PL113229B1 - Process for preparing novel derivatives of isoquinoline - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe pirydylo- wa-3, izochinolilowa-5, 3-alkiloizochinolilowa-5, w której czesc alkilowa zawiera 1-10 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, w postaci izomerów (R) i (S) oraz ich mieszanin, lub soli ad¬ dycyjnej z kwasem.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna otrzymywac przez cyklizacje 1,2,3,4-czterowodaroizochinoliiny o wzorze ogólnym 2, w którym A ma znaczenie podane powyzej.Cyklizacje mozna prowadzic bezposrednio przez ogrzewanie w srodowisku kwasnym, korzystnie w temperaturze 90—100°C w roztworze wodnym kwa¬ su mineralnego, na przyklad w kwasie solnym, badz przez dzialanie chlorku metanosulfonylu lub chlorku tolueno-4-sulfonylu w rozpuszczalniku or¬ ganicznym takim jak pirydyna w temperaturze okolo 20°C, a nastepnie ogrzewanie utworzonego produktu posredniego w temperaturze zawartej pomiedzy 60 a 120°C w dwumetyloformamidzie. 1,2,3,4-czterowodoroizochinolina o wzorze ogól¬ nym 2 moze byc otrzymana przez dzialanie izo- tiocyjanianu o wzorze ogólnym S = C = N — A w którym A jest zdefiniowane jak poprzednio, na 3-(2-hydroksyetylo)-1,2,3,4-czterowodoroizochinoli- ne. Zazwyczaj reakcja zachodzi w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol, na przyklad eta¬ nol, w temperaturze 20—60°C. 10 15 20 25 30 3-izocyjanopirydyne mozna otrzymac sposobem opisanym przez J.C. Jochims^ w Chem. Ber. 101, 1746 (1968). 5-izocyjanianoizochinoline mozna sporzadzic z 5- -aminoizochinoliny sposobem opisanym we fran¬ cuskim opisie patentowym nr 2 320 098.Izotiocyjanian o wzorze S = C = N — A, w któ¬ rym A oznacza rodnik 3-alkiloizochinolinowy-5 za¬ wierajacy w czesci alkilowej 1—10 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym moze byc otrzymany przez dzialanie dwusiarczku wegla na 5-aminoizochinoline o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—10 atomów wegla, a nastepnie dodanie dwucyklo- heksylokarbodwuimidu.Kondensacja zachodzi zazwyczaj w obecnosci za¬ sady takiej jak amina trzeciorzedowa, na przyklad trójetyloamina. Korzystnie prowadzi sie ja w roz¬ puszczalniku organicznym takim jak pirydyna w temperaturze zawartej pomiedzy —10 a 25°C. 5-aminoizochinolina o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—10 atomów wegla, moze byc otrzymana z 3-alkiloizo- chinoliny o wzorze ogólnym 4, w którym R ma znaczenie ipodane poprzednio, meitoda N.P. Buu- -Hod i wspólprac, J. Chem. Soc., 3924 (1964).Izochinolina o wzorze ogólnym 4 moze byc otrzymana sposobem opisanym przez J. Murako- shi'ego i wspólprac, Yakugashu Zasshi, 79 157£ 113 229113 229 (1959) lub metoda opisana przez F. Damerowa, Ber. 27, 2232 (1894). 3-(2-Hydroksyetylo)-l,2,3,4-czterowodoroizochino- lina moze byc sporzadzona z 3-hydroksymety- lo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny metoda opisana 5 przez T.A. Crabba i wspólprac, J.C.S. Perkin II, 370 (1977). 3-Hyroksymetylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinolina moze byc sporzadzona z fenyloalaniny sposobem opisanym przez S. Yamade i T. Kuniede, Chem. 10 Pharm. Buli., 15, 490 (1967).Gdy stosuje sie L-fenyloalanine, produkt o wzo¬ rze ogólnym 1 otrzymuje sie jako izomer (S). Gdy stosuje sie D-fenyloalanine, produkt o wzorze ogól¬ nym 1 otrzymuje *sde jako izomer (R). Gdy stosuje 15 sie D, L-fenyloalanie, produkt o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w konfiguracji (R, S).Nowe produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc ewentualnie przeksztalcone w sole addycyjne z kwasami. Sole addycyjne z kwasami moga byc otrzymane przez dzialanie pro¬ duktów na kwasy w odpowiednich rozpuszczalni¬ kach; jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie na przyklad alkohole, ketony,'etery lub rozpusz- 25 czalniki chlorowane; utworzona sól wytraca sie po ewentualnym zatezeniu jej roztworu, oddziela sie ja przez filtracje lub dekantacje.