CN87105724A - 具有强心的、抑制磷酸二酯酶部分iii的性质和/或肾血管舒张性质的4-氮取代的异羟基喹啉化合物 - Google Patents
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Abstract
通式为：
Description
本发明涉及到3-异羟基喹啉化合物，该化合物具有强心，抑制磷酸二酯酶部分Ⅲ的性质和/或肾血管舒张性质，并涉及合成的方法和使用这些化合物的方法。
具有强心性质的化合物能使心脏肌肉（特别是心肌）跳动得更为有力和有效。因为强心剂能减轻状况的早期效应之一-体内组织中流体的积累，因此它们常常用于治疗心力衰竭。血液循环也有改善。
以剂量依赖的方式给强心剂，得到已知的“阳性心肌收缩效应”或增加心肌的收缩力。洋地黄是最常用的强心剂之一;其他的包括哇巴因和羊角拗定。
给与血管舒张药或血管舒张剂，能使血管肌肉松弛。这样就有扩大血管通道，降低血流的阻力和降低血压的效应。因此，有更多的血到达组织。这种制剂的实例包括：硝酸甘油，其他硝酸盐，肼苯哒嗪及其类似物。当然，肾血管舒张药使与肾脏连结的血管肌肉松弛。
磷酸二酯酶将环状的AMP（环状的腺甙-磷酸或“CAMP”）转变为5′-AMP。磷酸二酯酶部分Ⅲ是生物活性的磷酸二酯酶的一个例子。包括茶碱和咖啡在内的化合物阻止磷酸二酯酶的活性和阻止其破坏CAMP，因此，在血液中保持CAMP的高水平。
具有强心的和血管舒张性质，并且也能抑制磷酸二酯酶水解活性的化合物，能实质上改进目前常用的化合物，该化合物不具有上述的每个性质。
与异喹啉和异羟基喹啉相关的许多化合物在文献中都已有描述。
Kreighbaum等人（Mead Johnson公司）的美国专利3798225，3910927和4015006涉及到2-取代的3-（2H）-异喹诺酮和2-取代的3-烷氧基异喹啉，报导了在口服后它们具有减血压和外血管舒张的性质。这些专利特别涉及到上述化合物的1-苄基衍生物。
3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉和相应的异构形式6，7-二甲氧基-1-甲基-3（2H）-异喹诺酮，该化合物是本发明几种化合物的母体化合物，它们的制备已与相应的3-乙氧基和3-乙酸基衍生物的制备一起报导。〔Bentley等人，J.Chem Soc.，1763（1952）;Dorofeenko等人，USSR Auther′s Certificate No.207.921.CA.69，52003x（1967）;以及D.Evans等人，J.Chem.Soc.（B），590（1967）〕
在本发明中用作原料的化合物是按照我们在1986年7月7日申请的共同待批申请的No.ORTH463概要中所描述的，全部所述步骤在此作为参考列入。
1-苯基异喹啉的衍生物是在德国公开说明书DE3227741中有描述，该专利授予Hoechst A-G。报导了该化合物具有抗抑郁药活性。Bartmann等人的美国专利4282222和4282223（转让给Hoechst A-G）描述了包括3-哌啶子基、3-哌嗪基和3-哌嗪基N-取代的衍生物的异喹啉，报导了它们具有抗抑郁药的活性。
Zinnes等人的美国专利No.3641032中（Warner-Lambert公司）描述了免疫抑制剂组合物，该组合物包括2-乙基-3-羟基-1（2H）-异喹诺酮二苯基氨基甲酸酯。
Archibald等人的美国专利No.3870721涉及到4-链烷酰基氨基异喹啉二酮和3-链烷酰基氧基-4-链烷酰基氨基异羟基喹啉。报导了可以抑制血小板凝聚的典型异喹啉二酮是4-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-1，3-异喹啉二酮。
Geerts等人的美国专利3954771，（该专利转让给UCB Society Anonyme）描述了制备2H-3-异喹诺酮的制备方法。上述化合物是作为合成1，4-二氢基-1，4-桥亚乙基异喹啉-3（2H）-酮的前体，（在美国专利3781436中有描述），报导了该化合物在中枢神经系统中（CNS-活性），对包括失眠和眩晕等疾病的治疗是有活性的。
Ghosez等人（UCB Societe Anonyme）的美国专利No.4041077描述了在2H-3-异喹诺酮的合成中N-苄基-2，2-二甲氧基乙酰胺的使用，依次也可以用于合成1，4-二氢基-1，4-桥亚乙基-异喹啉-3（2H）-酮。
本发明考虑了3-异羟基喹啉，含有作为活性组份的3-异羟基喹啉化合物的药物组合物患有心脏病的哺乳动物的治疗方法和合成该化合物的方法。术语“3-异羟基喹啉”“异羟基喹啉”以及其字面上的形式，在这里用来指出本发明有用的化合物。
特别是，本发明考虑到了具有以下结构式Ⅰ的3-异羟基喹啉：
其中，R1是一个基团，选自包括氢、低烷基、芳基和其卤素取代的基团;
R4是一个基团，选自包括硝基，亚硝基，氨基，双取代的氨基，其中取代基是具有1-5个碳原子的低烷基和化学式为NHCO（Y）（R）n的基，其中Y是氧或N（H）x，而R是氢、低烷基、环烷基、芳基、具有3-5个碳原子的低烷烯基或低炔基、低烷氧基或芳烷基，而n和x分别为0、1或2，并以下条件为限，即如果Y是氧，则R不是氢而n是1，当n为2时x为0;
