DE3017865A1 - Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen

Info

Publication number
DE3017865A1
DE3017865A1 DE19803017865 DE3017865A DE3017865A1 DE 3017865 A1 DE3017865 A1 DE 3017865A1 DE 19803017865 DE19803017865 DE 19803017865 DE 3017865 A DE3017865 A DE 3017865A DE 3017865 A1 DE3017865 A1 DE 3017865A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
isoquinoline
general formula
ecm
radical
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19803017865
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Farge
Alain Jossin
Gerard Ponsinet
Daniel Reisdorf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Industries SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Industries SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Industries SA filed Critical Rhone Poulenc Industries SA
Publication of DE3017865A1 publication Critical patent/DE3017865A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

301786S
SC 467 1 ~4~
RHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris
Neue Derivate des Isochinoline, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Derivate des Isochinolins der allgemeinen Formel. '(I)
(D
ihre Additionssalze mit Säuren, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet das Symbol A einen 3-Alkyloxyalkyl-isochinolyl-5-rest der allgemeinen Formel (II)
-CCH0).0 R0
2 n 2 Cn)
worin R„ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und η = 1 oder 2 ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ihren (R)- und (S) Formen sowie ihren Gemischen vorliegen.
030047/0851
301786
Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden durch Cyclisierung eines 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolins der allgemeinen Formel (III)
(Ill)
^CS-NH-A
worin A wie oben definiert ist.
Die Cyclisierung kann entweder direkt durch Erhitzen in saurem
Milieu bewirkt werden und man arbeitet vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 90 und 1000C in einer Mineralsäure in wäßriger Lösung, beispielsweise in Salzsäure, oder sie kann durch Einwirkung von Methansulfonylchlorid oder Tosylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur von
etwa 200C und anschließendes Erhitzen des gebildeten Zwischenprodukts auf eine Temperatur zwischen 60 und 1200C in Dimethylformamid bewirkt werden.
Das 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin der allgemeinen Formel (III) kann durch Einwirkung eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel (IV)
S=C=N-A (IV)
worin A wie oben definiert isty auf 3-(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, beispielsweise Äthanol, durchgeführt, wobei bei einer Temperatur zwischen 20 und 6O0C gearbeitet wird.
030047/0851
17865
Das Isothiocyanat der allgemeinen Formel (IV), worin A wie oben definiert istf kann durch Einwirkung von Schwefelkohlenstoff auf ein 5-Amino-isochinolin der allgemeinen Formel (V)
worin R2 und η wie vorhin definiert sind, und anschließende Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid erhalten werden.
Die Kondensation erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triäthylamin. Man arbeitet vorteilhaft in einem Organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen -10 und 250C. "
Das 5-Amino-isochinolin der allgemeinen Formel (V)" kann aus einem 3-Alkoxyalkyl—isochinolin der allgemeinen Formel (VI)
(VI)
worin R„ und η wie oben definiert sind, durch Anwendung der Methode von N.P. Buu-Hoi und Mitarb. , J-CheiruSoc.; 3924 (1964) erhalten werden.
Das Isochinolin der allgemeinen Formel (VI)"kann durch Einwirkung eines geeigneten Alkalialkoholats auf ein Hydrohalogenid eines 3-Halogenalkyl-isochinolins der allgemeinen Formel (VII)
ORIGINAL INSPECTED
worin η wie oben definiert ist und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, erhalten werden.
Man arbeitet im allgemeinen in Lösung in den entsprechenden Alkohol R„OH bei einer Temperatur zwischen 2 00C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsgemisches.
Das 3-Halogenalkyl-isochinolin-hydrohalogenid der allgemeinen Formel (VII) kann durch Halogenierung eines 3-Hydroxyalkyl-isochinolins der allgemeinen Formel (VIII)
-(CH ) - OH
2 n (VXIT)
worin η wie oben definiert ist, erhalten werden.
Pie Chlorierung erfolgt im allgemeinen durch Einwirkung von Thionylchlorid bei einer Temperatur von 250C und der Rüekflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Bromierung erfolgt im allgemeinen durch Einwirkung von Bromwasserstoff säure in konzentrierter wäßriger Lösung bei einer Temperatur zwischen 5 00C und der Rückflußtemperatur des Reaktiongsgemisches.
