FI63588C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara heterosyklylimino-1,6,11,11a-tetrahydro-(1,3-tiazino)(3,4-b)isokinoliner - Google Patents

Description

V

RÄ^l Γβΐ ««ICUULUTUSjULKAISU ,^ΠΟΟ «PV LBJ <11) utläooninosskaift 6o5öö c /4_ Patentti myönnetty 11 07 1903 ^ ” Patent meddelat

(S1) Kv.nJ/inc.a3 C 07 D 513/04 // C 07 D 217/22 SUOMI —FINLAND (21) ?»unttlh«k«mu· — ftenttmdfaUnf 783UI+O

(22) Hekemhpllvl —Anedknlngrteg 10.11.78 (23) AlkupUvt—GlWjhettd·! 10.11.78 (41) Tullut julklMluI — liivit off«ndlg 11.05-79

Patentti- Ja rakitterihallltut (44) NttitMUcflpanon μ kuuLlulktiiun pvm. —

Patent· och r*fiitantyrdnn AmMun udagd och utukrtfun puMicond 31.03.83 (32)(33)(31) IVH·*** •*uollMii«.-eog«rd priority 10. H.77 09.08.78 Ranska-Frankrike(FR) 7733890, 7823U69 (71) Rhöne-Poulenc Industries, 22 Avenue Montaigne, Paris 8eme,

Ranska-Frankrike(FR) (72) Daniel Farge, Thiais (Val-de-Marne), Alain Jossin, Saint Cloud (Hauts-de-Seine), Gerard Ponsinet, Sucy-en-Brie (Val-de-Marne), Daniel Reis-dorf, Thiais (Val-de-Marne), Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklyyli--imino-1,6,11, lla-tetrahydro A,3-tiatsinq/ [3, Wbjisokinoliinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara heterocyklylimino-1,6,11,lla-tetrahydroA,3-tiazino)/3,^-^7-isokinoliner

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklyyli-imino-1,6,11,11a-tetrahydro/ΐ,3-tiatsino/-[3,4-b7isokinoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on rr^ VVNys

N-A

jossa A on 5- pyridyyliryhmä, 5-isokinolyyliryhmä tai 3-alkyyli-5-isokinolyyliryhmä, jonka haarautunut alkyyliosa sisältää 1-10 hiili-atomia, (R)— ja (S)-isomeerien ja näiden seosten muodossa, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

FI-patentista 60 214 tunnetaan heterosyklyyli-imino-hetero-sykloisokinoliineja, jotka ovat 3-heterosyklyyli-iminotetrahydro-tiatsolo/3,4-b/isokinoliineja; nämä ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia analgeettisina aineina, joilla on hyvin alhainen tulehduksen-vastainen vaikutus tai tällaista vaikutusta ei ole lainkaan.

63588

Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa syklisoimalla 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini, jonka yleinen kaava on QCO"

^CS-NH-A

jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä.

Syklisointi voidaan suorittaa joko suoraan kuumentamalla happamissa olosuhteissa, ja tämä tapahtuu edullisimmin 90-100°C:ssa mineraalihapossa vesiliuoksessa, esimerkiksi kloorivetyhapossa, tai antamalla reagoida metaanisulfonyylikloridin tai tosyylikloridin kanssa orgaanisessa liuottimessa kuten pyridiinissä noin 20°C:n lämpötilassa, mitä seuraa muodostuneen välituotteen kuumentaminen dimetyyliformamidissa lämpötilaan 60-120°C.

Yleisen kaavan (II) mukainen 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini voidaan valmistaa saattamalla isosyanaatti, jonka yleinen kaava on: S = C = N - A (III) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä reagoimaan 3-(2-hydroksietyyli)- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin kanssa.

Reaktio tapahtuu yleensä orgaanisessa liuottimessa kuten alkoholissa, esimerkiksi etanolissa 20-60°C:ssa.

3-isotiosyanatopyridiini voidaan valmistaa J.C. Jochims'in julkaisussa Chem. Ber. 101, 1746 (1968) kuvaamalla menetelmällä.

5-isotiosyanatoisokinoliini voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineena 5-aminoisokinoliinia patenttijulkaisussa FR 2 320 098 kuvatun menetelmän mukaisesti.

Yleisen kaavan (III) mukainen isotiosyanaatti, jossa A on 3-alkyyli-5-isokinolyyliryhmä, jonka haarautunut tai suoraketjuinen alkyyliosa sisältää 1-10 hiiliatomia voidaan valmistaa antamalla rikkihiilen reagoida 5-aminoisokinoliinin kanssa, jonka yleinen kaava on: ¥2 öy jossa R on 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, mitä seuraa disykloheksyylikarbodi-imidin lisääminen.

Il 63588

Kondensoituminen tapahtuu yleensä emäksen kuten tertiäärisen amiinin, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa. On edullista toimia orgaanisessa liuottimessa kuten pyridiinissä -10°C:sta 25°C:n välisessä lämpötilassa.

