NO783770L - Nye derivater av isokinolin. - Google Patents

Nye derivater av isokinolin.

Info

Publication number
NO783770L
NO783770L NO783770A NO783770A NO783770L NO 783770 L NO783770 L NO 783770L NO 783770 A NO783770 A NO 783770A NO 783770 A NO783770 A NO 783770A NO 783770 L NO783770 L NO 783770L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydroisoquinoline
denotes
isoquinolyl
general formula
prepared
Prior art date
Application number
NO783770A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Farge
Alain Jossin
Gerard Ponsinet
Daniel Reisdorf
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7733890A external-priority patent/FR2408615A1/fr
Priority claimed from FR7823469A external-priority patent/FR2433023A2/fr
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of NO783770L publication Critical patent/NO783770L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater av isokino-
lin med den generelle formel:
i form av fri base eller i form av addisjonssalter med syrer.
Oppfinnelsen angår også fremstilling av disse isokinolinderivater
samt farmasøytiske preparater inneholdende disse.
I den generelle formel I angir symbolet A en.3-pyridyl-
gruppe, en 5-isokinolylgruppe eller en 3-alkyl-5-isokinolylgruppe hvis alkyldel. er rett eller forgrenet og inneholder. 1-10 karbon-
atomer.
Oppfinnelsen omfatter også formene (R) og (S) av for-
bindelsen med formelen I samt blandinger derav.
Forbindelsene med. formel I kan ifølge oppfinnelsen
fremstilles ved ringslutning av et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel:
der A har den ovenfor angitte betydning.
Ringslutningen kan gjennomføres enten direkte ved opp-
varming i surt medium, hvorved man fortrinnsvis arbeider ved en temperatur mellom 90 og 100°C i en vannoppløsning av en mineral-
syre, f.eks. i saltsyre, eller ved innvirkning av metansulfonyl-
J klorid eller tosylklorid i et organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin, ved en temperatur nær 20°C, hvoretter det dannede mellomprodukt oppvarmes til en temperatur mellom 60 og 120°C i dimetylformamid.
1,2,3,4-tetrahydroisokinolinet med formelen II kan fremstilles ved at et isotiocyanat med den generelle formel:
der A har den ovenfor angitte betydning, omsettes med 3-(2-hydroksyety1)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
Denne reaksjon gjennomføres vanligvis i et organisk opp-løsningsmiddel slik som en alkohol, f.eks. etanol, hvorved man arbeider ved en temperatur mellom 20 og 60°C.
3-isotiocyanatopyridin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av J.C. Jochims, "Chem. Ber." 101, 1746 (1968).
5-isotiocyanatoisokinolin kan fremstilles ved å gå ut fra 5-aminoisokinolin ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i fransk patent nr. 2.320.098.
Det isotiocyanat med formelen III der A angir en 3-alkyl-5-isokinolylgruppe hvis alkyldel er rett eller forgrenet og inneholder 1-10 karbonatomer, kan fremstilles ved at karbondisulfid omsettes med et 5-aminoisokinolin med den generelle formel:
der R angir en alkylgruppe inneholdende 1-10 karbonatomer, hvoretter man tilsetter dicykloheksylkarbodiimid.
Kondensasjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av en base slik som et tertiært' amin, f.eks. trietylamin. Man arbeider hensiktsmessig i et organisk oppløsningsmiddel, slik som pyridin, ved en temperatur mellom -10 og +25°C.
5-aminoisokinolinet med formelen IV der R angir en alkylgruppe som inneholder 1-10 karbonatomer, kan fremstilles ved å gå ut fra et 3-alkylisokinolin med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning, ved tillempning av den metode som er beskrevet av N.P. Buu-Hoi et al., "J. Chem. Soc.", 3924 (1964).
Isokinolinet med formelen V kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet av J. Murakoshi et al., "Yakugaku Zasshi", 79, 1578 (1959) eller ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av F. Damerow, "Ber." 27, 2232, (1894).
3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin kan fremstilles ved å gå ut fra 3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin ifølge den fremgangsmåte som.er beskrevet av T.A. Crabb et al., "J.C.S. Perkin II", 370 (1977).
3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin kan fremstilles ved å gå ut fra fenylalanin ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Yamada og T. Kunieda, "Chem. Pharm. Bull.",
15, 490 (1967) .
Når man anvender L-fenylalanin, oppnås forbindelsen med formelen I i (S)-form.