R5、R6、R7和R8可以分别选自包括氢、卤素、羟基和低烷基的基团，而R5和R6，R6和R7或R7和R8，如一起取代则可以是亚甲二氧基。
含有取代基R4（如在此所定义的）并与取代基R1、R3、R5到R8（如在此另外定义的，并可以单个或相结合存在）任意结合的3-异羟基喹啉化合物，以前未见过报导。具有相当于上面结构式的化合物也能以相应的3-酮基异构体存在。
也考虑了本发明化合物的药物上可接受的盐。任何通常药物上容许的盐都可以使用。在能制备的盐中有包括锂，钠和钾的碱金属盐，包括钙和镁的碱土金属盐，和铝，锌和铁。
也考虑了本发明的异羟基喹啉的氢卤化物的盐，例如氢溴化物和氢氯化物的盐，以及其他无机盐，诸如硫酸盐和磷酸盐。
结构符合上面结构式的本发明的典型化合物列于下面表1中。
在这里所用的术语“低烷基”在其各种使用中，是指具有1～大约8个碳原子的支链或直链烃，特别是指1～约4个碳原子的。低烷基基团包括：例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，新戊基，正己基，1-甲基戊基，3-甲基戊基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，2-己基，3-己基，1-辛基，2-辛基及其类似物。术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的环状烷基基团。
术语“低链烯基”是指具有3～5个碳原子的支链或直链烃，例如2-丁烯基，3-丁烯基，烯丙基和异戊烯基。
在这里单独使用或与其他术语结合使用的术语“芳基”是指芳烃基团，如苯基或茶基基团，该基团能不取代的或用以下的一个或多个基团取代：低烷基基团，卤代低烷基基团，羟基，低烷氧基，低烷基硫代基，选自氯、溴、碘和氟的卤素，CN，NO2，SO2H，COZ，其中Z是OR或NR′R″，其中R′是氢或低烷基，而R和R″是氢，低烷基，氨基低烷基，低烷基氨基低烷基和低二烷基氨基低烷基。
术语“芳烷基”是指含有由一个如上定义的“芳基”基团或取代的芳基基团所取代的低烷基基团。
短语“卤代基团”是指含有选自氯、溴、碘和氟的卤素的一个低烷基或芳基（在R1的情况）和一个低烷基，芳基或低烷氧基一取代的芳基（R在C4位置的情况下）。
术语“低烷氧基”是指一个基团，含有低烷基基团（如上所定义的）和一个连结到异喹啉环的一个或多个碳原子上的尾端氧（在C5～C8位置上，包括R在C4位置上）。举例，包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-甲基戊氧基和其类似物，而特别优选的是具有1～约4个碳原子的低烷氧基。
在特别优选的实例中，R1是低烷基或卤代低烷基，最好的是C1～C4的低烷基和卤代C1～C4的低烷基，R4是硝基或是化学式为NHCO（NH）xR的基团，其中x是零或1，而R是选自氢、低烷基、低链烯基、芳基、低烷氧基芳基、硝基芳基、羧基芳基和卤代低烷基芳基。R5～R8是氢或烷氧基、其中至少有一个是烷氧基而最好的是R6和R7二个都是烷氧基或者一起是亚甲二氧基。
在另一个优选的实施方案中，R1是甲基、R4是硝基或NHCONHR，而R是低烷基或芳基、R5是氢、R6和R7是甲氧基或乙氧基而R8是氢基。
在这里也考虑到了，含有分散在药物容许的载体上的上述3-异羟基喹啉有效量的一种药物组合物。该组合物包括异羟基喹啉的单位剂量。
本发明的异羟基喹啉具有强心的和/或肾血管舒张的性质，和/或能够抑制磷酸二酯酶部分Ⅲ的水解活性。在优选的情况下，将组合物以单位剂量引入适宜的哺乳动物，如试验用鼠中时，药物组合物的异羟基喹啉能够产生所要求的心力刺激和血管舒张效应，并抑制磷酸二酯酶部分Ⅲ的水解活性，而在药物组合物中存在的异羟基喹啉要达到适宜的量。
这里所用的术语“单位剂量”和其文字上的等同词是指适宜于病患者和热血哺乳动物给药的实际独立单位。每一个单位在与所必需的生理容许的载体，如稀释剂或赋形剂结合时，含有活性组份的予定有效量，该量计算到能产生所要求的心脏刺激，血管舒张和磷酸二酯酶的抑制效应。
用于本发明的新单位剂量的规格是由以下二点所规定并与以下二点直接有关，（a）活性组伤的独特性质，（b）在人或其他哺乳动物中作为药物使用时，在掺入这种活性组成的技术中所固有的限制。按照本发明合适单位剂量方式的实例是片剂，胶囊，丸剂，粉末小包，颗粒，薄片以及其他类似的，上述任何几种的分开组合（segregated multiples）以及液体溶液，液体悬浮体，配剂和雾剂悬浮体。
活性组伤在这里被认为是分散在载体中的。因此所形成的分散体可以是简单的混合物，一种非沉降的分散体，如在某种乳化剂的情况或者是一种极限分散体，一种真溶液。在这种组合物中，活性组成的一般含量至少为组合物总重量的约0.5%到约90%（重量）。
体内给药的活性组成的有效量是取决于受治疗的哺乳动物的青年和重量，治疗的特殊条件，给药的次数以及给药的方式。典型的单位剂量是对每公斤体重可以含有约0.01～约50毫克，较好的是每天对每公斤体重约0.1～约10毫克，而最好的是每天对每公斤体重约0.1～约5毫克。成人剂量一般是每天约100～约500毫克的范围，可以一次性给药或者合成3次或4次剂量给药。兽医上的剂量是按动物与成人相比较的体重比例，以相当于人的剂量给药。