Das 3-Hydroxymethyl-isochinolin kann nach der von B.R. Brown und Mitarb., J.Chem.Soc., 1145 (1951) beschriebenen Methode hergestellt
030047/0,851
301786S
werden. '
Das 3-(2-Hydroxy-athyl^—isochinolin kann nach der in der japanischen Patentveröffentlichung 78 127483 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Das Isochinolin der allgemeinen Formel (VI),worin η = 2, kann auch durch Hydrierung eines Enoläthers der allgemeinen Formel (IX)
CH - OR,
worin R„ wie oben definiert ist, erhalten werden. Die Hydrierung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart von Palladium auf Kohle in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol oder Äthanol) und man arbeitet bei einer Temperatur von etwa 2O0C unter einem Druck von etwa 15 Atmosphären.
Der' Eholather der allgemeinen Formel (IX) kann durch eine Wittig-Reaktion durch Kondensation eines Phosphorans der allgemeinen Formel
(C6H5J3 P = CH - OR2 CX)
worin R2 wie oben definiert ist, auf 3-Formyl-isochinolin unter den von A. Maercker, Organic Reactions, J_4, 270 (1965) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
Das 3-Formyl-isochinolin kann nach der von J. Teague, J.Amer.Chem. Soc.j 7_3' 688 (1951) beschriebenen Methode erhalten werden.
030047/0851
ORiGiNAL INSPECTED
G177V',".' -??*t η ■ -.. .«..„.
017865
Das Phosphoran der allgemeinen Formel (X) kann durch Behandlung des entsprechenden Phosphoniumbromids oder -Chlorids mit einer Base hergestellt werden (beispielsweise Behandlung mit Natriummethylat in Methanol .oder Behandlung mit Butyllithium in' Äther oder Tetrahydrofuran).
Das 3- (2-Hydroxy-äthvl) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro-isochinolin kann aus 3-Hydroxymethyl—1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin nach der von T.A. Crabb und Mitarb., J.C.S. Perkin II, 370 (1977) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Das 3-Hydroxymethyl—"1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin kann aus Phenylalanin nach der von S. Yamada und T. Kunieda, Chem.Pharm.Bull., 15, 490 (1967) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Wenn das L-Phenylalanin verwendet wird, so wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der (S)-Form erhalten.
Wenn das D-Phenylalanin verwendet wird, so wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der (R)-Form erhalten.
Wenn das D,L-Phenylalanin verwendet wird, so wird die Verbindung der aligemeinen Formel (I) in der (R,S)-Form erhalten.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel (XI)
A - NH2 (XI)
worin A wie oben definiert ist, auf ein Salz der allgemeinen Formel (XII)
030047/0851
N S » A1
worin R1 ein Chloratom oder einen Alkylthiorest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder den Benzylthiorest bedeutet und a7 ein Anion darstellt, erhalten werden.
Wenn R.. ein Chloratom bedeutet und a7 ein Chloridion darstellt, wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Triäthylamin, "durchgeführt bei einer Temperatur von etwa 200C.
Wenn R.. einen Alkylthiorest (vorzugsweise Methylthio) oder den Benzylthiorest bedeutet/ so ist Ar ein Jodid-, Sulfat-, ■Tetrafluorborat- oder Fluorsulfonation?und die Reaktion wird in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 30 und 5 00C durchgeführt.
Das Salz der allgemeinen Formel (XII), worin R* ein Chloratom und A- ein Chloridion bedeutet, kann durch Einwirkung eines Chlorierungsmittels, wie Phosgen, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid auf 1 ,6,11 ,Ha-Tetrahydro-^i ,3-thiazinq7-£3,4-b/-isochinolin-4-thion der Formel (XIII) erhalten werden.
' CXXII)
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungs-
030047/0851
mittel oder in einem Gemisch organischer Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Toluol und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0 und 7O0C.
