DE2848926B2 - Derivate des 1,6,11,1 la-Tetrahydro- [13-thiazino] [3,4-b] isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen - Google Patents
Derivate des 1,6,11,1 la-Tetrahydro- [13-thiazino] [3,4-b] isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden ZusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE2848926B2 DE2848926B2 DE2848926A DE2848926A DE2848926B2 DE 2848926 B2 DE2848926 B2 DE 2848926B2 DE 2848926 A DE2848926 A DE 2848926A DE 2848926 A DE2848926 A DE 2848926A DE 2848926 B2 DE2848926 B2 DE 2848926B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- isoquinoline
- ecm
- tetrahydro
- thiazino
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(H)
CS-NH-A
worin A wie in Anspruch 1 definiert ist bzw. der (R)-
und (S)-Formen hiervon in saurem Milieu cydisiert,
die erhaltenen Produkte isoliert und gegebenenfalls in Additionssalze mit einer Säure überführt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung durch Einwirkung von Methansulfonylchlorid oder Tosylchlorid und anschließendes Erhitzen des gebildeten
Zwischenprodukts bewirkt
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel (Vl)
A-NHj
(VI)
6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin der allgemeinen Formel
(VI) mit einem Salz der allgemeinen Formel (VII), worin Ri einen Alkylthiorest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder den Benzylthiorest und A?
ein Jodid-, Sulfat-, Tetrafluoroborat- oder Fluorsulfonat-ion bedeutet, umsetzt und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz
mit einer Säure überführt
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und/oder ihre Salze zusammen mit einem
oder mehreren verträglichen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Hilfsmitteln.
15
Die Erfindung betrifft Derivate des 1,6,11,1 la-Tetrahydro-[l,3-thiazino][3,4-b]i$ochinolins der allgemeinen
Forme! (I)
N S
Ν—Α
als Basen oder Additionssalze mit Säuren, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet das Symbol A einen 3-Pyridyl-, 5-Isochinolyl· oder 3-AlkyI-5-äochinolyl-Rest, dessen Alkylteil 1 bis 10 Kohlenstoff -atome in gerader oder verzweigter Kette enthält
Die Erfindung betrifft die (R)- und (S)-Formen der
Produkte der allgemeinen Formel (I) sowie ihre Mischungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Cyclisierung eines 1^3,4-Tetrahydroisochinolins der
allgemeinen Formel (II).
worin A wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem
Salz der allgemeinen Formel (VII)
(VII)
OH
NCS—NH-A
55
worin Rt ein Chloratom oder einen Alkylthiorest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylthiorest bedeutet und A? ein Anion darstellt, bzw. der (R)-
und (S)-Formen hiervon umsetzt und daß man die
erhaltenen Produkte ggf. in Additionwalze mit einer SSurs überführt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin der allgemeinen Formel
(Vl) mit einem Salz der allgemeinen Formel (VII), worin Ri ein Chloratom und Ai ein Chloridion
bedeutet, umsetzt und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer
Saure überführt.
worin A wie oben beschrieben definiert ist, bzw. deren
(R)- und (S)-Formen erhalten werden.
Die Cyclisierung kann entweder direkt durch Erhitzen in saurem Milieu erfolgen und man arbeitet
vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 90 und 100" C
in einer Mineralsäure in wäßriger Lösung, beispielsweise in Salzsäure, oder durch Einwirkung von Methansulfonylchlorid oder Tosylchlorid in einem organischen
Lösungsmittel, wie Pyridin bei einer Temperatur von
etwa 20" C und anschließendes Erhitzen des gebildeten Zwischenproduktes auf eine Temperatur zwischen 60
und 120"C in Dimethylformamid.
Formel (II) kann durch Einwirkung eines Isothiocyanate
der allgemeinen Formel (III)
S-C = N-A (III)
worin A wie oben angegeben definiert ist, auf 3-(2-Hydroxyäthy!)-1,2,3.4-tetrahydroisochinolin erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie in einem Alkohol, beispielsweise Äthanol, bewirkt, wobei bei einer Temperatur
zwischen 20 und 60" C gearbeitet wird.
Das 3-Isothiocyanato-pyridin kann nach der von J. C
Jochims, Chem. Ber. 101, 1746 (1968) beschriebenen Methode erhalten werden.
Das S-Isothiocyanato-isochinolin kann aus dem
5-Amino-isochinolin nach der in FR-PS 23 20 098 beschriebenen Methode erhalten werden.
Das Isothiocyanat der allgemeinen Formel (III), worin A einen S-Alkyl-S-isochinolyl-Rest darstellt, dessen
Alkylteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome in geräder oder verzweigter Kette enthält, kann durch Reaktion von
Schwefelkohlenstoff mit einem 5-AminoisochinoIin der allgemeinen Formel (IV)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch durch Einwirkung eines
Amins der allgemeinen Formel (VI)
A-NH2 (VI)
worin A wie oben angegeben definiert ist, auf ein Salz
der allgemeinen Formel (VII)
Α,Θ
(VII)
NH1
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, und anschließende Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid erhalten werden.
