CS203935B2 - Způsob výroby nových [ 1,3-thiazino ] {3,4-b) isochinolinových derivátů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových isochinolinových derivátů obecného vzorce I

N-A (!) kde

A znamená 3-pyridyI, 5-isochinolyl nebo 3-alkyl-5-isochinolyl, přičemž alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno způsobem podle vynálezu získat působením aminu obecného vzorce II

A—NHz (Π), kde

A má shora uvedený význam, na sůl obecného vzorce III

kde

Ri znamená atom chloru nebo alkylthioskupinu s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylthioskupinu a

Ai znamená anion.

V případě, že Ri znamená atom chloru, znamená Ai^- chloridový ion a reakce se provádí v organickém rozpouštědle, například v acetonitrilu, za přítomností alkalického kondenzačního činidla, například triethylaminu při teplotě 20 °C.

V případě, že Ri znamená alkylthioskupinu, s výhodou methylthioskupinu nebo benzylthioskupinu, znamená Ar jodidový ion, síranový ion, tetrafluorohoritanový ion nebo fluorsulfonátový ion a reakce se provádí v zásaditém organickém rozpouštědle, například pyridinu při teplotě 30 až 50 °C.

Sůl obecného vzorce III, v níž Rt znamená atom chloru a Ai~ znamená chloridový ion je možno získat působením chloračního činidla, například fosgenu, chloridu fosforečného, thionylchloridu nebo oxalylchloridu na l,6,ll,lla-tetrahydro-[ 1,3-thiazino j[3,4-b]isochinolln-4-thion vzorce IV

Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel, například ve směsi toluenu a tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 70 °C.

Sůl obecného vzorce III, v níž Ri znamená alkylthioskupinu nebo benzylthioskupinu a Ai~ znamená jodidový ion, síranový ion, tetrafluorboritanový ion nebo fluorsulfonátový ion je možno získat působením reaktivního esteru obecného vzorce V

Ri‘—Ai (V), kde

Rí‘ znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyl a

Ai znamená zbytek reaktivního esteru, jako atom jodu nebo alkyloxysulfonyloxyskupinu nebo působením triethyloxoniumtetrafluoroboritanu nebo methylfluorsulfonátu na sloučeninu vzorce IV.

Reakce se obvykle provádí v nepřítomnosti nebo za přítomnosti organického rozpouštědla, například dichlormethanu, chloroformu nebo dichlorethanu při teplotě 20 °C.

l,6,ll,lla-Tetrahydro-[ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b]-4-isochinolinthion vzorce IV je možno získat působením 3-(2-hydroxyethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu postupně se sirouhlíkem za přítomnosti triethylamlnu a pak s methansulfonylchloridem nebo tosylchloridem s následnou cyklizací takto vzniklého meziproduktu.

Reakce se sirouhlíkem se obvykle provádí za přítomnosti zásady, například terciárního aminu jako triethylaminu.

Reakce se sirouhlíkem a pak s methanSulfonylchloridem nebo tosylchloridem se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, například pyridinu při teplotě —10 až 20 °C.

Gyklizace se obvykle provádí zahříváním v organickém rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo ve směsi organických rozpouštědel, například ve směsi dimethylformamidu a pyridinu při teplotě 50 až 100 °C. K uskutečnění cyklizace není třeba izolovat získaný meziprodukt.

3- (2-Hydr oxyethyl j -1,2,3,4-tetr ahydroisochinolin je možno získat z 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu způsobem podle publikace T. A. Grabb a další, J. C. S. Parkin II, 370 (1977).

3-Hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin je možno získat z fenylalaninu způsobem podle publikace S. Yamada a T. Kunleda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1987).

V případě, že se užije L-fenylalanin, získá se sloučenina obecného vzorce I ve formě S.

V případě, že se užije D-fenylalanin, získá se sloučenina obecného vzorce I ve formě R.

V případě, že se užije D,L-fenylalanin, získá se sloučenina obecného vzorce 1 ve formě R,S.