Das Salz der allgemeinen Formel (XII), worin R1 einen Alkylthiorest oder den Benzylthiorest darstellt, und A1 ein Jodid-, Sulfat-, Tetrafluorborat- oder Fluorsulfonation bedeutet, kann durch Einwirkung eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel (XIV)
worin R1.. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest bedeuet und A1 den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Jodatom oder einen Alkyloxysulfonyloxyrest bedeutet, oder durch Einwirkung von Triäthyloxonium-tetrafluorborat oder Methylfluorsulf onat auf die Verbindung der Formel (XIII) erhalten werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichloräthan, bei einer Temperatur von etwa 200C durchgeführt.
Das 1,6,11,11a-Tetrahydro-/!,3-thiazinq7~£3 ,4-b7isochinolin-4-thion der Formel (XIII) kann durch Reaktion durch 3-(2-Hydroxyäthyl)-1 ,2 , 3 ^-tetrp-hydro-isochinolin mit aufeinanderfolgend Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base, dann tiethansulfonylchlorid oder Tosylchlorid und anschließend Cyclisierung des erhaltenen Zwischenprodukts hergestellt werden.
Die Reaktion des Schwefelkohlenstoffs erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer Base,wie eines tertiären Amins, beispielsweise Triäthylamin.
Die aufeinanderfolgende Reaktion von Schwefelkohlenstoff und dann Methansulfonylchlorid oder Tosylchlorid wird vorteilhaft in einem
0300A7/0851
ORiGiNAL INSPECTED
organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen -10 und +200C durchgeführt.
Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder in einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln, (Dimethylformamid-Pyridin) bei einer Temperatur zwischen 50 und 1000CEs ist nicht notwendig, das Zwischenprodukt zu isolieren, um diese Cyclisierung durchzuführen.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren überführt werden. Die Additionssalze können durch Einwirkung der Verbindungen auf Säuren in geeigneten Lö- · sungsmitteln erhalten werden; als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ketone t Äther oder chlorierte Lösungsmittel; das gebildete Salz fällt nach eventueller Einengung aus seiner Lösung aus, es wird durch Filtrieren oder Dekanthieren abgetrennt.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden.
Die neuan erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bedeutend^ pharmakologische Eigenschaften als Analgetika auf. Gewisse unter ihnen sind auch besonders interessant als anti-inflammatorische und anti-thermische Mittel.
Die analgetische Wirksamkeit zeigt sich an der Maus in Dosen zwischen chen 0,4 und 10 mg/kg bei oraler Verabreichung nach der Technik von Siegmund und Mitarb., Proc.Soc.Exp.Biol.Medv 95, 729 (1957).
Die anti-inflammatorische Wirksamkeit zeigt sich bei bestimmten unter ihnen bei der Ratte in Dosen zwischen 0,5 und 50 mg/kg bei
030Ο47/085Ϊ
ORIGINAL INSPECTED
oraler Verabreichung nach der Technik von K.F. Benitz und L.M. Hall, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).
Die antipyretische Wirksamkeit von gewissen unter ihnen zeigt sich an der Ratte in Dosen zwischen 0,4 und 10 mg/kg bei oraler Verabreichung nach der Technik von J.J. Loux und Mitarb., Toxicol. Appl, Pharmacol., Τλ_, 674 (1972).
Im übrigen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr geringe Toxizität. Ihre akute Toxizität an rier Maus, ausgedrückt in DL^n, ist mehr als 900 mg/kg bei oraler Verabreichung.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV)
(XV)
worin R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und unter diesen Produkten sind ganz besonders die folgenden interessant:
- (R,S) -4-/~(3-Methoxymethyl-isochinolyl-5)-iminq7-1 ,6,11 , 11a-tetrahydro//l , 3-thiazinq7-/3 , 4-b7isochinolin ,
-(R,S) -4-/f(3-Äthoxymethyl-isochinolyl-5) -imino7~1 ,6,11,11a-tetrahydro/71 , 3-thiazinq7~^3 , 4-b/isochinolin,
- (R,S) -4-/"(3-Propoxymethyl-isochinolyi-5) -iiriino_7-1 ,6,11 ,11 a-tetrahydro/1 ,3-thiazino_7~^3 ,4-b/isochinolin.
