々は、１つ又はそれより多
くの下記の特性を示す二強心性、腎血管拡張性及びホス
ホノエステラーゼ画分■抑制性。

更に、ＢＰ−−Ｃ４−（Ｎ’　−パラ−メトキシフェニ
ルウレイド）−３−ヒドロキシ−６，７−ノットキシ−
１−メチルイソキ／リン］、ＢＲ−−（４−（Ｎ’−ｎ
−ブチルウレイド）−３−ヒドロキシ−６，７−ジメト
キシ−１−メチルイソキノリン１及ＶＢＡＯ−−（４−
（Ｎ’　−アリフレウレイド）−３−ヒドロキシ−６，
７−ノメトキシー１−メチルイソキノリン］は、血管拡
張を刺激するのに使用するための、本発明に従う特に好
ましい化合物である。

標題の化合物の９１遺には、４−エトキシ−３−メトキ
シフェニルアセトニトリルで出発し一ζ、下記の如き２
つの工程が関与した。

一りロレーし 無水酢酸７４鵠ｌ（０，７８５モル）中の４−二）−Ｎ
ン−３−７トキシフ工ニルアセＹニトリル２５ｇ（０，
１３モル）の水冷し且つ攪拌した溶液に、過塩素酸（７
０％、１１．７Ｎ、１５．５社、０．１８２モル）を１
５分間にわたりゆっくりと加えた。暗色の反応混合物は
ゆっくりと黄色のスラリーになり、そして室温で４２時
間攪件した。

混合物をジエチルエーテル２００ｍｆで希釈し・そして
結晶性の黄色固体をろ過により単離し、ジエチルエーテ
ルで洗浄しそして真空中で乾燥して、融豆１８８−１８
９℃（分解を伴う）を持った生成物４７．３ｇ（収率１
００％）を得た。

Ｂ、水（４００＋烏り中の３−アセタミド−７−ニトキ
シー６−メトキシー１−メチル−２−ベンゾビリジ１ン
ム　バークロレート３６．３７．（０，１モル）の水冷
したスラリーに、濃水酸化アンモニウム８０ｍ１を１０
分間にわたりゆっくりと加えた。混合物を更に３０分間
攪件した。生成した淡黄色比でんをろ過し、水で洗浄し
、乾燥して、標題の粗製３−イソキノリツール２３ｇ（
１００％）を得た。

メタ７一ル／クロロホルム混合物（２０００印１：　’
７００ｍ　ｌ）からの再結晶によって、２３５−２４０
’Ｃ（ｄ）の融、αを持った標題の純粋な３−イソキ／
Ｉノノール１Ｂ、３．（８１，３％〉を得た。

分析・計算値Ｃ，）Ｉｔ、５８０３−１／４１１．０：
Ｃ１Ｂ５，６０；Ｉｔ、６．５７；Ｎ１５，８９実測値
：Ｃ，６５，９６；１１．６．４３；阻６．１４上記の
方法において適当に置換されたフェニルアセトニトリル
又はフェニル酢酸エステルを使用して、対応するベンゾ
ビリリウムバークロレートの媒介により種々の３−イン
キ／リノール化合物が得られた。

五酸化リンにリン酸１：（Ｏ＋ａ１（８７％洛液）を加
えることにより新たにポリリン酸を調製した。

混合物は発熱反応し、そして１００°Ｃの温度に達した
。混合物を迅速に攪拌し、そして、すべての五酸化リン
がｉ８解するまで、約４時間油浴により約１００℃に維
持した。この９３℃に加熱された無色の粘性の液体に、
Ｎ−（１−（２，３−ノメトキシフェニル）エチル１ノ
エＹキシアセタミド（Ｖｌ）９．６２ｇ　（３０，９ミ
リモル）を加え、得られる深い赤色（ｄｅｅｐ　ｒｅｄ
）の溶液を攪拌しながら８８−９８℃に１．５時間保持
した。反応混合物を室温に冷却しそしてその温度に一夜
保持した。

次いで、混合物を５００ｎｆｆｉの氷水に注ぎ、そして
固体の水酸化カリウムを加えることによって、ｐ　Ｉ−
１を６．８に調節した。生成した黄色の沈でんをろ過し
、水で洗浄し、乾燥して、固体６ｇを得た。ろ液を１回
の抽出にっき３００＋ａ１のクロロホルムを使７１　し
て５回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
ろ過し、そして真空中で蒸発乾固して、追加の０．８８
の黄色性でんを得た。