按每公斤试验用鼠体重（如每只鼠体重约200克），含有约1～约50毫克3-异羟基喹啉的单位剂量，对增加心脏收缩能力是有用的。
然而，可以理解，给药的量决定于医生或兽医，根据有关的情况，包括治疗的条件，所给药的化合物以及给药的方式。因此上述的剂量范围在任何方式上都不是要限制本发明的范围。
药物可容许的载体是现有技术中熟知的那些载体。
液体组合物包括除水以外的液相。这种液相的实例有甘油及包括花生油和棉子油在内的植物油。
适宜的固体载体（稀释剂）包括在制备丸剂、胶囊或片剂中常用的那些材料，并包括玉米淀粉，乳糖，磷酸二钙，增稠剂，如黄蓍胶和甲基纤维素U.S.P，很细的二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁盐和其类似物。抗氧化剂，如羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，可以是固体也可以是液体组合物，而作为增稠剂，可以如甘蔗糖，甜菜糖，糖精钠盐，环己烷氨基磺酸钠和二肽甲酯，增甜剂由G.O.Searle.公司，Skokie.IL，以“NUTRASWEET”（aspar-tame）商标出售。
也考虑到了在哺乳动物中刺激心脏收缩和增加心脏收缩力的方法。方法包括对哺乳动物给药一单位剂量的，含有一种有效量的活性组份的药物组合物，该活性组份是在医药容许的载体中分散的上述3-异羟基喹啉。药物组合物最好保留在哺乳动物体内，直到异羟基喹啉从哺乳动物体内因自然方式，如新陈代谢或排泄，清除为止。
药物组合物的给药方式可以是口服，注射、吸入（例如，以气溶胶，精微粉碎的粉末或雾化溶液的方式）或任何其他现有技术中熟知的方法。在优选的使用中，组合物可以以片剂，胶囊或水分散剂的形式口服给药。
因为药物组合物能够每天给药3次或更多次（在24小时期间），增加心脏收缩，增加心肌收缩力以及刺激血管舒张的方法可以包括在一给定的时期内，例如：几星期，几个月或几年，对要治疗的哺乳动物连续给与药物组合物。在优选的施用中，在约30天期间对哺乳动物给予药物组合物多次。
合成本发明特定的3-异羟基喹啉化合物的方法是本发明另一方面。
这里包括的实例说明按照本发明的许多异羟基喹啉的制备方法。概括起来，本发明的优选的化合物可以按下面方式制备。
制备方法：
本发明的3-异羟基喹啉化合物可以用以下一般方法之一来制备。
用亲电子取代作用取代结构式Ⅰ（其中R4是H）中的C4，能够制备3-异羟基喹啉化合物Ⅰ，其中R4是硝基或亚硝基。特别是，在单独的乙酸，乙酸酐及其类似物或与乙醚，二氯甲烷和其类似物相结合的混合物中，用发烟硝酸处理化合物Ⅰ，则得到4-硝基衍生物;而用HNO2〔将亚硝酸钠和一种酸或一种亚硝酸烷基酯和酸或碱相结合而发生〕处理，则可以得到4-亚硝基衍生物。
4-硝基或4-亚硝基衍生物Ⅰ可以还原，例如，用氢化还原得到4-氨基衍生物Ⅰ（其中R4是NH2）。如果氢化是在酸（如乙酸）和其酸酐（乙酸酐）存在时进行，则得到相应的4-N-酰化的衍生物Ⅰ（其中R4是NHCOR）。
另外，4-氨基衍生物Ⅰ（其中R4是NH2）能用酰基氯或酸酐处理得到4-酰氨基衍生物Ⅰ（其中R4是NHCOR，而R是低烷基或芳基）;在酸性介质（乙酸）中用无机氰酸盐（如NaOCN）处理，则得到相应的脲Ⅰ（其中R4是NHCONH2）;用有机异氰酸盐处理则得到取代的脲Ⅰ（其中R4是NHCONHR，而R是低烷基或芳基）;用N，N-双取代的氨基甲酰氯处理，则得到N，N-双取代的脲Ⅰ（其中R4是NHCON（R）2，而R是低烷基或芳基）;或者用氯甲酸酯处理，则得到氨基甲酸酯Ⅰ（其中R4是NHCOOR而R是低烷基或芳基）。
相当于上述结构式的许多化合物，其生物活性和其制备的实验方法都列于下面讨论。
按照本发明各种方法所合成的许多3-异羟基喹啉列于上面表1。
对发明已有了一般的描述，参考以下的实例可以更完全地了解本发明，但这些实例仅仅是为了说明的目的，而不是要限制发明。
实施发明的最好方法
在以下实例中，熔点（mp）是在Thomas-Hoover仪器上测定的，而这里所报导的熔点没有经过校正。红外（IR）光谱是在Beckman设备IR-8型分光光度计上记录的，并以cm-1（厘米）表示。对氢原子的核磁共振（NMR）谱是在所指定的溶剂中在Varian T-60A或IBM WP-100分光计上用四甲基硅烷（TMS）作内标而取得的。其值是以由TMS的δ单位低磁场表示。括弧内的，其下面加横线的H是要把共振的位置规定为紧接括弧前的位置，质谱是在结合到Finnigan 9500气相色谱仪的Finnigan 1015D四极质谱仪上或Finnigan MAT 8230双聚焦高分辨质谱仪上测得的。
例 1
3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基-4-硝基异喹啉（化合物BA）
将3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉（0.927克，4.23毫摩尔）加热溶解在60毫升冰醋酸中，然后当溶液冷却到15℃时，析出结晶固体。在这种机械搅拌的浆料中，在15℃时，并在15分钟期间加入1.5毫升硝化混合物（包括0.6毫升冰醋酸和0.9毫升90%的硝酸）。由反应混合物中，过滤分离一种深黄色固体，并用乙酸洗涤。或者，先用300毫升水骤冷反应该混合物，然后过滤分离黄色固体，用水洗涤，在50℃真空干燥，得到0.70克化合物Ⅰ（产率62.7%），其熔点高于300℃。
