CS203934B2 - Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines - Google Patents
Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines Download PDFInfo
- Publication number
- CS203934B2 CS203934B2 CS787273A CS727378A CS203934B2 CS 203934 B2 CS203934 B2 CS 203934B2 CS 787273 A CS787273 A CS 787273A CS 727378 A CS727378 A CS 727378A CS 203934 B2 CS203934 B2 CS 203934B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid addition
- isoquinolyl
- thiazino
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 title claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- -1 3-isoquinolyl radical Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CSNXUYRHPXGSJD-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-5-ol Chemical compound N1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 CSNXUYRHPXGSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FXYVQWOZDXZAMJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-n-(3-methylisoquinolin-5-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbothioamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC(CCO)N1C(=S)NC1=C2C=C(C)N=CC2=CC=C1 FXYVQWOZDXZAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WKACBLSJQCIWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2CNC(CCO)CC2=C1 WKACBLSJQCIWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- ZSKDXMLMMQFHGW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2CNC(CO)CC2=C1 ZSKDXMLMMQFHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVABZEGEZFSECS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-n-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbothioamide Chemical compound OCCC1CC2=CC=CC=C2CN1C(=S)NC1=CC=CN=C1 RVABZEGEZFSECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHZMGVLKUOXTHF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-n-isoquinolin-5-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbothioamide Chemical compound N1=CC=C2C(NC(=S)N3CC4=CC=CC=C4CC3CCO)=CC=CC2=C1 YHZMGVLKUOXTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQLKOMXEZYQQBJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylisoquinolin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C)=CC2=C1N ZQLKOMXEZYQQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMDNKJRTCIBIMK-UHFFFAOYSA-N 5-isothiocyanatoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(N=C=S)=CC=CC2=C1 AMDNKJRTCIBIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů obecného vzorce I
OOQ
N-A (I) kde
A znamená S-pyridyl, 5-isochinolyl nebo 3-alkyl-5-isocninylyl, přičemž alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje 1,2,3,4-tetrafiydroísocΙιΐηοϋιι obecného vzorce II
výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
Způsobem podle vynálezu je možno· vyrobit formy R i S sloučenin obecného vzorce I, jakož i směsi těchto forem.
Cyklizaci je možno provádět buď přímo zahříváním· v kyselém prostředí, s výhodou při teplotě 90 až 100 °C ve vodném roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo působením methansulfcnylchlcriru nebo tcsylcУlcriru v organickém rozpouštědle, například pyridinu, při teplotě 20 °C a následným zahříváním na teplotu 60 až 120 °C . v rimeίhyIfcгmзmidu, čímž se vytvořený meziprodukt převede na výsledný produkt obecného vzorce I.
1,2,3,4-tetrajlyllгoisochinoim obecného . vzorce II. je možno získat působením isothiokyanátu obecného vzorce III
S=C=N—A , (III) kde
A má shora . uvedený význam, na 3- (2-hydr cxyethyl) -1,2,3,4-tetratly<rroisocУinclin.
Reakce se obvykle provádí v organickémrozpouštědle jako alkoholu, například . ethanolu při teplotě 20 až 60 °C.
3-isoChiokyanátpyririn je možno získat (II) kde
A má shora uvedený význam, načež se popřípadě převede takto získaný způsobem podle publikace J. C. Jochims, Chem. Ber. 101, 1746 (1968).
5-ishtOiokyanátisochioolin je možno získat z · 5-aminoisochinolinu způsobem, popsaným ve francouzském patentu č. 2 320 098.
Isothiokyanát obecného vzorce III, v němž A znamená 3^i^lkyl-5-iso^]^inolylový zbytek, jehož alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, je možno získat působením sirouhlíku na 5-aminoisochmolin obecného vzorce IV
Πγν* (IV) kde
R znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, s následnou adicí dicyklohexylkarbodiimidu.