Nové produkty, získané způsobem podle vynálezu je popřípadě možno převést na adiční soli s kyselinami. Tyto adičnl soli s kyselinami je možno získat reakcí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami v příslušném rozpouštědle. Z organických rozpouštědel je možno užít alkoholy, ketony, ethery nebo chlorovaná rozpouštědla. Vzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a pak se izoluje obvykle filtrací nebo dekantací.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich soli je popřípadě možno Čistit fyzikálními postupy, jako krystalizací nebo chromatografií.

Nové sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu mají zajímavé farmakologické vlastnosti, a to vlastnosti analgetické, protizánětlivé a antipyretické.

Analgetickou účinnost je možno prokázat u myší v dávce 0,25 až 100 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci Siegmund a další, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).

Protizánětlivý účinek je možno prokázat u krys v dávce 0,25 až 100 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci K. F. Benitz a L. M. Halí, Arch. Int. Pharmacodyn. 144, 185 (1963).

Antipyretický účinek je možno prokázat u krys v dávkách 0,25 až 50 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci J. J. Loux a další, Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).

Mimoto mají sloučeniny podle vynálezu velmi nízkou toxicitu. Jejich akutní toxicita pro myš je 500 až 5000 mg/kg při perorálním podání.

Zvláště významné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená 5-isochinolyl nebo 3-alkyl-5-isochinolyl s alkylovou částí 1 až 8 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a z těchto sloučenin jsou nejúčinnější ty látky, v nichž A znamená 5-isochinolyl nebo 3-methyl-5-isochinolyl, a to zejména

4- (5-isochinolylimino j -1,6,11,11a-tetrahydr o [ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin-(R,Sj

4- [ (3-methyl-5-isochinolyl jimino ]-1,6,11,lla-tetrahydro[ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin- (R,S j Pro lékařské použití jsou vhodné ty slou3 β

203935$ ceniny, které ve volné formě nebo ve formě z farmaceutického hlediska přijatelných solí jsou netoxické v užívaných dávkách.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Přiklad 1

K roztoku 0,42 g 5-aminoisochinoIinu ve 20 ml pyridinu se přidá 0,67 g 4-methylthio-1,6,11,lla-tetrahydro-[l,3-thiazino] [3,4-b]isochinoliniumjodidu-(R,S), načež se směs zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 48 hodin. Směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku 3,33 kPa při teplotě 50 °C. Odparek se rozpustí ve směsi 50 ml methylenchloridu a 20 ml hydroxidu sodného o koncentraci 2 N. Organická fáze se slije, ptornyje se dvakrát 30 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a pak se odpaří dosucha za sníženého tlaku 5,3 kPa při teplotě 30 °C. Odparek se podrobí chromatografii na 6 g silikagelu ve sloupci o průměru 0,7 cm, sloupec se vymývá methylenchloridem a odebírají se frakce po 30 ml. Frakce 3 až 5 se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 5,3 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 0,14 g 4-(5-isochinolylimino j-1,e.ll.lla-tetrahydro-fl,3-thiazino] [3,4-b ] isochinolin-(R,S) ve formě bílých krystalků o teplotě tání 150 °C.

4-methylthio-l,6,ll,lla-tetrahydro-[l,3-thiazino] [ 3,4-b ] isochinoliniumjodid- (RS j je možno získat následujícím způsobem:

0,67 g l,6,ll,lla-tetrahydro-[l,3-thiazinoj[ 3,4-b ]isochinolin-4-thionu-(RSj se rozpustí ve 20 ml methyljodidu. Po 15 hodinách stání při teplotě 20 °C se směs zahustí při tlaku 2,67 kPa a při teplotě 20 °C.

Tímto způsobem se získá 1,05 g 4-methylthio-l,6,ll,lla-tetrahydro-[l,3-thiazino][ 3,4-b] isochinoliniumjodidu-(RS).

l,6,ll,lla-Tetrahydro-[l,3-thiazinoj[ 3,4-b ]isochinolin-4-thion-(RS) je možno získat následujícím způsobem:

K roztoku 5,3 ml triethylaminu a 3 ml sirouhlíku v 10 ml pyridinu se po kapkách přidá za stálého míchání při teplotě —10 °C roztok 3,1 g 3-(2-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinoIin-(RS) v 15 ml pyridinu. Směs se udržuje na této teplotě 17 hodin, načež se po kapkách přidá roztok 1,35 ml methansulfonylehloridu v 10 ml pyridinu a reakční směs se nechá stát 2 hodiny, čímž zteplá na 20 ^CC. Pak se k reakční směsi přidá 100 ml dimethylformámidu a směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 80 °C.