黄色性でんの２つの部分を一緒１こし″〔，６，８ｇの
物質が得られ、このものをンリカデル力ラム（２８０Ｅ
、２０ｕｍ内径）によりクロマトグラフィーにかけた。

９３ニア塩化メチレン：メタノール混合物で溶離すると
、化合％ＪＣ１，４ｇ（収率２１％）が得られ、このも
のを酢酸エチルからの再結晶により更に精製して、１ｆ
３５−１６６℃の融点を持った純粋な化合物Ｃ０，７７
０ｇ（収率１１．３％）を得た。

’ＩＩ　ＮＭＩ’ｔ（ＴＦ＾）：δ３．４０（−重線、
３１１．１−Ｃ１１３）；δ４゜１５（−重線、３１１
、ｏｃＬ、）；δ４．２０（−重線、３Ｈ１ＱＣ）Ｉ３
）；δ７，３８（−重線、１１１，４−１１）；δ７，
６Ｂ（二重線、Ｊ＝９）１ｚＳｉｌｌ、＾ｒｌｊ−）；
δ７．９７（二重量　、Ｊ　＝　９Ｈｚ、　ｉｌｌ、＾
ｒｌｌ）。

ＩＲ（Ｋ口ｒ）：６，０６μ。

質量スペクトル：ｍ／ｅ　２１９（Ｍ”）−分析・計算
値Ｃｌ２１１．、ＮＯ，： Ｃ，６５，７４；１１．５．９８：Ｎ、　６．３９実測
値：Ｃ１６５，４２；１１．６．０９；Ｎ、６．２３゜
本発明を幾つかの好ましい態様に関して説明してきた。

