PT85271B - Processo para a preparacao de compostos de isoquinolinol 4-azoto substituidos, propriedades cardiotonicas inibidoras da fraccao iii da fosfodiesterase e/ou vasodilatores renais e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos de isoquinolinol 4-azoto substituidos, propriedades cardiotonicas inibidoras da fraccao iii da fosfodiesterase e/ou vasodilatores renais e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Ramesh M Kanojia
Jeffery B Press
Robert Falotico
Alfonso J Tobia
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Description

A presente invenção refere—se ao processo para a preparação de compostos de 3-isoquino linol que apresentam propriedades cardiotónicas inibidoras da fracção III da fosfodiesterase e/ou propriedades vasodilatadoras renais e de composições farmacêuticas que os contêm.
Antecedentes
Os compostos que apresentam pre priedades cardiotónicas forçam o músculo cardíaco (em particular o miocardio) a actuar mais vigorosa e eficien temente. Os agentes cardiotónicos utilizam-se com frequência para tratar a deficiência cardíaca porque podem aliviar um dos efeitos prematuros desse estado - a acumulação de fluido nos tecidos do corpo. A circulação do sangue também melhora.
A administração de um agente cardiotónico proporciona um “efeito inotrópico positivo ou um acréscimo da força contractil do músculo cardíaco por uma forma dependente da dose.. A digitalina é um dos agentes cardiotónicos utilizados com maior frequência; outros exemplos englobam a ouabaína e a estrofantidina.
A administração dos agentes va sodilatadores produz uma relaxação dos músculos dos vasos sanguíneos. Este efeito consiste no alargamento da passagem dos vasos sanguíneos, redução da resistência ac fluxo de sangue e diminuição da pressão sanguínea. Em consequência, mais sangue atinge os tecidos. Os exemplos de tais agentes englobam a nitroglicerina, outros nitratos, hidralazina e semelhantes. Como é evidente, os vasodilatadores renais produzem uma relaxação dos mús culos dos vasos sanguíneos que estão associados aos rins,
As fosfodiesterases convertem a AMP ciclica (monofosfato de adenosina ciclico ou CAMP) em 5'-ΑΗΡ, A fracção III da fosfoaiesterase é um exemplo de uma fosfodiesterase biologicamente activa. Os compostos que englobam teofilina e cafeína inibem a actividade de fosfodiesterase e a sua decomposição de cAMP; por conseguinte mantem-se um nível elevado de cAM? no sangue.
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Os compostos que apresentam pro priedades cardiotónicas e vasodilatadoras e que também inibem a actividade hidrolítica da fosfodiesterase constituem uma melhoria substâncial em relação aos compostos disponíveis correntemente que não possuam nenhuma das propriedades anteriores.
Na literatura aparecem descritos diversos compostos estruturalmente relacionados com as isoquinolinas e isoquinolinois,
As Patentíes dos Estados Unidos nSs. 3 798 225, 3 910 927 e 4 015 006 de Kreighbaum e outros ( Mead Johnson & Co.) descrevem 2-substituido-3(2H)-isoquinolonas e 2-substituido-3-alcoxi-isoquinolinas referenciadas por possuírem propriedades vasodilatadoras periféricas e hipotensivas sob administração oral. Em particular as patentes referem-se aos derivados 1-ben zílicos dos compostos anteriores.
A preparação de 3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l-metil-isoquinolina e da correspondente forma tautomérica, 6,7-dimetoxi-l-metil—3(2H)-isoquinolona, que é a origem de diversos compostos da presente invenção, está descrita em conjunto com a preparação dos correspondentes derivados de 3-etoxi e 3-acetoxi, ^Bentley e outros., J. Chem. Soe., 1763 (1952); Dorofeen ko e outros., USSR Author's Certificate No. 207,921, CA,. 69, 52OO3x (1967); e D. Evans e outros., J. Chem, Soc. (B), 590 (19672/.
Cs compostos utilizados como ma teríal de partida na presente invenção preparam-se de acordo com os procedimentos descritos no nosso pedido de patente pendente depositado em 7 de Junho de 1986 com o resumo ns, ORTH 463, indicando-se aqui como referência ** 3 —'
todos os procedimentos referidos.
Os derivados de 1-fenil-isoqui nolina estão descritos na patente alemã ns. 3 227 741 da Hoechst AG. Os compostos estão descritos como possuidores de actividade anti-depressora. As Patentes dos Estados Unidos n2. 4 282 222 e 4 232 223 de Bartma nn e outros(propriedade da Hoechst AG) descrevem isoquf nolinas que englobam derivados de 3-piperidino, 3-piperazino e derivados N-substituido de 3-piperazino, referenciados por apresentarem actividade anti-depressora.
A Patente dos Estados Unidos n? 3 641 032 de Zinnes e outros ( Warner-Lambert Company) descreve composições imuno-supressoras que englobam difenil-carbamato de 2-etil-3-hidroxi-l(2H)-isoquinolona.
A Patente dos Estados Unidos n2 3 870 721 de Archibald e outros descreve 4-alcanoil-amino-isoquinolina-dionas e 3-alcanoil-oxi-4-alcanoil-amino-isoquinolonas. Uma isoquinolina-diona representativa referida por inibir a aglutinação das plaquetas sanguíneas é a 4-acetamido-l,2,3,4-tetra-hidro-l,3-isoquinolina-diona,
A Patente dos Estados Unidos n2 3 954 771 de Geerts e outros a qual é propriedade da UCB Society Anonyme, descreve um processo para a prepara ção de 2rI-3-isoquinolonas, Os compostos anteriores estão descritos como percussores para a sintese de 1,4-di-hidro-lz4-etano-isoquinolina-3(2H)-onas (descrita na pa tente dos Estados Unidos 3 781 436), referenciados por se rem activos sobre o sistema nervoso central (activos sobre CNS) para o tratamento de doenças que englobam a in sónia e as tonturas.
A patente dos Estados Unidos n° 4 041 077 de Ghosez e outros (UCB Society Anonyme) descreve a utilização de N—benzil-2,2-dimetoxi-acetamidas na sintese de 2H-3-isoquinolona.s as quais por sua vez podem ser utilizadas na sintese de 1,4-di-hid.ro-l,£ -etano-isoquinolin-3(2H)-onas.
Descrição Pormenorizada da Invenção
Estão contemplados os 3-isoqui nolinois, composições farmacêuticas que contêm um composto de 3-isoquinolinol como ingrediente activo, os processos para tratar um mamífero que apresente uma limitação cardíaca e os processos para sintetizar os actu ais compostos. Os termos 3-isoquinolinol”, isoquino linol e respectivas formas gramaticais utilizam-se para significar os compostos úteis da presente invenção.