Yleisen kaavan (IV) mukainen 5-aminoisokinoliini, jossa R on 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineena 3-alkyyli-risokinoliinia, jonka yleinen kaava on OCr jossa R tarkoittaa saunaa kuin edellä, soveltamalla menetelmää N.P. Buu-Hoi'n et coll., J. Chem. Soc., 3924 (1964).

Yleisen kaavan (V) mukainen isokinoliini voidaan valmistaa J. Murakoshi'n et coll. julkaisussa Yakugaku Zasshi, 791 578 (1959), kuvaamalla menetelmällä tai F. Damerow'in julkaisussa Ber. 272 232 (1894) kuvaamalla menetelmällä.

3-(2-hydroksietyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineena 3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinia T.A. Crabb'in et coll. julkaisussa J.C.S. Perkin II, 370 (1977) kuvaamalla menetelmällä.

3-hydroksimetyyli-1,2,4,-tetrahydroisokinoliini voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineena fenyylialaniinia S. Yamada'n ja T. Kunieda'n julkaisussa Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967) kuvaamalla menetelmällä.

Kun käytetään L-fenyylialaniinia, yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan muodossa (S).

Kun käytetään D-fenyylialaniinia, yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan muodossa (R).

Kun käytetään D,L-fenyylialaniinia, yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan muodossa (R,S).

Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet voidaan yhtä hyvin valmistaa antamalla amiinin, jonka yleinen kaava on A - NH2 (VI) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä reagoida suolan kanssa, jonka yleinen kaava on: 4 63588 OCQ.

R1 jossa R1 on klooriatomi, tai alkyylitioryhmä, jonka alkyyliosa θ sisältää 1-4 hiiliatomia, tai bentsyylitioradikaali ja A^ on anioni.

Kun on klooriatomi, ® on kloridi-ioni ja reaktio tapahtuu orgaanisessa liuottimessa kuten asetonitriililssä alkaalisen konden- sointiaineen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa noin 20° C:ssa.

Kun R1 on alkyylitio- edullisesti tai bentsyylitioradikaali, Θ A.j on jodidi, sulfaatti-, tetrafluoriboraatti- tai fluorisulfonaat-ti-ioni ja reaktio tapahtuu emäksisessä orgaanisessa liuottimessa kuten pyridiinissä 30-50°C:ssa.

Yleisen kaavan (VII) mukainen suola, jossa R1 on klooriatomi Θ ' ja A^ on kloridi-ioni, voidaan valmistaa saattamalla kloorausaine kuten fosgeeni, fosforipentakloridi, tionyylikloridi tai oksalyyli- kloridi reagoimaan 1,5,11,11a-tetrahydro/Ί,3-tiatsino7/3,4-b/iso- kinoliini-4-tionin kanssa, jonka yleinen kaavan on nrri s

Reaktio tapahtuu yleensä orgaanisessa liuottimessa tai orgaanisten liuottimien seoksessa kuten tolueenin ja tetrahydrofuraanin seoksessa 0-70°C:ssa.

Yleisen kaavan (VII) mukainen suola, jossa R on alkyylitio- Θ ' tai bentsyylitioradikaali ja A^ on jodidi-, sulfaatti-, tetra-fluoriboraatti- tai fluorisulfonaatti-ioni, voidaan valmistaa saattamalla reaktiokykyinen esteri, jonka yleinen kaava on: RV, - A1 (IX) jossa R'^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai bentsyyli-ryhmä ja A1 on reaktiokykyinen esteritähde kuten jodiatomi tai tri-etyylioksiniumtetrafluoriboraatti tai metyylifluorisulfaatti reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa.

63588

Yleensä reaktio tapahtuu orgaanisen liuottimen kuten dikloo-rimetaanin, kloroformin tai dikloorietaanin läsnäollessa tai ilman sellaista noin 20°C:ssa.

1,6,11,11 a-tetrahydro/*1,3-tiatsino7/5,4-b7isokinoliini-4-tioni voidaan valmistaa antamalla 3-(2-hydroksietyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin reagoida peräkkäin rikkihiilen kanssa tri-etyyliamiinin läsnäollessa ja sitten metaanisulfonyylikloridin tai tosyylikloridin kanssa, mitä seuraa saadun välituotteen syklisoimi-nen.

Reaktio rikkihiilen kanssa tapahtuu yleensä jonkin emäksen kuten tertiäärisen amiinin, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa .

Rikkihiilen ja sitten metaanisulfonyylikloridin tai tosyylikloridin peräkkäiset reaktiot tapahtuvat parhaiten orgaanisessa liuottimessa kuten pyridiinissä -10 - 20°C:n välisessä lämpötilassa.

Syklisointi tapahtuu yleensä kuumentamalla orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa tai orgaanisten liuottimien seoksessa (dimetyyliformamidi-pyridiini) lämpötilassa 50-100°C.

Ei ole välttämätöntä erottaa välituotetta tämän syklisoinnin suorittamiseksi .

Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa happoadditiosuoloiksi. Happoadditiosuolat saadaan aikaan antamalla yhdisteiden reagoida happojen kanssa sopivissa liuottimissa; orgaanisina liuottimina käytetään esimerkiksi alkoholeja, ketoneja, eet-tereitä tai klooripitoisia liuottimia; muodostunut suola saostuu konsentroitaessa sopivasti sen liuosta, suola erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.

Kyseisen keksinnön mukaiset yleisen kaavan (I) yhdisteet ja/ tai niiden suolat voidaan haluttaessa puhdistaa fysikaalisilla menetelmillä, kuten kiteyttämällä tai kromatografisesti.

Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on merkittäviä farmakologisia ominaisuuksia kipuja lievittävinä, tulehdusta vastustavina ja lämmönnousua vastustavina aineina.

Kipuja lievittävä vaikutus ilmenee hiirillä annosten ollessa 0,25-100 mg/kg suun kautta annettuna Siegmund'in et coll. tekniikalla, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).

6 63588

Tulehdusta vastustava vaikutus ilmenee rotilla annosten ollessa 0,25-100 mg/kg suun kautta annettuna K.F. Benitz'in ja L.M. Hall'in tekniikalla. Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).

Lämmönnousua vastustava vaikutus ilmenee rotilla annosten ollessa 0,25-50 mg/kg suun kautta annettuna J.J. Loux'in et coll. tekniikalla, Toxicol. Appi. Pharmacol., 22, 674 (1972).

Toisaalta keksinnön mukaisten tuotteiden myrkyllisyys osoittautuu erittäin vähäiseksi. Niiden akuutti myrkyllisyys on hiirillä 500-5000 mg/kg suun kautta annettuna.

Erityisen mielenkiintoisia ovat ne yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa A on 5-isokinolyyliryhmä tai 3-alkyyli-5-isokino-lyyliryhmää, jonka alkyyliosa on suoraketjuinen ja sisältää’1^8 hiiliatomia ja näiden tuotteiden joukosta aivan erityisen aktiivisia ovat ne tuotteet, joissa A on 5-isokinolyyliryhmä tai 3-metyyli-5-isokinolyyliryhmä ja etenkin: -4-(5-isokinolyyli-imino)-1,6,11,11a-tetrahydro/1,3-tiatsino/ /3,4-b/isokinoliini-(RS) -4-/'(3-metyyli-5-isokinolyyli) -iminq7~1,6,11,11a-tetrahydro-[\, 3-tiatsinq7/"3,4-b/isokinoliini- (RS) Lääketieteellisessä käytössä uusia tuotteita käytetään joko emäsmuodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävien toisin sanoen käyttöannostuksilla myrkyttömien suolojen muodossa.

Farmakologiset vertailukokeet A. Akuutti myrkyllisyys Määritettiin annos, joka annettuna oraalisesti hiirille, tappaa niistä 50%. Tämä annos on LD5Q.

B. Karrageenillä aiheutettu paise rotilla

Rotille injektoitiin ihonalaisesti selän alueella 0,5 ml karrageenin 2-%:ista suspensiota tislatussa vedessä, mikä aiheutti 24 h kuluessa selvästi havaittavan ja helposti poistettavissa olevan paiseen. Kokeisiin käytettiin naaras- ja koiraspuolisia rottia, joiden kunkin paino oli keskimäärin 150-175 g. Tutkittava yhdiste annettiin oraalisesti, jolloin puolet annoksista annettiin heti karrageeniruiskeen jälkeen ja toinen puoli 6 h myöhemmin. Käytettiin 8 rottaa jokaista annosta kohden ja jokainen yhdiste tutkittiin käyttämällä 3 tai 4 eri annosta. 24 h kuluttua karrageeniruiskeen antamisen jälkeen paise poistettiin ja punnittiin.

Il 7 63588

Tutkittavan yhdisteen AD^0 on se annos mg/kg, joka alentaa 50:llä rotalla 100;sta paiseen painoa vähintään 30% verrattuna sellaisten kontrollieläinten paiseiden keskimääräiseen painoon, jotka eivät olleet saaneet lääkitystä.

C. Siegmund'in koe (käyttämällä fenyylibentsokinonia) Lääkeaineita tai väliainetta annettiin vähintään 8 17-21 g:n painoista hiirtä käsittäville ryhmille tuntia ennen kun annettiin intraperitoneaalisesti 0,25 ml alkoholi/vesiliuosta, joka sisälsi 0,02% fenyylibentsokinonia. Fenyylibentsokinoniruiske aiheuttaa kipusyndrooman, jolle on ominaista mahan ajoittaiset kuroumat, jotka ilmenevät sarjana selänköyristäminen, lantion pyöritys ja takajalan ojentuminen. Lasketaan mahan kuroumien lukumäärä koe-eläintä kohden 5 min aikana alkaen 5 min fenyylibentsolinoniruiskeen antamisen jälkeen. Lääkeaineen AD^q on se annos, joka alentaa 50;llä eläimillä 100:sta mahakuroumien lukumäärää vähintään 50% verrattuna niiden eläimien mahakuroumien lukumäärään, jotka olivat saaneet ainoastaan väliainetta.