しかしながら、開示された主題事項の多数の修正及び変
更が、本発明の範囲から逸脱することなく為されうろこ
とは理解されるであろう。

特許出願人　オーツ・ファー７シユーチカル・コーポレ
ーション ト　　ン・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は、水素、低級アルキル、アリール及びそ
   のハロゲン置換基から成る群より選ばれた基であり、 Ｒ＿４はニトロ、ニトロソ、アミノ、２置換アミノ（こ
   こで、この置換基は１−５個の炭素原子を持った低級ア
   ルキルである）及び式、ＮＨＣＯ（Ｙ）（Ｒ）＿ｎ［こ
   こに、ＹはＯ（酸素）又はＮ（Ｈ）＿ｘであり、Ｘ及び
   ｎは独立に０、１又は２であり、そしてＲは水素、低級
   アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、置
   換アラルキル、低級アルケニル、アルキニル又は低級ア
   ルコキシであり、ｎ及びｘは独立に０，１または２であ
   り、但し、Ｙが酸素であるならば、Ｒは水素以外であり
   且つｎは１であり、そして、ｎが２である場合には、ｘ
   は０であるものとする］の基から成る群より選ばれた基
   であり、 Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８は、水素、ハロゲン
   、ヒドロキシ及び低級アルコキシから成る群より独立に
   選ばれたものであり、及び、Ｒ＿５とＲ＿６、Ｒ＿５と
   Ｒ＿７又はＲ＿７とＲ＿８は、各々、一緒になってＯ−
   ＣＨ＿２−Ｏを形成する、 に相当する構造を持った化合物及びその製薬学的に許容
   しうる塩。 ２、Ｒ＿１は、低級アルキル又はハロゲン置換低級アル
   キルであり、 Ｒ＿４はニトロ又は式ＮＨＣＯ（ＮＨ）＿ｘＲ（式中、
   ｘは０又は１であり、Ｒは水素、低級アルキル、シクロ
   アルキル、アリール、アラルキル、置換アラルキル〔こ
   こで、置換基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
   ルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２
   、ＳＯ＿２Ｈ、ＣＯＺ（式中、ＺはＯＲ又はＮＲ′Ｒ″
   、ここにＲ′は水素又は低級アルキルであり、Ｒ及びＲ
   ″は水素、低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級ア
   ルキルアミノ低級アルキル及び低級ジアルキルアミノ低
   級アルキルである）から選ばれる］であり、 Ｒ＿５は水素又は低級アルコキシであり、 Ｒ＿６及びＲ＿７は各々低級アルコキシであり、Ｒ＿８
   は水素又はメトキシである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、Ｒ＿１はメチルであり、Ｒ＿４はニトロ又はＮＨＣ
   ＯＮＨＲであり、そしてＲは低級アルキル又はアリール
   であリ、Ｒ＿５は水素であり、Ｒ＿６及びＲ＿７はメト
   キシ又はエトキシであり、Ｒ＿８は水素である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４、３−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−エトキシ−１
   −メチル−４−ニトロソイソキノリンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ５、３−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−ｎ−ブトキシ
   −１−メチル−４−ニトロソイソキノリンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ６、４−（Ｎ′−パラ−メトキシフェニルウレイド）−
   ３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソ
   キノリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、４−（Ｎ′−ｎ−ブチルウレイド）−３−ヒドロキ
   シ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、４−（Ｎ′−アリルウレイド）−３−ヒドロキシ−
   ６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリンである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、４−（Ｎ′−パラ−カルボキシフェニルウレイド）
   −３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−メチルイソキ
   ノリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、製薬学的に許容しうる担体に分散させた活性成分
   として有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を含
   有して成る薬剤組成物。 １１、前記化合物は、前記組成物が哺乳動物に導入され
   るとき、その組成物中に存在する量で、心臓収縮の効率
   を増加することができる特許請求の範囲第１０項記載の
   薬剤組成物。 １２、前記化合物は、前記組成物が哺乳動物に導入され
   るとき、その組成物中に存在する量で、心筋の収縮力を
   増加することができる特許請求の範囲第１０項記載の薬
   剤組成物。 １３、前記化合物は、前記組成物が哺乳動物に導入され
   るとき、その組成物中に存在する量で、腎血管拡張を刺
   激することができる特許請求の範囲第１０項記載の薬剤
   組成物。 １４、前記化合物は、前記組成物が哺乳動物に導入され
   るとき、その組成物中に存在する量で、ホスホンエステ
   ラーゼ画分IIIの加水分解活性を抑制することができる
   特許請求の範囲第１０項記載の薬剤組成物。 １５、特許請求の範囲第１０項記載の薬剤組成物の単位
   投与量を前記哺乳動物に投与することより成る哺乳動物
   において心筋の収縮力を増加させる方法。 １６、特許請求の範囲第１０項記載の薬剤組成物の単位
   投与量を前記哺乳動物に投与することより成る、哺乳動
   物において血管拡張を刺激する方法。 １７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のイソキノリノールを硝酸と反応させて、式▲数式、化
   学式、表等があります▼ の４−ニトロイソキノリノールを生成し、 該４−ニトロイソキノリノールを還元剤と反応させて、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の４−アミノ−イソキノリノールを生成し、該４−アミ
   ノ−イソキノリノールを、（Ａ）式▲数式、化学式、表
   等があります▼又は（Ｒ＿９ＣＯ）＿２Ｏ の化合物（Ｒ＿４はＮＨＣＯＲである場合）、又は（Ｂ
   ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物（Ｒ＿４はＮＨＣＯＯＲである場合）、又は（
   Ｃ）式 Ｒ＿１＿１Ｎ＝Ｃ＝Ｏ の化合物（Ｒ＿４はＮＨＣＯＮＨＲである場合）、又は
   Ｒ＿４がＮＨＣＯＮＨ＿２である場合に、酸媒体中の式
   ＭＯＣＮの無機シアネートと反応させることより成る、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記各式において、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、ア
   リール、置換アリールであり、Ｒ＿４はニトロ、ニトロ
   ソ、アミノ、置換アミノ、ＮＨＣＯ（Ｙ）Ｒ（ＹはＯ又
   は（ＮＨ）＿ｘ、ここにｘは０又は１である、であり、
   そしてＲは水素、低級アルキル、低級アルケニル又は置
   換アリールである）であり、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及
   びＲ＿８は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及び
   低級アルコキシから成る群より選ばれ、そしてＲ＿５と
   Ｒ＿６、Ｒ＿６とＲ＿７、Ｒ＿７とＲ＿８は各々一緒に
   なつて、メチレンジオキシであることができ、Ｒ＿９は
   低級アルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ＿
   １＿０は低級アルキル、アリール又は置換アリールであ
   り、Ｒ＿１＿１は低級アルキル、アリール、置換アリー
   ルであり、Ｍはナトリウム、カリウム又はリチウムから
   選ばれる］ の特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 １８、還元剤が水素である特許請求の範囲第１８項記載
   の方法。