030047/0851
Zur medizinischen Verwendung werden die neuen Verbindungen entweder im Zustand der Base oder als pharmazeutisch annehmbare, d.h. in den angewandten Dosen nicht toxische Salze verwendet.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
030047/0851
Beispiel 1 >'
Man erhitzt 20,9 g (R,S)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-methoxymethylisochinolyl-5)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbothioamid in 200 ecm 6N Salzsäure während 2 Stunden auf 1000C. Die Lösung wird bei 600C unter vermindertem Druck (40 mm Hg) zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ecm 2N Natronlauge aufgenommen und dann extrahiert man dreimal mit 200 ecm Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 50 ecm Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat bei 400C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 250 ecm Äthanol umkristallisiert.Man erhält so 15,6 g (R,S)-4-Z~(3-Methoxymethyl-isochinolyl-5) -imino_7~1 ,6,11,11 a-tetrahydro-/T,3-thiazi-no7-£3,.4-b7isochinolin vom 7 = 135 0C.
Das (R,S)-3-(2-Hydroxyäthyl)-N-(3-methoxymethyl-isochinolyl-5)-1,2,3-,4-tetrahydxo-isochinalin-2-carbothioamid. kann auf folgende Weiae hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 14 g (R,S)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3t4-tetrahydro-isochinolin in 250 ecm Äthanol gibt man 1P,2 g 5-Isothiocyanato-3-methoxymethyl-isochinolin. Man rührt während 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O0C. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, nit 2x10 ecm Äthanol und 2x10 ecm Äthyläther gewaschen und man erhält so 20,9 g (R,S)-3-(2-Hydroxyäthyl) -N- (3-methoxymethy 1—isochinoly 1-5) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carbothioamid vom F = 152°C.
Das (R,S)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin wird wie in dem belgischen Patent 871 890 beschrieben, hergestellt.
Das S-Isothiocyanato-S-methoxymethyl—isochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
0 30047/0851
Zu einer Lösung von 17 ecm Triäthylarain und 55 ecm Schwefelkohlenstoff in 80 ecm Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von etwa -100C eine Lösung von 22,9 g 5-Amino-3-methoxymethyl-isochinolin in 80 ecm Pyridin. Nach 4 Stunden bei -100C gibt man tropfenweise eine Lösung von 25,2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 80 ecm Pyridin zu. Das Rühren wird während 3 Stunden bei einer Temperatur, die von -100C auf 200C steigt, aufrechterhalten, dann während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O0C. Man verdampft bei 600C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne, nimmt den Rückstand in 800 ecm Methylenchlorid auf, filtriert, um etwas Unlösliches zu entfernen und dampft das Filtrat bei 400C'unter vermindertem Druck (40 mm Hg) zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 1 1 Isopropylather aufgenommen; man filtriert, um etwas Unlösliches zu entfernen und dampft das Filtrat bei 400C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 18,5 g 5-Isothiocyanato-3-methoxymethyl—isochinolin vom F = 88°C. .
Das 5-Amino-3-methoxymethy!-"-isochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 78 g 3-Methoxymethyl—'•5-nitro-isochinolin in 2 1 Äthanol gibt man 8 g Katalysator (Palladium zu 3 %'auf Kohle). Man rührt diese Suspension und läßt während 6 Stunden Wasserstoff durchperlen, wobei die Temperatur zwischen 20 und 250C mittels eines Kaltwasserbades gehalten wird. Man filtriert und dampft das Filtrat bei 600C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus 500 ecm Isopropylather umkristallisiert. Man erhält so 47 g S-Amino-S-methoxymethyl-r-isochinolin vom F = 1050C.
Das 3-Methoxymethyl—5-nitro-isochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man löst 68,8 g 3-Methoxymethyl—isochinolin in 300 ecm 95 %-iger Schwefelsäure (D = 1,83). Zu dieser auf 00C gekühlten Lösung gibt
030047/0851
man tropfenweise in 30 Minuten ein Gemisch aus 25 ecm 70 %-iger Salpetersäure (D = 1,42) und 100 ecm 95 %-iger Schwefelsäure (D = 1,83) derart, daß 100C nicht überstiegen werden. Man setzt das Rühren während 16 Stunden fort, wobei man die Temperatur auf etwa 200C ansteigen läßt. Man gießt das Gemisch in 2 1 einer Mischung aus Eis und Wasser und gibt Ammoniak mit 20 % NH3 (_ D = 0,9) ^u, bis der pH-Wert etwa 10 beträgt, ohne eine Temperatur von 300C zu übersteigen. Die erhaltene= gelbe Lösung v;ird mit 4 χ 400 ecm Methylenchlorid extrahiert. Man vereinigt die organischen Extrakte, wäscht sie mit 2 χ 50 ecm Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat bei 400C unter vermindertem Druck (2 0 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 78 g 3-Methoxymethyl—'5-nitro-isochinolin vom F = 91 0C.