Em particular, a invenção refere-se a um 3-isoquinolinol que possua uma estrutura que corresponda à fórmula I:
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® um hidrogénio radicais radical escolhido entre o grupo constituí , alquilo inferior, arilo e corresponsubstituidos por halogéneo;
R4 é um radical escolhido entre o grupo constituído por nitro, nitroso, amino, amino di—substituído em que o su·
bstituinte é alquilo inferior que possui 1-5 átomos de carbono e radicais da fórmula NHCO(Y)(R)n em que Y repre senta oxigénio ou N(H) e R representa hidrogénio, alqui lo inferior, ciclo-alquilo, arilo, alquenilo inferior ou alquinilo inferior que possua 3-5 átomos de carbono, alcoxi inferior ou aralquilo, e n e x são independentemente 0, 1 ou 2, com a condição de no caso de Y ser oxigénio, R é diferente de hidrogénio e n é 1, e se n fôr 2, x é 0; e
R , Rg, R^ e Rg podem escolher-se independentemente entre o grupo constituído por hidrogénio, halogénio, hidro xi e alcóxi inferior; e Rc e R^. Rr e R„ ou R„ e Rn cman
6' 6 7 7 8 — do considerados em conjunto podem ser metileno-dioxi.
Os compostos de 3-isoquinolinol que possuem um substituinte R^ (conforme aqui definido), em qualquer combinação com os substituintes R^, Rg, Rg até Rg (conforme também aqui definidos e presentes isola damente ou em combinação) nunca foram descritos anterior mente. Os compostos que possuem estruturas que correspondem à fórmula anterior também são susceptíveis de exis tirem nãs correspondentes formas tautoméricas 3-ceto.
Também ficam abrangidos os sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto da presente invenção. Pode utilizar-se qualquer sal farmaceuticamente aceitável convencional. Rntre os sais que se podem preparar estão os sais de metal alcalino englobando o litio, sódio e potássio; os sais de metais alcalino-te rrosos englobando o cálcio e o magnésio; e de alumínio, zinco e ferro.
Também ficam abrangidos os hali dratos de isoquinolinois da presente invenção, tais como os bromidratos e cloridratos, assim como os sais de oa tros ácidos minerais tais como os sulfatos e os fosfatos.
Na Tabela 1 seguinte apresentam-se exemplos de compostos da presente invenção cujas estruturas são conformes com a fórmula anterior.
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Tabela 1 (continuação)
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Conforme aqui utilizado, o ter mo alquilo inferior, nas suas diversas formas, significa um hidrocarboneto de caseia, linear ou ramificada que possua entre 1 e 8 átomos de carbono, e particularmente entre 1 e 4 átomos de carbono. Os radicais de alquilo inferior englobam, por exemplo, metilo, etilo, pro pilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n—pen tilo, 1-metil-butilo, 2-metil-butilo, neopentilo, n-hexilo, 1—metil-pentil, 3-metil-pentilo, 1-etil-butilo, 2·· -etil-butilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 1-octilo, 2-octilo e semelhantes. 0 termo ciclo—alquilo significa um grupo alquilo ciclico que possua 3-6 átomos de carbono.
termo alquenilo inferior s;. gnifica um hidrocarboneto de caseia linear ou ramificada que possua 3—5 átomos de carbono tal como 2-butenilo, 3-butenilo, alilo e isopentilo, por exemplo.
termo arilo, conforme aqui utilizado sózinho ou em combinação com outros termos re fere-se a grupos hidrocarbonetos aromáticos tais como um grupo fenilo ou naftilo, os quais podem ser insubsti tuid.os ou substituídos com um ou vários radicais de alquilo inferior, radicais halo-alguilo inferior, hidroxi, alcóxi inferior, alquiltio inferior, halogeneos escolhidos entre cloro, bromo, iodo e fluor, CR, jtfOg, NH2, COZ em que Z é OR ou NR‘R em que R’ representa hidrogé nio ou alquilo inferior e R e R são hidrogénio, alquile inferior, amino-alquilo inferior, (alquil inferior)-amino-alquilo inferior e (dialquil inferior)-amino-alquilo inferior.
um do do termo aralquilo significa radical que possui um grupo alquilo inferior substitu com um radical arilo ou um radical arilo substituiconforme atrás definido.
i ι
Λ frase radical substituido por halogéneo significa um grupo arilo ou alquilo infe rior (no caso de R^) e um alquilo inferior, arilo ou (alcoxi inferior)-arilo substituido (no caso de R na po sição C^) que possua um átomo de halogéneo escolhido en tre cloro, bromo, iodo e fluor.
termo alcoxi inferior significa um radical contendo um grupo alquilo inferior (conforme atrás definido) e um átomo de oxigénio terminal ligado a um ou a vários átomos de carbono do anel da isoquinolina(nas posições C^-Cg inclusivé, ou em R na posição C.). Os exemplos englobam metoxi, etoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-metil-pentoxi e semelhantes, sendo particularmente preferêncial o alcoxi inferior que possua entre 1 e 4 átomos de carbono.
Na práctica particularmente pre ferêncial, é alquilo inferior ou alquilo inferior su bstituido por halogéneo, mais preferencialmente alquilo inferior(C^-C^) e alquilo inferior (Cp-C^) substituido por halogéneo, R^ é nitro ou um radical da fórmula NHCO(NH) R em que x é zero ou 1 e R selecciona-se entre hidrogénio, alquilo inferior, alcuenilo inferior, arilo, alcoxí-arilo inferior, nitro-arilo, carboxi-arilo, e halo- (alquilo inferior)-arilo, Rg-Ηθ são hidrogénio ou alcoxi em que pelo menos um é alcoxi e de preferência em que ambos Rg e R^ são alcoxi ou em conjunto são metileno -dioxi.
Num aspecto preferido adicional, R.^ e metilo, R^ é nitro ou NHCONI-IR e R é alquilo inferior ou arilo, Rg e hiarogénio, Rg e R^ são metoxi ou eto— xi e Rg é hidrogénio.
Também está aqui contemplada uma composição farmacêutica constituída por uma quantida
- 17 de eficaz de um composto de 3-isoquinolinol atrás descrito, disperso num veículo farmaceuticamente aceitável.
A composição engloba uma dosagem unitária de isoquinoli nol.
Os isoquinolinois da presente invenção possuem propriedades cardiotónicas e/ou vasodilatadoras renais e/ou são susceptíveis de inibir a actividade hiarolítica da fracção III da fosfodiesterase. Na práctica preferencial o isoquinolinol da compo sição farmacêutica é susceptível de produzir os desejados efeitos de vaso-dilatação e de estimulação cardíaca e de inibir a actividade hidrolítica da fracção III da fosfodiesterase com a quantidade em que o isoquinoli nol estiver presente na composição farmacêutica quando se introduzir a composição na forma de dose unitária num mamífero apropriado tal como a ratazana de laborató rio.
termo dosagem unitária e os seus equivalentes gramaticais utilizam-se aqui para significar unidades físicas discretas adequadas para administração em pacientes humanos e em mamíferos de san gue quente. Cada unidade contem uma quantidade eficaz predeterminada de ingrediente activo calculada para produzir o desejado efeito de estimulação cardíaca, de vaso-dilatação e de inibição da fosfofiesterase em asso ciação com o necessário veículo fisiologicamente tolerável, por exemplo, um diluente.
Λ. especificação das novas for mas de dosagem unitária da presente invenção é determinada e directamente dependente de (a) características invulgares do ingrediente activo e (b) limitações inereri tes à especialidade de preparação de composições com tal ingrédiente activo para utilização terapêutica nas pessoas e nos outros mamíferos. Os exemplos de formas de i
dosagem unitária adequadas de acordo com a presente invenção são as pastilhast cápsulas, pilulas, sacos de pó, gramilos, bolachas e semelhantes, múltiplos isolados de qualquer das formas anteriores em conjunto com soluções líquidas, suspensões líquidas, elixires e suspensões pa ra aerosol.