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 i (lub ich sole moga byc ewentualnie oczyszczone metodami 30 fizycznymi takimi jak krystalizacja lub chromato¬ grafia.Nowe produkty otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku posiadaja znakomite wlasnosci farmako¬ logiczne. Sa one szczególnie interesujacymi srodka- 35 mi przeciwbólowymi, przeciwzapalnymi i przeciw- goraczkowymi.Dzialanie przeciwbólowe objawia sie u myszy w dawkach zawartych miedzy 0,25 i 50 mg/kg po¬ dawanych droga doustna w metodzie Siegmunda *o i wspólprac, Proc Soc Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).Dzialanie przeciwzapalne objawia sie u szczura w dawkach zawartych pomiedzy 0,25 i 50 mg/kg podawanych droga doustna w metodzie K.F. Be- 45 nitza i L. M. Halla, Arch, Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).Dzialanie przeciwgoraczkowe objawia sie u szczura w dawkach zawartych pomiedzy 0,25 i 50 mg/kg podawanych droga doustna w metodzie J. J. Louxa i wspólprac, Toxicol, Appl. Pharma- col., 22, 674 (1972).Z drugiej strony, produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku okazuja sie bardzo malo tok- 55 syczne. Ich toksycznosc ostra dla myszy jest za¬ warta pomiedzy 500 i 5000 mg/kg przy podawa¬ niu droga doustna.Szczególnie interesujace sa produkty o wzorze ogólnym 1, w którym symbol A oznacza grupe izo- 60 chinolilowa-5 lub 3-alkiloizochinolilowa-5, która w czesci alkilowej zawiera nizszy alkil o lancuchu prostym np. grupe 3-metyloizochinolilowa-5, a zwlaszcza 4-[izochinolilo-5/imino]-l,6,ll,lla — czte- rowodoro [1,3-tiazyno] [3,4-b] izochinolina-(R,S) 65 50 i 4[(3-metyloizochinolilo-5) imino]-l,6,ll,lla-cztero- wodoro [1,3-tiazyno] [3,4-b] izochinolina-(R,S).W zastosowaniach medycznych nowe produkty wykorzystuje sie w postaci zasady lub w postaci dopuszczalnych farmakologicznie soli, to znaczy nietoksycznych w stosowanych dawkach.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 4,7 g 3-(2-hydroksyetylo)-N-(3- -pirydylo) -1,2,3,4-czterowodoroizochinolinokarbo- tioamidu-2-(RS) w 50 ml 6n kwasu solnego ogrze¬ wano w ciagu 30 minut w temperaturze 100°C. Po oziebieniu roztwór zalkalizowano dodajac 33 ml 10 n wodorotlenku sodowego, po czym ekstrahowa¬ no 3 porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Eks¬ trakty organiczne polaczono, przemyto 50 ml wody i osuszono nad siarczanem magnezu. Po przesacze¬ niu odparowano do sucha w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (53 hPa). Oleista pozo¬ stalosc oczyszczano chromatograficznie na 40 g si- likazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy 2 cm, eluujac kolejno 1000 ml chlorku metylenu, 2500 ml mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (98-2), zbierajac frakcje po 100 ml. Frakcje 10-35 polaczono i odparowano do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (66 Pa) w temperaturze 80°C.Otrzymano 3,8 g 4-(3-pirydyloimino)-l,6,ll,lla- czterowodoro [1,3-tiazyno] [3,4-b] izochinoliny-(RS) w (postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w 18 ml absolutnego