1H NMR（TFA）：δ3.23（单谱线，3H，1-CH3）;δ4.20（单谱线，3H，OCH3）;δ4.32（单谱线，3H，OCH3）;δ7.65（单谱线，1H，ArH）;δ8.70（单谱线，1H，ArH）。
质谱：m/e 264（M+）。
对C12H12N2O5分析的计算值：C，54.55;H，4.58;N，10.60
测得值：C，54.24;H，4.65;N，10.32
例 2
4-氨基-3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉（化合物BBQ）
将3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基-4-硝基-异喹啉（BA）（16.0克，60.54毫摩尔）在600毫升冰醋酸中成浆，并在Parr氢化器中，在1.5克碳上有10%钯的催化剂（pd/c）上，在室温，以17psi（磅/吋2）氢气压下氢化1.5小时。将反应混合物通过硅藻垫板过滤，把滤液真空蒸发到干，得到20.48克暗绿黄色固体的标题化合物的二乙酸酯溶剂化物（产率95.6%），其熔点为111～115℃。
1H NMR（CDCl3）：δ2.07（单谱线，6H，CH3COOH）;δ2.63（单谱线，3H，1-CH3）;δ3.90（单谱线，3H，OCH3）;δ3.95（单谱线，3H，OCH3）;δ6.57（单谱线，1H，ArH）;δ6.67（单谱线，1H，ArH）;δ9.18（宽单谱线，5H，NH2，OH和CH3COOH）。
质谱：m/e 234（游离碱的M+）
为制取游离碱，将二乙酸酯溶剂化物（3.9克，13.3毫摩尔）用甲醇的甲醇钠盐（0.5摩尔，26.5毫升）处理。收集固体，用甲醇，然后用醚洗涤，并干燥，得到2.51克游离碱，其熔点为250～253℃。
1H NMR（TFA）：δ3.10（单谱线，3H，1-CH3），δ4.16（单谱线，3H，OCH3），δ4.23（单谱线，3H，OCH3），δ7.36（单谱线，1H，ArH），δ7.50（单谱线，1H，ArH）。
IR（KBr）：3400，1650，1500，1440，1255cm-1。
质谱（DCI）：235（M+1）+。
对C18H20N2O5的分析计算值：C，61.52;H，6.02;N，11.96
测得值：C，61.41;H，6.20;N，11.64
例 3
4-乙酰氨基-3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉半水合物（在化合物BG）。
将2.028克3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基-4-硝基异喹啉（BA）（7.67毫摩尔），在28毫升乙酸酐和180毫升乙酸中的浆料，置于parr氢化器中，用0.8克的碳上有10%钯的催化剂，在25psi氢气压下氢化3小时，用硅藻土垫片过滤混合物，收集到的固体用乙酸洗涤。将滤液和洗涤液合并，蒸发至干。残留在甲醇中的重结晶，得到0.7克化合物BG（产率33%），其熔点＞300℃（有分解）。
1H NMR（TFA）：δ2.63（单谱线，3H，4-NHCOCH3）;δ3.12（单谱线，3H，1-CH3）;δ4.17（单谱线，3H，OCH3）;δ4.20（单谱线，3H，OCH3）;δ7.30（单谱线，1H，ArH）;δ7.48（单谱线，1H，ArH）;δ5.28（宽单谱线，1H，4-NHCOCH3）
质谱：m/e 276（M+）
对C14H16N2O4·1/2H2O的分析计算值：C，58.94;H，6.01;N，9.82
测得值：C，59.16;H，5.74;N，9.85
例 4
3-羟基-4-异丁酰胺-6，7-二甲氧基-1-甲基-异喹啉1/4水合物（化合物BO）
将4-氨基-3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉（BBQ）（1.772克，5毫摩尔）作为二乙酸酯溶剂化物，在50毫升二氯甲烷中用2.5毫升三乙胺（16.5毫摩尔）处理5分钟，然后用0.63毫升异丁酰氯（6毫摩尔）在氮气氛下搅拌处理。一小时后，将该浆料在真空蒸发至干，并在50毫升甲醇和5毫升水中煮沸15分钟。过滤分离固体，依次用甲醇，丙酮洗涤，然后在50℃时真空干燥，得到0.6克化合物BO（产率39.4%），其熔点为292～294℃（有分解）。
1H NMR（TFA）：δ1.52（双谱线，J＝7HZ，6H，CH（CH3）2）;δ3.12（单谱线，3H，1-CH3）;δ4.15（单谱线，3H，OCH3）;δ4.18（单谱线，3HOCH3）;δ7.23（单谱线，1H，ArH）;δ7.50（单谱线，1H，ArH）;δ9.20（宽单谱线，1H，NH）。
质谱：m/e 304（M+），276（M+～CO），261〔M+～CH（CH3）2〕，234〔M+～COCH（CH3）2〕。
对C16H20N2O4·1/4H2O的分析计算值：
C，62.22;H，6.66;N，9.07