Faz-se referência ao facto de o ingrediente activo se dispersar no veículo. Por isso, a dispersão formada pode ser uma mistura simples, uma dispersão sem sedimento como no caso de algumas emulsões ou de uma dispersão elementar, uma solução genuína. Em tais composições, o ingrediente activo está presente normalmente numa quantidade de pelo menos 0 , 5/o em peso e cerca de 90% em peso com base no peso total da composição.
A quantidade eficaz de ingrediente activo que se administra in vivo depende da idade e do peso do mamífero tratado, do estado particular que se pretende tratar, da frequência de administração e da via de administração. Os exemplos de dose unitárias pc dem conter aproximadamente entre 0,01 e 50 mg por Kilograma de peso do corpo, mais preferencialmente entre 0,1 e 10 mg por Kilograma de peso do corpo por dia e ain da mais preferencialmente entre 0,1 e 5 mg por Kilograma de peso do corpo por dia. A dose adulta humana está compreendida tipicamente entre 100 e 500 mg diários apro ximadamente, administrada numa dose simples ou subdividi da em 3 ou 4 doses. As dosagens em veterinária corres pondem às dosagens nas pessoas estando as quantidades administradas em proporção com o peso do animal comparado com o peso das pessoas adultas.
As doses unitárias contendo apro ximadamente entre 1 e 50 mg de um 3-isoquinolinol por
Kilograma de peso do corpo de uma ratazana de laborató—
rio (por exemplo, aproximadamente 20G g cada) são úteis para aumentar a força das contracções cardíacas.
Todavia, deve subentender-se que a quantidade admininistrada é determinada pelo medi co ou pelo veterinário na presença das circunstâncias relevantes incluindo o estado que se pretende tratar, o composto que se vai administrar e a via de administração. Por conseguinte, os intervalos de dosagens anteriores não pretendem limitar de forma alguma o âmbito da presente invenção.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na especialidade.
As composições líquidas englobam fases líquidas com ou sem a inclusão de água. Os exemplos de tais fases líquidas são a glicerina e os óleos vegetais incluindo o óleo de amendoim e o óleo de semente de algodão.
Os veículos sólidos adequados (diluentes) englobam os materiais normalmente utilizados para a preparação de pílulas, cápsulas ou pastilhas, incluindo o amido de cereais, lactose, sulfato de dicál cio, espessantes tais como a goma alcantira e metil-celu lose U, S.P., silica finamente dividida, polivinil-pirrolidona, estearato de magnésio e semelhantes. Podem estar presentes antioxidantes tais como metil-paraben e propil-paraben quer nas composições sólidas quer nas lí quidas, e também podem estar presentes os edulcorantes tais como o açúcar de cana, o açúcar de beterraba, saca rina de sódio, ciclamato de sódio e o edulcorante dipe£ tido de éster metílico vendido com o nome da marca come:: ciai NUTRASWEET (aspartamo) por G.D.Searle Co», Skokie, IL.
2C
Cs métodos para estimular as contracções cardíacas e para aumentar a força contractil do músculo cardíaco dos mamíferos também estão abrangidos. Esses métodos consistem em administrar a um mamífero uma dose unitária de uma composição farmacêutica que contenha uma quantidade eficaz de um ingrediente activi que seja o 3-isoquinolinol atrás referido disperso num veículo farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente a composição farmacêutica mantem-se no interior do mamífero até que o isoquinolinol seja eliminado do corpo do mamífero por meios naturais tais co mo o metabolismo ou excreções.
A composição farmacêutica pode administrar-se oralmente, por injecção, por inalação (por exemplo, na forma de aerosol, pé micro-pulverizado ou solução nebulizada) ou por quaisquer outros meios be conhecidos na especialidade. Na práctica preferêncial administra-se a composição oralmente na forma de pastilha, cápsula ou dispersão aquosa.
Visto que se pode administrar uma composição farmacêutica 3 ou mais vezes por dia (du rante um período de 24 horas), os métodos para aumentar a eficiência das contracções cardíacas, para aumentar a força contractil do músculo cardíaco e para estimular a vaso-dilatação, podem englobar a administração em série da composição farmacêutica no mamífero tratado durante um determinado período de tempo; por exemplo, semanas, meses ou anos. Na práctica preferencial aciministra-se a composição farmacêutica ao mamífero diversas vezes durante um período de cerca de 30 dias.
Os processos para sintetizar os compostos de 3-isoquinolinol ãa presente invenção constituem outro aspecto da presente invenção.
Os exemplos aqui incluídos ilustram a preparação de diversos compostos de isoquinoli nol de acordo com a presente invenção. Resumidamente, os compostos preferenciais da presente invenção podem preparar-se do modo seguinte.
Processos de Preparação
Os compostos de 3-isoquinolinol da presente invenção podem preparar-se por um dos processos gerais seguintes.
Os compostos Σ õe 3-isoquinoli. nol em que R^ representa o grupo nitro ou nitroso podem preparar-se por substituição electrofilica em da Fórmula l (em que é H). Em particular, o tratamento do composto I com vapores de ácido nitrico em ácido acético, anidrido acético e semelhantes sozinhos ou em combinação com água, cloreto de metileno e semelhantes, proporciona o derivado 4-nitro; e o tratamento com HKGn _ 2 / gerado por combinação de nitrito de sódio e de um áci do ou de um nitrito de alquilo e de um ácido ou base/7 proporciona o derivado 4-nitroso.
derivado I 4-nitro ou 4-nitroso pode ser reduzido, por exemplo, por hidrogenação para se obter o derivado I 4-amino (em que R, é NK). Se a hidrogenação se efectuar na presença de um ácido (tal como o ácido acético) e do seu anidrido (anidrido acético), proporciona-se o correspondente derivado I 4-N-acilado (em que é NHCCR).
Sm alternativa, o derivado I de 4-amino (em que R é líHj pode tratar-se com um cio reto ácido ou com um anidrido para proporcionar os derivados I de 4-acilarnino (em que R é NHCOR e R é alqui lo inferior ou arilo); com um cianato inorgânico ( por
exemplo, NaOCN) em meio ácido (ácido acético) para proporcionar a correspondente ureia I (em que R^ é NHCCNHgi ; com um isocianato orgânico para proporcionar uma ureia I substituída (em que R^ é NHCONHR e R é alquilo inferior ou arilo); com um cloreto de Ν,Ν-carbamoilo di-substj. tuido para proporcionar Ν,Ν-ureia di-substituida I ( em que Rz é NHCON(R)2 e R é alquilo inferior ou arilo); ou com um cloro-formato para proporcionar um carbamato I (em que R^ é NHCCOR e R é alquilo inferior ou arilo).
Na discussão seguinte inclui-se: uma lista de compostos que correspondem às fórmulas anteriores, as suas actividades biológicas’e os processos experimentais para a sua preparação.
Na Tabela 1 anterior apresenta-se uma série de 3-isoquinolinois que se sintetizaram de acordo com os diversos processos da presente invenção.