Die Kondensation erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer Base wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triäthylamin. Man arbeitet vorteilhaft in einem
organischen Lösungsmittel, wie Pyridin bei einer Temperatur zwischen — 100C und 25° C
Das 5-Amino-isochinolin der allgemeinen Formel
(IV), worin R einen Alkyirest emf 1 bis 13 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann ausgehend vo einem 3-Alkylisochinolin der allgemeinen Formel (V)
worin Rj ein Chloratom oder einen Alkylthiorest,
dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder den Benzylthiorest und A® ein Anion bedeutet, bzw.
deren (R)- und (S)-Formen, erhalten werden.
Wenn Ri ein Chloratom und Af ein Chloridion
20 bedeutet, so wird die Reaktion in einem organischen
(IV) Lösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart eines
alkalischen Kondensationsmittels wie Triäthylamin bei
einer Temperatur von etwa 20° C durchgeführt
Wenn Rj einen Alkylthiorest (vorzugsweise den
Methylthiorest) oder den Benzylthiorest und Af ein
Jodid-, Sulfat-, Tetrafluoroborat- oder Fluorsuifonat-ion
bedeutet, so wird die,Reaktion in einem basischen
organischen Lösungsmittel, wie Pyridin bei einer Temperatur zwischen 30 und 500C durchgeführt
Das Salz der allgemeinen Formel (VII), worin Ri ein
Chloratom und Af em Chloridion bedeutet, kann durch Einwirkung eines Odorierungsmittels, wie Phosgen,
Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid auf 1,6,11,1 la-Tetrahydro[13-thiazino][3,4-b>
isochinolin-4-thion der Formel (VIII)
(V)
worin R wie oben angegeben definiert ist, durch Anwendung der Methode von N. P. Buu-Hoi und Mitarb.,
J. Chem. Soc 3924 (1964) erhalten werden.
Das Isochinolin der aligemeinen Formel (V) kann nach der von J. Murakoshi und Mitarb., Yakugaku
Zasshi, 79,1578 (1959) oder nach der von F. Damerow,
Ber. 27, 2232 (1894) beschriebenen Methode erhalten werden.
Das3-(2-Hydroxy-äthyl)-li3,4-tetrahydroisochinolin
kann aus dem 3-Hydroxy-methyl-1^3,4-tetrahydroisochinolitl nach der von T. A. Crabb und Mitarb, J. C S.
Perkin II, 370 (1977) beschriebenen Methode hergestellt
werden.
kann aus Phenylalanin nach der von S. Yamada und
T. Kunieda, Chem. Pharm. BuIL 15,490 (1967) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Wenn man das L-Phenylalanin verwendet, so wird das
Produkt der allgemeinen Formel (f) in der (S)-Form
erhalten.
Wenn man das D-Phenylalanin verwendet, wird das
Produkt der allgemeinen Formel (I) in der (R)-Form erhalten.
Wenn man DL-Phenylalanin verwendet, wird das
Produkt der allgemeinen Formel (1) in der (RS)-Form erhalten.
(VIII)
bzw. deren (R)- und (S)-Formen erhalten werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch organischer Lösungsmittel, wie einer Mischung von Toluol und
Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0 und
so 70eC bewirkt
Das Salz der allgemeinen Formel (VIII worin Ri einen Alkylthio- oder Benzylthiorest und Af ein Jodid-,
Sulfat-, Tetrafluoroborat- oder Fluorsulfonat-ion bedeutet, kann durch Einwirkung eines reaktionsfähigen
R'i-Ai (IX)
worin K't einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder den Benzylrest und Ai den Rest eines reaktions
fähigen Esters, wie ein Jodatom oder einen Alkoxy-
sulfonyloxyrest bedeuten oder durch Einwirkung von
Triäthyloxoniumtetrafluoroborat oder Methylfluorosulfonat auf das Produkt der Formel (VIII) erhalten
werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie
Dichlormethan, Chloroform oder Dichloräthan bei
einer Temperatur von etwa 20°C durchgeführt.
Die jeweiligen l,6,U,I1a-Tetrahydro[1^-thiazino]-[3,4-b]isoehinolin-4-tnione
kfinnen durch Reaktion der entsprechenden 3-(2-Hydroxyäthyl)-1 £3,4-tetrahydroisochinoline
mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Triäthylamin und dann mit Methansulfonylchlorid oder
Tosylchlorid sowie anschließende Cyclisierung des erhaltenen Zwischenprodukts hergestellt werden.
Die Reaktion des Schwefelkohlenstoffs wird im allgemeinen
in Gegenwart einer Base wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triätbylamin, bewirkt
Die darauffolgende Reaktion des Schwefelkohlenstoffs und dann des Methansulfonylchlorids oder Tosylchlorids
wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen
-10° und +200C durchgeführt.
Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid
oder in einem Gemisch organischer Lösungsmittel (Dimethylformamid-Pyridin) bei einer Temperatur
zwischen 50 und 1000C Es ist nicht notwendig, das Zwischenprodukt zur Durchführung der Cyclisierung
zu isolieren.