测得值：C，61.92;H，6.53;N，9.03
例 5
6，7-二甲氧基-3-羟基-1-甲基-4-脲基异喹啉（化合物BM）
将4-氨基-3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基-异喹啉（BBQ）（1.772克，5毫摩尔）作为二乙酸酯溶剂化物，在氮气氛下溶解在50毫升乙酸中，并一次加入0.39克氰酸钠（6毫摩尔）。所形成的清澈溶液在5～10分钟内变成稠厚的浆料，将混合物在室温搅拌过夜。过滤收集固体，依次用乙酸，乙酸乙酯，丙酮和乙醚洗涤，然后干燥，得到黄色固体化合物BM的一乙酸酯溶剂化物。将固体在50毫升甲醇中成浆，用5毫升三乙胺（过量）处理，然后把混合物在氮气下回流1小时。过滤浆料，使分离出的黄色固体用甲醇洗涤，并在75℃真空干燥过夜，得到0.8克化合物BM（产额57.8%）;其熔点为250～255℃（有分解）。
1H NMR（TFA）：δ3.13（单谱线，3H，1-CH3）;δ4.18（单谱线，3H，OCH3）;δ4.22（单谱线，3H，OCH3）;δ7.42（单谱线，1H，ArH）;δ7.53（单谱线，1H，ArH）;δ8.08（宽单谱线，1H）。
质谱：277（M+），260（M+-NH3），245（M+-NH3-CH3），234（M+-NCOH）
对C13H15N3O4的分析计算值：C，56.31;H，5.45;N，15.15
测得值：C，55.94;H，5.45;N，14.71
例 6
4-（N′-正-丁基脲基）-3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉半水合物（化合物BR）
在室温下，对于1.722克在9毫升乙酸中作为二乙酸酯溶剂化物的4-氨基-3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基-异喹啉（BBQ）（5毫摩尔）的搅拌溶液中，在3分钟期间滴加0.68毫升正-丁异氰酸盐。在开始的30分钟内，反应混合物变成稠厚胶体，并用另外的2毫升乙酸稀释。将粘性的浆料搅拌约16小时。通过过滤分离固体，依次用少量乙酸，丙酮，和乙醚洗涤。把固体在真空干燥，得到0.63克绿灰色固体（产额41.3%），其熔点为230～232℃（有分解）。
1H NMR（TFA）：δ1.02（三谱线，J＝7HZ，3H，CH3（CH2）3）;δ1.58（宽的多谱线，4H，CH3，（CH2）2）；δ3.10（单谱线，3H，1－CH3）；δ4.83（宽的三谱线，J＝7HZ，2H，NHCONHCH2）;δ4.17（单谱线，3H，OCH3）;δ4.20（单谱线，3H，OCH3）;δ7.38（单谱线，1H，ArH）;δ7.50（单谱线，1H，ArH）;δ8.00（宽单谱线，NH或OH）。
质谱：m/e 333（M+，弱），260（M+-H2N（CH2）3CH3），234（BP）。
对C17H23N3O41/2H2O分析计算值：
C，59.62;H，7.06;N，12.27
测得值：C，59.66;H，6.80;N，11.95
列于表1的化合物，其中R4是NHCONHR，而R是烷基，芳基和其取代的芳基基团，也可以按照例6的方法，使用适宜的异氰酸酯在乙酸溶剂或其他合适的溶剂，如氯仿或四氢呋喃中进行制备。例如，在上述方法中可以使用以下的异氰酸酯以制取所指定的化合物;对-甲氧基苯基异氰酸酯（化合物BP和BT）;间-甲氧基苯基异氰酸酯（化合物BU和BAE）;3，4，5-三甲氧基苯基异氰酸酯（化合物BAB和BAH）;对-三氟甲基苯基异氰酸酯（化合物BV，BZ和BAD）;间-三氟甲基苯基异氰酸酯（化合物BY和BAG）;以及对-卤素（和间-卤素）苯基异氰酸酯（化合物BW，BX，BAA，BAC，BAF和BAI）。
例 7
4-〔N-（正-丁氧基羰基）氨基〕-3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉（化合物BBP）
在胺BBQ（0.900克，3.85毫摩尔）和三乙胺（0.409克，4.04毫摩尔）的氯仿（50毫升）浆料中加入正-氯甲酸丁酯（0.578克，4.24毫摩尔）。把混合物搅拌过夜，过滤收集固体，并先用甲醇后用乙醚洗涤。用甲醇的固体研制，得到熔点为282～284℃（有分解）的化合物BBP（0.520克，产额40%）。
1H NMR（TFA）：δ0.67～2.3（m，7H，OCH2（CH2）2CH3），3.12（s，3H，1-CH3），3.90～4.62（m，2H，OCH2（CH2）2CH3）重叠4.18（s，3H，Ar-OCH3），4.22（s，3H，Ar-OCH3），7.40（s，1H，Ar-H），7.48（s，1H，Ar-H），7.83（s，1H，NH），
IR（KBr）：3300，2970，1710，1665，1500，1450，1260cm-1，
质谱（DCI）：m/e 335（M+1）+。
对C17H22N2O3的分析
计算值：C，61.06;H，6.63;N，8.38，
测得值：C，60.79;H，6.84;N，8.07
例 8
4-〔N-（4-羧苯基）脲基〕-3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉·5/2水合物（化合物BCA）