Kondenzace se obvykle provádí za přítomností zásady, například terciárního aminu jako triethylaminu. Postup se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, například v pyridinu při teplotě —10 až 25 °C.
S-aminsisochinoHrL obecného vzorce IV, v němž R znamená alkylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku, je možno získat z 3-alkylj^sochinolinu obecného vzorce V ca (V) kde
R má shora uvedený význam, aplikací metody uvedené v publikaci N. P. Buu-Hoi a další, J. Chem. Soc., 3924 (1964).
Isochinolin obecného vzorce V je možno získat způsobem podle publikace J. Murakoshi a další, Yakugaku Zasshi, 79, 1578 (1959), nebo způsobem podle publikace F. Damerow, Ber. 27, 2232 (1894).
3-(2-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisooCinolin jé' možno získat z 3-hydroxymethyl^-l^^^i^-t^^rahydroisocl^inolinu způsobem podle · publikace T. A. Crabb a další, J.
C. S. Paakin II, · 370 (1977).
3-hydroxymeehyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin je možno získat z fenylalaninu způsobem podle publikace S. Yamada ' a T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967).
V případě, že se užije L-fenylalanin, získá se sloučenina obecného vzorce I ve formě S.
V případě, že se užije D-fenylalanin, získá se sloučenina obecného vzorce I ve formě R.
V případě, že se užije D,L-fenylalanin, získá se sloučenina obecného vzorce I ve formě R,S.
Nové produkty, získané způsobem podle vynálezu, je popřípadě možno převést na adiční soli s kyselinami. Tyto adiční soli s kyselinami je možno získat reakcí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami v pří- slušném rozpouštědle. Z organických rozpouštědel je možno užít alkoholy, ketony, ethery nebo chlorovaná rozpouštědla. Vzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a pak se izoluje obvykle filtrací nebo dekantací.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich soli je popřípadě možno čistit fyzikálními postupy, jako krystalizací nebo oCromatografií.
Nové sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu mají zajímavé farmakologické vlastnosti, a to vlastnosti analgetické, protizánětlivé a antipyretické.
Analgetickou účinnost je možno· prokázat u myší v dávce 0,25 až 100 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci Siegmund a další, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, ' 729 (1957).
Protizánětlivý účinek možno prokázat u krys v dávce 0,25 až 100 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publi- , kaci K. F. Benitz a L. M. Halí, Arch. 'Int. Pharmacodyn. 144, 185 (1963).
Antipyretický účinek je možno prokázat rovněž u krys v dávkách 0,25 až 50 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci J. J. Loux a další, Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).
Mimoto mají sloučeniny podle vynálezu velmi nízkou toxicitu. Jejich akutní toxicita pro myš je 500 až 5000 mg/kg při perorálním podání.
Zvláště významné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená 5-isochinolyl nebo 3--^lkyl-5-isoi^]^i^:no;iyl s alkylovou částí 1 až 8 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a z těchto sloučenin jsou nejúčinnější ty látky, v nichž A znamená 5-isochčnolyl nebo 3-meehyl-5-isochinolyl, a to zejména
4- (5-issoCinniylimino) -l,6,H,lla-tetrahydro [ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin-(RS) a
4- [ (3-mathcl-5-issohmnlyl) )mino ] -l,6,ll,lla-eetlahydro- [ 1,3-tCiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin- (RS).
Pro lékařské použití jsou vhodné ty sloučeniny, které ve volné formě nebo ve formě z farmaceutického hlediska přijatelných solí jsou netoxické v užívaných dávkách.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklaal
Na 100 °C se 30 minut zahřívá 4,7 g 3-(2-hydr oxyethy 1) -N- (3-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroitochinoИnkarbotCιioamid-2-(RSj v · 50 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Po zchlazení roztoku se roztok alkalizuje přidáním 33 ml 10 N hydroxidu sodného, pak se roztok extrahuje třikrát 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, promyjí se 50 ml vody a pa-k se suší síranem horečná5 tým. Po filtrací se filtrát odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 5,3 kPa. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografií na 40 g kysličníku křemičitého ve sloupci o průměru 2 cm, sloupec se postupně vymývá 1000 ml methylenchloridu a 2500 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2, přičemž se odebírají frakce o objemu 100 ml. Frakce 10 až 35 se slijí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 0,066 kPa při teplotě 80 °C.