Die erfindungsgemäßen Produkte können gegebenenfalls
in Additionssalze mit Säuren überführt werden. Die Additionssalze können durch Reaktion der Produkte
mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden; als organische Lösungsmittel verwendet man
beispielsweise Alkohole, Ketone, Äther oder chlorierte Lösungsmittel; das gebildete Salz fällt nach eventueller
Einengung aus seiner Lösung aus und es wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt
Die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel (I) und/oder ihre Salze können gegebenenfalls
durch physikalische Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen bedeutsame pharmakologische Eigenschaften als analgetische,
anti-inflammatorische und anti-thermische Mittel.
Die analgetische Wirksamkeit bei der Maus wird in Dosen zwischen 0,25 und 100 mg/kg oral nach der
Technik von Siegmund und Mitarb, Proc- Soc, Exp, Biol.
Med. 95, 729 (1957) festgestellt
Die anti-inflammatorische Wirksamkeit wird bei der Ratte in Dosen zwischen 0,25 und 100 mg/kg oral nach
der Technik von K. F. Benitz und L. M. Hall, Arch. Int
Pharmacodyn, 144, 185 (1963) festgestellt
Die anti-pyretische Wirksamkeit wird bei der Ratte in Dosen zwischen 0,25 und 50 mg/kg oral nach der
Technik von J. J. Loux und Mitarb, Toxicol. Appl. Pharmacol. 22, 674 (1972) festgestellt
Im übrigen erweisen sich die erfindungsgemäBen Produkte als sehr wenig toxisch. Ihre akute Toxizität bei
der Maus liegt zwischen 500 und 5000 mg/kg oral.
Von besonderem Interesse sind die Produkte der
allgemeinen Formel (I), worin das Symbol A einen 5-Isochlnolyl- oder 3-Alkyl-5-^i'Chino]yl-Rest, dessen
Alkyiteii i bis 8 Kohlenstoffatom^ in gerader Kette
enthält, bedeutet und unter diesen Produkten sind insbesondere diejenigen Produkte, bei denen A einen
5-IsochinolyI- oder 3-Methyl-5-isochinolyl-Rest bedeutet
besonders wirksam und insbesondere
das (RS)-4-(5-IsochinolyI-imJno)-1,6,11,1 la-tetrahydro-[13-thiazino][3,4-b]isochinolin und das
(RSH-C(3-MethyI-5-isochinolyl)-imino]-l ,6,11,11 a-tetrahydro-[l ,3-thiazino] [3,4-bJisochino wn.
das (RS)-4-(5-IsochinolyI-imJno)-1,6,11,1 la-tetrahydro-[13-thiazino][3,4-b]isochinolin und das
(RSH-C(3-MethyI-5-isochinolyl)-imino]-l ,6,11,11 a-tetrahydro-[l ,3-thiazino] [3,4-bJisochino wn.
Zur medizinischen Anwendung werden die neuen Produkte entweder in Form der Base oder als pharmazeutisch
annehmbare, d.h. bei den angewendeten Dosen, nicht toxische Salze verwendet
| Versuchsbericht | Akute Toxizität | Anti-inflamms | Analgetische | Antipyretische |
| Nr. des | (Maus) | torische | Wirksamkeit | Wirksamkeit |
| Beispiels | Wirksamkeit | |||
| Abszeß mit | Schmerz mit | Hyperthermie | ||
| Caragenin | Phenylbenzo- | mit Bierhefe | ||
|
(Ratte)
Technik nach |
chinon (Maus)
Methode nach |
(Ratte)
Technik nach |
||
| Benitz und Hall | Siegmund | J. J. Loux | ||
| DLjo mg/kg p. 0. | DA50 mg/kg p. 0. | DA» mg/kg p. 0. | DE» mg/kg p. 0. | |
| atoxisch 900 | 70 | 50 bis 100 | 9 | |
| 1 | etwa 300 | 3,2 | 5 | etwa 2 |
| 2 und 3 | 1200 | 2 | 1 | |
| 4 | 300 bis 900 | 8 | 6 | 9 |
| 5 | atoxisch 900 | 10 | 16 | mehr als 50 |
| 6 | 12 700 | inaktiv 400 | 40 | 20 |
| Vergleichs | ||||
| verbindung | ||||
| Beispiel 6 | ||||
| DE-OS | ||||
| 2635516*) | ||||
Die angewandten Tests sind auf Spalte 6, Absatz 2 bis 4 der Beschreibung näher erläutert.
(S)-Forin
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemäßen (RS)-Verbindungen.
Man erhitzt 4,7 g 3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-pyridyl)-l^/i-tetrahydro-isochinolin^-carbothioamid
in
50ccm 6NSalzsäure während 30 Minuten auf 100°C.
Nach dem Abkühlen wird die Lösung durch Zugabe von 33ecm ION Natronlauge alkalisch gemacht; dann extrahiert
man dreimal mit 50 ecm Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 50 ecm
Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren verdampft man das
Filtrat bei 40°C unter einem Druck von 53 mbar (40 mm Hg) zur Trockne. Der ölige Rückstand wird an
40 g Siliciumdioxidgel, welche in einer Säule von 2 cm Durchmesser enthalten sind, Chromatographien, wobei
nacheinander mi; !000 ecm Mclvlcnchiorid ·"··*
2500 ecm eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol (98-2) eluiert wird und Eluatfraktionen von
100 ecm gesammelt werden. Die Fraktionen 10 bis 35 werden vereinigt und unter einem Druck von 0,67 mbar
(0,5 mm Hg) bei 80° C zur Trockne eingedampft.