etanolu, dodano 1,7 g kwasu fu- marowego i ogrzewano pod chlodnica zwrotna az do rozpuszczania. Po oziebieniu wytracily sie bia¬ le krysztaly, które odsaczono i krystalizowano z 40 ml etanolu.Otrzymano 2,7 g 4-(3-pirydyloimino)-l,6,ll,lla- -czterowodoiro [1,3-tiazyno] [3,4-b] izochinolkiy-(RS w postaci obojetnego fumaranu o temperaturze topnienia 150°C. 3-(2-hydroksyetylo)-N-(3-pirydylo)-l,2,3,4-cztero- wodoroizochinolinokarbotioamid-2-(RS) mozna spo¬ rzadzic nastepujacym sposobem: do roztworu 3,3 g 3-(2-hydrQksyetyloi)-l,2,3,4-Cizrf;eriowodoroiiz,ochi(noli- ny-(RS w 40 ml etanolu dodaje sie 2,6 g 3-izotiocy- janianopirydyny. W ciagu 5 minut wytraca sie bia¬ ly osad, który miesza sie jeszcze w ciagu 12 go¬ dzin w temperaturze okolo 20°C. Pojawiajace sie krysztaly odsacza sie i przemywa dwukrotnie por¬ cjami po 5 ml eteru. Tak otrzymuje sie 4,7 g 3-(2- hydroksyetylo)-N-(3-pirydylo)-l,2,3,4-czterowodoro- izochiinolinokarbotiomidu-2-(RS) o temperaturze topnienia 174°C. 3-izotiocyjanianopirydyne mozna otrzymac spo¬ sobem opisanym przez J. C. Jochima, Chem. Ber. 101, 1746 (1968).Przyklad II. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I i wychodzac z 9,8 g 3-(2-hydroksyetylo) -N-(5-izochinolino)-l,2,3,4-czterowodoroizochinolino- karbotioamidu-2-(RS) w 100 ml 6n kwasu solnego otrzymano 6,3 g 4-(5-izochinolinoimino)-l,6,ll,lla- ^czterowodoro- [1,3-tiazyno] [3,4-/b] -izochinoliny- - 3-(2-hydroksyetyloX-N-(5-izochinolino)-l,2,3,4-czte- rowodoroizochinolinokairbotioamid-2-(RS) o tempe¬ raturze topnienia 185°C mozna otrzymac wycho-5 dzac z 3-(2-hydroksyetylo) 1,2,3,4-czterowodoroizo- chinoliny-(RS) i 5-izotiocyjanianoizochinoliny spo¬ sobem opisanym w przykladzie I. 5-izotiocyjanianoizochinoline mozna otrzymywac wychodzac z 5-aminoizochinoliny sposobem opisa¬ nym w opisie patentowym francuskim nr 2 320 098.Przyklad III. 16,5 g 3-(2-hydroksyetylo)-N- (3-metyloizochinolilo-5)-l,2,3,4-czterowodoroizochi- nolinokarbotioamidu-2-(RS) w 165*ml Pn kwasu solnego ogrzewanego w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze 100°C. Po oziebieniu, otrzymany roztwór zalkalizowano przez dodanie 100 ml lOn wodoro¬ tlenku sodu a nastepnie ekstrahowano trzykrotnie 200 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne po¬ laczono, przemyto 200 ml wody, nastepnie osuszono nad siarczanem magnezu, odsaczono i zatezono do sucha w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cis¬ nieniem (33 hfa). Pozostalosc krystalizowala w trakcie oziebiania. Rekrystalizacje prowadzono z mieszaniny 250 ml tlenku izopropylu i 130 -ml ace- tonitrylu.W ten sposób otrzymano 9,0 g 4-i[(3-metyloizochi- nolilo-5)-imino]-l,6,ll,lla-czterowodoro{ll3-tiazyno] [3,4-b]izochinoliny-(RS) w postaci bialych krysz¬ talów topniejacych w temperaturze 158°C. 3-(2-Hydroksyetylo)-N-(3-metyloizochinolilo-5)-l, 2,3,4-czterowodoroizochinolinokarbotioamid-2-(RS) sporzadzono nastepujacym sposobem: Do roztworu 7,8 g 3-(2-hydroksyetylo(l,2,3,4-czte- rowodoroizochinoliny-'(RS) w 150 ml etanolu dodano 8,8 g 5-izotiocyjaniano-3-metyloizochinoliny. Szyb¬ ko powstal bialy osad. Po 17 godzinach mieszania w temperaturze bliskiej 20CC, odparowano do su¬ cha w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cis¬ nieniem (40 hPa). Otrzymano tak 16,5 g 3-(2-hy- droksyetylo)-N-(3-metyloizochinolilo-5)-l,2,3,4-czte- rowodoroizochiinolinokarbotioamidu-2- staci bladozóltych krysztalów. 