Tendo sido feita uma descrição geral da invenção, obter-se-á uma melhor compreensão to mando como referência os exemplos seguintes os quais se apresentam apenas com fins ilustrativos e sem pretenderem ser limitativos.
Melhores Processos de Realizar a Invenção
Nos exemplos seguintes determinaram-se os pontos de fusão (pf) num aparelho de Thomas-Hoover, e os pontos de fusão aqui referidos não estão corrigidos. Os espectros de infravermelhos (IV) registaram-se com um espectrofotometro IR-8 da Seckman Xnstru ments e exprimem-se em cm1. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) para os átomos de hidrogénio obtiveram-se no solvente indicado sendo o tetra-metil-si lano (TMS) o padrão interno, num espectrometro Varian ί
Τ-60Α ou ΙΒΜ WP-lOO. Os valores exprimem-se em unidades 8 em relação ao TMS. Os átomos de hidrogénio sublinhados, entre parêntesis estão associados às posições de ressonância imediatamente antes dos parêntesis. Os espectros de massa obtiveram-se num espectrometro de massa quadricular Finnigan 1015D ligado a um cromatogra fo de gás Finnigan 9500 ou num espectrometro de massa de alta resolução de focagem dupla Finnigan MAT 8230.
Exemplo 1
3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l~m6til-4-riitro-isoquinolina (Composto BA)
Dissolveu-se 3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l-metil-isoquinolina (0,927 g; 4,23 mmol) em 60 ml de ácido acético glacial com aquecimento e quando a solução arrefeceu para 15°C separcu-se um sólido cristalino. A esta massa agitada mecanicamente adicionou-se 1,5 ml de uma mistura de nitração (constituída por 0,6 ml de ácido acético glacial e 0,9 ml de ácido nitri co a 90%) durante um período de 15 minutos a 15°C. A partir da mistura de reacção isolou-se por filtração um sólido amarelo denso e lavou-se com ácido acético. Em alternativa, temperou-se primeiro a mistura de reacção com 300 ml de água e isolou-se um sólido amarelo por fil tração, lavou-se com água e secou-se in vacuo a 5G,OC para proporcionar 0,70 g do composto 1 (rendimento de 62,7%) que possui um ponto de fusão superior a 300°C.
ΣΗ RMN (TFA): á 3.23 (singleto.
H, 1-CH3); S 4.20 (singleto, 3 H, OCiR ) ; 6' 4.32 (singleto, 3 H, 0CH3); 7.65 (singleto, 1 H, ArH)j 6 8.70 (singleto, 1 H, ArH),
Espectro de massa: m/e 264 (lí+)
Análise Calculada para C12H12N2°5:
C, 54.55; H, 4.58; N, 10.60 Encontrado: C, 54.24; H, 4.65; N, 10.32.
Exemplo 2
4-amino-3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l-metil-isoquinolina (Composto BBQ)
Fez-se uma massa com 3-hidroxi
-6,7-dimetoxi-l-metil—4—nitro-isoquinolina (BA) (16,0 g; 60,54 mmol) em 600 ml de ácido acético glacial e hi drogenou-se sobre 1,5 g de catalizador paladio em carvão a 10% (Pd/C) à pressão de hidrogénio de (17x68 g Pascal) 17 psi, à'temperatura ambiente num equipamento de hidrogenação de Parr durante 1,5 horas. Filtrou-se a mistura de reacção através de uma almofada de Celite e evaporou-se o filtrado até à secura in vacuo para proporcionar 20,48 g do solvato de diacetato do composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo esverdeado escuro (rendimento de 95,6%) que possui um ponto de fusão de 111-115°C.
XH RMN (CDC13)í á 2.07 (single to, 6 H, CH^COOH); 6 2.63 (singleto, 3 H, l-CH^); $ 3,90 (singleto, 3 H, CCH3); 6 3.95 (singleto, 3 H, 0CH3); S
6,57 (singleto, 1 H, ArH); S 6,67 (singleto, 1 H, ArH); á 9.18 (singleto largo, 5 H, NH2, OH e CH3C00H).
Espectro de massa: m/e 234 (M de base livre).
Para se obter a base livre tra tou-se o solvato de diacetato (3,9 g; 13,3 mmol) com metoxido de sódio metanólico (C,5M; 26,5 ml). Recolheu-se o sólido, lavou-se com metanol e depois com éter e
secou-se para proporcionar 2,51 g de base livre, ponto de fusão 25O-253°C.
ΣΗ RMN (ΏΡΑ): S 3.10 (singleto, 3H, 1-CH3), 8 gleto, 3H, OCH3),
4.16 (singleto, 3H, OCH3), 6
S 7.36 (singleto, 1H, ArH) ,
4.23 (sin £ 7.50 (singleto, 1H, ArH).
IV(KBr): 3400, 1650, 1500,
1440, 1255 cm^,
Espectro de massa (DCI) : 235 (M+l)+.
Anál.
Calculada para
C, 61.52; H, 6.02; N, 11.96
Encontrado; C, 61.41; H, 6.20; N, 11.64
Exemplo 3
Hemi-hidrato de 4-acetamido-3-hidroxi-6,7~dimetoxi-l-me til-isoquinolina (Composto BG)
Fez-se a hidrogenação de uma massa de 2,028 g de 3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l~metil-4-ni tro-isoquinolina (BA) (7,67 mmol) em 28 ml de anidrido acético e em 180 ml de ácido acético, utilizando 0,8 g de catalizador paladio em carvão a 10% à pressão de hidrogénio de (25x68 g Pascal) 25 psi num'equipamento de hidrogenação de parr durante 3 horas. Filtrou-se a mis tura através de uma almofada de Celite e recolheram-se os sólidos e lavaram-se com ácido acético. Combinou-se o filtrado com os líquidos d.e lavagem e evaporou-se até à secura. 0 resíduo recristalizou a partir de metanol para proporcionar 0,70 g de Composto BG (rendimento de 33%) que possui um ponto de fusão superior a 300°C (com decomposição).
ΧΗ RMN (TFA): b 2.63 (singleto,
H, 4-NHCOCH3); 6 3.12 (singleto, 3 H, 1-CH3); S 4.17 (singleto, 3 H, 0CH3); â 4.2G (singleto, 3 H, GCHp; S
7.30 (singleto, 1 H, ArH); S 7.48 (singleto, 1 E, ArH);
5.28 (singleto largo, 1 H, 4-NHCOCH3),
Sspectro de massa: m/e 276 (K )
Anál. Calculada para C-^H-^^O^ »1/2^0:
C, 58.94; H, 6,01; N, 9.82
Encontrado: C, 59.16; H, 5.74; N, 9.85.
Exemplo 4
1/4 hidrato de 3-hidroxi-4-isobutiramido-6,7-dimetoxi-1-metil-isoguinolina (Composto BO)
Tratou-se 4-amino-3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l-metil-isoquinolina (BBQ) (1,772 g; 5 mmol) na forma de solvato do diacetato em 50 ml de cio reto de metileno com 2,5 ml de trietil-amina (16,5 mmol^ durante 5 minutos e depois com 0,63 ml de cloreto de iso butírilo (6 mmol) com agitação sob uma atmosfera de azoto. Decorrida 1 hora evaporou-se a massa até à secura in vacuo e levou-se até à ebulição em 50-ml de metanol e 5 ml de água durante 15 minutos. Isolou-se o sólido por filtração, lavou-se sucessivamente com metanol e acetona e depois secou-se in vacuo a 50°C para proporcionar 0,6 g do Composto B0 (rendimento de 39,4%) que possui um ponto de fusão de 292-294°C (com decomposição) .