Man erhält so 3,8 g 4-(3-Pyridyl-imino)-l,6.11,1 la-tetrahydro[l,3-thiazino][3,4-b]isochinolin
in Form eines Öls. Man löst es in 18 ecm absolutem Äthanol, gibt 1,7 g
Fumarsäure zu und erhitzt bis zur Auflösung unter Rückfluß. Beim Abkühlen setzen sich weiße Kristalle ab,
welche durch Filtrieren isoliert und aus 40 ecm Äthanol umkristallisiert werden.
Man erhält so 2,7 g 4-(3-Pyridyl-imino)-l,6,ll,lla-tetrahydro[13-thiazino][3,4-b]isochinolin
in Form des neutralen Fumarats vom F= 150° C.
Das 3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-pyridyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbothiamid
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 3,3 g 3-(2-Hydroxy-äthyl)-1,23,4-tetrahydroisochinolin
in 40 ecm Äthanol gibt man 2,6 g 3-Isothiocyanato-pyridin. Nach 5 Stunden bildet
sich ein weißer Niederschlag; man setzt das Rühren während 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa
20° C fort Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und zweimal mit 5 ecm Äther
gewaschen.
Man erhält so 4,7 g 3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-pyridyl)-1
^3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbothiamid vom F=174°C.
Das 3-lsothiocyanato-pyridin kann nach der von J. C.
Jochims, Chem. Ben 101, 1746 (1968) beschriebenen
Methode hergestellt werden.
Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 93 g 3-{2-Hydroxy-äthyl)-N-
(5-isochinolyi)-lÄ3,4-tetrahydro-isochinoIin-2-carbothioamid in 100 ecm 6 N Salzsäure, so erhält man 63 g
4^5-Isochinolyl-imino)-1,6,11,11 a-tetrahydro£l 3-thiazjno][3,4-bjsochinolin vom F= 151"C.
Das 3-(2-Hydroxy-äthyI)-N-{5-isochinolyl)-lZ3,4-tetrahydro-isochinoIm-2-carbothJamid vom F-»185°C
kann aus 3-(2-Hydroxy-äiJiyI)-l,23,4-tetrahydro-isochinolin und S-Isothiocyanato-isochinolin unter den in
Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen erhalten werden.
Das 5-IsoiÜGcyanatG-isGchiriGiin kann aus 5-Änsnoisochinolin nach der in FR-PS 23 20 098 beschriebenen
Methode hergestellt werden.
Zu einer Lösung von 0,42 g 5-Amino-isochinolin in 20ecm Pyridin gibt man 0,67 g 4-Methylthio-1,6,l I.I Iatetrahydro[!3-thiazino][3,4-b]isochinolinium-jodid
und erhitzt dann während 48 Stunden auf 40°C. Man dampft unter einem Druck von 33 mbar (25 mm Hg) bei 50°C
zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 50 ecm Methylenchlorid und 20 ecm 2 N Natronlauge
gelöst. Die organische Phase wird abdekantiert, zweimal mit 30 ecm Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und dann unter einem Druck von 53 mbar (40 mm Hg) bei 30°C zur Trockne
eingeengt. Der Rückstand wird an 6 g Siliciumdioxidgel. die in einer Säule von 0,7 cm Durchmesser enthalten
sind, Chromatographien, wobei mit Methylenchlorid eluiert und Eluatfraktionen von 30 ecm gesammelt
werden. Die Fraktionen 3 bis 5 werden vereinigt und
.._. : γλ _u ..~- ei »u... ΐλη ~™, u„\ k»; ιλ«γ
zur Trockne eingedampft. Man erhält so 0,14 g
4-(Isochinolyl-5-imino)-l,6,l 1,1 la-tettahydro[l,3-thiazino][3,4-b]isochinolin
in Form von weißen Kristallen vom F= 150°C.
Das 4-Methylthio-l,6,U,lla-Tetrahydro[l,3-thiazino][3,4-b]isochinolinium-jodid
kann auf folgende Weise hergestellt werden: Man löst 0,67 g 1,6,11,11 a-Tetrahydro[13-thiazino][3,4-b]isochinolin-4-thion
in 20 ecm Methyljodir'. Nach 15 Stunden bei einer Temperatur
von etwa 20° C engt man unter Druck von 26 mbar (20 mm Hg) bei 20° C ein.
Man erhält so 1,05g 4-Methylthio-1,6,ll,lla-tetrahydro[l
3-thiazino] [3,4-b]isochinolinkjiTi-jodid.