3-(2-hydroksyetylo)-l,2,3,4-czterowodoroizochino- lina-(RS) o temperaturze topnienia 63—65°C moze byc sporzadzona z 3-hydroksymetylo-l,2,3,4-cztero- wodoroizochinoliny-(RS) metoda opisana przez T.A.Crabba i wspólprac, J.C.S. Perkin II, 370 (1977). 5-Izotiocyjaniano-3-metyloizochinoline sporza¬ dzono w sposób nastepujacy.Do roztworu 14,0 g trójetyloaminy i 600 ml dwu¬ siarczku wegla w 50 ml pirydyny dodano, wkrap- lajac, przy mieszaniu i w temperaturze bliskiej —10°C, roztwór 20,0 g 5-amino-3-metyloizochinoli- ny w 300 ml pirydyny. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w temperaturze —10°C w ciagu 17 godzin, nastepnie dodano, wkraplajac, roztwór 28,6 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 50 ml pirydyny. Mieszano przez 2 godziny utrzymujac temperature — 10°C, a nastepnie w ciagu 15 godzin w temperaturze przechodzacej od — 10°C do 20°C.Mieszanine reakcyjna odparowano do sucha w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa). Stala pozostalosc rozprowadzono w 350 ml chlorku metylenu, czesc nierozpuszczona oddzielo¬ no przez odsaczenie, a przesacz odparowano do sucha w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cis¬ nieniem (27 hPa). Otrzymana ciemnoczerwona po- * 229 6 zostalosc zawieszono, przy mieszaniu w ciagu 15 minut, w 500 ml tlenku izopropylu; czesc nieroz¬ puszczona oddzielono przez odsaczenie a przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie- 5 niem (27 hPa) w temperaturze 40°C.Pozostalosc te poddano chromatografowaniu na 250 g silikazelu zawartego w kolumnie o srednicy 5,5 cm, eluujac kolejno 2000 ml chlorku metylenu, 1000 ml mieszaniny chlorek metylenu metanol 10 (98—2), 500 ml mieszaniny chlorek metylenu — metanol (95—5) i zbierajac frakcje eluatu po 100 ml. Frakcje 12—34 polaczono i odparowano do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem (40 hPa) w temperaturze 40°C. Pozostalosc krystalizowano w trakcie ochlodzenia; krysztaly przemyto 50 ml tlenku izopropylu. Otrzymano w ten sposób 21,1 g 5-izotiocyjaniano-3-metyloizochinoliny topniejacej w temperaturze 92°C. 20 Przyklad IV. Postepujac tak jak w przykla¬ dzie I, ale wychodzac z 4,3 g 3-(2-hydroksyetylo) -N-(propyloizochinolilo-5)-l,2,3,4-czterowodoroizo- chinolinokarbotioamidu-2(RS) w 50 ml 6n kwasu solnego otrzymano 2,9 g bezpostaciowej 4-f[(3-pro- 25 pyloizochinolilo-5)imino]-l,6,ll,Ila-czterowodoro [l,3,Htiazyno] |[3,4-b] izochinoliny^(RS), która rozpu¬ szczono w okolo 10 ml absolutnego etanolu i do¬ dano 0,8 g kwasu fumarowego. Pojawiajace sie biale krysztaly oddzielono przez odsaczenie i prze- 30 myto eterem.W ten sposób otrzymano 3,2 g 4-[(3-propyloizo- chinolilo-5) imino]-l,6,ll,lla-czterowodoro [1,3-tia- zynol [3,4-b] izochinoliny w postaci obojetnego fumaranu o temperaturze topnienia 145°C. 35 3-(2-hydroksyetylo)-N-(3-propyloizochinolilo-5)- -l,2,3,4-czterowodoroizochinolinokarbotioamid-2- -(SR) sporzadzono w isjposób nas/tejpujacy., Do roztworu 3,5 g 3-(2-hydroksyetylo)-l,2,3,4- czterowodoroizochinoliny-(RS) w 35 ml absolutnego 40 etanolu dodano 4,5 g 5-izotiocyjaniano-3-propyloi- zochinoliny. Po 20 godzinach mieszania w tempe¬ raturze okolo 20°C odsaczono utworzone krysztaly a nastepnie przemyto je dwukrotnie 2 ml etanolu.W ten sposób otrzymano 5,7 g 3-(2-hydroksyety- 45 lo)-N-(3-propyloizochinolilo-5)-,2,3,4-czterowodoro- izochinolinokarbotioamidu-2-(RS), o temperaturze topnienia 175°C po rekrystalizacji z 50 ml prapa- nolu. 50 5^izocyijaniano-3HpirO(pyloizochinoiine mozna spo¬ rzadzic z 5-amino-3-propyloizochinoliny sposobem opisanym we francuskim opisie patentowym nr 2 320 098.Przyklad