Das 3-Methoxymethyl—isochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man erhitzt ein Gemisch aus 96 g 3-Chlormethyl—'isochinolin-hydrochlorid und 80 g Natriummethylat in 1,5 1 Methanol während 8 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf 200C filtriert man und dampft das Filtrat bei 500C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 1 1 Methylenchlorid auf, anschließend wäscht man mit 3 χ 150 ecm Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat bei 400C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Der ölige Rückstand wird bei 820C unter vermindertem Druck (0,6 mm Hg) destilliert. Man erhält 68 g 3-Methoxymethyl—isochinolin als farbloses öl.
Das 3-Chloimethyl—isochinolin-hydrochlorid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu 130 ecm Thionylchlorid gibt man 110 g 3-Hydroxymethyl-isochinolin, wobei derart gekühlt wird, daß die Temperatur zwischen 25 und 3O0C aufrechterhalten bleibt. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch zum Rückfluß mit einer derartigen Geschwindigkeit,
030047/0851
daß die Gasentwicklung nicht zu heftig ist. Man erhitzt während 90 Minuten zum Rückfluß (bis zutn Aufhören der Gasentwicklung) , dann noch 30 Minuten. Man kühlt auf 50C mit Eis ab, filtriert die gebildete Brühe und wäscht den festen Stoff mit Äthyläther. Man erhält 1 36 g 3-ChIomethyl—isochinolin-hydrochlorid vom F = 2020C,
Das 3-Hydroxymethyl—isochinolin kann nach der von B.R.Brown und Mitarb., J.Chem.Soc, 11 45 (1951) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 2
Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 9 y (RS)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-äthoxymethyl—isochinolyl-5}-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbot:hioamid in 50 ecm 6N-SaIzsäure, so erhält man 4,8 g (RS)-4-/T(3-Äthoxymethyl—isochinolyl-5)-imino7-1,6,11,11a-tetrahydro/H # 3-thiazino/-/3,4-b7isochinolin vom F = 89°C.
Das (RS) -3- (2-Hydroxy-äthyl) -N- (3-äthoxymethyl— isochinolyl-5) 1 ,2,3,4^6^31^^-130011^01^-2-03030—rthioamid kann wie in Beispiel 1 hergestellt werden, indem von 7 g 3-Äthoxvmethyl—5-isothiocyanato-isochinolin und 5 g (RS)-3-(2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochino.l in in 80 ecm Äthanol ausgegangen wird. Man erhält 9 g Produkt vom F = 1470C.
Das/ S-Äthoxymethyl-S-isothiocy.anato-isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Reaktion von 6,5 g 5-Amino-3-äthoxymethyl-isoehinolin mit 16 ecm Schwefelkohlenstoff, 4,5 ecm Triäthylamin und 6,6 g Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin hergestellt werden. Man erhält 7 g Produkt vom F = 660C.
Das 5-Amino-3-üthoxymethyl—isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Hydrierung von 24 g 3-Äthoxymethyl—5-nitro-isochinolin
030047/0851
in 35 0 ecm Äthanol in Gegenwart von 3,5 g Katalysator (Palladium auf Kohle zu 3 %) hergestellt werden. Man erhält 16,5 g Produkt vom F = 950C.
Das 3-Äthoxymethyl—5-nitro-isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Nitrierung von 31 g 3-Äthoxymethyl·-isochinolin mit 10,2 ecm 70 %-iger Salpetersäure in 135 ecm 95 %-iger Schwefelsäure hergestellt werden. Man erhält 24 g Produkt vom F = 54°C.
Das 3-Äthoxymethyl—isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Reaktion von 40 g Natriumäthylat mit 40 g 3-Chlormethylr-isochinolirihydrochlorid _in 700 ecm Äthanol hergestellt werden. Man erhält 31 g eines hellgelben Öls, das bei 110 bis 114°C unter 0,6 mm Hg destilliert.