Das 1,6,11,1 la-Tetrahydro[13-thiazino][3,4-b]isochinolin-4-thion
kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 5,3 ecm Triäthylamir. und
3 ecm Schwefelkohlenstoff in 10 ecm Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren und bei einer Temperatur
von etwa - 10°C eine Lösung von 3,1 g 3-(2-Hydroxyäthyl)-l,23,4-tetrahydro-isochinolin
in 15 ecm Pyridin; man hält das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur
während 17 Stunden; dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 135 ecm Methansulfonylchlorid in 10 ecm
Pyridin zu und läßt das Reaktionsgemisch während 2 Stunden sich entwickeln bis auf eine Temperatur von
etwa 20° C Dann gibt man zu dem Reaktionsgemisch 100 ecm Dimethylformamid und dampft bei 80° C unter
einem Druck von 26 mbar (20 mm Hg) zur Trockne ein.
Der Rückstand wird an 60 g Siliciumdioxidgel, die in
einer Säule von 2 cm Durchmesser enthalten sind, chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert und
Fraktionen von 200 ecm gesammelt werden. Die Fra!
tionen 2 bis 5 werden vereinigt und unter einem Druck von 53 mbar (40 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingedampft Man erhält so 0,68 g 1,6,11,1 la-Tetrahydro-[13-thiazino][3,4-bJsochmoIin-4-thion in Form weißer Kristalle vom F= 162° C
tionen 2 bis 5 werden vereinigt und unter einem Druck von 53 mbar (40 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingedampft Man erhält so 0,68 g 1,6,11,1 la-Tetrahydro-[13-thiazino][3,4-bJsochmoIin-4-thion in Form weißer Kristalle vom F= 162° C
5-isochmofyl)-l,23,4-teti^ydro-isochinolfo-2-carbo-
thioamid in 165 ecm 6 N Salzsäure während 30 Minuten
auf 10O0C Nach dem Abkühlen wird die erhaltene
alkalisch gemacht, dann extrahiert man mit dreimal 200 ecm Methylenchlorid Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 200 ecm Wasser gewaschen und
dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
unter einem Druck von 33 mbar (25 mm Hg) bei 400C
zur Trockne eingeengt. Der Rückstand kristallisiert
beim Abkühlen; er wird aus einem Gemisch von 250 ecm Isopropyläther und 130 ecm Acetonitril umkristallisiert.
Man erhäl. so 9,0 g 4-[(3-Methyl-5-isochinolyl)-imino]-1,6,11,11 a-tetrahydrof 1 J-thiazino] [3,4-b]isochino-Hn in Form weißer Kristalle vom F= 158°C.
Das 3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-methyl-5-isochinolyl)-1 J S^-tetrahydro-isochinolin^-carbothiamid kann auf
folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 7,8 g 3-(2-Hydioxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in 150 ecm Äthanol gibt man
8,8 g S-lsothiocyanato-S-piethyl-isochinolin. Es bildet
sich rasch ein weißer Niederschlag. Nach 17 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C dampft
man unter einem Druck von 40 mbar (30 mm Hg) bei 400C zur Trockne ein. Man erhält so 16,5 g 3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-methyl-5-isochinolyl)-1,23.4-tetrahydro-isochinolin-2 carbothioamid in Form hellgelber
Kristalle.
Das 3-(2-Hydroxy-äthyl)-lJ2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom F = 63 bis 65°C kann aus 3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrariydro-isochinolin nach der von TA. Crabb
und Mitarb., J. C. S. Perkin II, 370 (1977) beschriebenen
Methode erhalten werden.
Das S-Isothiocyanato-S-methyl-isochinolin kann auf
folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 14,0 g Triäthylamin und 600 ecm
Schwefelkohlenstoff in 50 ecm Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von etwa
-10°C eine Lösung von 20,0g 5-Amino-3-methyl-isod :nolin in 300 ecm Pyridin. Man hält das Reaktionsgemisch während 17 Stunden bei -10° C, dann gibt man
tropfenweise eine Lösung von 28,6 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ecm Pyridin zu. Das Rühren wird
während 2 Stunden unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei — 10°C fortgesetzt dann während 15 Stunden, wobei die Temperatur von — 10°C auf 20°C steigt.
Das Reaktionsgemisch wird unter einem Druck von 26 mbar (20 mm Hg) bei 60° C zur Trockne eingedampft.
Der feste Rückstand wird in 350 ecm Methylenchlorid aufgenommen; das Unlösliche wird durch Filtrieren
abgetrennt und das Filtrat wird unter einem Druckvon 26 mbar bei 40° C zur Trockne eingeengt Der erhaltene
dunkelrote Niederschlag wird unter Rühren während 15 Minuten in 500 ecm Isopropyläther suspendiert; das
Unlösliche wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird unter einem Druck von 26 mbar bei 40° C
zur Trockne eingedampft
Dieser Rückstand wird an 250 g Siliciumdioxidgel, die in einer Säule von 5,5 cm Durchmesser enthalten sind,
Chromatographien, wobei nacheinander mit 2000 ecm Methylenchlorid, 1000 ecm eines Gemisches aus
Methyienchlorid und Methanol (98-2) und 500 ecm eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol (95-5)
eluiert wird und wobei Eluatfraktionen von 100 ecm
gesammelt werden. Die Fraktionen 12 bis 34 werden vereinigt und unter einem Druck von 40 mbar
(30 mm Hg) bei 400C zur Trockne eingedampft Der Rückstand kristallisiert dann beim Abkühlen; man
wäscht die Kristalle mit 50 ecm Isopropyläther. Man erhält so 21,1 g S-Isothiocyanato-S-methyl-isochinolin
vom F=92°C.
Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet jedoch ausgehend von 43 g 3-{2-Hydroxy-äthyl)-N-(S-propyl-S-isochinolyll-lÄS^tetrahydro-isochinoiin-2-carbothioamid in 50 ecm 6 N Salzsäure, so erhält man
2,9g 4-[(3-Propy!-5-isochinolyl)-imino]-1,6,11,1 la-tetrahyrJro[l,3-thiazino][3,4-b]isochinolin in amorpher Form.
Man löst es in etwa 10 ecm absolutem Äthanol und gibt 0,8 g Fumarsäure zu. Die aufgetretenen weißen Kristalle
werden durch Filtrieren isoliert und mit Äther gewaschen.
Man erhält so 3,2 g 4-[(3-Propyl-5-isochinolyl)-imino]-1,6,11,1 la-tetrahydro[l,3-thiazino][3,4-b]isochinolin als
neutrales Fumarat vom F=145°C.
ίο Das 3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-propyl-5-isochinolyl)-l^/Metrahydro-isochinolin^-carbothioamid kann auf
folgende Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 3,5 g 3-(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in 35 ecm absolutem
is Äthanol gibt man 4,5g S-Isothiocyanato-S-propyl-isochinolin. Nach 20 Stunden Rühren bei einer Temperatur
von etwa 20°C werden die aufgetretenen Kristalle filtriert und dann mit zweimal 2 ecm Äthanol
gewaschen. Man erhält so 5.7 g 3-(2-Hydroxy-äthyl)-
~N-(3-propy'-5-isochinolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbothioamid, das nach dem Umkristallisieren aus
50ecm Propanol bei 1750C schmilzt. Das 5-Isothiocyanato-3-propyl-isochinolin kann aus 5-Amino-3-propyl-isochinolin nach der in der FR-PS 23 20 098 be-
2·) schriebenen Methode hergestellt werden.
Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 23,8 g 3-(2-Hydroxy-äthyl)-
N-(3-octyl-5-isochinolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-
2-carbothioamid in 250 ecm 6 N Salzsäure, so erhält man 9,5g 4-[(3-Octyl-5-isochino!yl)-imino]-l,6,ll,llatetrahydro[l,3-thiazino][3,4-b]isochinolin in Form eines
Öls. Man löst es in 50 ecm absolutem Äthanol und gibt
H eine warme Lösung von 1,2 g Fumarsäure in 100 ecm
Äthanol zu. Nach dem Abkühlen werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren isoliert und man
erhält so eine erste Fraktion. Die Mutterlaugen werden unter einem Druck von 26 mbar (20 mm Hg) bei 600C
zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in 80 ecm heißem Isopropanol aufgenommen. Nach dtm
Abkühlen auf etwa 200C treten Kristalle auf und werden
durch Filtrieren isoliert: Man erhält so eine zweite Fraktion, weiche man mit der ersten vereinigt.
5 Nach dem Umkristallisieren aus 100 ecm Isopropanol
erhäln man 5,0 g 4-[(3-Octyl-5-isochinolyl)-imino]-
1,6,11,1 la-tetrahydro[l,3-thiazino][3,4-b]isochinolin als
saures Fumarat in Form gelber Kristalle vom F= 144°C.
1^3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbothioamid kann auf
folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 8,9 g 3-(2-Hydroxy-äthyl)- |Ä3,4-tetrahydro-isochinolin in 200 ecm absolutem
Äthanol gibt man 143 g S-Isothiocyanato-S-octyl-iso
chinolia Nach 30 Stunden Rühren bei einer Temperatur
von etwa 200C dampft man unter einem Druck von 26 mbar (20 mm Hg) bei 400C zur Trockne ein.
Man erhält so 233 g 3-{2-Hydroxy-äthyI)-N-(3-octyl-5-isochinolyl)-1 Ä3,4-tetrahydro-isochinoIin-2-carbo-
thioamid in Form eines Öls.