Tímto způsobem se získá v olejovité formě 3,8 g 4-(3-pyridylimino)-l,6,ll,lla-tetrahydr o- [ 1,3-thiazino ) (3,4-b ] isochinolin-(RS). Tento produkt se rozpustí v 18 ml absolutního ethanolu, přidá se 1,7 g kyseliny fumarové a roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem až do úplného rozpuštění všech složek. Zchlazením se vytváří bílé krystalky, které se izolují filtrací a nechají se překrystalovat z 40 ml ethanolu.
Tímto způsobem se získá 2,7 g 4-(3-pyridylimino)-l,6,ll,lla-tetrahydro-[l,3-thiazino] [3,4-blisochinolin-(RS) ve formě neutrálního fumarátu o teplotě tání 150 °C.
3- (2-hydroxyethyl) -N- (3-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamid-(RS) je možno získat následujícím způsobem:
К roztoku 3,3 g [3-( 2-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-[RS) ve 40 ml etheru se přidá 2,6 g 3-isothiokyanátpyridinu. Po 5 hodinách se vytvoří bílá sraženina, směs se dále míchá 12 hodin při teplotě 20 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací a dvakrát se promyjí etherem.
Tímto způsobem se získá 4,7 g 3-( 2-hydroxyethyl ) -N- (3-pyridyl j -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu-(RS) o teplotě tání 174 °C.
3-isothiokyanátpyridin je možno získat způsobem podle publikace J. C. Jochims, Chem. Ber., 101, 1746 (1968).
Příklad 2
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, avšak užije se 9,8 g 3-(2-hydroxyethyl )-N- (5-isochinoly 1) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu-(RS) ve 100 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá 6,3 g 4-(5-isochinolylimino)-l,6,ll,lla-tetrahydro-[l,3-thiazino] (3,4-b]isochinolin-(RS) o teplotě tání 151 °C.
3- {2-hydroxyethyl) -N- (5-isochinolyl) -l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamid-(RS) o teplotě tání 185 °C je možno vyrobit z 3-( 2-hydroxyethyl )-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(RS) a z 5-isothiokyanátisochinolinu způsobem podle příkladu 1.
5-lsothiokyanátisochinolin je možno získat způsobem podle francouzského patentu
č. 2 320 098.
Příklad 3
Na teplotu 100 CC se 30 minut zahřívá 16,5 g 3- (2-hydroxyethyl)-N- (3-methyl-5-isochinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu-(RS) ve 165 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Po zchlazení se získaný roztok alkalizuje přidáním 100 ml 10 N hydroxidu sodného. Pak se roztok extrahuje třikrát 200 ml methylenchloridu. Extrakty se slijí, promyjí se 200 ml vody a suší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 3,33 kPa. Zchlazením odparek vykrystalizuje a nechá se překrystalovat ze směsi 250 ml Isopropyloxidu a 130 ml acetonitrilu.
Tímto způsobem se získá 9,0 g 4-[(3-methyl-5-isochinolyl) imino ]-l,6,ll,lla-tetrahy dro- [ 1,3-thiazino ]. [3,4-b ] isochinolin-(RS) ve formě bílých krystalků o teplotě tání 158 °C.