D. Oluthiivalla aiheutettu kuume rotilla

Injektoitaessa rotan niskaan ihonalaisesti 20 ml/kg oluthii-van 20%:ista suspensiota tislatussa vedessä nousee reaktaalinen lämpötila, joka on noin 5-6 h kuluttua 1,5°C korkeampi kuin kontrollieläinten vastaava arvo ja joka pysyy vakiona vähintään 20 h ajan. Koe-eläiminä käytettiin 150-175 g painoisia koiras- tai naaraspuolisia rottia, joille ennen ruisketta oli annettu ainoastaan vettä. Tutkittava yhdiste annettiin suun kautta tai ihonalaisesti 18 h oluthiivaruiskeen antamisen jälkeen. Mitattiin niiden kontrolli-eläimien rektaalinen lämpötila, jotka eivät olleet saaneet mitään sekä niiden eläimien rektaalinen lämpötila, joille annettiin sekä oluthiivaa että tutkittavaa ainetta juuri ennen tutkittavan aineen antamista ja sitten 2,4 ja 6 h myöhemmin. Jokaista tutkittavaa yhdistettä kohden käytettiin 1 tai 3 annostustasoa ja jokaista annostustasoa kohden käytettiin 8 rottaa. Tutkittavan aineen ED^Q on annos, joka tehon ollessa suurin, alentaa 50:llä koe-eläimellä 100:sta oluthiivaruiskeella aiheutettua liikalämpöisyyttä.

E. Jännitys haavauma rotilla 150 g:n koiras- tai naaraspuolisia rottia pidettiin ilman ruokaa 24 h ennen koetta, sitten ne immobilisoitiin anestetisoimalla lievästi kloraalilla taipuisalla rautalankaverkolla, jossa oli 4 63588 pyöreätä aukkoa jalkoja varten. Immobilisoidut eläimet ripustettiin vaakasuorassa asennossa tukeen siten, että jalat eivät koskettaneet maahan; kumpaankin takajalkaan injektoitiin intramuskulaari-sesti 2,5 ml fysiologista suolaliuosta. Tutkittavia aineita annettiin oraalisesti 30 min ennen kuin eläimet pantiin jännityksen alaiseksi. Eläimet tapettiin 6 tai 24 h kuluttua antamalla niiden hengittää hiilidioksidia; maha dissekoitiin, avattiin isokaarretta pitkin ja levitettiin; maharauhasen alueella olevan haavauman voimakkuus arvioitiin asteikolla 0:sta 4:ään. Määritettiin annos, joka estää täysin haavauman muodostumisen 50%:11a eläimistä (DA^q). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

9 63588

(O

rO o > m o (O < o o Π3 Q · O O O O O ή G G P o m in in o ή fl <u tn cn «-I o

B G 3 >i —. a G G cn G

3 -p P P <0 O 0 O

ro rö 3 -P P Cn P P G P

> p λ: c p o o -h o ro cn -p c o \ Ässs p o p rO tö rO !<0 M tn Cl) 0) G 0) «>>0-^8 p p _p_ I —

•H U) (0 O

P 3 P m

P P P

Φ 3 O O G

<U M M O

M -P ^ a CN rt O O O P

>, (0 in cn O

a > <U O' G P

•h a o a! ·η a)

PC 3 in \ o P

G 0) 3 U Cn G --

G

0) c o •h · in P o

o Mi G

'P diGG'-a in cn ιο ιο o O vo 1) P 3 ·Η rt p M cn 3 a m cn o

rt Ö> -P O* P

G -H 0) *P ICT'»» Q) * C 10 ·Η ί < O' p D > M *— Q a___._____- J o ίϋ *«—* ·

Di—i ro a O in G ή P o m ^ <U rt 3 P Cn M1 rt

< dl G G P 0 H

ACOJCOOIPM^CNin G G

pj 3C30>0)W0>** O O «O1

^ O-HPCnPa^-rOOO p p CN

p <0 3 <0 3 O) rt O O

o p ^ n ui in o p p rt U) rt M P rt l I φ O) 3 i0 10 (0 ·Η ιΟ p p p E-t > > M 10 a Q ___________ i

O O

M O O O

5^ · o m <n > 0 o σ cn · o o o o c c •ρ — a o o o c o o o

Hio h <ni lO r~- p 4J

HPtn rt|+J CN >, >,

>i P O .* G >1 rt ,* X

M O W ^ -H OM M M

M M p tn 0 OM >1 >, ~ q a e a s _Ξ--§------

H

P ·Ρ ·Η

G P P P

•H G P PJ· M 0) G G H rt m m prtiomojrtajm Φ 0 ro cn p h p a·· io a-cooo-tec\j· •pc n ^ m k i o a a a a^os cn h io -p i oj h i -p ω cn [MinHvocnHin 0) h 0) b 0) 10 63588

Tuloksista huomataan, että keksinnön mukaisesti valmistettujen esimerkkien 2-6 tulehduksenvastainen aktiviteetti on huomattavasti suurempi kuin FI-patentista 60 214 ja FI-patentissa 62 314 tunnettujen yhdisteiden aktiviteetti. Uusilla yhdisteillä on tulehduksenvastainen, analgeettinen ja antipyreettinen vaikutus, kun taas FI-patentissa 62 312 tunnetut yhdisteet ovat haavauman vastaisia aineita, mutta niillä ei ole tulehduksenvastaista, analgeettistä eikä antipyreettistä vaikutusta.

Seuraavat esimerkit osoittavat, kuinka keksintö voidaan käytännössä toteuttaa.

Esimerkki 1 4-(3-pyridyyli-imino)-l,6,ll,lla-tetrahydro/l,3-tiatsino7-L3,4-t^7isoklnolini

Kuumennetaan 30 minuutin ajan 100°C:ssa 4,7 g 3-(2-hydroksi-etyyli)-N-(3-pyridyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-2-(R,S)-kar- 3 botioamidia 50 cm :ssa 6N kloorivetyhappoa. Jäähdyttämisen jälkeen liuos tehdään alkaaliseksi lisäämällä 33 cm^ 10 N soodaa; sitten 3 uutetaan kolme kertaa 50 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaniset uut- 3 teet yhdistetään, ne pestään 50 cm :llä vettä ja kuivataan sitten magnesiumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutetaan kuiviin 40°C:ssa alennetussa paineessa (40 mm/Hg). öljymäinen jäännös kromatografoidaan 40 g:11a silikageeliä lämpötilaan 2 cm:n pylväällä 3 3 eluoiden peräkkäin 1000 cm :llä metyleenikloridia ja 2500 cm :llä 3 metyleenikloridi-metanoli-seosta (98-2) ja kooten eluaatti 100 cm :n fraktioina. Fraktiot 10-35 yhdistetään ja ne haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (0,5 mm/Hg) 80°C:ssa.

Näin saadaan 3,8 g 4-(3-pyridyyli-imino)-1,6,11,11a-tetra-hydro/l, 3-tiatsino^/T5,4-b/isokinoliinin (RS)-muotoa Öljymäisessä 3 muodossa. Tämä liuotetaan 18 cm :iin absoluuttista etanolia ja lisätään 1,7 g fumaarihappoa ja keitetään palauttaen kunnes liukeneminen on tapahtunut. Jäähdytettäessä saostuu valkeita kiteitä, jotka ero- 3 tetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen 40 cm :stä etanolia.

Näin saadaan 2,7 g 4-(3-pyridyyli-imino)-1,6,11,11a-tetra-hydro-/!,S-tiatsino^/^,4-b/isokinoliinin (RS)-muotoa neutraalina fumaraattina, joka sulaa 150°C:ssa.

3-(2-hydroksietyyli)-N-(3-pyridyyli)-1,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliini-2-(RS)-karbotioamidi voidaan valmistaa seuraavalla tavaxia: 11 63588

Liuokseen, joka sisältää 3,3 g 3-(2-hydroksietyyli)-1,2,3,4- 3 tetrahydroisokinoliinin (RS)-muotoa 40 cm :ssä etanolia, lisätään 2,6 g 3-isotiosyanatopyridiiniä. 5 tunnin kuluttua muotostuu valkea saostuma; sekoitusta jatketaan 12 tunnin ajan noin 20°C:een lämpötilassa. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään 3 kaksi kertaa 5 cm :llä eetteriä.

Näin saadaan 4,7 g 3-(2-hydroksietyyli)-N-(3-pyridyyli)-1,2, 3,4-tetrahydro-isokinoliini-2-(RS)-karbotioamidia, joka sulaa 174°C: ssa.

3- isotiosyanato-pyridiini voidaan valmistaa J.C. Jochims'in menetelmän mukaan, Chem. Ber., 101, 1746 (1968).

Esimerkki 2 4- (5-isokinolyyli-imino)1,6,11,11a-tetrahydro/i ,3-tiatsino7 C$, 4-b/isokinoliini

Toimien kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen lähtöaineena 9,8 g 3-(2-hydroksietyyli)-N-(5-isokinolyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-2-(RS)-karbotioamidia 100 emeissä 6 N kloorivetyhappoa, saadaan 6,3 g 4-(5-isokinolyyli-imino)-1,6,11,11a-tetrahydro/Ί,3-tiatsino7/3,4-lj/isokinoliinin (RS)-muotoa, joka sulaa 151°C:ssa.

3-(2-hydroksietyyli)-N-(5-isokinolyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-2-(RS)karbotioamidi (sp. 185°C) voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineina 3-(2-hydroksietylietyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinin (RS)-muotoa ja 5-isotiosyanato-isokinoliinia ja toimien esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa.

5- isotiosyanato-isokinoliini voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineena 5-amino-isokinoliinia FR-patentissa 2 320 098 kuvatulla tavalla.

Esimerkki 3 4- (5-isokinolyyli-imino)-1,6,11,11a-tetrahydro/l ,3-tiatsino7 /3,4-b7isokinoliini

Liuokseen, joka sisältää 0,42 g 5-amino-isokinoliinia 20 cm^: ssä pyridiiniä, lisätään 0,67 g 4-metyylitio-1,6,11,11a-tetrahydro /i, 3-tiatsino7/*3,4-b7isokinolinium-(RS) - jodidia, ja seos kuumennetaan sitten 40°C:ssa 48 tunnin ajan. Haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (25 mm/Hg) 50°C:ssa. Jäännös liuotetaan seokseen, 3 3 joka sisältää 50 cm metyleenikloridia ja 20 cm 2 N soodaa. Orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään kaksi kertaa 30 emillä vettä, 12 63588 kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (40 mm/Hg) 30°C:ssa. Jäännös kromatografoidaan 6 g:11a silikageeliä läpimitaltaan 0,7 cm:n pylväällä eluoiden metyleenikloridilla ja kooten eluaatti 30 cm"*:n fraktioina. Fraktiot 3-5 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (40 mm/Hg) 30°C:ssa. Näin saadaan 0,14 g 4-(5-isokinolyyli-imino)-1,6,11,11a-tetrahydro/Ί,3,-tiatsinq7/3,4-b7isokinoliini 150°C:ssa sulavina valkoisina kiteinä.

4-metyylitio-1,6,11,11a-tetrahydro/i , 3-tiatsiinq7/3,4-l27iso-kinolinium-(RS)-jodidi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuotetaan 0,67 g 1,6,11,1la-tetrahydro/Ί,3-tiatsiinq7/3,4-b7 3 isokinoliini-4-(RS)-tionia 20 cm :iin metyylijodidia. Pidetään liuosta 15 tuntia noin 20°C:n lämpötilassa, minkä jälkeen se konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm/Hg) 20°C:ssa.

Näin saadaan 1,05 g 4-metyylitio-1,6,11,11a-tetrahydro/*1,3-tiatsiinc>7/3, 4-lj7isokinoliinium- (RS) - jodidia.

1,6,11,11a-tetrahydro/l ,3-tiatsiino7/‘3,4-b7isokinoliini-4- (RS)-tioni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 3 3

Liuokseen, joka sisältää 5,3 cm trietyyliamiinia ja 3 cm rikkihiiltä 10 emissä pyridiiniä, lisätään tipoittain koko ajan sekoittaen ja noin -10°C:n lämpötilassa 3,1 g 3-(2-hydroksietyyli)- 3 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinin (RS)-muotoa liuotettuna 15 cm :iin pyridiiniä; reaktioseos pidetään tässä lämpötilassa 17 tunnin ajan; 3 sitten lisätään tipoittain 1,35 cm metaanisulfonyylikloridia liuo- 3 tettuna 10 cm :iin pyridiiniä ja annetaan reaktioseoksen kohota 2 tunnin aikana 20°C:n lämpötilaan. Reaktioseokseen lisätään 100 cm^ dimetyyliformamidia ja se haihdutetaan sitten kuiviin 80°C:ssa alennetussa paineessa (20 mm/Hg).

Jäännös kromatografoidaan 60 g:11a silikageeliä läpimitaltaan 3 2 cm:n pylväällä ja kootaan 200 cm :n fraktioita. Fraktiot 2-5 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (40 mm/Hg) 30°C:ssa. Näin saadaan 0,68 g 1,6,11,11a-tetrahydro/i ,3-tiatsinq7 /5,4-ij7isokinoliini-4-(RS)-tionia valkeina kiteinä, jotka sulavat 162°C:ssa.

Esimerkki 4 4-/,(3-metyyll-5-isokinolyyli) lmino7-1,6,11,11a-tetrahydro-/Ϊ, 3-tiatsino7-£3»4-b7isokinolilni 13 63588

Kuumennetaan 30 minuutin ajan 100°C:ssa 16,5 g 3-(2-hydroksi-etyyli)-N-(3-metyyli-5-isokinolyyli)1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini- 3 2-(RS)-karbotiamidia 165 cm :ssä 6 N kloorivetyhappoa. Jäähdyttämisen jälkeen saatu liuos tehdään alkaaliseksi lisäämällä siihen 3 3 100 cm 10 N soodaa, minkä jälkeen se uutetaan kolme kertaa 200 cm : llä metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistetään, pestään ne 3 200 cm :llä vettä ja kuivataan sitten magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin 40°C:ssa alennetussa paineessa (25 mm/HG). Jäännös kiteytyy jäähdytettäessä; se kiteytetään uudelleen 3 3 seoksesta, joka sisältää 250 cm isopropyylioksidia ja 130 cm ase-tonitriiliä.

Näin saadaan 9,0 g 4-/'(3-metyyli-5-isokinolyyli) imino7-1 ,6,11 ,-11a-tetrahydro/Ί,3-tiatsino7/3,4-b7isokinoliinin (RS)-muotoa 158°C: ssa sulavina valkoisina kiteinä.

3-(2-hydroksietyyli)-N-(3-metyyli-5-isokinolyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-2(RS)-karbotioamidi voidaan valmistaa seu-raavalla tavalla:

Liuokseen, joka sisältää 7,8 g 3-(2-hydroksietyyli)1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinin (RS)-muotoa 150 emissä etanolia, lisätään 8,8 g 5-isotiosyanato-3-metyyli-isokinoliinia. Muodtuu nopeasti valkea saostuma. Sekoitetaan 17 tuntia noin 20°C:n lämpötilassa, minkä jälkeen seos haihdutetaan kuiviin 40°C:ssa alennetussa paineessa (30 mm/HG). Näin saadaan 16,5 g 3-(2-hydroksietyyli)-N-(3-metyyli-5-isokinolyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-2-(RS)-karbotioamidia vaalean keltaisina kiinteinä: 3-(2-hydroksietyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-(RS)-(sp. 63-65°c) voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineena 3-hydroksi-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin (RS)-muotoa T.A. Crabb'in et coll. kuvaamalla menetelmällä, J.C.S. Perkin II, 370 (1977).

5-isotiosyanato-3-metyyli-isokinoliini voidaan valmistaa seu-raavalla tavalla: 3

Liuokseen, joka sisältää 14,0 g trietyyliamiinia ja 600 cm rikkihiiltä 50 cm3:ssä pyridiiniä, lisätään tipoittain koko ajan sekoittaen ja noin -10°C:n lämpötilassa 20,0 g 5-amino-3-metyyli- 3 isokinoliinia liuotettuna 300 cm :iin pyridiiniä. Reaktioseos pidetään -10°C:ssa 17 tuntia, minkä jälkeen lisätään tipottain 28,6 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä liuotettuna 50 cm3:iin pyridiiniä. Sekoitusta jatketaan 2 tunnin ajan pitäen lämpötilaa -10°C:ssa, 14 63588 minkä jälkeen lämpötilan annetaan 15 tunnin aikana kohota -10°C:sta 20°C:seen. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin 60°C:ssa alennetussa paineessa (20 mm/Hg). Kiinteä jäännös otetaan talteen 350 emeillä metyleenikloridia; liukenematon osa erotetaan suodattamalla, ja suodos haihdutetaan kuiviin 40°C:ssa alennetussa paineessa (20 mm/HG). Tummanpunainen jäännös suspendoidaan sekoittaen 15 minuutin ajan 3 500 cm :iin isopropyylioksidia; liukenematon osa erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/HG) 40°C:ssa.

Tämä jäännös kromatografoidaan 250 g:11a silikageeliä 5,5 cm:n läpimittaisella pylväällä eluoidaan peräkkäin 2000 emeillä metyleeni- 3 kloridia, 1000 cm :llä metyleenikloridi-metanoli-seosta (98-2), 500 emeillä metyleenikloridi-metanoli-seosta (95-5) ja kooten elu- 3 aattia 100 cm :n fraktioina. Fraktiot 12-34 yhdistetään ja ne haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (30 mm/Hg) 40°C:ssa. Jäännös 3 kiteytyy jäähdytettäessä; kiteet pestään 50 cm :llä isopropyylioksidia. Näin saadaan 21,1 g 5-isotiosyanato-3-metyyliisokinoliinia, joka sulaa 92°C:ssa.

Esimerkki 5 4-/(3-propyyli-5-isokinolyyli)imino-1,6,11,11a-tetrahydro/1,3-tiatsino//3,4-b/isokinoliini

Toimien kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen lähtöaineena 4,3 g 3-(2-hydroksietyyli)-N-(3-propyyli-5-isokinolyyli)-1,2,3,4-tetrahyd- 3 ro-isokinoliini-2-(RS)-karbotioamidia 50 cm :ssä 6 N kloorivetyhap-poa, saadaan 2,9 g 4-/"(3-propyyli-5-isokinolyyli) iminq7~1,6,11 ,11a-tetrahydro/Ί , 3-tiatsinq7^5,4-l?7isokinoliinin (RS)-muotoa amorfisessa 3 muodossa. Tämä liuotetaan noin 10 cm :iin absoluuttista etanolia ja lisätään 0,8 g fumaarihappoa. Muodostuneet valkeat kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään eetterillä.

Näin saadaan 3,2 g 4-/‘(3-propyyli-5-isokinolyyli) iminq7~ 1,6,11,11a-tetrahydro/Ί ,3-tiatsinq7£3 ,4-bJisokinoliinin (RS)-muotoa neutraalina fumaraattina, joka sulaa 145°C:ssa.

