Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines
CS203934B2
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Daniel Farge Alain Jossin Gerard Ponsinet Daniel Reisdorf
Description
translated from
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů obecného vzorce I
OOQ
N-A (I) kde
A znamená S-pyridyl, 5-isochinolyl nebo 3-alkyl-5-isocninylyl, přičemž alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje 1,2,3,4-tetrafiydroísocΙιΐηοϋιι obecného vzorce II
výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
Způsobem podle vynálezu je možno· vyrobit formy R i S sloučenin obecného vzorce I, jakož i směsi těchto forem.
Cyklizaci je možno provádět buď přímo zahříváním· v kyselém prostředí, s výhodou při teplotě 90 až 100 °C ve vodném roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo působením methansulfcnylchlcriru nebo tcsylcУlcriru v organickém rozpouštědle, například pyridinu, při teplotě 20 °C a následným zahříváním na teplotu 60 až 120 °C . v rimeίhyIfcгmзmidu, čímž se vytvořený meziprodukt převede na výsledný produkt obecného vzorce I.
1,2,3,4-tetrajlyllгoisochinoim obecného . vzorce II. je možno získat působením isothiokyanátu obecného vzorce III
S=C=N—A , (III) kde
A má shora . uvedený význam, na 3- (2-hydr cxyethyl) -1,2,3,4-tetratly<rroisocУinclin.
Reakce se obvykle provádí v organickémrozpouštědle jako alkoholu, například . ethanolu při teplotě 20 až 60 °C.
3-isoChiokyanátpyririn je možno získat (II) kde
A má shora uvedený význam, načež se popřípadě převede takto získaný způsobem podle publikace J. C. Jochims, Chem. Ber. 101, 1746 (1968).
5-ishtOiokyanátisochioolin je možno získat z · 5-aminoisochinolinu způsobem, popsaným ve francouzském patentu č. 2 320 098.
Isothiokyanát obecného vzorce III, v němž A znamená 3^i^lkyl-5-iso^]^inolylový zbytek, jehož alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, je možno získat působením sirouhlíku na 5-aminoisochmolin obecného vzorce IV
Πγν* (IV) kde
R znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, s následnou adicí dicyklohexylkarbodiimidu.
Kondenzace se obvykle provádí za přítomností zásady, například terciárního aminu jako triethylaminu. Postup se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, například v pyridinu při teplotě —10 až 25 °C.
S-aminsisochinoHrL obecného vzorce IV, v němž R znamená alkylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku, je možno získat z 3-alkylj^sochinolinu obecného vzorce V ca (V) kde
R má shora uvedený význam, aplikací metody uvedené v publikaci N. P. Buu-Hoi a další, J. Chem. Soc., 3924 (1964).
Isochinolin obecného vzorce V je možno získat způsobem podle publikace J. Murakoshi a další, Yakugaku Zasshi, 79, 1578 (1959), nebo způsobem podle publikace F. Damerow, Ber. 27, 2232 (1894).
3-(2-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisooCinolin jé' možno získat z 3-hydroxymethyl^-l^^^i^-t^^rahydroisocl^inolinu způsobem podle · publikace T. A. Crabb a další, J.
C. S. Paakin II, · 370 (1977).
3-hydroxymeehyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin je možno získat z fenylalaninu způsobem podle publikace S. Yamada ' a T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967).
V případě, že se užije L-fenylalanin, získá se sloučenina obecného vzorce I ve formě S.
V případě, že se užije D-fenylalanin, získá se sloučenina obecného vzorce I ve formě R.
V případě, že se užije D,L-fenylalanin, získá se sloučenina obecného vzorce I ve formě R,S.
Nové produkty, získané způsobem podle vynálezu, je popřípadě možno převést na adiční soli s kyselinami. Tyto adiční soli s kyselinami je možno získat reakcí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami v pří- slušném rozpouštědle. Z organických rozpouštědel je možno užít alkoholy, ketony, ethery nebo chlorovaná rozpouštědla. Vzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a pak se izoluje obvykle filtrací nebo dekantací.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich soli je popřípadě možno čistit fyzikálními postupy, jako krystalizací nebo oCromatografií.
Nové sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu mají zajímavé farmakologické vlastnosti, a to vlastnosti analgetické, protizánětlivé a antipyretické.
Analgetickou účinnost je možno· prokázat u myší v dávce 0,25 až 100 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci Siegmund a další, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, ' 729 (1957).
Protizánětlivý účinek možno prokázat u krys v dávce 0,25 až 100 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publi- , kaci K. F. Benitz a L. M. Halí, Arch. 'Int. Pharmacodyn. 144, 185 (1963).
Antipyretický účinek je možno prokázat rovněž u krys v dávkách 0,25 až 50 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci J. J. Loux a další, Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).