3- (2-hydroxyethyl) -N- (3-methy 1-5-isochinolyl) -l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu-(RS) je možno získat následujícím způsobem:
К roztoku 7,8 g 3-( 2-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(RS) ve 150 ml ethanolu se přidá 8,8 g 5-isothiokyanát-3-methylisochinolinu. Rychle se vytvoří bílá sraženina. Po 17 hodinách míchání při teplotě 20 °C se směs odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4,0 kPa. Tímto způsobem se získá 16,5 g 3-(2-hydroxyethyl)-N- (3-methyl-5-isochinolyl) -1,2,3,4-tetrahydr oisochinolin-2-karbothioamidu- (RS) ve formě žlutých krystalů.
3- (2-hydroxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(RS) o teplotě tání 63 až 65 °C je možno získat z 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(RS) způsobem podle publikace T. A. Crabb a další, J. C. S. Parkin II, 370 (1977).
5-isothiokyanát-3-methylisochinolin je možno získat následujícím způsobem:
К roztoku 14,0 g triethylaminu a 600 ml sirouhlíku na 50 ml pyridinu se přidá po kapkách za stálého míchání při teplotě —10° Celsia roztok 20,0 g 5-amino-3-methylisochinolinu ve 300 ml pyridinu. Reakční směs se udržuje na teplotě —10 °C 17 hodin, pak se po kapkách přidá roztok 28,6 g N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu v 50 ml pyridinu. Směs se dále míchá 2 hodiny, přičemž se udržuje na teplotě —10 CC, pak se míchá ještě 15 hodin při teplotě —10 °C až 20 °C. Pak se reakční směs odpaří při teplotě 60 °C za sníženého tlaku 2,67 kPa. Pevný odparek se smísí s 350 ml methylenchloridu. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a filtrát se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 2,67 kPa. Tmavě červený odparek se uvede v suspenzi v 500 ml isopropyloxidu mícháním po dobu 15 minut. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 °C.
Získaný odparek se podrobí chromatografii na 250 g silikagelu ve sloupci o průměru
5,5 cm. Sloupec se postupně vymývá 2000 ml methylenchloridu, 1000 ml směsi methylenchloridu ' a methanolu v poměru 98 : 2 a 500 ml směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5, přičemž se odebírají frakce o objemu 100 ml. Frakce 12 až 34 se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 4,0 kPa při teplotě —40 °C. Odparek zchlazením krystalizuje, krystalky se promyjí 50 ml isopropyloxidu. Tímto způsobem se získá 21,1 g
5-^s3thiokyanát-3^i^f^tt^j^lis^(^]h.nolinu o teplotě tání 92 °C.
Příklad 4
Postupuje se , způsobem podle příkladu 1, avšak vychází se z 4,3 g 3-(2-hydroxyethylj-N- (3-ргсру1-548Ос11то1у1) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu-(RS] v ml 6 ' N kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá 2,9 g 4-[ (3-ρΓΐρΊ1-5-ί8θΰ1ιίηο^1)imino ] -l,6,llllaa-tetaahydгo- [ 1,3-thiazino ] (3,‘^-b]h^ochinol:^r^u-(RS) v amorfní formě. Tento materiál se rozpustí v 10 ml absolutního ethanolu a k roztoku se ' přidá 0,8 g kyseliny fumarové. Vytvořené ' bílé krystalky se izolují filtrací a promyjí se etherem.
Tímto ' způsobem se získá 3,2 g 4-[3-proρyl-5-l·tochinolyl jiminoj-l, 6,11,11a-tetrahydro-[ 1,3-thiazino ][ 3,4-b] isochinolin-(RS) ve formě neutrálního fumarátu o teplotě tání 145 °C.
3- (2-hydr ) -N- (3-prcpyl-5-isochinolyl ]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-kaibothioamid-(RS) je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 3,5 g 3-(2-hydroxyethyl)-L,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(RS) ve 35 ml absolutního ethanolu se přidá 4,5 g 5-isokyanál·3-propylitochinolinu. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací á promyjí se ' dvakrát 2 ml ethanolu.