Når man anvender D-fenylalanin, oppnås forbindelsen med formelen I i (R)-form.
Når man anvender D,L-fenylalanin, oppnås forbindelsen
med formelen I i (R,S)-form.
De nye forbindelser med den generelle formel I kan også fremstilles ved at et amin med den generelle formel: der A har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et salt med den generelle formel:
der R, angir et kloratom, en alkyltiogruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en benzyltiogruppe, og øangir et anion.
Når R^angir et kloratom, angir A^ 0et kloridion, og reaksjonen gjennomføres i et organisk oppløsningsmiddel slik som acetonitril, i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel, slik som trietylamin, ved en temperatur nær 2 0°C.
Når R, angir en alkyltiogruppe (fortrinnsvis metyltio) eller en benzyltiogruppe, angir A^ et jodidion, et sulfation, et tetrafluorboration eller et fluorsulfonation, og reaksjonen gjennomføres i et ba.siskt organiskt oppløsningsmiddel slik som pyridin, ved en temperatur mellom 30 og 50°C.
Det salt med formelen VII der R, angir et kloratom og A^ © angir et kloridion, kan fremstilles ved at et klorerings-middel slik som fosgen, fosforpentaklorid, tionylklorid eller oksalylklorid, omsettes med 1,6,11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino]-[3,4-b]isokinolin-4-tion med formelen:
Denne reaksjon gjennomføres vanligvis i et organisk opp-løsningsmiddel eller i en blanding av organiske oppløsnings-
midler slik som en blanding av toluen og tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 0 og 70°C.
Det salt med formelen VII der R1angir en alkyltiogruppe
0
eller en benzyltiogruppe og A^ angir et jodidion, et sulfation,
et tetrafluorboration eller et fluorsulfonation, kan fremstilles ved at en forbindelse med formelen VIII omsettes med en reaktiv ester med den generelle formel:
der R'^angir en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en benzylgruppe, og A^ angir en reaktiv esterrest slik som et jodatom eller en alkyloksysulfonyloksygruppe, eller omsettes med trietyloksoniumtetrafluorborat eller metylfluorsulfonat.
Reaksjonen kan enten gjennomføres uten anvendelse av oppløsningsmiddel eller gjennomføres i et organisk oppløsnings-middel slik som diklormetan, kloroform eller dikloretan, ved en temperatur nær 20°C.
1,6,11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-4-tionet med formelen VIII kan fremstilles ved at 3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinblin omsettes først med karbondisulfid i nærvær av trietylamin og deretter med metansulfonylklorid eller tosylklorid, hvoretter det oppnådde mellomprodukt ringsluttes.
Omsetningen med karbondisulfid gjennomføres vanligvis i
nærvær av en base slik som et tertiært amin, f.eks. trietylamin.
Omsetningen med karbondisulfid og deretter med metansulfonylklorid eller tosylklorid gjennomføres hensiktsmessig i et organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin, ved en temperatur
■mellom -10 og +20°C.
Ringslutningen gjennomføres vanligvis under oppvarming i et organisk oppløsningsmiddel slik som. dimetylformamid, eller i en blanding av organiske oppløsningsmidler slik som en blanding av dimetylformamid og pyridin, ved en temperatur mellom 50 og 100°C. Det er ikke nødvendig å isolere mellomproduktet før gjennomføring av ringslutningen.
De nye forbindelser med formelen I kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med syrer. Addisjonssåltene kan fremstilles ved at forbindelsene med formelen I omsettes med syrer i egnede oppløsningsmidler. Som organiske oppløsningsmidler, kan man f.eks. anvende alkoholer, ketoner, etere og klorerte oppløsnings-midler. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrer-ing av oppløsningen, og det separeres ved filtrering eller dekan-tering.
De nye forbindelser med formelen I og/eller saltene derav, kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske metoder slik som krystallisering eller kromatografi.
De nye ■ forbindelser med formelen I oppviser bemerkelses-verdige farmakologiske egenskaper som analgetiske midler, antiinflammatoriske midler og antipyretiske midler.
Den analgetiske virkning er påvist ved forsøk med mus, hvorved forbindelsene har vist seg virksomme i orale doser på mellom 0,25 og 100 mg/kg ved det forsøk som.er beskrevet av Siegmund et al., "Proe. Soc. Exp. Biol. Med.", 95, 729 (1957).