Mimoto mají sloučeniny podle vynálezu velmi nízkou toxicitu. Jejich akutní toxicita pro myš je 500 až 5000 mg/kg při perorálním podání.
Zvláště významné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená 5-isochinolyl nebo 3--^lkyl-5-isoi^]^i^:no;iyl s alkylovou částí 1 až 8 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a z těchto sloučenin jsou nejúčinnější ty látky, v nichž A znamená 5-isochčnolyl nebo 3-meehyl-5-isochinolyl, a to zejména
4- (5-issoCinniylimino) -l,6,H,lla-tetrahydro [ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin-(RS) a
4- [ (3-mathcl-5-issohmnlyl) )mino ] -l,6,ll,lla-eetlahydro- [ 1,3-tCiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin- (RS).
Pro lékařské použití jsou vhodné ty sloučeniny, které ve volné formě nebo ve formě z farmaceutického hlediska přijatelných solí jsou netoxické v užívaných dávkách.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklaal
Na 100 °C se 30 minut zahřívá 4,7 g 3-(2-hydr oxyethy 1) -N- (3-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroitochinoИnkarbotCιioamid-2-(RSj v · 50 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Po zchlazení roztoku se roztok alkalizuje přidáním 33 ml 10 N hydroxidu sodného, pak se roztok extrahuje třikrát 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, promyjí se 50 ml vody a pa-k se suší síranem horečná5 tým. Po filtrací se filtrát odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 5,3 kPa. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografií na 40 g kysličníku křemičitého ve sloupci o průměru 2 cm, sloupec se postupně vymývá 1000 ml methylenchloridu a 2500 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2, přičemž se odebírají frakce o objemu 100 ml. Frakce 10 až 35 se slijí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 0,066 kPa při teplotě 80 °C.
Tímto způsobem se získá v olejovité formě 3,8 g 4-(3-pyridylimino)-l,6,ll,lla-tetrahydr o- [ 1,3-thiazino ) (3,4-b ] isochinolin-(RS). Tento produkt se rozpustí v 18 ml absolutního ethanolu, přidá se 1,7 g kyseliny fumarové a roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem až do úplného rozpuštění všech složek. Zchlazením se vytváří bílé krystalky, které se izolují filtrací a nechají se překrystalovat z 40 ml ethanolu.
Tímto způsobem se získá 2,7 g 4-(3-pyridylimino)-l,6,ll,lla-tetrahydro-[l,3-thiazino] [3,4-blisochinolin-(RS) ve formě neutrálního fumarátu o teplotě tání 150 °C.
3- (2-hydroxyethyl) -N- (3-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamid-(RS) je možno získat následujícím způsobem:
К roztoku 3,3 g [3-( 2-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-[RS) ve 40 ml etheru se přidá 2,6 g 3-isothiokyanátpyridinu. Po 5 hodinách se vytvoří bílá sraženina, směs se dále míchá 12 hodin při teplotě 20 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací a dvakrát se promyjí etherem.
Tímto způsobem se získá 4,7 g 3-( 2-hydroxyethyl ) -N- (3-pyridyl j -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu-(RS) o teplotě tání 174 °C.
3-isothiokyanátpyridin je možno získat způsobem podle publikace J. C. Jochims, Chem. Ber., 101, 1746 (1968).
Příklad 2
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, avšak užije se 9,8 g 3-(2-hydroxyethyl )-N- (5-isochinoly 1) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu-(RS) ve 100 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá 6,3 g 4-(5-isochinolylimino)-l,6,ll,lla-tetrahydro-[l,3-thiazino] (3,4-b]isochinolin-(RS) o teplotě tání 151 °C.
3- {2-hydroxyethyl) -N- (5-isochinolyl) -l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamid-(RS) o teplotě tání 185 °C je možno vyrobit z 3-( 2-hydroxyethyl )-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(RS) a z 5-isothiokyanátisochinolinu způsobem podle příkladu 1.
5-lsothiokyanátisochinolin je možno získat způsobem podle francouzského patentu
č. 2 320 098.
Příklad 3
Na teplotu 100 CC se 30 minut zahřívá 16,5 g 3- (2-hydroxyethyl)-N- (3-methyl-5-isochinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu-(RS) ve 165 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Po zchlazení se získaný roztok alkalizuje přidáním 100 ml 10 N hydroxidu sodného. Pak se roztok extrahuje třikrát 200 ml methylenchloridu. Extrakty se slijí, promyjí se 200 ml vody a suší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 3,33 kPa. Zchlazením odparek vykrystalizuje a nechá se překrystalovat ze směsi 250 ml Isopropyloxidu a 130 ml acetonitrilu.
Tímto způsobem se získá 9,0 g 4-[(3-methyl-5-isochinolyl) imino ]-l,6,ll,lla-tetrahy dro- [ 1,3-thiazino ]. [3,4-b ] isochinolin-(RS) ve formě bílých krystalků o teplotě tání 158 °C.
3- (2-hydroxyethyl) -N- (3-methy 1-5-isochinolyl) -l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu-(RS) je možno získat následujícím způsobem:
К roztoku 7,8 g 3-( 2-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(RS) ve 150 ml ethanolu se přidá 8,8 g 5-isothiokyanát-3-methylisochinolinu. Rychle se vytvoří bílá sraženina. Po 17 hodinách míchání při teplotě 20 °C se směs odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4,0 kPa. Tímto způsobem se získá 16,5 g 3-(2-hydroxyethyl)-N- (3-methyl-5-isochinolyl) -1,2,3,4-tetrahydr oisochinolin-2-karbothioamidu- (RS) ve formě žlutých krystalů.
3- (2-hydroxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(RS) o teplotě tání 63 až 65 °C je možno získat z 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(RS) způsobem podle publikace T. A. Crabb a další, J. C. S. Parkin II, 370 (1977).
5-isothiokyanát-3-methylisochinolin je možno získat následujícím způsobem:
К roztoku 14,0 g triethylaminu a 600 ml sirouhlíku na 50 ml pyridinu se přidá po kapkách za stálého míchání při teplotě —10° Celsia roztok 20,0 g 5-amino-3-methylisochinolinu ve 300 ml pyridinu. Reakční směs se udržuje na teplotě —10 °C 17 hodin, pak se po kapkách přidá roztok 28,6 g N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu v 50 ml pyridinu. Směs se dále míchá 2 hodiny, přičemž se udržuje na teplotě —10 CC, pak se míchá ještě 15 hodin při teplotě —10 °C až 20 °C. Pak se reakční směs odpaří při teplotě 60 °C za sníženého tlaku 2,67 kPa. Pevný odparek se smísí s 350 ml methylenchloridu. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a filtrát se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 2,67 kPa. Tmavě červený odparek se uvede v suspenzi v 500 ml isopropyloxidu mícháním po dobu 15 minut. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 °C.
Získaný odparek se podrobí chromatografii na 250 g silikagelu ve sloupci o průměru
5,5 cm. Sloupec se postupně vymývá 2000 ml methylenchloridu, 1000 ml směsi methylenchloridu ' a methanolu v poměru 98 : 2 a 500 ml směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5, přičemž se odebírají frakce o objemu 100 ml. Frakce 12 až 34 se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 4,0 kPa při teplotě —40 °C. Odparek zchlazením krystalizuje, krystalky se promyjí 50 ml isopropyloxidu. Tímto způsobem se získá 21,1 g
5-^s3thiokyanát-3^i^f^tt^j^lis^(^]h.nolinu o teplotě tání 92 °C.
Příklad 4
Postupuje se , způsobem podle příkladu 1, avšak vychází se z 4,3 g 3-(2-hydroxyethylj-N- (3-ргсру1-548Ос11то1у1) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu-(RS] v ml 6 ' N kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá 2,9 g 4-[ (3-ρΓΐρΊ1-5-ί8θΰ1ιίηο^1)imino ] -l,6,llllaa-tetaahydгo- [ 1,3-thiazino ] (3,‘^-b]h^ochinol:^r^u-(RS) v amorfní formě. Tento materiál se rozpustí v 10 ml absolutního ethanolu a k roztoku se ' přidá 0,8 g kyseliny fumarové. Vytvořené ' bílé krystalky se izolují filtrací a promyjí se etherem.
Tímto ' způsobem se získá 3,2 g 4-[3-proρyl-5-l·tochinolyl jiminoj-l, 6,11,11a-tetrahydro-[ 1,3-thiazino ][ 3,4-b] isochinolin-(RS) ve formě neutrálního fumarátu o teplotě tání 145 °C.
3- (2-hydr ) -N- (3-prcpyl-5-isochinolyl ]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-kaibothioamid-(RS) je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 3,5 g 3-(2-hydroxyethyl)-L,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(RS) ve 35 ml absolutního ethanolu se přidá 4,5 g 5-isokyanál·3-propylitochinolinu. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací á promyjí se ' dvakrát 2 ml ethanolu.
Tímto způsobem se získá 5,7 g 3-(2-hydr oxye №у1 ) -N- (3-pr op'^1.-5-íí^c^c^1^íí^c^Ii^1 ) -l,2,3,4-tetгahydroitochinolin-2-karbothioamidu-(RS), který po překrystalování z 50 ml propanolu taje při teplotě 175 °C.
5-isolhiokyanát-3-propylitochinolin je možno získat z ' 5-amino-3-propylitochinolinu způsobem podle francouzského patentu č. 2 320 098.
Příklad ' 5
Postupuje se obdobným způsobem jako v ' příkladu 1, avšak vychází se z 23,8 g
3- (2-hydr схуе^уУ ) -N- (3-oktyl-5-isochinolyl ] -l,2,3,4-tetrahydroitochinolin-2-karbothioamidu-(RS) ve 250 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se získá 9,5 g
4- [ (3-oktyl-5-isoc hinolyl j imlno ] -1,6,11,11a-tetrahydro- [ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin-(RS) ve formě oleje. Tento olej se rozpustí ve 30 ml absolutního ethanolu a přidá se teplý roztok 1,2 g kyseliny fumarové ve 100 ml ethanolu. Po zchlazení se vzniklé krystalky izolují filtrací, čímž se získá první frakce. Matečný louh se odpaří do sucha při teplotě 60 °C za sníženého tlaku 2,67' kPa, odparek se smísí s 88 ml teplého isopropanolu. Po zchlazení na teplotu 20 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací. Tímto způsobem se získá druhá frakce, která se smísí s první frakcí.
Po překrystalování ze 100 ml isopropanolu se tímto způsobem získá 5,0 g 4-[(3-oktyl-5-isochinolyl) imino ] l,6,lllllae:ttaahydro-[ 1,3--hlazino] [3,4-b]itochinolin-(RS] ve formě kyselého fumarátu jako žluté krystalky o teplotě tání 144 °C.
3- (2-hydroxye ethyl) -N- (3-oktyl-5-itochinolyl) -l,2,3,4-tetrlaydroitocainolin-2-klrbothiolmid-(RS) je možno získat následujícím. způsobem:
K roztoku 8,9 g 3-(2-ayd·roxyetayl)-l,2,3,4-tetraaydroisocainolin-(RS) ve 200 ml absolutního ethanolu se přidá 14.9 g 5-isothiokylnál-3-oktylitocainoΠnu. Po 30 hodinách ' míchání a při teplotě 20 °C se směs odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 2,67 kPa.
Tímto způsobem se získá 23,8 g 3-(2-hydroxiethyl ) -N- (3-okty 1-5-isochin o ly l) -1,2,3,4-tetrahydroitochinolin-2-klrbothiolmidu-(RS) ve fcrmě oleje.
5-Isothickylnát-3-oktylitcchinolm je možno získat z 5-amino-3-oCtylitochinolinu způsobem podle francouzského patentu číslc 2 320 098.
Farmakologické účinky sloučenin podle vynálezu
| Příklad | Akutní toxicita (myš) ' DLso mg/kg per os | Protizánětlivý účinek Analgetický účinek Antipyretický účinek | ||
| karageninový absces reakce na fenythen- | Reakce na pivovarské kvasnice [J. J. Loux) (krysa) DE50 mg/kg per os | |||
| (Benitz a Halí) (krysa) DAso mg/kg per os | zochinon (Siegmund) (myš) DAso mg/kg per os | |||
| 1 | netoxický do 900 | 70 | 50 až 100 | 9 |
| 2 | přibližně 300 | 3,2 | 5 | přibližně 2 |
| 3 | 1200 | 1,5 | 2 | 1 |
| 4 | 300 až 900 | 8 | 6 | 9 |
| 5 | netoxický do· 900 | 10 | 16 | vyšší než 50 |
PŘEDMĚT VYNALEZU
Claims (3)
Hide Dependent
translated from
Claims (3)
Hide Dependent
translated from
1. Způsob výroby nových [1,3-thiazino][3,4-b] isochínoiinových derivátů obecného vzorce I
N-A (I) kde
A znamená 3-pyridyl, 5-isocíiinolyI nebo 3-alkyi-5-isochinolyl, přičemž alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce II kde
A má -shora uvedený význam, načež se popřípadě převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových isochinolinových derivátů obecného vzorce I ve formě R nebo S nebo ve formě jejich směsi, ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se cyklizuje 1:^,,^,4^-tt^ttí^t^5^t^i?(^ii^c^c^l^ii^<^lin obecného vzorce iI (II) kde
A má shora uvedený význam, načež se popřípadě převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových isochínoiinových derivátů obecného vzorce I
N-A (I) kde
A znamená 3-pyridylový nebo 3-isochinolylový zbytek, ve formě R nebo S nebo ve formě jejich směsi, ve volné formě nebo - ve formě adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se cyklizuje 1,2,3,4-tetгáhydroisot chinolin obecného vzorce II
N-A (I)
-A (II) kde
A znamená 3-alkylt5tisochinolylový zbytek s alkylovou částí s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, kde
A má - shora uvedený význam, načež se popřípadě převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.