Tímto způsobem se získá 5,7 g 3-(2-hydr oxye №у1 ) -N- (3-pr op'^1.-5-íí^c^c^1^íí^c^Ii^1 ) -l,2,3,4-tetгahydroitochinolin-2-karbothioamidu-(RS), který po překrystalování z 50 ml propanolu taje při teplotě 175 °C.
5-isolhiokyanát-3-propylitochinolin je možno získat z ' 5-amino-3-propylitochinolinu způsobem podle francouzského patentu č. 2 320 098.
Příklad ' 5
Postupuje se obdobným způsobem jako v ' příkladu 1, avšak vychází se z 23,8 g
3- (2-hydr схуе^уУ ) -N- (3-oktyl-5-isochinolyl ] -l,2,3,4-tetrahydroitochinolin-2-karbothioamidu-(RS) ve 250 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se získá 9,5 g
4- [ (3-oktyl-5-isoc hinolyl j imlno ] -1,6,11,11a-tetrahydro- [ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin-(RS) ve formě oleje. Tento olej se rozpustí ve 30 ml absolutního ethanolu a přidá se teplý roztok 1,2 g kyseliny fumarové ve 100 ml ethanolu. Po zchlazení se vzniklé krystalky izolují filtrací, čímž se získá první frakce. Matečný louh se odpaří do sucha při teplotě 60 °C za sníženého tlaku 2,67' kPa, odparek se smísí s 88 ml teplého isopropanolu. Po zchlazení na teplotu 20 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací. Tímto způsobem se získá druhá frakce, která se smísí s první frakcí.
Po překrystalování ze 100 ml isopropanolu se tímto způsobem získá 5,0 g 4-[(3-oktyl-5-isochinolyl) imino ] l,6,lllllae:ttaahydro-[ 1,3--hlazino] [3,4-b]itochinolin-(RS] ve formě kyselého fumarátu jako žluté krystalky o teplotě tání 144 °C.
3- (2-hydroxye ethyl) -N- (3-oktyl-5-itochinolyl) -l,2,3,4-tetrlaydroitocainolin-2-klrbothiolmid-(RS) je možno získat následujícím. způsobem:
K roztoku 8,9 g 3-(2-ayd·roxyetayl)-l,2,3,4-tetraaydroisocainolin-(RS) ve 200 ml absolutního ethanolu se přidá 14.9 g 5-isothiokylnál-3-oktylitocainoΠnu. Po 30 hodinách ' míchání a při teplotě 20 °C se směs odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 2,67 kPa.
Tímto způsobem se získá 23,8 g 3-(2-hydroxiethyl ) -N- (3-okty 1-5-isochin o ly l) -1,2,3,4-tetrahydroitochinolin-2-klrbothiolmidu-(RS) ve fcrmě oleje.
5-Isothickylnát-3-oktylitcchinolm je možno získat z 5-amino-3-oCtylitochinolinu způsobem podle francouzského patentu číslc 2 320 098.