Den antiinflammatoriske virkning er påvist ved forsøk med rotter, hvorved forbindelsene har vist seg å være virksomme i orale doser på mellom 0,25 og 100 mg/kg ved det forsøk som er beskrevet av K.F. Benitz og L.M. Hall, "Arch. Int. Pharmacodyn.", 144 , 185 (1963) .
Den antipyretiske virkning er påvist ved forsøk med rotter, hvorved forbindelsene har vist seg virksomme i orale doser på mellom 0,25 og 50 mg/kg ved det forsøk som er beskrevet av J.J. Loux et al., "Toxicol. Appl. Pharmacol.", 22, 674 (1972).
De nye forbindelsene med formelen I oppviser dessuten en meget lav giftighet. Den akutte giftighet ved oral inngivelse til mus er mellom 500 og 5000 mg/kg.
Av spesiell interesse er de forbindelser med formelen I der symbolet A angir en 5-isokinolylgruppe eller en 3-alkyl-5-isokinolylgruppe hvis alkyldel er rett og inneholder 1-8 karbon-. atomer. Spesielt virksomme er de forbindelser med formelen I, der A angir en 5-isokinoiylgruppe eller 3-metyl-5-isokinolylgruppe. Man kan spesielt nevne forbindelsene 4-(5-isokinolylimino)-1,6,11, lla-tetrahydro[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-(R,S) og 4-[(3-mety1-5-isokinolyl)imino]-1,6,11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino][3,4-b]iso-kinolin-(R,S).
For.medisinske formål kan de nye forbindelser med formelen I anvendes enten i form av baser eller i form av farmasøyt-isk akseptable salter, dvs. salter som er ugiftige.i de anvendte doser.
Oppfinnelsen skal illustreres ved følgende ikke-begrens-ende eksempler.
Eksempel 1
Man oppvarmer ved 100°C i 30 min 4,7 g 3-(2-hydroksyety1)-N-(3-pyridyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotiamid-(R,S) i ,50 cm 3 6N saltsyre. Etter avkjøling alkaliseres oppløsningen ved tilsetning av 33 cm 3 10N natriumhydroksydoppløsning. Man ekstraherer deretter 3 ganger med 50 cm 3 metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med 50 cm 3 vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Etter filtrering dampes filtratet inn til tørr tilstand ved 40°C under et redusert trykk av 40 mm Hg. Den oljeaktige rest underkastes kromatografi på 40 g silikagel i en kolonne med diameteren 2 cm. Man euluerer først med 1000
3 3
cm metylenklorid og deretter med 2500 cm av en blanding av
/
metylenklorid og metanol i et volumforhold av 98:2, og man opp-samler eluatfraksjoner med volumer på 100 cm 3. Fraksjonene 10-35 forenes og dampes inn til tørr tilstand under et redusert trykk av 0,5 mm Hg ved 80°C.
Man oppnår herved 3,8 g 4-(3-pyridylimino)-1,6,11,lla-tetrahydro [1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-(RS) i form av en olje. Denne olje oppløses i 18 cm 3 absolutt etanol, hvoretter man tilsetter 1,7 g fumarsyre og koker det hele under tilbakeløp helt til fullstendig oppløsning. Ved avkjøling dannes hvite krystaller som separeres ved filtrering, og omkrystalliseres i 40 cm 3 etanol.
Man oppnår herved 2,7 g 4-(3-<p>yridylimino)-1,6,11,lla-tetrahydro [1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-(RS) i form av et nøy-tralt fumarat med et smeltepunkt av 150°C.
3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(RS) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 3,3 g 3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(RS) i 40 cm 3 etanol setter man 2,6 g 3-isotiocyanatopyridin. Etter 5 timer.dannes et hvit felling. Man fortsetter omrøringen i 12 timer ved en temperatur nær 20°C. De dannede krystaller separeres deretter ved filtrer og vaskes med 2 ganger
3 5 cm eter. Man oppnår herved 4,7 g 3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-pyridyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(RS) med et smeltepunkt på 174°C.
3-isotiocyanatopyridin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av J.C. Jochims, "Chem. Ber.", 101,
1746 (1968).
Eksempel 2
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 1, men ved å gå
ut fra 9,8 g 3-(2-hydroksyetyl)-N-(5-isokinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(RS) i 100 cm 3 6N saltsyre, fremstiller man 6,3 g 4-(5-isokinolylimino)-1,6,11,lla-tetrahydro--[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-(RS) med et smeltepunkt på 151°C. 3-(2-hydroksyetyl)-N-(5-isokinolyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(RS) med smeltepunkt 185°C kan fremstilles ved å gå ut fra 5-(isotiocyanatoisokinolin) på samme måte som beskrevet i eksempel 1.