Získaný odparek se podrobí chromatografii na 60 g silikagelu ve sloupci o průměru 2 cm. Sloupec se vymývá methylenchloridem, přičemž se odebírají frakce po 200 ml. Frakce 2 až 5 se slijí a odpaří se dosucha za sníženého tlaku 5,3 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 0,68 g 1,6,11,11a-tetr ahydr o- [ 1,3-thlazino ] [ 3,4-b ] isochinolin-4-thionu-(RS) ve formě bílých krystalků o teplotě tání 162 °C.

Obdobným způsobem je možno získat sloučeniny, uvedené v následujících příkladech.

Příklad 2

4- (3-Pyridylimino) -l,6,ll,lla-tetr ahydro-[l,3-thiazino] [3,4-b]isochinolin-(RS), jehož neutrální fumarát taje při teplotě 150° Celsia.

P ř í k 1 a d 3

4-[ (3-Methyl-5-isochinolyl)imino]-l,6,ll,lla-tetrahydro- [ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin-(RSJ, bílé krystaly tají při teplotě 158° Celsia.

P ř í k 1 a d 4

4- (3-Propyl-5-isochinolyl) -1,6,11,11a-tetrahydro- [ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin-(RS), jehož neutrální fumarát taje při teplotě 145 °C.

Příklad 5

4- [ (3-Oktyl-5-isoehinolyl j imino ] -1,6,11,11a- [ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin- (RS), jehož kyselý fumarát taje při teplotě 144 °C.

283883

Farmakotagické účinnost sloučenin podle vynálezu

Příklad

Akutní toxicita DLso mg/kg per os

Protizánětlivý účinek Analgetický účinek Antipyretický účinek karageninový absces Reakce na fenylben- Reakce na plvovar(Benitz a Halí) (krysa)

DA50 mg/kg per os zochinon (Siegmund) (myš) DA50 mg/kg per os ské kvasnice (IJ Loux) (krysa) DE50 mg/kg per os netoxický do 900 70 přibližně 300 3,2

1200 1,5

300 až 900 8 netoxický do 900 10 až 100

2

16 přibližně 2 1 9

Claims (2)

1. Způsob výroby nových [1,3-thiazino][3,4-bJisochinolinových derivátů obecného vzorce I

N-A (I) kde

A znamená 3-pyridyl, 5-isochinolyl nebo 3-alkyl-5-isochinolyl, přičemž alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci amin obecného vzorce II

A—NHz (Π), kde

A má shora uvedený význam, se solí obecného vzorce III

VYNÁLEZU kde

A znamená 3-alkyl-5-isochinolylový zbytek s alkylovou částí s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, ve formě R nebo S nebo ve formě Jejich směsi, ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se uvede v reakci amin obecného vzorce II

A-NHz (H), kde

A má shora uvedený význam, se solí 0becného vzorce III kde

Ri znamená atom chloru, alkylthioskupinu s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylthioskupinu a

Ai~ znamená anion, načež se popřípadě převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.

3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových isochinolinových derivátů obecného vzorce I kde

Ri znamená atom chloru, alkylthioskupinu s alkylovou části o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylthioskupinu a

Ai znamená anion, načež se popřípadě převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových isochinolinových derivátů obecného vzorce I

N-A (I)

N-A (I) kde

A znamená 3-pyridylový nebo 3-isochinolylový zbytek, ve formě R nebo S nebo ve formě jejich směsi, ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se uvede v reakci amin obecného vzorce II

A—NHz (II), kde

20393S

A má shora uvedený význam, se solí obecného vzorce III kde

Rl znamená atom chloru, alkylthioskupinu s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylthioskupinu a

Ai^_ znamená ani on, načež se popřípadě převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.