Beispiel 3
Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 4,5 g(RS) -3-(2-Hydroxy-äthyl)-N- (3-propoxymethyl-isochinolyl-5)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbothioamid in 50 ecm 6N Salzsäure, so erhält man 3,5 g eines Öls. Man löst dieses Produkt in 5 0 ecm Äthanol und gibt 10 ecm einer 4N Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äthyläther zu. Die gebildeten Kristalle werden auf dem Filter isoliert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,9 g (RS) -4-/13-Propoxymethy 1—isochino-Iy 1-5) -imino7-1 ,6, 11 , 11 a-tetrahydro/~1 ,3-thiazino_/-/3 ,4 -b_7isochinolin vom F = 1750C.
Das (RS)-3 ' (2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-propoxy methyl—isochinoly 1-5)
1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbothioamid kann wie in Beispiel 1 ausgehend von 5,2 g 5-Isothiocyanata~3-propoxymethyl-isochinolin und 3,6 g (RS)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 50 ecm Äthanol hergestallt werden. Man erhält 3,1 g Produkt vom F = 1220C.
030047/0851
Das B-Isothiocyanato-S-propoxymethyl-isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Reaktion von 20,3 g S-Amino-S-propoxymethyl-isochinolin mit 40 ecm Schwefelkohlenstoff, 13 ecm Triäthylamin und 19,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin hergestellt werden. Man erhält 7,7 g eines öligen Produkts,
Das 5-Amino -3-propoxymethyl—isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Hydrierung von 23,1 g S-Nitro-S-propoxymethyl—'isochinolin in 500 ecm Äthanol in Gegenwart von 2,5 g Katalysator (Palladium auf Kohle zu 3 %) hergestellt werden. Man erhält 21 g Produkt.
Das 5-Nitro-3-pfopoxymethyl~—isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Nitrierung von 28,2 g 3-Propoxymethyl—isochinolin mit 8,7 ecm 70 %-iger Salpetersäure in 250 ecm 95 %-iger Schwefelsäure hergestellt werden. Man erhält 16,5g^eines öligen Produkts.
Das 3-Propoxymethyl-—isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Reaktion von 32,8 g Natriumpropylat mit 36 g 3-Chlormethyl—»isochinolin-hydrochlorid in 500 ecm Propanol hergestellt werden. Man erhält 28,5 g eines hellgelben Öls, das bei 98 bis 1020C unter 0,35 mm Hg destilliert.
Beispiel 4 -
Wenn man wie in Beispiel 1 arbeitet, jedoch ausgehend von 1g (RS)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-butoxymerhyl— isochinolyl-5)-1 ,2,-3,4-tetrahydro-isochinclin-2-carbothioamid in 10 ecm öNSalzsäure, so erhält man 0,8 g eines öligen Produkts. Man löst dieses Produkt in 5 ecm Äthanol,gibt 0,22 g Fumarsäure zu und kühlt auf O0C ab. Die gebildeten Kristalle werden filtiert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,28 g (RS)-4-/13-Butoxymethyl-isochinolyl-5) -imino/-1,6,11 ,11 a-tetrahydro/Ί , 3-thiazino_7-/3,4-b/isochinolin-fumarat vom F = T39°C.
030047/0851
Das (RS)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-butoxymethy1—isocholyl-5)-1 ,2 ,3 ^-tetrahydro-isochinolin^-carbothioamid kann wie in Beispiel 1 ausgehend von 5,5 g 3-Butoxymethyl—5-isothiocyanato-isochinolin und 3 ,5 g (RS) -3- (2-Hydroxy-äthyl) -1 , 2,.3, 4-tetrahydroisochinolin in 5 0 ecm Äthanol hergestellt werden. Man erhält 1,1 g eines amorphen festen Produkts.
Das 3-Butoxymethyl—5-isothiocyanato-isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Reaktion von 18,3 g 5-Amino-3-butoxymethy1-isochinolin mit 40 ecm Schwefelkohlenstoff, 11 ecm Triäthylamin, sowie 16,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in 160 ecm Pyridin hergestellt werden.Man erhält 11,1 g eines öligen Produkts.