将化合物BBC（1.00克，2.35毫摩尔）在氢氧化钠水溶液（2N，50毫升）中的浆料搅拌过夜，然后用盐酸（3N）酸化。过滤收集黄色固体，并依次用丙酮，水和乙醚洗涤。真空干燥固体，得到熔点为244～246℃（有分解）的化合物BCA（0.72克，产率77%）。
1H NMR（TFA）：δ3.28（单谱线（s），3H，1-CH3），4.18（单谱线（s），3H，ArOCH3），4.21（单谱线，3H，ArOCH3），7.32～8.05（多谱线（m），5H，芳基H），8.15～8.38（m，3H，Ar和脲基-NH），10.5（宽单谱线（brs），1H，可互换的质子）。
IR（KBr）：3600-2100（br），1650，1540，1490，1245cm-1，
质谱（FAB）：m/e 398（M+1）+。
对C20H19N3O6·5/2H2O的分析
计算值：C，54.29;H，5.08;H，9.49
测得值：C，54.69;H，4.98;N，9.61
例 9
3-羟基-6，7-二甲氧基-4-〔N-（4-甲基磺酰基苯基）脲基〕-1-甲基异喹啉1/4水合化物（化合物BCB）
在化合物BBI（1.00克，2.40毫摩尔）的乙酸（50毫升）浆料中，加入过硼酸钠（0.404克，2.62毫摩尔），混合物在50℃时搅拌1.5小时，然后使之冷却到室温。收集黄色固体，依次用水，丙酮和乙醚洗涤，然后用甲醇研制，得到熔点为220～222℃（有分解）的化合物BCB（0.484克，产率46.6%）
1H NMR（TFA）：δ3.15（单谱线，6H，1-CH3和SOCH3），4.2（单谱线，6H，Ar-OCH3X 2），
7.43（宽单谱线，1H，Ar-H），7.50（单谱线，1H，Ar-H），7.83（单谱线，4H，芳基质子），8.15（宽单谱线，1H，脲基-NH），8.67（宽单谱线，1H，脲基-NH）。
IR（KBr）：3140，1640，1520，1485，1245cm-1
质谱（DCI）：m/e 416（M+1）+
C20H21N3O5S·1/4H2O的分析计算值：
C，57.19;H，5.15;N，10.00;S，7.63
测得值：C，57.20;H，5.13;N，9.61;S，6.79
结 果
A.强心的活性
按照本发明制备的化合物的急性体内强心活性是根据Alousi等人在Circ，Res.45，666（1979）中所描述的步骤的改进方法测定的。
特别是，将成年杂种狗用戊巴比妥钠盐麻醉，并进行人工呼吸。动脉压是通过腿脉管监测，而脉动压是用于触发心率的心率仪。左心室压是用Miller导管测定，而dp/dt（心室压随时间的变化）是推导出来的。心输出量是通过用电磁流量探针测量上升的主动脉血流而测得的，而心肌收缩力是用连结到右心室的Walton Brodie应变仪测量的。也记录了导联ⅡEKG。
施用标准剂量（10μ/kg/min）的多巴胺以估计心肌反应性。
本发明的化合物是以静脉注射或丸剂口服给药，并测定了在心血管参数上的效应。每个化合物的给药总量示于后面的表2。
对血压（Bp），心率（HR），在左心室压随时间的最大变化（dp/dt max），心力的变化%（CF）以及与对照相比的平均动脉血压的增加（MABP）方面，试验化合物的效应有关的剂量都与予处理的对照值进行了比较，以a%变化和额定活性表示。用适宜的参数试验对对照试验进行了统计的评判。本发明异羟基喹啉的数据综述于表2。
B.肾血管舒张的活性
Goldberg等人在J Pharmacol.Exp.Ther.，163 188（1968）中，完成了苯乙胺和阿扑吗啡（类似于多巴胺的肾血管舒张所必要的结构研究。下面的方法是在那个报导中所描述的测试方法的改变。
将成年杂种狗麻醉并外科准备以用电磁法测量肾动脉血流。将颈动脉进行套管插入，以测量动脉血压，然后以静脉或动脉注射给药（通过肾动脉）。心率是用心率仪监测。肾血管阻力是以平均动脉血压/肾动脉血流之比来计算的。多巴胺是以3毫克/公斤/分的速度静脉注入10分钟（约每分钟1毫升的速度注入），以测定每条狗对肾多巴胺受体刺激的反响。按逐渐增加（一般为三倍）的速度注入本发明的化合物，每一次剂量注入5分钟，得到累积剂量-反响的数据。对每个注入剂量测定了在肾动脉血流中对给药前的对照中所增加的最大百分率。
对本发明异羟基喹啉的代表数据综述于表2。RBF值是在肾血流中增加的百分率。RVR值是在肾血管阻力中增加的百分率。MABP和HR各为与对照相比，在平均动脉血压和心率方面的增加。
注 剂量：静脉，每公斤体重的化合物毫当量。
N.T.表示“未测”，
CF是心力的变化百分率
dp/dt是左心室压随时间的变化。
HR是心率的变化百分率。
MABP是平均的主动脉血压。
RBF是肾血流。
RVR是肾血管阻力。
全部值都是以对照样的百分变化表示。
如表2所示，本发明的化合物能引起心力（CT）的增加，左心室压随时间之比的增加（dp/dt），心率（HR）增加极少-少于25～30%的增加，而降低平均动脉血压（MABP）。
本发明的化合物也引起增加肾血流（RBF），降低毛血管阻力（KVR），降低平均动脉血压（MABP）而心率增加极小-小于约30%。
C.抑制磷酸二酯酶部分Ⅲ的活性
