PL113229B1 - Process for preparing novel derivatives of isoquinoline - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of isoquinoline Download PDFInfo
- Publication number
- PL113229B1 PL113229B1 PL1978210788A PL21078878A PL113229B1 PL 113229 B1 PL113229 B1 PL 113229B1 PL 1978210788 A PL1978210788 A PL 1978210788A PL 21078878 A PL21078878 A PL 21078878A PL 113229 B1 PL113229 B1 PL 113229B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- isoquinoline
- tetrahydroisoquinoline
- hydroxyethyl
- acid addition
- Prior art date
Links
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=CC=N1 NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- ATSCEYAYNPGBMA-UHFFFAOYSA-N 5-isothiocyanato-3-methylisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C)=CC2=C1N=C=S ATSCEYAYNPGBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- WKACBLSJQCIWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2CNC(CCO)CC2=C1 WKACBLSJQCIWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMDNKJRTCIBIMK-UHFFFAOYSA-N 5-isothiocyanatoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(N=C=S)=CC=CC2=C1 AMDNKJRTCIBIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSKDXMLMMQFHGW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2CNC(CO)CC2=C1 ZSKDXMLMMQFHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHHPEZEMUYEPD-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanopyridine Chemical compound [C-]#[N+]C1=CC=CN=C1 REHHPEZEMUYEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMSZFBSYWXMXRF-UHFFFAOYSA-N 3-isothiocyanatopyridine Chemical compound S=C=NC1=CC=CN=C1 VMSZFBSYWXMXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQLKOMXEZYQQBJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylisoquinolin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C)=CC2=C1N ZQLKOMXEZYQQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXPGJFIKBCDNOJ-UHFFFAOYSA-N 3-octylisoquinolin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C=NC(CCCCCCCC)=CC2=C1N NXPGJFIKBCDNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSIPWNMRZDPBHH-UHFFFAOYSA-N 3-propylisoquinolin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C=NC(CCC)=CC2=C1N SSIPWNMRZDPBHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTBAQPOKEMZAEQ-UHFFFAOYSA-N 5-isocyanatoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(N=C=O)=CC=CC2=C1 JTBAQPOKEMZAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDWXWNNRMUQYSO-UHFFFAOYSA-N 5-isothiocyanato-3-propylisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NC(CCC)=CC2=C1N=C=S CDWXWNNRMUQYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- -1 alkyl radical Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe pirydylo- wa-3, izochinolilowa-5, 3-alkiloizochinolilowa-5, w której czesc alkilowa zawiera 1-10 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, w postaci izomerów (R) i (S) oraz ich mieszanin, lub soli ad¬ dycyjnej z kwasem.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna otrzymywac przez cyklizacje 1,2,3,4-czterowodaroizochinoliiny o wzorze ogólnym 2, w którym A ma znaczenie podane powyzej.Cyklizacje mozna prowadzic bezposrednio przez ogrzewanie w srodowisku kwasnym, korzystnie w temperaturze 90—100°C w roztworze wodnym kwa¬ su mineralnego, na przyklad w kwasie solnym, badz przez dzialanie chlorku metanosulfonylu lub chlorku tolueno-4-sulfonylu w rozpuszczalniku or¬ ganicznym takim jak pirydyna w temperaturze okolo 20°C, a nastepnie ogrzewanie utworzonego produktu posredniego w temperaturze zawartej pomiedzy 60 a 120°C w dwumetyloformamidzie. 1,2,3,4-czterowodoroizochinolina o wzorze ogól¬ nym 2 moze byc otrzymana przez dzialanie izo- tiocyjanianu o wzorze ogólnym S = C = N — A w którym A jest zdefiniowane jak poprzednio, na 3-(2-hydroksyetylo)-1,2,3,4-czterowodoroizochinoli- ne. Zazwyczaj reakcja zachodzi w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol, na przyklad eta¬ nol, w temperaturze 20—60°C. 10 15 20 25 30 3-izocyjanopirydyne mozna otrzymac sposobem opisanym przez J.C. Jochims^ w Chem. Ber. 101, 1746 (1968). 5-izocyjanianoizochinoline mozna sporzadzic z 5- -aminoizochinoliny sposobem opisanym we fran¬ cuskim opisie patentowym nr 2 320 098.Izotiocyjanian o wzorze S = C = N — A, w któ¬ rym A oznacza rodnik 3-alkiloizochinolinowy-5 za¬ wierajacy w czesci alkilowej 1—10 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym moze byc otrzymany przez dzialanie dwusiarczku wegla na 5-aminoizochinoline o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—10 atomów wegla, a nastepnie dodanie dwucyklo- heksylokarbodwuimidu.Kondensacja zachodzi zazwyczaj w obecnosci za¬ sady takiej jak amina trzeciorzedowa, na przyklad trójetyloamina. Korzystnie prowadzi sie ja w roz¬ puszczalniku organicznym takim jak pirydyna w temperaturze zawartej pomiedzy —10 a 25°C. 5-aminoizochinolina o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—10 atomów wegla, moze byc otrzymana z 3-alkiloizo- chinoliny o wzorze ogólnym 4, w którym R ma znaczenie ipodane poprzednio, meitoda N.P. Buu- -Hod i wspólprac, J. Chem. Soc., 3924 (1964).Izochinolina o wzorze ogólnym 4 moze byc otrzymana sposobem opisanym przez J. Murako- shi'ego i wspólprac, Yakugashu Zasshi, 79 157£ 113 229113 229 (1959) lub metoda opisana przez F. Damerowa, Ber. 27, 2232 (1894). 3-(2-Hydroksyetylo)-l,2,3,4-czterowodoroizochino- lina moze byc sporzadzona z 3-hydroksymety- lo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny metoda opisana 5 przez T.A. Crabba i wspólprac, J.C.S. Perkin II, 370 (1977). 3-Hyroksymetylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinolina moze byc sporzadzona z fenyloalaniny sposobem opisanym przez S. Yamade i T. Kuniede, Chem. 10 Pharm. Buli., 15, 490 (1967).Gdy stosuje sie L-fenyloalanine, produkt o wzo¬ rze ogólnym 1 otrzymuje sie jako izomer (S). Gdy stosuje sie D-fenyloalanine, produkt o wzorze ogól¬ nym 1 otrzymuje *sde jako izomer (R). Gdy stosuje 15 sie D, L-fenyloalanie, produkt o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w konfiguracji (R, S).Nowe produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc ewentualnie przeksztalcone w sole addycyjne z kwasami. Sole addycyjne z kwasami moga byc otrzymane przez dzialanie pro¬ duktów na kwasy w odpowiednich rozpuszczalni¬ kach; jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie na przyklad alkohole, ketony,'etery lub rozpusz- 25 czalniki chlorowane; utworzona sól wytraca sie po ewentualnym zatezeniu jej roztworu, oddziela sie ja przez filtracje lub dekantacje.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 i (lub ich sole moga byc ewentualnie oczyszczone metodami 30 fizycznymi takimi jak krystalizacja lub chromato¬ grafia.Nowe produkty otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku posiadaja znakomite wlasnosci farmako¬ logiczne. Sa one szczególnie interesujacymi srodka- 35 mi przeciwbólowymi, przeciwzapalnymi i przeciw- goraczkowymi.Dzialanie przeciwbólowe objawia sie u myszy w dawkach zawartych miedzy 0,25 i 50 mg/kg po¬ dawanych droga doustna w metodzie Siegmunda *o i wspólprac, Proc Soc Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).Dzialanie przeciwzapalne objawia sie u szczura w dawkach zawartych pomiedzy 0,25 i 50 mg/kg podawanych droga doustna w metodzie K.F. Be- 45 nitza i L. M. Halla, Arch, Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).Dzialanie przeciwgoraczkowe objawia sie u szczura w dawkach zawartych pomiedzy 0,25 i 50 mg/kg podawanych droga doustna w metodzie J. J. Louxa i wspólprac, Toxicol, Appl. Pharma- col., 22, 674 (1972).Z drugiej strony, produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku okazuja sie bardzo malo tok- 55 syczne. Ich toksycznosc ostra dla myszy jest za¬ warta pomiedzy 500 i 5000 mg/kg przy podawa¬ niu droga doustna.Szczególnie interesujace sa produkty o wzorze ogólnym 1, w którym symbol A oznacza grupe izo- 60 chinolilowa-5 lub 3-alkiloizochinolilowa-5, która w czesci alkilowej zawiera nizszy alkil o lancuchu prostym np. grupe 3-metyloizochinolilowa-5, a zwlaszcza 4-[izochinolilo-5/imino]-l,6,ll,lla — czte- rowodoro [1,3-tiazyno] [3,4-b] izochinolina-(R,S) 65 50 i 4[(3-metyloizochinolilo-5) imino]-l,6,ll,lla-cztero- wodoro [1,3-tiazyno] [3,4-b] izochinolina-(R,S).W zastosowaniach medycznych nowe produkty wykorzystuje sie w postaci zasady lub w postaci dopuszczalnych farmakologicznie soli, to znaczy nietoksycznych w stosowanych dawkach.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 4,7 g 3-(2-hydroksyetylo)-N-(3- -pirydylo) -1,2,3,4-czterowodoroizochinolinokarbo- tioamidu-2-(RS) w 50 ml 6n kwasu solnego ogrze¬ wano w ciagu 30 minut w temperaturze 100°C. Po oziebieniu roztwór zalkalizowano dodajac 33 ml 10 n wodorotlenku sodowego, po czym ekstrahowa¬ no 3 porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Eks¬ trakty organiczne polaczono, przemyto 50 ml wody i osuszono nad siarczanem magnezu. Po przesacze¬ niu odparowano do sucha w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (53 hPa). Oleista pozo¬ stalosc oczyszczano chromatograficznie na 40 g si- likazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy 2 cm, eluujac kolejno 1000 ml chlorku metylenu, 2500 ml mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (98-2), zbierajac frakcje po 100 ml. Frakcje 10-35 polaczono i odparowano do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (66 Pa) w temperaturze 80°C.Otrzymano 3,8 g 4-(3-pirydyloimino)-l,6,ll,lla- czterowodoro [1,3-tiazyno] [3,4-b] izochinoliny-(RS) w (postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w 18 ml absolutnego etanolu, dodano 1,7 g kwasu fu- marowego i ogrzewano pod chlodnica zwrotna az do rozpuszczania. Po oziebieniu wytracily sie bia¬ le krysztaly, które odsaczono i krystalizowano z 40 ml etanolu.Otrzymano 2,7 g 4-(3-pirydyloimino)-l,6,ll,lla- -czterowodoiro [1,3-tiazyno] [3,4-b] izochinolkiy-(RS w postaci obojetnego fumaranu o temperaturze topnienia 150°C. 3-(2-hydroksyetylo)-N-(3-pirydylo)-l,2,3,4-cztero- wodoroizochinolinokarbotioamid-2-(RS) mozna spo¬ rzadzic nastepujacym sposobem: do roztworu 3,3 g 3-(2-hydrQksyetyloi)-l,2,3,4-Cizrf;eriowodoroiiz,ochi(noli- ny-(RS w 40 ml etanolu dodaje sie 2,6 g 3-izotiocy- janianopirydyny. W ciagu 5 minut wytraca sie bia¬ ly osad, który miesza sie jeszcze w ciagu 12 go¬ dzin w temperaturze okolo 20°C. Pojawiajace sie krysztaly odsacza sie i przemywa dwukrotnie por¬ cjami po 5 ml eteru. Tak otrzymuje sie 4,7 g 3-(2- hydroksyetylo)-N-(3-pirydylo)-l,2,3,4-czterowodoro- izochiinolinokarbotiomidu-2-(RS) o temperaturze topnienia 174°C. 3-izotiocyjanianopirydyne mozna otrzymac spo¬ sobem opisanym przez J. C. Jochima, Chem. Ber. 101, 1746 (1968).Przyklad II. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I i wychodzac z 9,8 g 3-(2-hydroksyetylo) -N-(5-izochinolino)-l,2,3,4-czterowodoroizochinolino- karbotioamidu-2-(RS) w 100 ml 6n kwasu solnego otrzymano 6,3 g 4-(5-izochinolinoimino)-l,6,ll,lla- ^czterowodoro- [1,3-tiazyno] [3,4-/b] -izochinoliny- - 3-(2-hydroksyetyloX-N-(5-izochinolino)-l,2,3,4-czte- rowodoroizochinolinokairbotioamid-2-(RS) o tempe¬ raturze topnienia 185°C mozna otrzymac wycho-5 dzac z 3-(2-hydroksyetylo) 1,2,3,4-czterowodoroizo- chinoliny-(RS) i 5-izotiocyjanianoizochinoliny spo¬ sobem opisanym w przykladzie I. 5-izotiocyjanianoizochinoline mozna otrzymywac wychodzac z 5-aminoizochinoliny sposobem opisa¬ nym w opisie patentowym francuskim nr 2 320 098.Przyklad III. 16,5 g 3-(2-hydroksyetylo)-N- (3-metyloizochinolilo-5)-l,2,3,4-czterowodoroizochi- nolinokarbotioamidu-2-(RS) w 165*ml Pn kwasu solnego ogrzewanego w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze 100°C. Po oziebieniu, otrzymany roztwór zalkalizowano przez dodanie 100 ml lOn wodoro¬ tlenku sodu a nastepnie ekstrahowano trzykrotnie 200 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne po¬ laczono, przemyto 200 ml wody, nastepnie osuszono nad siarczanem magnezu, odsaczono i zatezono do sucha w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cis¬ nieniem (33 hfa). Pozostalosc krystalizowala w trakcie oziebiania. Rekrystalizacje prowadzono z mieszaniny 250 ml tlenku izopropylu i 130 -ml ace- tonitrylu.W ten sposób otrzymano 9,0 g 4-i[(3-metyloizochi- nolilo-5)-imino]-l,6,ll,lla-czterowodoro{ll3-tiazyno] [3,4-b]izochinoliny-(RS) w postaci bialych krysz¬ talów topniejacych w temperaturze 158°C. 3-(2-Hydroksyetylo)-N-(3-metyloizochinolilo-5)-l, 2,3,4-czterowodoroizochinolinokarbotioamid-2-(RS) sporzadzono nastepujacym sposobem: Do roztworu 7,8 g 3-(2-hydroksyetylo(l,2,3,4-czte- rowodoroizochinoliny-'(RS) w 150 ml etanolu dodano 8,8 g 5-izotiocyjaniano-3-metyloizochinoliny. Szyb¬ ko powstal bialy osad. Po 17 godzinach mieszania w temperaturze bliskiej 20CC, odparowano do su¬ cha w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cis¬ nieniem (40 hPa). Otrzymano tak 16,5 g 3-(2-hy- droksyetylo)-N-(3-metyloizochinolilo-5)-l,2,3,4-czte- rowodoroizochiinolinokarbotioamidu-2- staci bladozóltych krysztalów. 3-(2-hydroksyetylo)-l,2,3,4-czterowodoroizochino- lina-(RS) o temperaturze topnienia 63—65°C moze byc sporzadzona z 3-hydroksymetylo-l,2,3,4-cztero- wodoroizochinoliny-(RS) metoda opisana przez T.A.Crabba i wspólprac, J.C.S. Perkin II, 370 (1977). 5-Izotiocyjaniano-3-metyloizochinoline sporza¬ dzono w sposób nastepujacy.Do roztworu 14,0 g trójetyloaminy i 600 ml dwu¬ siarczku wegla w 50 ml pirydyny dodano, wkrap- lajac, przy mieszaniu i w temperaturze bliskiej —10°C, roztwór 20,0 g 5-amino-3-metyloizochinoli- ny w 300 ml pirydyny. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w temperaturze —10°C w ciagu 17 godzin, nastepnie dodano, wkraplajac, roztwór 28,6 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 50 ml pirydyny. Mieszano przez 2 godziny utrzymujac temperature — 10°C, a nastepnie w ciagu 15 godzin w temperaturze przechodzacej od — 10°C do 20°C.Mieszanine reakcyjna odparowano do sucha w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa). Stala pozostalosc rozprowadzono w 350 ml chlorku metylenu, czesc nierozpuszczona oddzielo¬ no przez odsaczenie, a przesacz odparowano do sucha w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cis¬ nieniem (27 hPa). Otrzymana ciemnoczerwona po- * 229 6 zostalosc zawieszono, przy mieszaniu w ciagu 15 minut, w 500 ml tlenku izopropylu; czesc nieroz¬ puszczona oddzielono przez odsaczenie a przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie- 5 niem (27 hPa) w temperaturze 40°C.Pozostalosc te poddano chromatografowaniu na 250 g silikazelu zawartego w kolumnie o srednicy 5,5 cm, eluujac kolejno 2000 ml chlorku metylenu, 1000 ml mieszaniny chlorek metylenu metanol 10 (98—2), 500 ml mieszaniny chlorek metylenu — metanol (95—5) i zbierajac frakcje eluatu po 100 ml. Frakcje 12—34 polaczono i odparowano do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem (40 hPa) w temperaturze 40°C. Pozostalosc krystalizowano w trakcie ochlodzenia; krysztaly przemyto 50 ml tlenku izopropylu. Otrzymano w ten sposób 21,1 g 5-izotiocyjaniano-3-metyloizochinoliny topniejacej w temperaturze 92°C. 20 Przyklad IV. Postepujac tak jak w przykla¬ dzie I, ale wychodzac z 4,3 g 3-(2-hydroksyetylo) -N-(propyloizochinolilo-5)-l,2,3,4-czterowodoroizo- chinolinokarbotioamidu-2(RS) w 50 ml 6n kwasu solnego otrzymano 2,9 g bezpostaciowej 4-f[(3-pro- 25 pyloizochinolilo-5)imino]-l,6,ll,Ila-czterowodoro [l,3,Htiazyno] |[3,4-b] izochinoliny^(RS), która rozpu¬ szczono w okolo 10 ml absolutnego etanolu i do¬ dano 0,8 g kwasu fumarowego. Pojawiajace sie biale krysztaly oddzielono przez odsaczenie i prze- 30 myto eterem.W ten sposób otrzymano 3,2 g 4-[(3-propyloizo- chinolilo-5) imino]-l,6,ll,lla-czterowodoro [1,3-tia- zynol [3,4-b] izochinoliny w postaci obojetnego fumaranu o temperaturze topnienia 145°C. 35 3-(2-hydroksyetylo)-N-(3-propyloizochinolilo-5)- -l,2,3,4-czterowodoroizochinolinokarbotioamid-2- -(SR) sporzadzono w isjposób nas/tejpujacy., Do roztworu 3,5 g 3-(2-hydroksyetylo)-l,2,3,4- czterowodoroizochinoliny-(RS) w 35 ml absolutnego 40 etanolu dodano 4,5 g 5-izotiocyjaniano-3-propyloi- zochinoliny. Po 20 godzinach mieszania w tempe¬ raturze okolo 20°C odsaczono utworzone krysztaly a nastepnie przemyto je dwukrotnie 2 ml etanolu.W ten sposób otrzymano 5,7 g 3-(2-hydroksyety- 45 lo)-N-(3-propyloizochinolilo-5)-,2,3,4-czterowodoro- izochinolinokarbotioamidu-2-(RS), o temperaturze topnienia 175°C po rekrystalizacji z 50 ml prapa- nolu. 50 5^izocyijaniano-3HpirO(pyloizochinoiine mozna spo¬ rzadzic z 5-amino-3-propyloizochinoliny sposobem opisanym we francuskim opisie patentowym nr 2 320 098.Przyklad V. Postepujac tak jak w przykla- 55 dzie I, ale wychodzac z 23,8 g 3-(2-hydroksyety- lo)-N-(3-oktyloizochinolilo-5)-l,2,3,4-czterowodoroi- zochinolinokarbotioamidu-2-(RS) w 250 ml 6n kwa¬ su solnego otrzymano 9,5 g 4n[(3-oktyloizochinolilo- -5)imino]-l,6,ll,lla-czterowodoro-([l,3-tiazyno]i[3,4-b] 60 izochinoliny-(RS) w postaci oleju, który rozpusz¬ czono w 50 ml absolutnego etanolu. Dodano na cie¬ plo roztwór 1,2 g kwasu fumarowego w 100 ml etanolu. Po oziebieniu ukazujace sie krysztaly od¬ saczono otrzymujac w ten sposób pierwsza frak- 65 cje. Roztwory macierzyste odparowano do sucha *^-113 229 7 w temperaturze 60°C pod obnizonym cisnieniem (27 hPa), pozostalosc rozpuszczono w 80 ml cieple¬ go izopropanolu. Po oziebieniu do okolo 20°C poja¬ wiajace sie krysztaly odsaczono otrzymujac w ten sposób druga frakcje, która polaczono z pierwsza. 5 Po rekrystalizacji z 100 ml izopropanolu otrzy¬ mano 5,0 g fumaranu 4-l[-3^oktyloizochiinolilo/imirio] -1,6,11,1 la-czlterowodorO[l,3-itiazyino] [3,4-to] izochi- noliny- turze topnienia144°C. io 3-(hydroksyetylo)-N-(3-oktyloizochinolilo-5)-l,2,3, 4-czteTOwodoroizochinolinokarbotioamid-2- zna sporzadzic jak nastepuje.Do roztworu 8,9 g 3-(2-hydroksyetylo)-l,2,3,4- -czterowodoroizochinoliny-(RS) w 200 ml absolut¬ nego etanolu dodaje sie 14,9 g 5-izotiocyjanianb-3- -oktyloizochinoliny. Po 30 godzinach mieszania w temperaturze 20°C odparowano go do sucha w temperaturze 40°C pod obnizonym cisnieniem (27 hPa).W ten sposób otrzymano 23,8 g 3-(2-hydroksyety- lo)-N-(3-oktyloizochinolilo-5)-l,2,3,4-czterowodoroi- zochinolinokarbotioamidu-2-(RS) w postaci oleju. 5-izocyjaniano-3-oktyloizochinoline mozna spo¬ rzadzic z 5-amino-3-oktyloizochinoliny sposobem 25 15 20 opisanym we francuskim opisie patentowym nr 2 320 098.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo¬ chinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A ozna¬ cza gruipe 3-alkiloizochinolilowa-i5, w tktórej czesc alkilowa zawiera 1—10 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, w postaci izomerów (R) i (S) oraz ich mieszanin, lub soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze cyklizuje sie 1,2,3,4- -czterowodoroizochinoline o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addykcyjna z kwasem. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe pirydylowa-3 lub izochinolilowa-5 w postaci izomerów (R) i (S) oraz ich mieszanin lub soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze cyklizuje sie 1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyjna z kwasem.II N-A Wzór 1 Wzór 3 CS-NH-A Wzór 2 R N Wzór 4 ZGK 5, Btm. zam. 9159 — 90 egz.Cena 45 zl PL PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo¬ chinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A ozna¬ cza gruipe 3-alkiloizochinolilowa-i5, w tktórej czesc alkilowa zawiera 1—10 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, w postaci izomerów (R) i (S) oraz ich mieszanin, lub soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze cyklizuje sie 1,2,3,4- -czterowodoroizochinoline o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addykcyjna z kwasem.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe pirydylowa-3 lub izochinolilowa-5 w postaci izomerów (R) i (S) oraz ich mieszanin lub soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze cyklizuje sie 1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyjna z kwasem. II N-A Wzór 1 Wzór 3 CS-NH-A Wzór 2 R N Wzór 4 ZGK 5, Btm. zam. 9159 — 90 egz. Cena 45 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7733890A FR2408615A1 (fr) | 1977-11-10 | 1977-11-10 | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
FR7823469A FR2433023A2 (fr) | 1978-08-09 | 1978-08-09 | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL210788A1 PL210788A1 (pl) | 1979-09-24 |
PL113229B1 true PL113229B1 (en) | 1980-11-29 |
Family
ID=26220294
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1978215703A PL113230B1 (en) | 1977-11-10 | 1978-11-08 | Process for preparing novel derivatives of isoquinoline |
PL1978210788A PL113229B1 (en) | 1977-11-10 | 1978-11-08 | Process for preparing novel derivatives of isoquinoline |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1978215703A PL113230B1 (en) | 1977-11-10 | 1978-11-08 | Process for preparing novel derivatives of isoquinoline |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4189480A (pl) |
JP (1) | JPS5476596A (pl) |
AR (2) | AR218943A1 (pl) |
AT (1) | AT365601B (pl) |
AU (1) | AU521104B2 (pl) |
CA (1) | CA1112642A (pl) |
CH (1) | CH635590A5 (pl) |
CS (1) | CS203934B2 (pl) |
DE (1) | DE2848926C3 (pl) |
DK (1) | DK499878A (pl) |
ES (2) | ES474986A1 (pl) |
FI (1) | FI63588C (pl) |
GB (1) | GB2007660B (pl) |
GR (1) | GR66033B (pl) |
HU (1) | HU175414B (pl) |
IL (1) | IL55903A (pl) |
IT (1) | IT1100206B (pl) |
LU (1) | LU80497A1 (pl) |
NL (1) | NL7810922A (pl) |
NO (1) | NO783770L (pl) |
NZ (1) | NZ188865A (pl) |
OA (1) | OA06082A (pl) |
PL (2) | PL113230B1 (pl) |
PT (1) | PT68769A (pl) |
SE (1) | SE7811595L (pl) |
SU (2) | SU797580A3 (pl) |
YU (2) | YU259478A (pl) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1980000840A1 (en) * | 1978-10-12 | 1980-05-01 | Sandoz Ag | N-substituted cyclic amines,their preparation and pharmaceuticals containing them |
FR2456110A2 (fr) * | 1979-05-09 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
FR2456111A1 (fr) * | 1979-05-09 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
DE3722827A1 (de) * | 1987-07-07 | 1989-01-19 | Schering Ag | Anellierte imino-azole und imino-azine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider wirkung |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4147862A (en) * | 1974-09-18 | 1979-04-03 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Method of preparing styryl-like compounds |
NL169076C (nl) * | 1975-08-06 | 1982-06-01 | Rhone Poulenc Ind | Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van farmacologische preparaten met een analgetische en antipyretische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van geneeskrachtige verbindingen, welke geschikt zijn voor gebruik in dergelijke preparaten. |
NL7800383A (nl) * | 1977-01-20 | 1978-07-24 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten die de isochinolinederivaten bevatten. |
NL7800385A (nl) * | 1977-02-04 | 1978-08-08 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe indoolderivaten, werkwijzen ter berei- ding ervan en preparaten die de nieuwe deriva- ten bevatten. |
-
1978
- 1978-10-26 SU SU782677515A patent/SU797580A3/ru active
- 1978-10-30 CA CA314,858A patent/CA1112642A/fr not_active Expired
- 1978-11-01 OA OA56648A patent/OA06082A/xx unknown
- 1978-11-02 NL NL7810922A patent/NL7810922A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-11-07 YU YU02594/78A patent/YU259478A/xx unknown
- 1978-11-08 GR GR57611A patent/GR66033B/el unknown
- 1978-11-08 NZ NZ188865A patent/NZ188865A/xx unknown
- 1978-11-08 US US05/958,617 patent/US4189480A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-08 AU AU41471/78A patent/AU521104B2/en not_active Expired
- 1978-11-08 JP JP13684978A patent/JPS5476596A/ja active Granted
- 1978-11-08 PL PL1978215703A patent/PL113230B1/pl unknown
- 1978-11-08 IL IL55903A patent/IL55903A/xx unknown
- 1978-11-08 CS CS787273A patent/CS203934B2/cs unknown
- 1978-11-08 PL PL1978210788A patent/PL113229B1/pl unknown
- 1978-11-09 NO NO783770A patent/NO783770L/no unknown
- 1978-11-09 IT IT29635/78A patent/IT1100206B/it active
- 1978-11-09 LU LU80497A patent/LU80497A1/xx unknown
- 1978-11-09 AR AR274400A patent/AR218943A1/es active
- 1978-11-09 PT PT68769A patent/PT68769A/pt unknown
- 1978-11-09 SE SE7811595A patent/SE7811595L/xx unknown
- 1978-11-09 GB GB7843907A patent/GB2007660B/en not_active Expired
- 1978-11-09 CH CH1153278A patent/CH635590A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-11-09 HU HU78RO1000A patent/HU175414B/hu unknown
- 1978-11-09 DK DK499878A patent/DK499878A/da unknown
- 1978-11-10 ES ES474986A patent/ES474986A1/es not_active Expired
- 1978-11-10 ES ES474985A patent/ES474985A1/es not_active Expired
- 1978-11-10 AT AT0806378A patent/AT365601B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-10 DE DE2848926A patent/DE2848926C3/de not_active Expired
- 1978-11-10 FI FI783440A patent/FI63588C/fi not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-08-01 SU SU792790355A patent/SU867312A3/ru active
- 1979-09-20 AR AR278146A patent/AR220228A1/es active
-
1982
- 1982-10-12 YU YU02298/82A patent/YU229882A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4107310A (en) | Quinoline-3-carboxamides | |
JP2556821B2 (ja) | 三環式芳香族化合物 | |
US4299831A (en) | 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them | |
US4064247A (en) | Thiazolo[3,4-b]isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
FR2638161A1 (fr) | Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
PL113229B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of isoquinoline | |
HUT71132A (en) | Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing | |
US4486438A (en) | 4-Hydroxy-3-quinoline-carboxylic acid derivatives | |
IL22791A (en) | Tetrahydro indenopyridine compounds | |
US3519628A (en) | Aralkyl diazabicyclo(4,4,0)decanes | |
US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
NO780202L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin | |
KR940003759B1 (ko) | 4-oh 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
JPH06767B2 (ja) | フエノチアジン化合物 | |
PL142255B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole | |
US3055888A (en) | 2-alkylmercapto-9-[2'-(n-alkylpiperidyl-2" and pyrrolidyl-2")-ethylidene-1']-thiaxanthenes | |
HRP20020471A2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
JP2963496B2 (ja) | ベンゾピラノピリジン誘導体 | |
JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
NO743135L (pl) | ||
US3803161A (en) | 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters | |
IL34468A (en) | Acidic salt salts of the history of indonopyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
JPS5810387B2 (ja) | 4,5,6,7テトラヒドロイミダゾ〔4,5−c〕ピリジン誘導体及びその製法 |