V. Postepujac tak jak w przykla- 55 dzie I, ale wychodzac z 23,8 g 3-(2-hydroksyety- lo)-N-(3-oktyloizochinolilo-5)-l,2,3,4-czterowodoroi- zochinolinokarbotioamidu-2-(RS) w 250 ml 6n kwa¬ su solnego otrzymano 9,5 g 4n[(3-oktyloizochinolilo- -5)imino]-l,6,ll,lla-czterowodoro-([l,3-tiazyno]i[3,4-b] 60 izochinoliny-(RS) w postaci oleju, który rozpusz¬ czono w 50 ml absolutnego etanolu. Dodano na cie¬ plo roztwór 1,2 g kwasu fumarowego w 100 ml etanolu. Po oziebieniu ukazujace sie krysztaly od¬ saczono otrzymujac w ten sposób pierwsza frak- 65 cje. Roztwory macierzyste odparowano do sucha *^-113 229 7 w temperaturze 60°C pod obnizonym cisnieniem (27 hPa), pozostalosc rozpuszczono w 80 ml cieple¬ go izopropanolu. Po oziebieniu do okolo 20°C poja¬ wiajace sie krysztaly odsaczono otrzymujac w ten sposób druga frakcje, która polaczono z pierwsza. 5 Po rekrystalizacji z 100 ml izopropanolu otrzy¬ mano 5,0 g fumaranu 4-l[-3^oktyloizochiinolilo/imirio] -1,6,11,1 la-czlterowodorO[l,3-itiazyino] [3,4-to] izochi- noliny- turze topnienia144°C. io 3-(hydroksyetylo)-N-(3-oktyloizochinolilo-5)-l,2,3, 4-czteTOwodoroizochinolinokarbotioamid-2- zna sporzadzic jak nastepuje.Do roztworu 8,9 g 3-(2-hydroksyetylo)-l,2,3,4- -czterowodoroizochinoliny-(RS) w 200 ml absolut¬ nego etanolu dodaje sie 14,9 g 5-izotiocyjanianb-3- -oktyloizochinoliny. Po 30 godzinach mieszania w temperaturze 20°C odparowano go do sucha w temperaturze 40°C pod obnizonym cisnieniem (27 hPa).W ten sposób otrzymano 23,8 g 3-(2-hydroksyety- lo)-N-(3-oktyloizochinolilo-5)-l,2,3,4-czterowodoroi- zochinolinokarbotioamidu-2-(RS) w postaci oleju. 5-izocyjaniano-3-oktyloizochinoline mozna spo¬ rzadzic z 5-amino-3-oktyloizochinoliny sposobem 25 15 20 opisanym we francuskim opisie patentowym nr 2 320 098.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo¬ chinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A ozna¬ cza gruipe 3-alkiloizochinolilowa-i5, w tktórej czesc alkilowa zawiera 1—10 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, w postaci izomerów (R) i (S) oraz ich mieszanin, lub soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze cyklizuje sie 1,2,3,4- -czterowodoroizochinoline o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addykcyjna z kwasem. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe pirydylowa-3 lub izochinolilowa-5 w postaci izomerów (R) i (S) oraz ich mieszanin lub soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze cyklizuje sie 1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyjna z kwasem.II N-A Wzór 1 Wzór 3 CS-NH-A Wzór 2 R N Wzór 4 ZGK 5, Btm. zam. 9159 — 90 egz.Cena 45 zl PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo¬ chinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A ozna¬ cza gruipe 3-alkiloizochinolilowa-i5, w tktórej czesc alkilowa zawiera 1—10 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, w postaci izomerów (R) i (S) oraz ich mieszanin, lub soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze cyklizuje sie 1,2,3,4- -czterowodoroizochinoline o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addykcyjna z kwasem.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe pirydylowa-3 lub izochinolilowa-5 w postaci izomerów (R) i (S) oraz ich mieszanin lub soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze cyklizuje sie 1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyjna z kwasem. II N-A Wzór 1 Wzór 3 CS-NH-A Wzór 2 R N Wzór 4 ZGK 5, Btm. zam. 9159 — 90 egz. Cena 45 zl PL PL PL PL