Farmakologické účinky sloučenin podle vynálezu
| Příklad | Akutní toxicita (myš) ' DLso mg/kg per os | Protizánětlivý účinek Analgetický účinek Antipyretický účinek | ||
| karageninový absces reakce na fenythen- | Reakce na pivovarské kvasnice [J. J. Loux) (krysa) DE50 mg/kg per os | |||
| (Benitz a Halí) (krysa) DAso mg/kg per os | zochinon (Siegmund) (myš) DAso mg/kg per os | |||
| 1 | netoxický do 900 | 70 | 50 až 100 | 9 |
| 2 | přibližně 300 | 3,2 | 5 | přibližně 2 |
| 3 | 1200 | 1,5 | 2 | 1 |
| 4 | 300 až 900 | 8 | 6 | 9 |
| 5 | netoxický do· 900 | 10 | 16 | vyšší než 50 |
PŘEDMĚT VYNALEZU
Claims (3)
1. Způsob výroby nových [1,3-thiazino][3,4-b] isochínoiinových derivátů obecného vzorce I
N-A (I) kde
A znamená 3-pyridyl, 5-isocíiinolyI nebo 3-alkyi-5-isochinolyl, přičemž alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce II kde
A má -shora uvedený význam, načež se popřípadě převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových isochinolinových derivátů obecného vzorce I ve formě R nebo S nebo ve formě jejich směsi, ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se cyklizuje 1:^,,^,4^-tt^ttí^t^5^t^i?(^ii^c^c^l^ii^<^lin obecného vzorce iI (II) kde
A má shora uvedený význam, načež se popřípadě převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových isochínoiinových derivátů obecného vzorce I
N-A (I) kde
A znamená 3-pyridylový nebo 3-isochinolylový zbytek, ve formě R nebo S nebo ve formě jejich směsi, ve volné formě nebo - ve formě adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se cyklizuje 1,2,3,4-tetгáhydroisot chinolin obecného vzorce II
N-A (I)
-A (II) kde
A znamená 3-alkylt5tisochinolylový zbytek s alkylovou částí s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, kde
A má - shora uvedený význam, načež se popřípadě převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS796081A CS203935B2 (cs) | 1977-11-10 | 1979-09-07 | Způsob výroby nových [ 1,3-thiazino ] {3,4-b) isochinolinových derivátů |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7733890A FR2408615A1 (fr) | 1977-11-10 | 1977-11-10 | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7823469A FR2433023A2 (fr) | 1978-08-09 | 1978-08-09 | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203934B2 true CS203934B2 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=26220294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS787273A CS203934B2 (en) | 1977-11-10 | 1978-11-08 | Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4189480A (cs) |
| JP (1) | JPS5476596A (cs) |
| AR (2) | AR218943A1 (cs) |
| AT (1) | AT365601B (cs) |
| AU (1) | AU521104B2 (cs) |
| CA (1) | CA1112642A (cs) |
| CH (1) | CH635590A5 (cs) |
| CS (1) | CS203934B2 (cs) |
| DE (1) | DE2848926C3 (cs) |
| DK (1) | DK499878A (cs) |
| ES (2) | ES474985A1 (cs) |
| FI (1) | FI63588C (cs) |
| GB (1) | GB2007660B (cs) |
| GR (1) | GR66033B (cs) |
| HU (1) | HU175414B (cs) |
| IL (1) | IL55903A (cs) |
| IT (1) | IT1100206B (cs) |
| LU (1) | LU80497A1 (cs) |
| NL (1) | NL7810922A (cs) |
| NO (1) | NO783770L (cs) |
| NZ (1) | NZ188865A (cs) |
| OA (1) | OA06082A (cs) |
| PL (2) | PL113229B1 (cs) |
| PT (1) | PT68769A (cs) |
| SE (1) | SE7811595L (cs) |
| SU (2) | SU797580A3 (cs) |
| YU (2) | YU259478A (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1980000840A1 (fr) * | 1978-10-12 | 1980-05-01 | Sandoz Ag | Amines cycliques n-substituees, leur preparation et remedes les contenant |
| FR2456110A2 (fr) * | 1979-05-09 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2456111A1 (fr) * | 1979-05-09 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| DE3722827A1 (de) * | 1987-07-07 | 1989-01-19 | Schering Ag | Anellierte imino-azole und imino-azine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider wirkung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4147862A (en) * | 1974-09-18 | 1979-04-03 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Method of preparing styryl-like compounds |
| OA05403A (fr) * | 1975-08-06 | 1981-02-28 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux dérivés de la thiazolo [3,4-b] isoquinoléine et leur procédé de préparation. |