5-isocyanatoisokinolin kan fremstilles ved å gå ut fra 5raminoisokinolin ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i fransk patent nr. 2.320.098.
Eksempel 3
3-Til en. oppløsning av 0,42 g 5-aminoisokinolin i 20 cm pyridin setter man 0,67 g 4-metyltio-l,6,11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolinium-(RS)-jodid, hvoretter man oppvarmer den resulterende blanding ved 40°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen dampes deretter inn til tørr.tilstand under et redusert trykk på 25 mm Hg ved 50°C. Resten oppløses i en blanding av 50 cm 3 metylenklorid og 20 cm 3 2N natriumhydroksydoppløsning. Den
organiske fase dekanteres, vaskes med 2 ganger 30 cm 3vann, tør-kes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr
tilstand under et redusert trykk av 40 mm Hg ved 30°C. Resten ■ underkastes kromatografi på 6 g silikagel i en kolonne med diameteren 0,7 cm, hvoretter med eluerer med metylenklorid og samler opp eluatfraksjoner med volumer på 30 cm 3. Fraksjonene 3-5
forenes og dampes inn til tørr tilstand under et redusert trykk av 40 mm Hg ved 30°C. Man oppnår herved 0,14 g 4-(5-isokinolyl-imino)-1,6,11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-(RS) i form av hvite krystaller med et smeltepunkt av 150°C.
4-metyltio-l,6,11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino][3,4-b]iso-kinolinium- (RS)-jodidet kan fremstilles på følgende måte. Man oppløser 0,67 g 1, 6 ,11, lla-tetrahydro [ 1, 3-tiazino] [3 , 4-b ] isokinolin-4-tion-(RS) i 20 cm 3 metyljodid. Etter 15 timer ved en temperatur nær 20°C, konsentreres oppløsningen under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 1,05 g 4-metyltio-l,6,11,lla-tetrahydro [1,3-tiazino][3,4-b]isokinolinium-(RS)-j odid.
1,6,11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-4-tion-(RS) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av
3 3 3
5,3 cm trietylamin og 3 cm karbondisulfid i 10 cm pyridin setter man dråpe for dråpe under omrøring og ved en temperatur nær -10°C, en oppløsning av 3,1 g 3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(RS) i 15 cm^ pyridin. Reaksjonsblandingen holdes ved den nevnte temperatur i 17 timer, hvoretter man dråpe for dråpe tilsetter en oppløsning av 1,35 cm 3 metansulfonylklorid i 10 cm 3 pyridin og lar reaksjonsblandingens temperatur stige til en temperatur nær 20°C i løpet av 2 timer. Man tilsetter deretter 100 cm 3 dimetylformamid, hvoretter man damper det hele inn til tørr tilstand ved 80°C under et redusert trykk av 20 mm Hg.
l'
Resten underkastes kromatografi på 60 g silikagel i en kolonne med diameteren 2 cm, hvorved man eluerer med metylenklorid og samler fraksjoner med volumer 200 cm 3.Fraksjonene 2-5 forenes og dampes inn til tørr tilstand under et redusert trykk av 40 mm Hg ved 30°C. Man oppnår herved 0,68 g 1,6,11,lla-tetrahydro [ 1 , 3-tiazino ][ 3 , 4-b ] isokinolin-4-tion- (RS ) i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 162°C
Eksempel 4
Man oppvarmer ved 100°C i 30 min 16,5 g 3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-metyl-5-isokinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotio-amid-(RS) i 165 cm 3 6N saltsyre. Etter avkjøling alkaliseres den oppnådde oppløsning ved tilsetning av 100 cm 3 10N natrium-hydroksydoppløsning, hvoretter man ekstraherer med 3 ganger 200 cm 3metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med 200 cm 3vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C under et redusert trykk av
25 mm Hg. Resten krystalliserer ved avkjøling. Krystallene om-3 3 krystalliseres i en blanding av 250 cm isopropyleter og 130 cm acetonitril. Man oppnår herved 9,0 g 4-[(3-mety1-5-isokinolyl)-imino]-l,6,11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-(RS) i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 158°C
3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-mety1-5-isokinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(RS) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 7,8'g 3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(RS) i 150 cm 3etanol setter man 8,8 g 5-isotio-cyanato-3-metylisokinolin. Herved dannes det hurtig en hvit ut-felling. Etter 17 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C, dampes reaksjonsblandingen inn til tørr tilstand ved 40°C under et redusert trykk av 30 mm Hg. Man oppnår herved 16,5 g 3-(2-hydroksyety1)-N-(3-metyl-5-isokinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(RS) i form av lysegule krystaller.