ΧΗ RMN (TFA): £, 1,52 (dubleto,
J=7 Hz, 6 H, CH(CH3)2); & 3.12 (singleto, 3 H 4.15 (singleto, 3 H, 0CHQ); S 4.18 (singleto,
S 7.23 (singleto, 1 H, ArH); δ 7,50 (singleto, á 9.20 (singleto largo, 1 H, NH) .
1-CH3); 6
H, 0CH3)
H, ArH)
276 (M+ - CO), - coch(ch3)2_/. 261 / Espectro de massa; m/e 304 (M
M+ - ch(ch3)2__/, 234 / -
Anál. Calculada para C16 c. H2oN2O4.1/4h 2O: 62.22; H, 6.66; N, 9.07
Encontrados c. 61.92; H, 6.53; N, 9.03
Exemplo 5
6,7-dimetoxi-3-hidroxi-L-metil-4—ureido-isoquinolina (Composto BM)
Dissolveu-se 4-amino-3-hidroxi·-6,7-dimetoxi-l-metil-isoquinolina (BBQ) (1,772 g; 5 mmol) na forma de solvato de diacetato em 50 ml de ácido acético sob uma atmosfera de azoto e adicionou—se 0,39 g de cianato de sódio (6 mmol) numa só porção. For mou-se uma solução límpida que se tornou numa massa espessa ao fim de 5-10 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Recolheu-se ό só lido por filtração, lavou-se sucessivamente com ácido acético, acetato de etilo, acetona e éter, e depois secou-se para proporcionar o solvato de mono-acetato do Composto BM na forma de um sólido amarelo. Fez-se uma massa com o sólido em 50 ml de metanol, tratou—se com 5 ml de trietil-amina (em excesso) e fez-se o refluxo da mistura sob uma atmosfera de azoto durante 1 hora. Fil trou-se essa massa e lavou-se o sólido amarelo isolado com metanol e secou-se in vacuo a 75°C durante a noite para proporcionar 0,80 g de Composto BM (rendimento de 57,8%) o qual possui um ponto de fusão de 25O-255°C (com decomposição).
1H RMN (TFÃ): S 3.13 (singleto, 3 H, 1-CH3); S 4.18 (singleto, 3 H, OCH3); S 4.22 (singleto, 3 H, OCH3); 8 7.42 (singleto, 1 H, ArH); S
7.53 (singleto 1 H, ArH); 8 8.08 (singleto largo, 1 H)
Espectro de massa: 277 (M ), 260 (M+ - NH3), 245 (M+ - NH3 - CH-^), 234 (M+ - NCOH) .
Anál. Calculada Para C13H15N3°4:
C, 56.31; H, 5.45; N, 15.15
Encontrado: C, 55.94; H, 5.45; N, 14.71.
Exemplo 6
Hemi-hidrato de 4-(N'-n-butil-ureido)-3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l-metil-isoguinolina (Composto BR)
A uma solução agitada de 1,722 g de 4-amino-3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l-metil-isoquinolina (BBQ) (5 mmol) na forma de solvato de diacetato em 9 ml de ácido acético à temperatura ambiente adicionou-se gota a gota 0,68 ml de isocianato de n-butilo (6 mmol) durante um período de 3 minutos. Ao fim dos pri meiros 30 minutos a mistura de reacção transformou-se num gel espesso e diluiu-se com mais 2 ml de ácido acé tico. Agitou—se a massa viscosa durante 16 horas apro ximadamente. Isolou-se o sólido por filtração, lavou-se sucessivamente com um pequeno volume de ácido acético, acetona e éter. Secou-se o sólido in vacuo para proporcionar 0,68 g de Composto BR na forma de um sólido cinzento esverdeado (rendimento de 41,3%) o qual pos sui um ponto de fusão de 23O-232°C (com decomposição).
ΧΗ RMN (TFA): δ 1.02, (tripleto, J=7 Hz, 3 H, CH3(CH2)3); S 1.58 (multipleto largo, 4 H, CH3(CH2)2); f 3.10 (singleto, 3 H, l-CIR); 8 4.83 (tripleto largo, J=7 Hz, 2 H, NHCONHCH,,) ; $ 4.17 (singleto, 3 H, OCH3); 6 4.20 (singleto, 3 H, 0CH3); 7.38 (singleto, 1 H, ArH); S 7.50 (singleto, 1 H, ArH); 8 8.00 (singleto largo, NH or OH).
4.
Espectro de massa: m/e 333 (M , fraco), 260 (M+ - ΙΕ,Ν(CH2)3CH3), 234 (BP).
C, 59.62; H, 7.06; N, 12.27
Encontrado: C, 59.66; H, 6.80; N, 11.95
Os compostos apresentados na Tabela 1 em que é NHCONHR e R representa os radicais alquilo, arilo, e arilo substituido também se prepararam de acordo com o método do Exemplo 6 utilizando o isocianato apropriado em solvente de ácido acético ou noutros solventes apropriados tais como o clorofórmio ou o tetra-hidrofurano. Por exemplo, podem utilizar-se os isocianatos seguintes no método anterior para proporcionar os compostos indicados: isocianato de pa ra-metoxi-fenilo (Compostos BP e BT); isocianato de meta -metoxi-fenilo (Compostos BU e BAE) ; isocianato de 3,4,-
5-trimetoxi-fenilo (Compostos BAB e ΒΛΗ); isocianato de para-trifluoro-meti1-fenilo (Compostos BV, BZ e BAD); isocianato de meta-trifluoro-metil-fenilo (Compostos B¥ e BAG); e isocianato de para-halo-fenilo e de meta-halo -fenilo (Compostos BW, BX, ΒΑλ, BAC, BAF e BAI) .
Exemplo 7
A-/_N=ín.-hu.toxi-carbonil) aminom7-3-hidroxi-6,7-dimetoxi -1-metil-isoquinolina (Composto BBP)
adicionou-se cloroíormato de n-butilo (0,578 g; 4,24 mmol) a uma massa de amina EBQ (0,900 g; 3Z85 mmol) e de trietil—amina (.0,409 g; 4,04 mmol) em clorofórmio (50 ml). Agitou-se a mistura du rante a noite e recolheu-se o sólido por filtração e lavou—se com metanol seguido por eter. A trituração do sólido com metanol proporcionou o Composto BEP (C, 520 g; rendimento de 40%) de ponto de fusão 282-284°C (com decomposição).
RMN (TPA): Á 0.67-2.3 (m,
7H, OCH2(CH2)2CH3), 3.12 (s, 3H, 1-¾) , 3.90-4.62 (m, 2H, 0CHn(CHO)nCHo) sobreposição 4.18 (s, 3H, Ar-CCHO), 4.22 (s, 3H, Ar-0CHQ), 7.40 (s, 1H, Ar-Ií), 7.48 (s, 1H, Ar-H), 7.83 (s, 1H, NH) .
IV (KBr): 3300, 2970, 1710, 1665, 1500, 1450, 1260 cm'1.
