AT365602B - Verfahren zur herstellung neuer derivate von - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> EMI1.1 EMI1.2 im Zustand der Base oder der Additionssalze mit Säuren. In der allgemeinen Formel (I) bedeutet das Symbol A einen Pyrid-3-yl-, Isochinolyl-5-oder 3-Alkyl-isochinolyl-5-Rest, dessen Alkylteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält. Die Erfindung betrifft die Herstellung der (R)-und (S)-Formen der Produkte der allgemeinen Formel (I) sowie ihre Mischungen. Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (I) können erfindungsgemäss durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel A-NH,. (II) worin A wie oben angegeben definiert ist, auf ein Salz der allgemeinen Formel EMI1.3 erhalten werden, worin R, ein Chloratom oder einen Alkylthiorest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlen- EMI1.4 nischen Lösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels wie Tri- äthylamin bei einer Temperatur von etwa 20 C durchgeführt. Wenn R, einen Alkylthiorest (vorzugsweise den Methylthiorest) oder den Benzylthiorest und Ale ein Jodid-, Sulfat-, Tetrafluorborat- oder Fluorsulfonat-ion bedeutet, so wird die Reaktion in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin bei einer Temperatur zwischen 30 und EMI1.5 der Formel EMI1.6 erhalten werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch organischer Lösungsmittel, wie einer Mischung von Toluol und Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0 und 700C bewirkt. <Desc/Clms Page number 2> EMI2.1 eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel Razz (V) worin R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest und A, den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Jodatom oder einen Alkoxysulfonyloxyrest bedeuten oder durch Einwirkung von Triäthyloxoniumtetrafluor-borat oder Methylfluorsulfonat auf das Produkt der Formel (IV) erhalten werden. Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Dichlormethan, Chloroform, oder Dichloräthan bei einer Temperatur von etwa 200C durchgeführt. EMI2.2 von Triäthylamin und dann mit Methansulfonylchlorid oder Tosylchlorid sowie anschliessende Cyclisierung des erhaltenen Zwischenprodukts hergestellt werden. Die Reaktion des Schwefelkohlenstoffs wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triäthylamin bewirkt. Die darauffolgende Reaktion des Schwefelkohlenstoffs und dann des Methansulfonylchlorids oder Tosylchlorids wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin bei einer Temperatur zwischen-10 und +20 C durchgeführt. Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder in einem Gemisch organischer Lösungsmittel (Dimethylformamid-Pyridin) bei einer Temperatur zwischen 50 und IOOOC. Es ist nicht notwendig, das Zwischenprodukt zur Durchführung der Cyclisierung zu isolieren. EMI2.3 S. Yamada und T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull. 15,490 (1967) beschriebenen Methode hergestellt werden. Wenn man das L-Phenylalanin verwendet, so wird das Produkt der allgemeinen Formel (I) in der (S)-Form erhalten. Wenn man das D-Phenylalanin verwendet, wird das Produkt der allgemeinen Formel (I) in der (R)-Form erhalten. Wenn man D, L-Phenylalanin verwendet, wird das Produkt der allgemeinen Formel (I) in der (R, S)-Form erhalten. Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Produkte können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren überführt werden. Die Additionssalze können durch Reaktion der Produkte mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden ; als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ketone, Äther oder chlorierte Lösungsmittel ; das gebildete Salz fällt nach eventueller Einengung aus seiner Lösung aus und es wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Produkte der allgemeinen Formel (I) und/oder ihre Salze können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden. Die neuen erfindungsgemäss erhaltenen Produkte besitzen bedeutsame pharmakologische Eigenschaften als analgetische, anti-inflammatorische und anti-thermische Mittel. Die analgetische Wirksamkeit bei der Maus wird in Dosen zwischen 0, 25 und 100 mg/kg oral nach der Technik von Siegmund und Mitarb., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) festgestellt. Die anti-inflammatorische Wirksamkeit wird bei der Ratte in Dosen zwischen 0, 25 und 100 mg/kg oral nach der Technik von K. F. Benitz und L. M. Hall, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963) festgestellt. <Desc/Clms Page number 3> Die anti-pyretische Wirksamkeit wird bei der Ratte in Dosen zwischen 0, 25 und 50 mg/kg oral nach der Technik von J. J. Loux und Mitarb., Toxicol. Appl. Pharmacol. 22, 674 (1972) festgestellt. Im übrigen erweisen sich die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Produkte als sehr wenig toxisch. Ihre akute Toxizität bei der Maus liegt zwischen 500 und 5000 mg/kg oral. Von besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin das Symbol A einen Isochinolyl-5- oder 3-Alkylisochinolyl-5-Rest, dessen Alkylteil 1 bis 8 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthält, bedeutet und unter diesen Produkten sind insbesondere diejenigen Produkte, bei denen A einen Isochinolyl-5-oder 3-Methylisochinolyl-5-Rest bedeutet, besonders wirksam und insbesondere : das 4- (Isochinolyl-5-imino)-1, 6, 11, lla-tetrahydro [ 1, 3-thiazino] [3, 4-b] isochinolin- (R, S), das 4- [ (3-Methyl-isochinolyl-5)-imino]-1, 6, ll, lla-tetrahydro [ 1, 3-thiazino] [3, 4-b] isochino- lin- (R, S). Zur medizinischen Anwendung werden die neuen Produkte entweder in Form der Base oder als pharmazeutisch annehmbare, d. h. bei den angewendeten Dosen, nicht toxische Salze verwendet. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken. Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 0, 42 g 5-Amino-isochinolin in 20 cm3 Pyridin gibt man 0, 67 g 4-Methylthio-1, 6, 11, lla-tetrahydro [l, 3-thiazino] [3, 4-b] isochinolinium- (RS)-jodid und erhitzt dann während 48 h auf 40 C. Man dampft unter vermindertem Druck (3, 33 kPa) bei 50 C zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 50 cm'Methylenchlorid und 20 cm3 2N Natronlauge gelöst. Die organische Phase wird abdekantiert, zweimal mit 30 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (5, 3 kPa) bei 30 C zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an 6 g Siliziumdioxydgel, die in einer Säule von 0, 7 cm Durchmesser enthalten sind, chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert und Eluatfraktionen von 30 cm3 gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 5 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (5, 3 kPa) bei 30 C zur Trockne eingedampft. Man erhält so 0, 14 g 4- (Isochi- EMI3.1 len vom Fp. = 150 C. Das 4-Methylthio-l, 6, ll, lla-Tetrahydro [l, 3-thiazino] [3, 4-b] isochinolinium- (RS)-jodid kann auf folgende Weise hergestellt werden : Man löst 0, 67 g l, 6, l1, l1a-Tetrahydro [l, 3-thiazino][3, 4-b] iso- chinolin-4-thion- (RS) in 20 cm3 Methyljodid. Nach 15 h bei einer Temperatur von etwa 200C engt man unter vermindertem Druck (2, 67 kPa) bei 20 C ein. Man erhält so 1, 05 g 4-Methylthio-1, 6, 11, lla-tetrahydro [l, 3-thiazino][3, 4-b] isochinolinium- EMI3.2 10 cm3 Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa -100C eine Lösung von 3, 1 lg 3-(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-(RS) in 15 cm3 Pyridin ; man hält das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur während 17 h ; dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 1, 35 cm"Methansulfonylchlorid in 10 cm3 Pyridin zu und lässt das Reaktionsgemisch während 2 h sich entwickeln bis auf eine Temperatur von etwa 20 C. Dann gibt man zu dem Reaktionsgemisch 100 cm3 Dimethylformamid und dampft bei 800C unter vermindertem Druck (2, 67 kPa) zur Trockne ein. Der Rückstand wird an 60 g Siliziumdioxydgel, die in einer Säule von 2 cm Durchmesser enthalten sind, chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert und Fraktionen von 200 cm3 gesammelt werden. Die Fraktionen 2 bis 5 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (5, 3 kPa) bei 30 C zur Trockne eingedampft. Man erhält so 0, 68 g l, 6, l1, l1a-Tetrahydro [I, 3-thiazino]- [3, 4-b] isochinolin-4-thion- (RS) in Form weisser Kristalle vom Fp. = 162 C. Beispiel 2 : Man setzt einer Lösung von 0, 16 g 5-Amino-3-methyl-isochinolin in 5 cm3 Pyridin 0, 18 g 4-Benzylthio-1,6,11,11a-tetrahydro[1,3-thiazino][3,4-b]isochinolin-(RS)-jodid zu. Die erhaltene Suspension geht nach und nach in Lösung. Nach 48 h bei einer Temperatur nahe 200C engt man unter vermindertem Druck (3, 33 kPa) bei 50 C zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Ge- EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> filtriert und dann unter vermindertem Druck (3, 33 kPa) bei 40 C zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 5 cm3 Isopropyloxyd und 2 cm3 Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so 0, 05 g 4- [ (3-Methyl-isochinolyl-5) -imino] 1, 6, l1, l1a-tetrahydro [1, 3-thiazino][3, 4-b] isochino- lin- (RS) vom Fp. = 158 C. Das 4-Benzylthio-1, 6, ll, lla-tetrahydro [l, 3-thiazino] [3, 4-b] isochinolin- (RS)-jodid kann auf folgende Weise hergestellt werden : Man löst 0, 12 g 1,6,11,11a-Tetrahydro[1,3-thiazino][3,4-b] iso- chinolin-4-thion- (RS) in 10 cm'Methylenchlorid und fügt 0, 22 g Benzyliodid dazu. Nach 48 h bei einer Temperatur von etwa 20 C engt man unter vermindertem Druck (3, 33 kPa) bei 40 C ein. Der Rückstand wird in 10 cm"Petroläther aufgenommen. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0, 15 g 4-Benzylthio-1, 6, ll, lla-tetrahydro [ 1, 3-thiazino] [3, 4-b] isochinolin- (RS)-jodid. Wenn man in gleicher Weise arbeitet, ausgehend von entsprechenden Ausgangssubstanzen, erhält man : Beispiel 3 : 4- (Pyrid-3-yl-imino)-l, 6, ll, lla-tetrahydro- [1, 3-thiazino] [3, 4-b] isochinolin- (RS), dessen neutrales Fumarat Fp. = 150 C aufweist. EMI4.1 : 4-[ (3-Propyl-isochinolyl-5) -imino] -1, 6, 11, 11a-tetrahydro [1, 3-thiazino][3, 4-b]isochino-lin- (RS), dessen neutrales Fumarat Fp. = 145 C aufweist. Beispiel 5 : 4- [ (3-0ctyl-isochinolyl-5)-imino-1, 6, ll, lla-tetrahydro- [ 1, 3-thiazino] [3, 4-b] isochinolin- (RS), dessen saures Fumarat Fp. = 1440C aufweist. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von 4-Imino-1, 6, 11, 11a-tetrahydro [1, 3-thiazi- nol 3, 4-b ]isochinolin der allgemeinen Formel EMI4.2 worin A einen Pyrid-3-yl-, Isochinolyl-5-oder 3-Alkyl-isochinolyl-5-Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette im Alkylteil bedeutet, in ihren (R)-und (S)-Formen sowie von deren Gemischen als Base oder als Additionssalz mit einer Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel A - NH2, (lI) worin A wie oben angegeben definiert ist, mit einem Salz der allgemeinen Formel EMI4.3 worin R 1 ein Chloratom oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder den Benzylthiorest bedeutet und Allein Anion bedeutet, umsetzt und dass man das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Derivate von 4-Imino-1, 6, ll, lla-tetra- hydro [1, 3-thiazino][ 3, 4-b ] isochinolin der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin A einen 3-Alkyl-isochinolyl-5-Rest bedeutet, dessen Alkylteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält, unter seinen (R)-und (S)-Formen, sowie deren Gemischen im Zustand der Base oder als Additionssalz mit einer Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel A-NH,, (II) worin A wie oben angegeben definiert ist,mit einem Salz der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R 1 ein Chloratom oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil oder den Benzylthiorest und AG ein Anion bedeutet, umsetzt und dass man das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Derivate von 4-Imino-1, 6, ll, lla-tetra- hydro [l, 3-thiazin [3, 4-b] isochinolin der allgemeinen Formel EMI5.3 worin A einen Pyrid-3-yl-oder Isochinolyl-5-Rest bedeutet, unter seinen (R)-und (S)-Formen, sowie deren Gemischen im Zustand der Base oder als Additionssalz mit einer Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel A-NH, (II) worin A wie oben angegeben definiert ist, mit einem Salz der allgemeinen Formel EMI5.4 worin R1 ein Chloratom oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder EMI5.5
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AT32881A AT365602B (de) | 1977-11-10 | 1981-01-26 | Verfahren zur herstellung neuer derivate von |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7733890A FR2408615A1 (fr) | 1977-11-10 | 1977-11-10 | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
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| AT32881A AT365602B (de) | 1977-11-10 | 1981-01-26 | Verfahren zur herstellung neuer derivate von |
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| ATA32881A ATA32881A (de) | 1981-06-15 |
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Family
ID=27421184
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Country Status (1)
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|---|---|
| AT (1) | AT365602B (de) |
-
1981
- 1981-01-26 AT AT32881A patent/AT365602B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA32881A (de) | 1981-06-15 |
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