3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(RS) med smeltepunkt 63-65°C kan fremstilles ved å gå ut fra 3-hydroksy-metyl-l , 2 , 3 , 4-tetrahydroisokinolin- (RS) ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av T.A. Crabb et al.,' "J.C.S. Perkin II", 370
(1977) .
5-isotiocyanato-3-metylisokinolin kan fremstilles på følg-ende måte. Til en oppløsning av 14,0 g trietylamin og 600 cm<3>karbondisulfid i 50 cm^ pyridin setter man dråpevis under omrøring
og ved en temperatur nær -10°C, en oppløsning av 20,0 g 5-amino-3-metylsiokinolin i 300 cm 3 pyridin. Man holder reaksjonsblandingen ved -10°C i 17 timer, hvoretter man dråpevis tilsetter en oppløsning av 28,6 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 50 cm 3 ■pyri-din. Man fortsetter omrøringen i 2 timer ved en temperatur av -10°C, hvoretter temperaturen i løpet av 15 timer får stige fra -10°C til +20°C. Reaksjonsblandingen dampes deretter inn til tørr tilstand ved 60°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Den faste rest tas opp i 350 cm 3 metylenklorid. Det uoppløselige stoff separeres ved filtrering, og filtratet dampes inn til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Den oppnådde mørkerøde rest suspenderés i 500 cm 3 isopropyleter under omrøring i 15 min. Det uoppløselige stoff separeres ved filtrering, og filtratet dampes inn til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 40°C.
Den oppnådde rest underkastes kromatografi på 250 g silikagel i en kolonne med diameteren 5,5 cm. Man eluerer først med 2000 cm 3 metylenklorid, deretter med 1000 cm 3av en blanding av metylenklorid og metanol i et volumforhold av 98:2 og til slutt med 500 cm 3 av en blanding av metylenklorid og metanol i et volumforhold' av 95:5, og man samler eluatfraksjoner med volumer på
100 cm 3. Fraksjonene 12-34 forenes og dampes inn til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C. Resten krystalliseres ved avkjøling. Krystallene vaskes med 50 cm3 isopropyleter. Man oppnår herved 21,1 g 5-isotiocyanato-3-metyliso-kinolin med et. smeltepunkt på 92°C.
Eksempel 5
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 1, men ved å gå
ut fra 4,3 g 3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-propyl-5-isokinolyl)-1,2, 3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(RS) i 50 cm 36N saltsyre, fremstiller man 2,9 g 4-[(3-propyl-5-isokinolyl)imino]-l,6, 11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-(RS) i amorf form. Produktet oppløses i ca. 10 cm 3 absolutt etanol, hvoretter man tilsetter 0,8 g fumarsyre. De herved dannede hvite krystaller isoleres ved filtrering og vaskes med eter. Man oppnår herved 3,2 g 4-[(3-propy1-5-isokinolyl)imino]1,6,11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino ][ 3., 4-b] isokinolin-(RS) i form av nøytralt fumarat med et smeltepunkt på 145°C.
3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-propyl-5-isokinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(RS) kan fremstilles på følg-ende måte. Til en oppløsning av 3,5 g 3-( 2-hydroksyetyl)-1, 2 ,'3 , 4-tetrahydroisokinolin-(RS) i 35 cm 3 absolutt etanol setter man 4,5 g 5-isotiocyanato-3-propylisokinolin. Etter 20 timers omrør-ing ved en temperatur nær 20°C, avfUtreres de dannede krystaller og vaskes med 2 ganger 2" cm 3 etanol. Man oppnår herved 5,7 g 3- (2-hydroksyetyl)-N-(3-pro-yl-5-isokinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(RS) som etter omkrystallisering i 50 cm^ propanol, smelter ved 175°C.
5-isotiocyanato-3-propylisokinolin kan fremstilles ved å gå ut fra 5-amino-3-propylisokinolin ifølge den fremgangsmåte
■ som er beskrevet i fransk patent nr. 2.320.098.