Espectro de massa (DCI): m/e
335 (M + 1)+.
Exemplo 8
5/2 de hidrato de 4-^ N-(4-carboxi-£enil)ureido_/~3-hi droxi-6,7-dimetoxi-l-metil-isoquinolina (Composto BCA)
Agitou-SG durante a noite uma massa de Composto EEC (1,00 g; 2,3 5 mmol) em hidroxido de sódio aquoso (2N; 50 ml) e depois acidificou-se corr
- 31 ácido clorídrico aquoso (3N).
marelo por filtração e lavou—se
Recolheu-se o sólido asequencialmente com ace tona, água e éter. Secou-se o sólido no vacuo para
porcionar o Composto cujo ponto de fusão é
BCA (0,72
244—246°C g; rendimento de 77%) (com decomposição).
XH RMN (TFA): S 3.28 (s, 3H, 1_ -CH3), 4.18 (s, 3H, ArOCH3), 4.21 (s, 3H, ArOCEp, 7.32 -8.05 (m, 5H, arilo H), 8.15-8.38 (m, 3H, Ar e ureido-NH), 10.5 (s largo, 1H, protão permatável).
IV (KBr) ; 3600-2100 (br), 1650i, 1540, 1490, 1245 cm1.
Espectro de massa (FAB): m/e
398 (M + 1)+.
Anál. Calculada para c 2qH19N3O6.5/2H2G:
C, 54.29; H, 5.08; U, 9.49
Encontrado: C, 54.69; H, 4.98; N, 9.6
Exemplo 9
1/4 de hidrato de 3-hidroxi-6,7-dimetoxi-4-/'~N~(4-metil-sulfonil-fenil)-ureido 7-1-metil-isoquinolina (Compostc BCB)
A uma massa de Composto BB1 (1,00 g; 2,40 mmol) em ácido acético (50 ml) adicionou—se perborato de sódio (0,404 g; 2,62 mmol) e agitou—se a mistura a 5C°C durante 1,5 horas e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido amarelo, lavou-se sequencialmente com água, acetona e éter e depois triturou-se com metanol para proporcionar
o Composto BCB (0,484 g; rendimento de 46,6%) com o ponto de fusão 22O-222°C (com decomposição).
1H RMti (TFA): <T 3,15 (s, 6H, 1
-CH3 e S0CH3), 4.2 (s, 6H, Ar-0CH3
Ar-H), 7.50 (s, IH, Ar-H), 7.83 (s,
8,15 (s largo, 1H, ureido-NH), 8.67
4H,
-NH) .
IV (KBr): 3140, 1640, 1520,
1485, 1245 cm-1.
Espectro de massa (DCI): m/e
416 (M + 1)+,
Anál. Calculada para Ο^θΙ^ι^Ο,-δ^Ι^^Ο:
C,57.19; H, 5.16; N, 10.00;
S, 7,63.
Encontrado: C, 57.20; H, 5,13; N, 9.61; S, 6.79
Resultados
A. Actividade Cardiotónica
A actividade cardiotónica in vi vo crítica dos compostos preparados de acordo com a pre sente invenção determinou-se de acoróo com uma modificação do procedimento descrito por Alousi e outros, Circ. Res., 45, 666 (1979).
Em particular, anestesiaram-se cães híbridos adultos com pentobarbital de sódio e aplicou-se-lhes respiração artificial. Fez-se o controlo da pressão arterial através da artéria femoral e utilizou-se a pressão do pulso para proporcionar o arranque de um cardiotacometro para o ritmo cardíaco. Determinou-se a pressão ventricular esquerda com um catéter de Millar, e calculou-se a razão incremental dP/dt (variação
da pressão ventricular no tempo). Determinou-se o débito cardíaco medindo o fluxo de sangue na aorta ascen dente com uma sonda electromagnética de fluxo, e mediu -se a força contractil do miocárdio com um dinamómetro de Walton Brodie suturado ao ventrículo direito. Taçi^ bém se registou o EKG do Chumbo II.
Administrou-se uma dose normalizada (lO/r/Kg/min.) de dopamina para avaliar a capacidade de resposta do miocárdio.
Os compostos da invenção admi nistraram-se por infusão intravenosa ou por administra ção na cavidade oral, e determinaram-se os efeitos sobre os pârametros cardiovasculares. Lia Tabela 2 seguinte apresenta-se a quantidade total de cada composto que foâ administrado.
Os efeitos relacionados com a dose do composto de ensaio sobre a pressão sanguínea (ΡΞ), ritmo cardíaco (RC), variação máxima na pressão ventricu lar esquerda com o tempo (dP/dt) máx, variação percentu al na força cardíaca (EC) e aumento da pressão sanguínea arterial média relativamente aos grupos de controlo (PSAM) compararam-se com os valores dos grupos de controlo anteriores ao tratamento, expressos como variação percentual e taxa de actividade. Fizeram-se as avaliações estatísticas utilizando ensaios paramétricos apropriados contra os grupos de controlo. Na Tabela 2 apresenta~se um resumo dos dados para os isoquinolinois da presente invenção.
B. Actividade Vasodilatadora Renal
Goldberg e outros, J. Pharmacol,
Exp,Ther,, 163, 188 (1968), efectuaram uma investiga34
ção sobre as caracteristicas estruturais da vasodilata ção renal, idêntica à da dopamina, das fenetil-aminas e apomorfina. 0 procedimento seguinte é uma variação do ensaio descrito naquele documento.
Anestesiaram—se cães híbridos adultos e prepararam-se cirurgicamente para medidas ele ctromagneticas do fluxo de sangue na artéria renal. In troduziu—se uma canála na artéria carótida para medição da pressão sanguínea arterial e administraram—se os fár macos intravenosa ou intra-arterialmente (através da ar téria renal).
Controlou-se o ritmo cardíaco com um ca diotacémetro. Calculou-se a resistência vascular co mo sendo a razão entre a pressão média do sangue arteri al/fluxo do sangue na artéria renal. Administrou-se a dopamina intravenosamente na dose de 3 mg/Kg/min, durante 10 minutos (a razão de administração foi de 1 ml/ /min.) para determinar a capacidade de resposta de cada cão à estimulação do receptor renal de dopamina. Os dados cumulativos dose-resposta obtiveram-se por aaminis tração de um composto da presente invenção em taxas de administrarão progressivamente crescentes (normalmente triplas), prolongando-se a administração de cada dose durante 5 minutos. Lara cada dose administrada determinou-se o acréscimo percentual máximo no fluxo do sangue na artéria renal (ou uma diminuição na resistência vascular renal) a partir dos grupos de controlo sem apli cação de fármaco.
Na Tabela 2 apresenta-se um re sumo dos dados representativos para os isoquinolinois da presente invenção, Cs valores FSR são o acréscimo percentual do fluxo de sangue renal. C=s valores RVR são o acréscimo percentual da resistência vascular rena],. Os valores PSAM e RC são os acréscimos da pressão sangui nea arterial média e o ritmo cardíaco, respectivamente, relativamente aos grupos de controlo.