| NL7800383A (nl) * | 1977-01-20 | 1978-07-24 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten die de isochinolinederivaten bevatten. |
| NL7800385A (nl) * | 1977-02-04 | 1978-08-08 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe indoolderivaten, werkwijzen ter berei- ding ervan en preparaten die de nieuwe deriva- ten bevatten. |
-
1978
- 1978-10-26 SU SU782677515A patent/SU797580A3/ru active
- 1978-10-30 CA CA314,858A patent/CA1112642A/fr not_active Expired
- 1978-11-01 OA OA56648A patent/OA06082A/xx unknown
- 1978-11-02 NL NL7810922A patent/NL7810922A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-11-07 YU YU02594/78A patent/YU259478A/xx unknown
- 1978-11-08 GR GR57611A patent/GR66033B/el unknown
- 1978-11-08 US US05/958,617 patent/US4189480A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-08 NZ NZ188865A patent/NZ188865A/xx unknown
- 1978-11-08 IL IL55903A patent/IL55903A/xx unknown
- 1978-11-08 CS CS787273A patent/CS203934B2/cs unknown
- 1978-11-08 AU AU41471/78A patent/AU521104B2/en not_active Expired
- 1978-11-08 PL PL1978210788A patent/PL113229B1/pl unknown
- 1978-11-08 PL PL1978215703A patent/PL113230B1/pl unknown
- 1978-11-08 JP JP13684978A patent/JPS5476596A/ja active Granted
- 1978-11-09 LU LU80497A patent/LU80497A1/xx unknown
- 1978-11-09 DK DK499878A patent/DK499878A/da unknown
- 1978-11-09 NO NO783770A patent/NO783770L/no unknown
- 1978-11-09 CH CH1153278A patent/CH635590A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-11-09 AR AR274400A patent/AR218943A1/es active
- 1978-11-09 PT PT68769A patent/PT68769A/pt unknown
- 1978-11-09 GB GB7843907A patent/GB2007660B/en not_active Expired
- 1978-11-09 HU HU78RO1000A patent/HU175414B/hu unknown
- 1978-11-09 SE SE7811595A patent/SE7811595L/xx unknown
- 1978-11-09 IT IT29635/78A patent/IT1100206B/it active
- 1978-11-10 ES ES474985A patent/ES474985A1/es not_active Expired
- 1978-11-10 AT AT0806378A patent/AT365601B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-10 FI FI783440A patent/FI63588C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-10 DE DE2848926A patent/DE2848926C3/de not_active Expired
- 1978-11-10 ES ES474986A patent/ES474986A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-08-01 SU SU792790355A patent/SU867312A3/ru active
- 1979-09-20 AR AR278146A patent/AR220228A1/es active
-
1982
- 1982-10-12 YU YU02298/82A patent/YU229882A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4738971A (en) | N-aryl-1,2-dihydro-4-substituted-1-alkyl-2-oxo-quinoline-3-carboxamides | |
| US4282233A (en) | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5H-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridines | |
| EP0074768A2 (en) | Alkanoylanilides | |
| JPH0146514B2 (cs) | ||
| CS197276B2 (en) | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| US3472848A (en) | 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation | |
| JPS62147B2 (cs) | ||
| PL84190B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| JPS61254591A (ja) | 新規なチエノ（２、３−ｄ）イミダゾ−ル誘導体、その製法、製剤および使用法 | |
| CS203934B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| IL22791A (en) | Tetrahydro indenopyridine compounds | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| US4461768A (en) | Anti-inflammatory 1,2-benzothiazines | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| CS195350B2 (en) | Method of producing 3-alkyl-5-isoquinolyliminothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| FI81788C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenotiazinfoereningar. | |
| JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| US4168313A (en) | Phthalidyl 2-(3'-trifluoromethyl-anilino)-pyridine-3-carboxylate and its salts | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US3803161A (en) | 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| US4902688A (en) | 4-(3-Coumarinyl)-thiazole-derivatives with anti-allergic, anti-anaphylactic and anti-arthritic activity and compositions containing them | |
| US4273780A (en) | Anti-allergic anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-one oxime |