3-(2-hydroksietyyli)-N-(3-propyyli-5-isokinolyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-2-(RS)-karbotioamidi voidaan valmistaa seu-raavalla tavalla:

Liuoksee, joka sisältää 3,5 g 3-(2-hydroksietyyli)-1,2,3,4- 3 tetrahydroisokinoliinin (RS)-muotoa 35 cm :ssä absoluuttista etanolia, lisätään 4,5 g 5-isotiosyanato-3-propyyliisokinoliinia.

15 63588

Sekoitetaan 20 tuntia noin 20°:een C lämpötilassa, minkä jälkeen muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään sitten kaksi 3 kertaa 2 cm :llä etanolia.

Näin saadaan 5,7 g 3-(2-hydroksietyyli)-N-(3-propyyli-5-isokinolyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-2-(RS)-karbotioamidia, joka 50 cm^rstä propanolia uudelleen kiteytettynä sulaa 175°C:ssa.

5-isotiosyanato-3-propyyliisokinoliini voidaan valmistaa FR-patentissa 2 320 098 kuvatun menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 6 4-/~(3-oktyyli-5-isokinolyyli) imino7-1,6,11,11a-tetrahydro-/Ί , 3-tiatsinö7/3,4-b.7lsokinoliini

Toimien kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen lähtöaineena 23,8 g 3-(2-hydroksietyyli)-N-(3-oktyyli-5-isokinolyyli)-1,2,3,4-tetra- 3 hydroisokinolyyli-2-(RS)-karbotioamidia 250 cm :ssä 6 N kloorivety-happoa, saadaan 9,5 g 4-/*(3-oktyyli-5-isokinolyyli) iminq7-1,6,11 , 1la-tetrahydro/l,3-tiatsiinq7/3,4-b7isokinoliinin (RS)-muotoa 3 öljymäisessä muodossa. Tämä liuotetaan 50 cm :iin absoluuttista etanolia ja siihen lisätään kuuma liuos, joka sisältää 1,2 g 3 fumaarihappoa 100 cm :ssä etanolia. Jäähdytyksen jälkeen muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla saaden näin ensimmäinen fraktio. Emäliuokset haihdutetaan kuiviin 60°C:ssa alennetussa paineessa (20 mm/Hg), jäännös otetaan talteen 80 cm :llä kuumaa isopropanolia. Jäähdytettäessä noin 20°C:seen kiteet ilmestyvät ja ne erotetaan suodattamalla: näin saadaan toinen fraktio, joka yhdistetään ensimmäiseen .

Kiteyttämällä uudelleen 100 emeistä isopropanolia saadaan 5,0 g 4-/“(3-oktyyli-5-isokinolyyli) iminc>7-1,6,11,11a-tetrahydro-/Ί , 3-tiatsinq7/*3,4-ij/isokinoliinin (RS)-muotoa happamana fumaraat-tina, jonka keltaiset kiteet sulavat 144°C:ssa.

3-(2-hydroksietyyli)-N-(3-oktyyli-5-isokinolyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-2-(RS)-karbotioamidi voidaan valmistaa seu-raavalla tavalla:

Liuokseen, joka sisältää 8,9 g 3-(2-hydroksietyyli)-1,2,3,4- 3 tetrahydroisokinoliinin (RS)-muotoa 200 cm :ssä absoluuttusta etanolia, lisätään 14,9 g 5-isotiosyanato-3-oktyyli-isokinoliinia. Se- o koitetaan 30 tuntia noin 20 C:n lämpötilassa, minkä jälkeen seos haihdutetaan kuiviin 40°C:ssa alennetussa paineessa (20 mm/Hg).

16 63588 Näin saadaan 23,8 g 3-(2-hydroksietyyli)-N-(3-oktyyli-5-isokinolyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-2-(RS)-karbotioamidia öljymäisessä muodossa.

5-isotiosyanato-3-oktyyli-isokinoliini voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineena 5-amino-3-oktyyli-isokinoliinia FR-paten-tissa 2 320 098 kuvatun menetelmän mukaisesti.

Claims (1)

17 63588 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklyyli-imino-1,6,11 ,11 a-tetrahydro/1,3-tiatsino^/3,4-l^isokinoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on fm (I) N-A jossa A on 5-pyridyyliryhmä, 5-isokinolyyliryhmä tai 3-alkyyli-5-isokinolyyliryhmä, jonka haarautunut tai suoraketjuinen alkyyliosa sisältää 1-10 hiiliatomia, (R)— ja (S)-isomeerien ja näiden seosten muodossa, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini, jonka kaava on 0CC“ ^CS-NH-A jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, syklisoidaan, tai b) amiini, jonka kaava on A - NH2 (VI) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan suolan kanssa, jonka kaava on nnn . ; A^ (VII) R1 jossa on klooriatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitioryhmä tai bentsyylitioryhmä ja Α^θ on anioni, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.