Das S-Isothiocyanato-S-octyl-isochinolin kann aus
5-Amino-3-octyl-isochinolin nach der in FR-PS 23 20 098 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Arzneimittel, welche aus einer erfindungsge
mäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I) in
reinem Zustand oder in Form einer pharmazeutischen
Zusammensetzung bestehen, worin es zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch
annehmbaren Verdünnungs- oder Hilfsmitteln vorliegt,
bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung. Die Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder
parenteralem Wege oder als Pomaden verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate
verwendet werdca In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgciviäße wirksame Produkt mit einem
oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen
können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise ein Gleitmittel,
wie Magnesiumstearat enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Emulsionen,
Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, welche inerte Verdünnungsmittel, wie
Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln,
beispielsweise Netzmittel, Süßmittel oder Aromastoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile Suspensionen,
Emulsionen oder nicht-wäßrige Lösungen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglycol,
Polyäthylenglycol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl und injizierbare organische Ester, beispielsweise
Äthyloleat verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, insbesondere Netzmittel,
Emulgiermittel oder Dispergiermittel. Die Sterilisation kann auf verschiedene Arten erfolgen, beispielsweise
mittels eines bakteriologischen Filters, indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt
werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen
hergestellt werden, welche im Augenblick der Verwendung in einem sterilen, injizierbaren Milieu
gelöst werden.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung
sind Suppositorien, welche außer dem aktiven Stoff Exzipientien, wie Kakaobutter oder Suppowachs enthalten
können.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind besonders nützlich in der Humantherapie wegen ihrer
anti-inflammatorischeii, analgetischen und anti-pyretischen
Wirkung. Sie sind besonders bei der Behandlung ίο von entzündlichen Krankheiten (Ankylose-Spondylarthritis,
akuter Gelenkrheumatismus, Arthrose), akuten und chronischen Schmerzzuständen, rheumatischen und
traumatischen Algien, Zahnschmerzen, neurologischen und visceralen Schmerzen, diversen Algien (Carcinomii
schmerzen), fiebrigen Zuständen und Thrombose und Embolie hervorrufenden medizinischen, chirurgischen
und obstetricalen Beschwerden angezeigt.
In der Humantherapie hängen die angewandten Dosen vom gewünschten Effekt und der Behandlungsdauer
ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 100 und 1500 mg/Tag für den Erwachsenen.
Ganz allgemein wird der behandelnde Arzt die Posologie
bestimmen, welche am geeignetsten erscheint, unter Berücksichtigung des Alters, des Gewichts und
aller anderen, dem Patienten eigenen Faktoren.
Das folgende Beispiel soll eine erfindungsgemäße Zusammensetzung näher erläutern.
jo Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit
100 mg Wirkstoff her, mit folgender Zusammensetzung:
(RSH-[(3-Methyl-5-isochinolyl)- 0,100 g
iminoj-1,6,11.1 la-tetrahydro[1.3-thiazino] [3,4-b]isochinolin
iminoj-1,6,11.1 la-tetrahydro[1.3-thiazino] [3,4-b]isochinolin
Stärke 0,110 g
gefälltes Siliciumdioxid 0,035 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Claims (2)
1. Derivate des 1,6,11,1 la-Tetrahydro[l,3-thiazino] [3,4-bJsocbinolins der allgemeinen Formel (I)
IO
Ν—Α
worin A einen 3-Pyridyl-, 5-Isochinolyl- oder 3-A1-kyl-5-isochinoIyl-Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette im Alkylteil
bedeutet, in seinen (R)- und (S)-Formen, sowie deren
Gemischen als Basen oder als Additionssalze mit einer Säure.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspnieb \, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein 1,23,4-Tetrahydro-isochinolin der allgemeinen Formel (II)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7733890A FR2408615A1 (fr) | 1977-11-10 | 1977-11-10 | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7823469A FR2433023A2 (fr) | 1978-08-09 | 1978-08-09 | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2848926A1 DE2848926A1 (de) | 1979-05-17 |
| DE2848926B2 true DE2848926B2 (de) | 1980-12-18 |
| DE2848926C3 DE2848926C3 (de) | 1981-09-10 |
Family
ID=26220294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2848926A Expired DE2848926C3 (de) | 1977-11-10 | 1978-11-10 | Derivate des 1,6,11,11a-Tetrahydro-[1,3-thiazino][3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4189480A (de) |
| JP (1) | JPS5476596A (de) |
| AR (2) | AR218943A1 (de) |
| AT (1) | AT365601B (de) |
| AU (1) | AU521104B2 (de) |
| CA (1) | CA1112642A (de) |
| CH (1) | CH635590A5 (de) |
| CS (1) | CS203934B2 (de) |
| DE (1) | DE2848926C3 (de) |
| DK (1) | DK499878A (de) |
| ES (2) | ES474985A1 (de) |
| FI (1) | FI63588C (de) |
| GB (1) | GB2007660B (de) |
| GR (1) | GR66033B (de) |
| HU (1) | HU175414B (de) |
| IL (1) | IL55903A (de) |
| IT (1) | IT1100206B (de) |
| LU (1) | LU80497A1 (de) |
| NL (1) | NL7810922A (de) |
| NO (1) | NO783770L (de) |
| NZ (1) | NZ188865A (de) |
| OA (1) | OA06082A (de) |
| PL (2) | PL113229B1 (de) |
| PT (1) | PT68769A (de) |
| SE (1) | SE7811595L (de) |
| SU (2) | SU797580A3 (de) |
| YU (2) | YU259478A (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1980000840A1 (en) * | 1978-10-12 | 1980-05-01 | Sandoz Ag | N-substituted cyclic amines,their preparation and pharmaceuticals containing them |