Das S-Amino-3-butoxymethyl~isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Hydrierung von 20,7 g 3-Butoxymethyl~=-5-nitro-isochinolin in 500 ecm Äthanol in Gegenwart von 7,5 g Katalysator (Palladium auf Kohle zu 3 %) erhalten werden. Man erhält 19,7 g Produkt.
Das 3-Butoxymethyi 5-nitro-isochinolin kann wie in Beispiel 1
durch Nitrierung von 2 9 g 3-Butoxymethyl—isochinolin mit 8,4 ecm 70 %-iger Salpetersäure. in25 0 ecm 95 %-iger Schwefelsäure erhalten werden. Man erhält 17,8 g eines öligen Produkts.
Das 3-Butoxymethy1~—-isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Reaktion von 37,6 g Natriumbutylat mit 36 g 3-Chiormethyl-isochinolin-hydrochlorid in 500 ecm Butanol erhalten werden. Man erhält 29 g eines hellgelben Öls, das bei 112 bis 114°C unter 0,3 mm Hg destilliert.
Beispiel 5
Wenn man wie in Beispiel 1 arbeitet, jedoch ausgehend von 2,3 g (RS) -3-{2-Hydroxy-äthyl) -N- (3-octyloxymethy 1-isochinoly 1-5) 1 ,2 , 3 ^-tetrahydro-isocholin^-carbothioamid in 30 ecm 6N SaIz-
030047/0851
INSPIGTiD
säure, so erhält man 1 g (RS)-4ZT(3-OctyloxymethyL-isochinolyl-5)-imino7-1 /6,11 /11 a-tetrahydro£i /3-thiazino J-Ci,4-b/isochinolin vom F = 850C.
Das (RS)-3-(2-Hydroxy-athyl)-N-(S-octyloxymethyl-isochlnolylrS)-1 /2 ,3 ^-tetrahydro-isochinolin^-carbothioamid kann wie in Beispiel 1 ausgehend von 3,3 g S-Isothiocyanato-S-octyloxymethylisochinolin und 1 ,8 g (RS)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 40 ecm Äthanol erhalten werden. Man erhält 2,3 g eines Produkts vom F=122°C·. ■
Das S-Isothiocyanato-S-octyloxymethyl-isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Reaktion von 10,3 g 5-Amino-3-octy]oxymethyl-iso chinolin mit 15 ecm Schwefelkohlenstoff, 5 ecm Triäthylajnin, sowie 7,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin hergestellt werden. Man erhält 11.,3 g eines öligen Produkts.
Das 5-Amino-3-octyloxymethyl-isochinol±i> kann wie in Beispiel 1 durch Hydrierung von 12,7 g S-Nitro-S-octylQxymethyl-isochinolin in 300 ecm Äthanol in Gegenwart von 1,4g Katalysator (Palladium auf Kohle zu 3 I) hergestellt werden. Man erhält 10,3 g Produkt.
Das S-Nitro-S-octyloxymethyl-isochinolin kann wie in Beispiel 1
durch Nitrierung von 22,5 g 3-Octyloxymethyl isochinolin mit
5,1 ecm 70 %-iger Salpetersäure in 125 ecm 95 %-iger Schwefelsäure hergestellt werden. Man erhält 13,4 g eines öligen Produkts.
Das 3-Octyloxymethyl-isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Reaktion von 42,6 g Natriumoctylat mit 21,4 g 3-Chlormethyl-isochinolin-hydrochlorid in 25 0 ecm Octanol hergestellt werden. Man erhält 23 g eines hellgelben Öls, das bei 172 bis 176°C unter 0,6 mm Hg destilliert. -
030047/0851
Beispiel 6
Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 0,4 g (RS) -3- (2-Hydroxy-äthyl) -N-/"3- (2-methoxy-äthyl) isochinolyl-57-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbothioamid in 5 ecm 6N Salzsäure, so erhält man 0,1 g (RS) -4J/J3- (2-methoxyäthyl) -isochinolyl-57-iminoJ- 1 ,6,11 , i 1 a-tetrahydro-/1 ..3-thiazino_7-/~3, 4-b_7isochinolin als amorphen festen Stoff. Massenspektrum: m/e = 403.