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Conforme indicado na Tabela 2, os compostos da presente invenção produzem um acréscimo da força cardíaca (FC), um acréscimo na pressão ventricular esquerda com o tempo (dP/dt) t um acréscimo rirá nimo do ritmo cardíaco (RC) - acréscimo de 25 a 30% ou inferior, e uma diminuição na pressão sanguínea arterial média (PSAM).
Os compostos da presente invenção também provocam um acréscimo do fluxo sanguíneo renal (FSR), uma diminuição da resistência vascular renal (RVR)t uma diminuição na pressão sanguínea arterial média (PSAM) com um aumento mínimo apenas do ritmo cardíaco (RC) - inferior a 30% aproximadamente.
C. inibição da Actividade da Fracção III da Fosfodiesterase
Thompson e outros descrevem um ensaio da fosfodiesterase de nucleótido ciclico em Advan ces in Cyclic Nucleotide Research, Brooker e outros, eds. 10,69-92 (1979). 0 procedimento seguinte baseia-se nes se ensaio publicado e mede a capacidade dos compostos para inibirem a fosfodiesterase de nucleótido ciclico a qual é um enzima que converte tanto o AMP ciclico como o GMP ciclico em AMP ou GMP não ciclizados, respectivamente.
Os compostos ensaiaram-se para diversas concentrações na presença de AMP ciclico (0,10-1,0 uM contendo 0,2 micro-Curies de H-AMP ciclico), fos fodiesterase de nucleótido ciclico, e tampão tris-Cl 0,C M (pH 7,4, contendo 5 mM de cloreto de magnésio). Decorrido um tempo específico parou-se a reacção aquecendo -a a 100 C durante 1 minuto. Depois de arrefecer adicionou-se 0,10 ml de uma solução contendo veneno de serpente (1 mg/ml) e deixou-se a reacção evoluir durante 30
minutos. A finalização desta reacção consumou-se com a adição de 1,0 ml de uma massa de resina DOWFJZ AGIAS a 33% (Dow Chemical Co., Midland, MI) para separar o produto ão substrato não convertido. Removeu-se uma aliquota de sobrenadante e analizou-se por espectrometria de cintilação líquida,
Isclou-se o enzima da fracção III na forma de um isozima a partir do homogenato bruto do coração do canino por cromatografia de permuta de iões. Designou—se a actividade do enzima por fracçõo
III uma vez que se trata da terceira e última activiôade da fosfodiesterase obtida por eluição a partir da co luna de cromatografia. 0 enzima da fracção III possui uma especificidade e afinidade relativamente elevadas para AMP ciclico.
Apresentam-se os dados na forma de valores IC^ que representam a concentração (em micromoles) de um composto necessário para inibir 50% da actividade de fosfodiesterase de nucleótido ciclico.
Na Tabela 3 apresenta-se um resumo dos dados para os isoquinolinois cia presente in venção.
Tabela 3
InibiçSo da Actividade da nolinois
Composto
BA
BC
BF
BG
BH
BI
Fosfodiesterase, pelos Isoqui
Fracção III da Fosfodiesterase
InibiçSo (iCç em uM)
13.0
142
410
250
2.6
Conforme se demonstra pela com binação dos resultados anteriores, os compostos da presente invenção que se identificam na Tabela 1 anterior exibem individualmente uma ou várias das propriedades seguintes: propriedades cardiotónicas, propriedades de vasodilatação renal e propriedades de inibição da fracção III da fosfodiesterase.
Além disso, os compostos BP ---2“*4-(N’ -para-metoxi-f enil-ureido) -3-hidroxi-6,7-dime toxi-l-metil-isoquinolinã-JZ, BR---[_ 4-(Ν' -n-butil-urei do)-3-hiãroxi-6,7-dimetoxi-l-metil~isoquinolina__7 e BAO ---^/”4~(M’-alil-ureido)-3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l-me til-isoquinolina__7 são particularmente preferenciais para estimular a vasodilatação de acordo com a presente invenção.
Preparação dos Materiais de Partida
Exemplo 1
7-etoxi-3-hidroxi-6-metoxi~l~metil-isoquinolina
A preparação do composto em ep.
grafe envolveu os dois passos seguintes iniciando-se com
4-etoxi-3-metoxi-fenil-acetonitrilo.
A. Perclorato de 3-acetamido~7~etoxi-6-metoxi-l-me til-2-benzo-pirilio
A uma solução agitada e arrefe cida com gelo de 25 gramas de 4-etoxi-3-metoxi-fenil-ace to-nitrilo (0,13 mmol) em 74 ml de anidrido acético (G,
785 mol) adicionou-se lentamente ácido perclórico (70%;
11,7 N; 15,5 ml; 0,182 mol) durante um período de 15 minutos. A mistura de reacção escura transformou-se lenta
mente numa massa amarela e agitou-se à temperatura ambiente durante 42 horas. Diluiu-se'a mistura com 200 ml de éter dietílico e isolou-se um sólido amarelo cris talino por filtração, lavou-se com éter dietílico e secou-se no vacuo para proporcionar 47,3 g de produto (ren dimento de 100%) o qual possui um ponto de fusão de 188-189°C (com decomposição).
B.
A uma massa arrefecida com gelo de 36,37 g de perclorato de 3-acetamido-7~etoxi-6-me toxi-l-metil-2-benzo-pirilio (0,1 mol) em água (400 ml) adicionou-se lentamente 8C ml de hidroxido de amónio cor. centrado, durante um período de 10 minutos. Agitou-se a mistura durante mais 30 minutos. Filtrou-se o pre cipitado amarelo claro que se formou, lavou-se com água e secou-se para proporcionar 23 g do 3-isoquinolinol em epígrafe bruto (100%).
A recristalização a partir de uma mistura de metanol/clorofórmio (2 00G ml ; 7G0 ml) proporcionou 18,7 g (81,3%) do 3-isoquinolinol em epígrafe puro o qual possui um ponto de fusão de 235-240°C (decomposição).
Anál. Calculada para
C,
C13H15NO.-, >1/4 H2O:
65.66; H, 6.57; N, 5.89
Encontrado:
C, 65.96; E, 6.43; N, 6,14
Utilizando o éster fenil-acético ou fenil-acetonitrilo apropriadamente substituído obtiveram-se diversos compostos de 3-isoquinolinol utilizando como intermediários os correspondentes percloratos de benzo-pirilio.
Exemplo 2
3-hidroxi-7,8-dimetoxi-l-metil-isoquinolina (Composto £1
Preparou-se ácido polifosfórico por adição de 130 ml de ácido fosfórico (uma solução aquosa a 87%), a pentoxido de fosforo. A reacção da mistura foi exotérmica e atingiu uma temperatura de 100°C. Agitou-se a mistura rapidamente e manteve-se a 100°C aproximadamente com um banho de óleo durante cerca de 4 horas até que se dissolveu todo o pentoxido de fosforo. A este líquido viscoso incolor aquecido a 93°C adicionou-se 9,62 g (30,9 mmol) de N-/ 1-(2,3-dime toxi-f enil) etil__7âiet°J<i'acetami8.a (VI) e manteve-se a solução vermelho escuro resultante em agitação a 88-98°C durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente e manteve-se a esta temperatura durante a noite. Depois verteu-se a miíi, tura em 500 ml de gelo-água e ajustou-se o pH para 6,8 por adição de hidroxido de potássio sólido. Eiltrou-se o precipitado amarelo que se formou, lavou-se com água e secou-se para proporcionar 6 gramas de sólido. Extraiu-se o filtrado 5 vezes com 300 ml de clorofórmio por extracção. Secou-se a camada orgânica sobre sulfa to de sódio, filtrou-se e evaporou-se até à secura in ve. cuo para proporcionar mais 0,8 g de precipitado amarelo. Combinaram-se as duas porções de precipitado amarelo para proporcionar 6,8 g de material que foi cromatç grafado em coluna de gel de silica (280 g; 20 mn ID.) . A eluição com uma mistura de cloreto de metileno/metanol 93;7 proporcionou 1,4 g de Composto C (rendimento de 21$;) que se purificou em seguida por recristalização a partir de acetato de etilo para proporcionar O,77G g de Composto C puro (rendimento de 11,3%) o qual possui um ponto de fusão entre 165 e 166°C.
ΧΗ Ài-li (TFA) : J 3.4G (singleto, 3 Η, 1-CH3); $ 4.15 (singleto, 3 Η, GCH3); £ 4.20 (singleto, 3 Η, CCH3); 6 7.38 (singleto, 1 Η, 4-H); $ 7.68 (dubleto, J=9 Hz, 1 H, ArH); á 7.97 (dubleto, J=9 Hz, 1 H, ArH).
IV (KBr)í 6.C6|b z +
Espectro de massa: m/e 219 (M )t
Anál. Calculada para C,oH,oN0o:
13 3
C, 65.74; H, 5.98; N, 6.39 Encontrado: C, 65.42; H, 6.09; N, 6.23.
Fez-se a descrição da presente invenção com referência a diversos aspectos preferenciais. Contudo, deve subentender-se que se podem fazer inúmeras modificações e variações da matéria descrita sem afastamento d.o âmbito da invenção agora apresentada.

Claims (2)

  1. REIVIKDICAÇÕSS em que R^ é um radical seleccionado no grupo que consis. te em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e radicais substituídos por halogéneo correspondentes;
    é um radical seleccionado no grupo que consiste em nitro, nitroso, amino, amino dissubstituido e radicais da fórmula NHCO(Y) em que Y é o (oxigénio) ou N(.H) em
    XI JC que x e n são independentemente zero, 1 ou 2 e R é hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, arilo, aralquilo, aralquilo substítuido, alquenilo inferior, alqui nilo ou alcoxi inferior, com a condição de se Y é oxigé nio R é diferente de hidrogénio e n é 1; e quando n é 2, x é zero; e R5' R6' R7* e R8 s®° ind®pcndentemente seleccionados entre o grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, hi droxi e alcoxi inferior; e Rc e R,, R, e R„ ou R„ e
    5 6 6 7 7 8 quando considerados em conjunto formam G-CKL-O; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se fazer reagir um isoquinolinol da fórmula com ácido nítrico para formar o 4-nitro-isoquinolinol de fórmula se fazer reagir o 4-nitro-isoquinolinol com um agente
    redutor para formar a 4-amino-isoquinolinol da fórmula R1 RS I N R6 II T OH R5 Hh2
    se fazer reagir o 4-amino-isoquinolinol eom (A) um composto de fórmula
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    II em que Rz é NHCCOR; (C) com um composto da fórmula um cianeto inorgânico õa que Ra é KHCONH^ em que alquilo inferior, arilo arilo substinitroso, amino em que R^ é NHCONHR; e (D) com fórmula MOCN num meio ácido em
    R^ é hidrogénio, tuido, R. é nitro, nitroso, amino, amino substítuido, NHCO(Y)R em que Y é 0 ou (NH) em que x é zero ou 1 e R é hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior ou arilo substituído; Rc, Rr, R„ e Ro são independentemente seleccionados de entre o grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, hidroxi ou alcoxi inferior e R^ e Rg, Rg e R^, e R^ e Rg quando considerados em conjunpodem ser metilenodioxi; R^ é alquilo inferior, ariou arilo substítuido R é alquilo inferior, arilo arilo substituído; e M é um metal alcalino seleccioto lo ou nado entre sódio, potássio ou lítio
  2. 2a
    Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o agente redutor génio.
    ser hid.ro
    - 3â Processo de acordo com a reivindi cação 1, caracterizado por R^ ser alquilo inferior ou alquilo inferior substituído por halogéneo, R ser nitro ou um radical da fórmula NHCO(NH R) em que x é zero ou 1 e R é seleccionado entre hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, arilo, aralquilo, aralquilo substituído em que o substituinte é seleccionado a partir de hidro xi, alcóxi inferior, alquil-tio inferior, halogéneo, halo-alquilo, CM, N02, SO2H e COZ em que 5 é OR ou NR- R em que R é hidrogénio ou alquilo inferior e R* e R” são hidrogénio, alquilo inferior, amino-alquilo inferior, (alquil inferior)-amino-(alquilo inferior) e (dialquil inferior)-amino-(alquilo inferior) e R^ ser hidrogénio ou alcóxi inferior, cada e R^ ser alcóxi inferior e Ro ser hidrogénio ou metoxi.
    o _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser metilo, R^ ser nitro ou NHCONHr e r ser alcuilo inferior ou arilo, Rc b ser hidrogénio, Rg e R? serem metoxi ou etoxi e Κθ ser hidrogénio.
    - 5â -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 3-hidroxi-6-metoxi-7-etoxi~l-metil-4-nitro-isoquinolina.
    - 6ã -
    Processo cie acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 3-hidroxi-6-metoxi-7-n-butoxi-l-metil-4-nitro-isoquinolina.
    _ 7« _
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 4-(M*-para metoxi -fenil-ureido)-3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l-metil-isoquinol;L na.
    -8 â —
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 4-(N*-n-butil-ureído)-3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l-metil-isoqúinolina.
    -9a - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 4-(N’-alil-ureído}. -3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l-metil-isoç'uinolina.
    -103 -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 4-(N*-para-carboxi-fenil-ureído)-3-hidroxi-6,7-dimetoxi-metil-isoquinolina.
    - llã -
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar uma quantidade eficaz de um composto quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado nos Estados Unidos da América em 7 de Julho de 1986, sob o número de série 882,655.
    Lisboa, 7 de Julho de 1987
    RESUMO
    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DZ lSOQUINOLINOL 4-AZOTO SUBSTITUÍDOS,'COM PROPRIEDADES CARDIOTÓNICAS INIBIDORAS DA FRACÇÃO III DA FGSFODIESTERASE E/OU VASODILATADORES RENAIS £ DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
    A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula que compreende fazer-se reagir um isoquinolinol da fórmula com ácido nítrico para formar o 4-nitro-isoquinolinol de fórmula se fazer reagir o 4-nitro-isoquinolinol com um agente redutor para formar a 4-amino-isoquinolinol de fórmula se fazer reagir o 4-amino-isoquinolinol com (A) um com posto da fórmula
    II
    II
    R9-C-C1 ou (R C0)20 (B) com um composto da fórmula
    II
    R1O-O-C-C1 em que é NHCOGR; (C) com um composto da fórmula
    N=C=O em que R é NHCONHR; e (D) com da fórmula MOCN num meio áciclo um cianeto inorgânico em eme R. é NHCONH^.
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