Thompson等人在“在环状核苷酸研究中的进展”（Advances in Cyclic Nucleotide Research）（Brooker等人编著，10，69～92（1979））一文中描述了一种环状核苷酸磷酸二酯酶的测试方法。以下的方法是根据发表的测试方法，并测量了化合物对抑制环状核苷酸磷酸二酯酶的能力，环状核苷酸磷酸二酯酶是一种将环状AMP或环状GMP各转变为非环状的AMP或GMP。
在有环状AMP（含有0.2微居的3H-环状AMP的0.10～1.0微摩尔），环状核苷酸磷酸二酯酶和0.05M Tris-Cl缓冲剂（pH7.4，含有5毫摩尔氯化镁）存在时，测试不同浓度的化合物。在一定时间后，加热到100℃一分钟以停止反应，冷却后，加入0.10毫升含有蛇毒（1毫克/毫升）的溶液，使反应进行30分钟。在加入1毫升33%Dowex AG1×8的树脂浆料（Dow化学公司，Midland，MI）以结束反应，从没有转化的作用物中分离产品。由上层清液中取出一部分并用液体闪烁光谱法分析。
由未处理的犬牙心均浆中，用离子交换色谱法分离部分Ⅲ酶作为同功酶。因为从色谱柱中它是第三或最后一个磷酸二酯酶淋洗出来的，因此，酶活性被定为部分Ⅲ。部分Ⅲ酶对环状AMP有一种相对高的亲合性和专一性。
数据是以IC50表示，IC50是为抑制50%环状核苷酸磷酸二酯酶活性所必要的化合物浓度（以微摩尔表示）。
本发明的异羟基喹啉的数据综述于表3。
表3
用异羟基喹啉抑制磷酸二酯酶活性
化合物 磷酸二酯酶部分Ⅲ的抑制（IC50，微摩尔）
BA 13.0
BC 142
BF 410
BG 250
BH 8
BI 2.0
如结合上所述的结果说明，在这里列于表1的本发明化合物，每一个都具有一个或多个以下的性质：强心性质，肾血管舒张性质和磷酸二酯酶部分Ⅲ的抑制性质。
而且，根据本发明用于刺激血管舒张方面，Bp-〔4-（N′-对-甲氧基苯基脲基）-3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉，BR-〔4-（N′-正-丁基脲基）-3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉〕和BAO-〔4-（N′-烯丙基脲基）-3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉〕化合物是特别优选的。
原料的制备
例1
7-乙氧基-3-羟基-6-甲氧基-1-甲基异喹啉，
标题化合物的制备包括以下二个步骤，用4-乙氧基-3-甲氧基苯基丙乙腈开始。
A.3-乙酰氨基-7-乙氧基-6-甲氧基-1-甲基-乙苯并吡喃鎓高氯酸盐
对于以冰冷却并搅拌的25克4-乙氧基-3甲氧基苯基丙乙腈（0.13毫摩尔）的74毫升乙酸酐（0.785摩尔）溶液中，在15分钟期间慢慢加入过氟酸（70%，11.7N，15.5毫升，0.182摩尔）。暗色反应物慢慢变成黄色浆料，在室温搅拌42小时。用200毫升二乙醚稀释混合物，并用过滤分离晶状黄色固体，用二乙醚洗涤并真空干燥，得到47.3克产品（产率100%），其熔点为188～189℃（有分解）。
B.对于以冰冷却的36.37克3-乙酰氨基-7-乙氧基-6甲氧基-1-甲基-2-苯并吡喃鎓高氯酸盐（0.1摩尔）在水中（400毫升）的浆料中，在10分钟期间慢慢加入80毫升浓氢氧化氨。把混合物再搅拌30分钟。将过滤形成的淡黄色沉淀，用水洗涤并干燥，得到23克未处理的标题3-异羟基喹啉（100%）。由甲醇/氯仿混合液（2000毫升∶700毫升）中重结晶，得到18.7克（81.3%）纯标题3-异羟基喹啉，其熔点为235～240℃（分解）。
对C13H15NO3·1/4H2O的分析计算值：
C，65.66;H，6.57;N，5.89
测得值：C，65.96;H，6.43;N，6.14
在上述方法中，使用合适的取代的苯基乙腈或苯基乙酸酯，并使用相应的苯并吡喃鎓高氯酸盐的中间体，则可以制取各种3-异羟基喹啉化合物。
例 2
3-羟基-7，8-二甲氧基-1-甲基异喹啉（化合物C）
将130毫升磷酸（87%水溶液）加入到五氧化二磷中新鲜制备聚磷酸。混合物是放热反应，并达到100℃的温度。快速搅拌混合物，并用油浴在100℃保持4小时，直到全部五氧化二磷都溶解。在加热到93℃的无色粘性液中加入9.62克（30.9毫摩尔）N-〔1-（2，3-二甲氧基苯基）乙基〕二乙氧基乙酰胺（Ⅵ），所得深红色溶液在88～98℃时搅拌保持1.5小时。将反应混合物冷却到室温，并在该温度下保持过夜，将混合物倒入500毫升冰水中，加入固体氢氧化钾以调节pH值到6.8。把过滤所形成的黄色沉淀，用水洗涤并干燥，得到6克固体。滤液用氯仿萃取5次，每次300毫升。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空蒸发至干。得到另外的0.8克黄色沉淀。合并二部分的黄色沉淀，得到6.8克材料，将该材料在硅胶柱（280克，内径20毫米）上色谱分离，用93∶7的二氯甲烷∶甲醇混合物淋洗得到1.4克化合物C（产率21%），将该化合物在乙酸乙酯中再结晶以进一步纯化而得到0.770克纯的化合物C（产率11.3%），其熔点为165～166℃。