| FR2456110A2 (fr) * | 1979-05-09 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2456111A1 (fr) * | 1979-05-09 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| DE3722827A1 (de) * | 1987-07-07 | 1989-01-19 | Schering Ag | Anellierte imino-azole und imino-azine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider wirkung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4147862A (en) * | 1974-09-18 | 1979-04-03 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Method of preparing styryl-like compounds |
| NL169076C (nl) * | 1975-08-06 | 1982-06-01 | Rhone Poulenc Ind | Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van farmacologische preparaten met een analgetische en antipyretische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van geneeskrachtige verbindingen, welke geschikt zijn voor gebruik in dergelijke preparaten. |
| NL7800383A (nl) * | 1977-01-20 | 1978-07-24 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten die de isochinolinederivaten bevatten. |
| NL7800385A (nl) * | 1977-02-04 | 1978-08-08 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe indoolderivaten, werkwijzen ter berei- ding ervan en preparaten die de nieuwe deriva- ten bevatten. |
-
1978
- 1978-10-26 SU SU782677515A patent/SU797580A3/ru active
- 1978-10-30 CA CA314,858A patent/CA1112642A/fr not_active Expired
- 1978-11-01 OA OA56648A patent/OA06082A/xx unknown
- 1978-11-02 NL NL7810922A patent/NL7810922A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-11-07 YU YU02594/78A patent/YU259478A/xx unknown
- 1978-11-08 PL PL1978210788A patent/PL113229B1/pl unknown
- 1978-11-08 GR GR57611A patent/GR66033B/el unknown
- 1978-11-08 IL IL55903A patent/IL55903A/xx unknown
- 1978-11-08 JP JP13684978A patent/JPS5476596A/ja active Granted
- 1978-11-08 AU AU41471/78A patent/AU521104B2/en not_active Expired
- 1978-11-08 PL PL1978215703A patent/PL113230B1/pl unknown
- 1978-11-08 CS CS787273A patent/CS203934B2/cs unknown
- 1978-11-08 US US05/958,617 patent/US4189480A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-08 NZ NZ188865A patent/NZ188865A/xx unknown
- 1978-11-09 PT PT68769A patent/PT68769A/pt unknown
- 1978-11-09 LU LU80497A patent/LU80497A1/xx unknown
- 1978-11-09 NO NO783770A patent/NO783770L/no unknown
- 1978-11-09 HU HU78RO1000A patent/HU175414B/hu unknown
- 1978-11-09 AR AR274400A patent/AR218943A1/es active
- 1978-11-09 IT IT29635/78A patent/IT1100206B/it active
- 1978-11-09 SE SE7811595A patent/SE7811595L/xx unknown
- 1978-11-09 GB GB7843907A patent/GB2007660B/en not_active Expired
- 1978-11-09 CH CH1153278A patent/CH635590A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-11-09 DK DK499878A patent/DK499878A/da unknown
- 1978-11-10 AT AT0806378A patent/AT365601B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-10 FI FI783440A patent/FI63588C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-10 ES ES474985A patent/ES474985A1/es not_active Expired
- 1978-11-10 DE DE2848926A patent/DE2848926C3/de not_active Expired
- 1978-11-10 ES ES474986A patent/ES474986A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-08-01 SU SU792790355A patent/SU867312A3/ru active
- 1979-09-20 AR AR278146A patent/AR220228A1/es active
-
1982
- 1982-10-12 YU YU02298/82A patent/YU229882A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE102005042742A1 (de) | Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2635516C3 (de) | Neue Derivate des Thiazolo[3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen | |
| CH627167A5 (de) | ||
| DE2705582A1 (de) | Neue derivate des 1,2-dithiols, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen | |
| DE2313227C3 (de) | Isoindolin-(l)-on-derivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| WO1993012119A1 (de) | Thiadiazincarbonsäureamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE2848926C3 (de) | Derivate des 1,6,11,11a-Tetrahydro-[1,3-thiazino][3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen | |
| DE1900974A1 (de) | Neue Imidazo[2,1-b]thiazolderivate und deren Herstellung | |
| DE2802453C3 (de) | Derivate des 3-[(3-Alkyl-5-isochinolyl)-imino]-1,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo [3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen | |
| DE3218055C2 (de) | ||
| DE3514843C2 (de) | ||
| DE2848139A1 (de) | Disubstituierte piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2251559A1 (de) | Neue pyrrolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| DE2854727A1 (de) | Polyfluorhydroxyisopropyl-substituierte bicyclische und tricyclische carbostyrile, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| CH625789A5 (de) | ||
| DE2706859A1 (de) | Thiazinderivate | |
| DE2217420A1 (de) | N-thienylmethyl-heterocyclen, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE3204074C2 (de) | ||
| DE3017922A1 (de) | Neue derivate des indols, ihre herstellung und die sie enthaltenden arzneimittel | |
| DE2222931C3 (de) | Piperidinoalkylphenthiazine, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| EP0054672A1 (de) | Lactamverbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel | |
| DE3017865A1 (de) | Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen | |
| DE1670539C3 (de) | Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2802520A1 (de) | Neue derivate des indols, ihre herstellung und die diese enthaltenden zusammensetzungen | |
| AT365602B (de) | Verfahren zur herstellung neuer derivate von |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OAP | Request for examination filed | ||
| OD | Request for examination | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |