CS203935B2 - Způsob výroby nových [ 1,3-thiazino ] {3,4-b) isochinolinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby nových [ 1,3-thiazino ] {3,4-b) isochinolinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS203935B2 CS203935B2 CS796081A CS608179A CS203935B2 CS 203935 B2 CS203935 B2 CS 203935B2 CS 796081 A CS796081 A CS 796081A CS 608179 A CS608179 A CS 608179A CS 203935 B2 CS203935 B2 CS 203935B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid addition
- thiazino
- salt
- isoquinolyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 5-isoquinolyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHESMRYCQSFSSF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;iodide Chemical compound [I-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 GHESMRYCQSFSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSKDXMLMMQFHGW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2CNC(CO)CC2=C1 ZSKDXMLMMQFHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKACBLSJQCIWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2CNC(CCO)CC2=C1 WKACBLSJQCIWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYPHDJNEFGUASN-UHFFFAOYSA-N 3h-isoquinoline-4-thione Chemical compound C1=CC=C2C(=S)CN=CC2=C1 PYPHDJNEFGUASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical group [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGEQGIJAWBEJPO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CCO)NCCC2=C1 OGEQGIJAWBEJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových isochinolinových derivátů obecného vzorce I
N-A (!) kde
A znamená 3-pyridyI, 5-isochinolyl nebo 3-alkyl-5-isochinolyl, přičemž alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno způsobem podle vynálezu získat působením aminu obecného vzorce II
A—NHz (Π), kde
A má shora uvedený význam, na sůl obecného vzorce III
kde
Ri znamená atom chloru nebo alkylthioskupinu s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylthioskupinu a
Ai znamená anion.
V případě, že Ri znamená atom chloru, znamená Ai- chloridový ion a reakce se provádí v organickém rozpouštědle, například v acetonitrilu, za přítomností alkalického kondenzačního činidla, například triethylaminu při teplotě 20 °C.
V případě, že Ri znamená alkylthioskupinu, s výhodou methylthioskupinu nebo benzylthioskupinu, znamená Ar jodidový ion, síranový ion, tetrafluorohoritanový ion nebo fluorsulfonátový ion a reakce se provádí v zásaditém organickém rozpouštědle, například pyridinu při teplotě 30 až 50 °C.
Sůl obecného vzorce III, v níž Rt znamená atom chloru a Ai~ znamená chloridový ion je možno získat působením chloračního činidla, například fosgenu, chloridu fosforečného, thionylchloridu nebo oxalylchloridu na l,6,ll,lla-tetrahydro-[ 1,3-thiazino j[3,4-b]isochinolln-4-thion vzorce IV
Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel, například ve směsi toluenu a tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 70 °C.
Sůl obecného vzorce III, v níž Ri znamená alkylthioskupinu nebo benzylthioskupinu a Ai~ znamená jodidový ion, síranový ion, tetrafluorboritanový ion nebo fluorsulfonátový ion je možno získat působením reaktivního esteru obecného vzorce V
Ri‘—Ai (V), kde
Rí‘ znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyl a
Ai znamená zbytek reaktivního esteru, jako atom jodu nebo alkyloxysulfonyloxyskupinu nebo působením triethyloxoniumtetrafluoroboritanu nebo methylfluorsulfonátu na sloučeninu vzorce IV.
Reakce se obvykle provádí v nepřítomnosti nebo za přítomnosti organického rozpouštědla, například dichlormethanu, chloroformu nebo dichlorethanu při teplotě 20 °C.
l,6,ll,lla-Tetrahydro-[ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b]-4-isochinolinthion vzorce IV je možno získat působením 3-(2-hydroxyethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu postupně se sirouhlíkem za přítomnosti triethylamlnu a pak s methansulfonylchloridem nebo tosylchloridem s následnou cyklizací takto vzniklého meziproduktu.
Reakce se sirouhlíkem se obvykle provádí za přítomnosti zásady, například terciárního aminu jako triethylaminu.
Reakce se sirouhlíkem a pak s methanSulfonylchloridem nebo tosylchloridem se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, například pyridinu při teplotě —10 až 20 °C.
Gyklizace se obvykle provádí zahříváním v organickém rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo ve směsi organických rozpouštědel, například ve směsi dimethylformamidu a pyridinu při teplotě 50 až 100 °C. K uskutečnění cyklizace není třeba izolovat získaný meziprodukt.
3- (2-Hydr oxyethyl j -1,2,3,4-tetr ahydroisochinolin je možno získat z 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu způsobem podle publikace T. A. Grabb a další, J. C. S. Parkin II, 370 (1977).
3-Hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin je možno získat z fenylalaninu způsobem podle publikace S. Yamada a T. Kunleda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1987).
V případě, že se užije L-fenylalanin, získá se sloučenina obecného vzorce I ve formě S.
V případě, že se užije D-fenylalanin, získá se sloučenina obecného vzorce I ve formě R.
V případě, že se užije D,L-fenylalanin, získá se sloučenina obecného vzorce 1 ve formě R,S.
Nové produkty, získané způsobem podle vynálezu je popřípadě možno převést na adiční soli s kyselinami. Tyto adičnl soli s kyselinami je možno získat reakcí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami v příslušném rozpouštědle. Z organických rozpouštědel je možno užít alkoholy, ketony, ethery nebo chlorovaná rozpouštědla. Vzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a pak se izoluje obvykle filtrací nebo dekantací.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich soli je popřípadě možno Čistit fyzikálními postupy, jako krystalizací nebo chromatografií.
Nové sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu mají zajímavé farmakologické vlastnosti, a to vlastnosti analgetické, protizánětlivé a antipyretické.
Analgetickou účinnost je možno prokázat u myší v dávce 0,25 až 100 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci Siegmund a další, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).
Protizánětlivý účinek je možno prokázat u krys v dávce 0,25 až 100 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci K. F. Benitz a L. M. Halí, Arch. Int. Pharmacodyn. 144, 185 (1963).
Antipyretický účinek je možno prokázat u krys v dávkách 0,25 až 50 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci J. J. Loux a další, Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).
Mimoto mají sloučeniny podle vynálezu velmi nízkou toxicitu. Jejich akutní toxicita pro myš je 500 až 5000 mg/kg při perorálním podání.
Zvláště významné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená 5-isochinolyl nebo 3-alkyl-5-isochinolyl s alkylovou částí 1 až 8 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a z těchto sloučenin jsou nejúčinnější ty látky, v nichž A znamená 5-isochinolyl nebo 3-methyl-5-isochinolyl, a to zejména
4- (5-isochinolylimino j -1,6,11,11a-tetrahydr o [ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin-(R,Sj
4- [ (3-methyl-5-isochinolyl jimino ]-1,6,11,lla-tetrahydro[ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin- (R,S j Pro lékařské použití jsou vhodné ty slou3 β
203935$ ceniny, které ve volné formě nebo ve formě z farmaceutického hlediska přijatelných solí jsou netoxické v užívaných dávkách.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Přiklad 1
K roztoku 0,42 g 5-aminoisochinoIinu ve 20 ml pyridinu se přidá 0,67 g 4-methylthio-1,6,11,lla-tetrahydro-[l,3-thiazino] [3,4-b]isochinoliniumjodidu-(R,S), načež se směs zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 48 hodin. Směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku 3,33 kPa při teplotě 50 °C. Odparek se rozpustí ve směsi 50 ml methylenchloridu a 20 ml hydroxidu sodného o koncentraci 2 N. Organická fáze se slije, ptornyje se dvakrát 30 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a pak se odpaří dosucha za sníženého tlaku 5,3 kPa při teplotě 30 °C. Odparek se podrobí chromatografii na 6 g silikagelu ve sloupci o průměru 0,7 cm, sloupec se vymývá methylenchloridem a odebírají se frakce po 30 ml. Frakce 3 až 5 se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 5,3 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 0,14 g 4-(5-isochinolylimino j-1,e.ll.lla-tetrahydro-fl,3-thiazino] [3,4-b ] isochinolin-(R,S) ve formě bílých krystalků o teplotě tání 150 °C.
4-methylthio-l,6,ll,lla-tetrahydro-[l,3-thiazino] [ 3,4-b ] isochinoliniumjodid- (RS j je možno získat následujícím způsobem:
0,67 g l,6,ll,lla-tetrahydro-[l,3-thiazinoj[ 3,4-b ]isochinolin-4-thionu-(RSj se rozpustí ve 20 ml methyljodidu. Po 15 hodinách stání při teplotě 20 °C se směs zahustí při tlaku 2,67 kPa a při teplotě 20 °C.
Tímto způsobem se získá 1,05 g 4-methylthio-l,6,ll,lla-tetrahydro-[l,3-thiazino][ 3,4-b] isochinoliniumjodidu-(RS).
l,6,ll,lla-Tetrahydro-[l,3-thiazinoj[ 3,4-b ]isochinolin-4-thion-(RS) je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 5,3 ml triethylaminu a 3 ml sirouhlíku v 10 ml pyridinu se po kapkách přidá za stálého míchání při teplotě —10 °C roztok 3,1 g 3-(2-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinoIin-(RS) v 15 ml pyridinu. Směs se udržuje na této teplotě 17 hodin, načež se po kapkách přidá roztok 1,35 ml methansulfonylehloridu v 10 ml pyridinu a reakční směs se nechá stát 2 hodiny, čímž zteplá na 20 CC. Pak se k reakční směsi přidá 100 ml dimethylformámidu a směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 80 °C.
Získaný odparek se podrobí chromatografii na 60 g silikagelu ve sloupci o průměru 2 cm. Sloupec se vymývá methylenchloridem, přičemž se odebírají frakce po 200 ml. Frakce 2 až 5 se slijí a odpaří se dosucha za sníženého tlaku 5,3 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 0,68 g 1,6,11,11a-tetr ahydr o- [ 1,3-thlazino ] [ 3,4-b ] isochinolin-4-thionu-(RS) ve formě bílých krystalků o teplotě tání 162 °C.
Obdobným způsobem je možno získat sloučeniny, uvedené v následujících příkladech.
Příklad 2
4- (3-Pyridylimino) -l,6,ll,lla-tetr ahydro-[l,3-thiazino] [3,4-b]isochinolin-(RS), jehož neutrální fumarát taje při teplotě 150° Celsia.
P ř í k 1 a d 3
4-[ (3-Methyl-5-isochinolyl)imino]-l,6,ll,lla-tetrahydro- [ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin-(RSJ, bílé krystaly tají při teplotě 158° Celsia.
P ř í k 1 a d 4
4- (3-Propyl-5-isochinolyl) -1,6,11,11a-tetrahydro- [ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin-(RS), jehož neutrální fumarát taje při teplotě 145 °C.
Příklad 5
4- [ (3-Oktyl-5-isoehinolyl j imino ] -1,6,11,11a- [ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin- (RS), jehož kyselý fumarát taje při teplotě 144 °C.
283883
Farmakotagické účinnost sloučenin podle vynálezu
Příklad
Akutní toxicita DLso mg/kg per os
Protizánětlivý účinek Analgetický účinek Antipyretický účinek karageninový absces Reakce na fenylben- Reakce na plvovar(Benitz a Halí) (krysa)
DA50 mg/kg per os zochinon (Siegmund) (myš) DA50 mg/kg per os ské kvasnice (IJ Loux) (krysa) DE50 mg/kg per os netoxický do 900 70 přibližně 300 3,2
1200 1,5
300 až 900 8 netoxický do 900 10 až 100
2
16 přibližně 2 1 9
Claims (2)
1. Způsob výroby nových [1,3-thiazino][3,4-bJisochinolinových derivátů obecného vzorce I
N-A (I) kde
A znamená 3-pyridyl, 5-isochinolyl nebo 3-alkyl-5-isochinolyl, přičemž alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci amin obecného vzorce II
A—NHz (Π), kde
A má shora uvedený význam, se solí obecného vzorce III
VYNÁLEZU kde
A znamená 3-alkyl-5-isochinolylový zbytek s alkylovou částí s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, ve formě R nebo S nebo ve formě Jejich směsi, ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se uvede v reakci amin obecného vzorce II
A-NHz (H), kde
A má shora uvedený význam, se solí 0becného vzorce III kde
Ri znamená atom chloru, alkylthioskupinu s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylthioskupinu a
Ai~ znamená anion, načež se popřípadě převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových isochinolinových derivátů obecného vzorce I kde
Ri znamená atom chloru, alkylthioskupinu s alkylovou části o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylthioskupinu a
Ai znamená anion, načež se popřípadě převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových isochinolinových derivátů obecného vzorce I
N-A (I)
N-A (I) kde
A znamená 3-pyridylový nebo 3-isochinolylový zbytek, ve formě R nebo S nebo ve formě jejich směsi, ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se uvede v reakci amin obecného vzorce II
A—NHz (II), kde
20393S
A má shora uvedený význam, se solí obecného vzorce III kde
Rl znamená atom chloru, alkylthioskupinu s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylthioskupinu a
Ai_ znamená ani on, načež se popřípadě převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7733890A FR2408615A1 (fr) | 1977-11-10 | 1977-11-10 | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7823469A FR2433023A2 (fr) | 1978-08-09 | 1978-08-09 | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| CS787273A CS203934B2 (en) | 1977-11-10 | 1978-11-08 | Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203935B2 true CS203935B2 (cs) | 1981-03-31 |
Family
ID=27179546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS796081A CS203935B2 (cs) | 1977-11-10 | 1979-09-07 | Způsob výroby nových [ 1,3-thiazino ] {3,4-b) isochinolinových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS203935B2 (cs) |
-
1979
- 1979-09-07 CS CS796081A patent/CS203935B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| PT85236B (pt) | Processo de preparacao de derivados do 1h, 3h-pirrolo {1,2-c} tiazol | |
| DK141069B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo (3,4-b)isoquinolinderivater eller syreadditionssalte deraf. | |
| PL84190B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| US2989529A (en) | Basically substituted azaphenothiazines | |
| NO780202L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin | |
| CS203935B2 (cs) | Způsob výroby nových [ 1,3-thiazino ] {3,4-b) isochinolinových derivátů | |
| JPH0342279B2 (cs) | ||
| NO135983B (cs) | ||
| JPH0131502B2 (cs) | ||
| PL113230B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of isoquinoline | |
| US3920651A (en) | Quaternary ammonium compounds | |
| JPS5931514B2 (ja) | ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体およびその製造方法 | |
| US3803161A (en) | 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters | |
| JPS61236774A (ja) | ジベンズ［ｂｅ］オキセピン酢酸誘導体、その製造方法およびその治療への応用 | |
| KR810000718B1 (ko) | 티아졸로[3,4-a] 인돌유도체의 제조방법 | |
| EP0120534B1 (en) | Thiolactic acid derivative with bronchosecretolitic activity | |
| KR0128975B1 (ko) | 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체 및 그 유도체를 활성 성분으로 포함하는 기억력 촉진제 | |
| KR810001176B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| US4153699A (en) | Thiazolo[3,4-a]indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4942176A (en) | N-substituted aminoalkanoic acids, a process for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds | |
| GB1593410A (en) | N-substituted-6,7-dialkoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoline acetamides | |
| AT365602B (de) | Verfahren zur herstellung neuer derivate von | |
| JPS62148490A (ja) | １−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジン | |
| KR800000851B1 (ko) | 티아졸로[3.4-b] 이소퀴놀린 유도체의 제법 |