1H NMR（TFA）：δ3.40（单谱线，3H，1-CH3）;δ4.15（单谱线，3H，OCH3）;δ4.20（单谱线，3H，OCH3）;δ7.38（单谱线，1H，4-H）;δ7.68（双谱线，J＝9HZ，ArH）;δ7.97（双谱线，J＝9Hz，1H，ArH）。
IR（KBr）：6.06μ（微米）
质谱：m/e 219（M+）。
对C12H13NO3分析的计算值：
C，65.74;H，5.98;N，6.39
测得值：C，65.42;H，6.09;N，6.23
本发明已经描述了关于几个优选方案。然而要知道，在不偏离本发明在此描述的范围，可以做到所揭示主题材料的多种改进和变化。
Claims (18)
1、具有相当于以下结构式的化合物：
其中R1是一个基因，选自包括氢、低烷基、芳基和其卤素取代的基团；
R4是一个基团，选自包括硝基、亚硝基、氨基、双取代的氨基和化学式为NHCO(Y)(R)n的基团，其中Y是O(氧)或N(H)x，其中x和n分别为0，1或2，而R是氢、低烷基，环烷基、芳基、芳烷基、取代的芳烷基、低链烯基、炔基或低烷氧基；并以下条件为限，即如果Y是氧则R不是氢，而n是1，当n为2时x为0，
R5，R6，R7和R8可以分别选自包括氢，卤素羟基和低烷氧基的基团，而R5和R6，R6和R7或R7和R8，如一起取代，则每一个形成O-CH2-O；以及其药物上有可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中R1是低烷基或卤代低烷基，R4是硝基或化学式为NHCO（NH）xR的基团，其中X是0或1，而R是选自氢、低烷基、环烷基、芳基、芳烷基、取代的芳烷基基团，其中取代基是选自羟基、低烷氧基、低硫代烷基、卤素、卤代烷基、CN、NO2、SO2H和WZ，其中Z是OR或NR′R″，其中R′是氢或低烷基而R′和R″是氢、低烷基、氨基低烷基、低烷基氨基低烷基和低二烷基氨基低烷基，而R5是氢或低烷氧基，R6和R7每个都是低烷氧基，R8是氢或甲氧基。
3、根据权利要求1的化合物，其中R1是甲基，R4是硝基或NHCONHR，而R是低烷基或芳基，R5是氢，R6和R7是甲氧基或乙氧基而R8是氢。
4、根据权利要求1的化合物，是3-羟基-6-甲氧基-7-乙氧基-1-甲基-4-硝基异喹啉。
5、根据权利要求1的化合物，是3-羟基-6-甲氧基-7-正丁氧基-1-甲基-4-硝基异喹啉。
6、根据权利要求1的化合物，是4-（N′-对-甲氧基苯基脲基）-3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉。
7、根据权利要求1的化合物，该化合物是4-（N′-正丁基脲基）-3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉。
8、根据权利要求1的化合物，该化合物是4-（N′-炔脲基）-3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉。
9、根据权利要求1的化合物，该化合物是4-（N′-对一羧苯基脲基）-3-羟基-6，7-二甲氧基-甲基异喹啉。
10、一种药物组合物含有根据权利要求1的化合物的有效量作为分散在药物允许的载体中的活性成分。
11、根据权利要求10的药物组合物，其中当所说的组合物引入哺乳动物时，在组合物中有适当的量存在时所说化合物能够增加心收缩的效力。
12、根据权利要求10的药物组合物，其中当所说的组合物引入哺乳动物时，在组合物中有适当量存在时，所说化合物能够增加心肌的收缩力。
13、根据权利要求10的药物组合物，其中当所说的组合物引入哺乳动物时，在组合物中有适当量存在时，所说的化合物能够刺激肾血管舒张。
14、根据权利要求10的药物组合物，其中当所说的组合物引入哺乳动物时，在组合物中有适当量存在时，所说的化合物是能够抑制磷酸二酯酶部分Ⅱ的水解活性。
15、在哺乳动物中增加心肌收缩力的方法，包括对哺乳动物给予单位剂量的根据权利要求10的药物组合物。
16、在哺乳动物中刺激血管舒张的方法，包括对哺乳动物给予单位剂量的根据权利要求10的药物组合物。
17、结构式为：
的权利要求1化合物的制备方法，包括将结构式为
的异羟基喹啉与硝酸反应，以形成结构式为
的4-硝基异羟基喹啉，将4-硝基异羟基喹啉与还原剂反应形成结构式为
的4-氨基-异羟基喹啉，将4-氨基异羟基喹啉，（A）与结构式为
的化合物反应，则其中R4是NHCOR;（B）与结构式为
的化合物反应，则其中R4是NHCOOR;（C）与结构式为
的化合物反应，其中R4是NHCONHR;（D）与结构式为MOCN的无机氰酸盐在酸性介质中反应，则其中R4是NHCONH2，其中R1是氢、低烷基、芳基、取代的芳基，R4是硝基、亚硝基、氨基、取代的氨基、NHCO（Y）R，其中Y是O或者（NH）x，其中x是0或1，而R是氢，低烷基，低链烯基或取代的芳基;R5，R6，R7和R8各为选自包括氢、卤素、羟基和低烷氧基的基团，而R5和R6，R6和R7以及R7和R8当每一种一起取代时，每个可以是亚甲基二氧基;R9是低烷基，芳基或取代的芳基;R10是低烷基，芳基或取代的芳基;R11是低烷基，芳基，取代的芳基;而M是选自钠、钾或锂的碱金属。
18、权利要求17的方法，其中还原剂是氢。
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