Eksempel 6
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 1, men véd å gå
ut fra 23,8 g 3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-oktyl-5-isokinolyl)-1,2,3, 4- tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(RS) i 250 cm 3 6N saltsyre, fremstiller man 9,5 g 4-[ (3-oktyl-5-isokinolyl) imino]-l, 6., 11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-(RS) i form av en olje. Denne olje oppløses i 50 cm 3 absolutt etanol, hvoretter man tilsetter en varm oppløsning av 1,2 g fumarsyre i 100 cm<3>etanol. Etter avkjøling isoleres de dannede krystaller ved filtrering, hvorved man oppnår en første produktfraksjon. Moder-luten dampes inn til tørr tilstand ved 60°C under et redusert trykk av 20 mm Hg, og den herved oppnådde rest tas opp i 80 cm<3>varm isopropanol. Etter avkjøling til ca. 20°C, dannes krystaller som separeres ved filtrering. Man oppnår herved en andre produktfraksjon som forenes med den første.
Etter omkrystallisering i 100 cm^ isopropanol, oppnår man 5,0 g 4-[(3-okty1-5-isokinolyl)imino]-1,6,11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-(RS) i form av surt fumarat, som fore-ligger i form av gule krystaller med et smeltepunkt på 144°C.
3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-oktyl-5-isokinoly1)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(RS) kan fremstilles på følgende måte. Til.en oppløsning av 8,9 g 3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(RS) i 200 cm 3absolutt etanol setter man 14,9 g 5-isotiocyanato-3-oktylisokinolin. Etter 30 timers om-røring ved en temperatur nær 20°C, damper man inn til tørr tilstand ved 40°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår
herved 23,8 g 3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-oktyl-5-isokinolyl)-1,2,3 ,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(RS) i form av en olje.
5-isotiocyanato-3-oktylisokinolin kan fremstilles ved å
gå ut fra 5-amino-3-oktylisokinolin ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i fransk patent nr. 2.320.098.

Claims (1)

  1. F remgangsmåte for fremstilling av et isokinolinderivat med den generelle formel:
    der A angir et 3-pyridylgruppe, en 5-isokinolylgruppe eller en 3-alkyl-5-isokinolylgruppe hvis alkyldel er rett'eller forgrenet og inneholder 1-10 karbonatomer; i (R)- og (S)-form samt blandinger derav; i form av fri base eller i form av syreaddisjons-salt, karakterisert ved at man (a) ring-slutter ett 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel:
    der A har den ovenfor angitte betydning; eller at man (b) omsetter et amin med den generelle formel:
    der A har den ovenfor angitte betydning, med et salt med den generelle formel:
    der R-, angir et kloratom, en alkyltiogruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en benzyltiogruppe, og A^ 0 angir et anion; hvoretter man eventuelt omdanner det oppnådde produkt til et addisjonssalt med en syre.
NO783770A 1977-11-10 1978-11-09 Nye derivater av isokinolin. NO783770L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7733890A FR2408615A1 (fr) 1977-11-10 1977-11-10 Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7823469A FR2433023A2 (fr) 1978-08-09 1978-08-09 Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO783770L true NO783770L (no) 1979-05-11

Family

ID=26220294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783770A NO783770L (no) 1977-11-10 1978-11-09 Nye derivater av isokinolin.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4189480A (no)
JP (1) JPS5476596A (no)
AR (2) AR218943A1 (no)
AT (1) AT365601B (no)
AU (1) AU521104B2 (no)
CA (1) CA1112642A (no)
CH (1) CH635590A5 (no)
CS (1) CS203934B2 (no)
DE (1) DE2848926C3 (no)
DK (1) DK499878A (no)
ES (2) ES474986A1 (no)
FI (1) FI63588C (no)
GB (1) GB2007660B (no)
GR (1) GR66033B (no)
HU (1) HU175414B (no)
IL (1) IL55903A (no)
IT (1) IT1100206B (no)
LU (1) LU80497A1 (no)
NL (1) NL7810922A (no)
NO (1) NO783770L (no)
NZ (1) NZ188865A (no)
OA (1) OA06082A (no)
PL (2) PL113229B1 (no)
PT (1) PT68769A (no)
SE (1) SE7811595L (no)
SU (2) SU797580A3 (no)
YU (2) YU259478A (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1980000840A1 (en) * 1978-10-12 1980-05-01 Sandoz Ag N-substituted cyclic amines,their preparation and pharmaceuticals containing them
FR2456110A2 (fr) * 1979-05-09 1980-12-05 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR2456111A1 (fr) * 1979-05-09 1980-12-05 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
DE3722827A1 (de) * 1987-07-07 1989-01-19 Schering Ag Anellierte imino-azole und imino-azine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider wirkung

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4147862A (en) * 1974-09-18 1979-04-03 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Method of preparing styryl-like compounds
OA05403A (fr) * 1975-08-06 1981-02-28 Rhone Poulenc Ind Nouveaux dérivés de la thiazolo [3,4-b] isoquinoléine et leur procédé de préparation.
NL7800383A (nl) * 1977-01-20 1978-07-24 Rhone Poulenc Ind Nieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten die de isochinolinederivaten bevatten.
NL7800385A (nl) * 1977-02-04 1978-08-08 Rhone Poulenc Ind Nieuwe indoolderivaten, werkwijzen ter berei- ding ervan en preparaten die de nieuwe deriva- ten bevatten.

Also Published As

Publication number Publication date
IL55903A (en) 1982-03-31
SE7811595L (sv) 1979-05-11
NL7810922A (nl) 1979-05-14
SU867312A3 (ru) 1981-09-23
YU229882A (en) 1983-02-28
ES474986A1 (es) 1979-04-01
GB2007660A (en) 1979-05-23
GB2007660B (en) 1982-06-09
IL55903A0 (en) 1979-01-31
PL210788A1 (pl) 1979-09-24
IT1100206B (it) 1985-09-28
LU80497A1 (fr) 1979-06-15
DE2848926B2 (de) 1980-12-18
DE2848926C3 (de) 1981-09-10
AR220228A1 (es) 1980-10-15
FI63588B (fi) 1983-03-31
JPS5512437B2 (no) 1980-04-02
AU521104B2 (en) 1982-03-18
CH635590A5 (fr) 1983-04-15
ES474985A1 (es) 1979-04-01
IT7829635A0 (it) 1978-11-09
CA1112642A (fr) 1981-11-17
JPS5476596A (en) 1979-06-19
NZ188865A (en) 1980-04-28
US4189480A (en) 1980-02-19
AT365601B (de) 1982-02-10
SU797580A3 (ru) 1981-01-15
AR218943A1 (es) 1980-07-15
FI63588C (fi) 1983-07-11
PL113229B1 (en) 1980-11-29
PL113230B1 (en) 1980-11-29
HU175414B (hu) 1980-07-28
FI783440A (fi) 1979-05-11
YU259478A (en) 1983-02-28
AU4147178A (en) 1979-05-17
DE2848926A1 (de) 1979-05-17
GR66033B (no) 1981-05-06
PT68769A (fr) 1978-12-01
ATA806378A (de) 1981-06-15
DK499878A (da) 1979-05-11
CS203934B2 (en) 1981-03-31
OA06082A (fr) 1981-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI63587B (fi) Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat
NO122814B (no)
NO159725B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater.
IE903453A1 (en) Derivatives of 2-hydroxythiophene and -furan fused with a¹nitrogen-containing ring, process for preparing these and¹their application in therapy
NO154116B (no) Fremgangsm¨te og lamellsepareringsapparat for tilf¯rsel og fordeling av en sammensatt v|ske til et lamellseparerings apparat.
US4224445A (en) Thienothiazine derivatives
FI59253C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
DK160550B (da) Tetrahydroisoquinolin-2-ylderivater af carboxylsyrer som thromboxan-a2-antagonister, deres anvendelse i et medicinsk praeparat og farmaceutisk middel indeholdende dem
NO762729L (no)
IE811112L (en) Derivatives of 4-hydroxy-3-quinoline carboxylic acid
NO782357L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser
DK149230B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
NO783770L (no) Nye derivater av isokinolin.
NO780202L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin
IL22791A (en) Tetrahydro indenopyridine compounds
NO143664B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dibenzofuranforbindelser
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
CS226901B1 (en) Thiazoloisoquinoline derivatives
DK159110B (da) 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne
NO743135L (no)
NO801360L (no) Isokinolinderivater.
NO781712L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av 4-hydroksytiazolidin-2-tion
NO143534B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av oxatiino(1,4)(2,3-c)pyrrol
KR810001176B1 (ko) 이소퀴놀린 유도체의 제조방법