Das 3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-[3-(2-methoxy-äthyl)-isochinolyl-5/-1 ,2,3,4-tetrahydroT-isochinolin-2-carbothioamid kann wie in Beispiel 1 aus 0,7 g S-Isothiocyanato-S-(2-methoxy-äthyl)-isochinolin und 0,55 g (RS)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in 10 ecm Äthanol hergestellt werden. Man erhält 0,4 g Produkt.
Das S-Isothiocyanato-S-(2-methoxy-äthyl) —-isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Reaktion von 0,8 g 5-Amino-3-(2-methoxy-äthyl) · isochinolin mit 1,6 ecm Schwefelkohlenstoff, 0,5 ecm Triäthylamin und 0,8 g Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin hergestellt werden. Man erhält 0,7 g Produkt.
Das 5-Amino-3-(2-methoxy-äthyl)-isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Hydrierung von 0,9 g 3-(2-Methoxy-äthyl)-5-nitro-isochinolin in 10 ecm Äthanol in Gegenwart von 0,1 g Katalysator (Palladium auf Kohle zu 3 %) hergestellt werden. Man erhält 0,8 Produkt»
Das 3-(2-Methoxy-äthyl)-5-nitro-isochinolin kann wie in Beispiel 1 beschrieben, durch Nitrierung von 2,1 g 3-(2-Methoxy-äthyl)-isochinolin mit 0,7 ecm 70 %-iger Salpetersäure in 30 ecm 95 %-iger Schwefelsäure hergestellt werden. Man erhält 0,95 g Produkt.
Das 3-(2-Methoxy-äthyl)-isochinolin kann auf folgende Weise her-
030047/0851
gestellt werden: '
Man löst 5 g 3-(2-Methoxy-vinyl)-isochinolin (Gemisch der eis- und trans-Isomeren) in 50 ecm Methanol. Man gibt 0,5 g Katalysator (Palladium auf Kohle zu 3 %) zu und hydriert im Autoklaven bei 200C unter 15 Atmosphären unter Rühren während 20 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird bei 400C"unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 10 ecm Methylenchlorid gelöst und diese Lösung, wird auf eine Gäule von 100 g Siliciumdioxid in Methylenchlorid (Durchmesser 2 cm) gegossen. Man eluiert mit 2 1 eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol (99—1 in Volumina)/ wobei Fraktionen von 100 ecm gesammelt werden. Die Fraktionen 10 bis 15 werden vereinigt und bei 400C unter vermindertem Druck (20 mm Kg) zur Trockne eingeengt. Man erhält 2,1 g 3-(2-Methoxy-äthyl)-isochinolin in Form eines Öls.
Das 3-(2-Methoxy-vinyl)-isochinolin kann auf folgende Weise hergestelt werden:
Man löst 33,9 g Methoxymethyl-triphenylphosphonium-chlorid in 150 ecm Methanol und gibt eine Lösung von 4,5 g Natriummethylat in 60 ecm Methanol zu. Man rührt während 30 Minuten bei 200C, dann gibt man 14,1 g 3-Formyl-isochinolin zu. Man rührt unter Rückfluß während 4 Stunden, dann engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 400C zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 400 ecm Äther aufgenommen. Man filtriert, um etwas unlösliches abzutrennen und das Filtrat wird unter vermindertem Druck ( 20 mm Hg) bei 400C zur Trockne einjeeng't.Der Rückstand wird über '500 g Siliciumdioxid, die in einer Säule von 3 cm Durchmesser enthalten sind, chromatographiert. Man eluiert mit 3 1 eines Gemisches aus Methylsnchlorid und Methanol (99-1 in Volumina), wobei Fraktionen von 150 ecm gesammelt werden. Die Fraktionen 8 bis 16"werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 400C zur Trock-
0300 47/085 1
ne eingeengt. Man erhält 9,9 g des Gemisches der eis- und transisomeren des 3-(2-Methoxy-vinyl)-isochxnolins in Form eines gelben Öls.
0300A7/0851
Die Arzneimittel, welche aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder ihrer Salze bestehen, können in reiner Form oder in Form einer Zusammensetzung .vorliegen,, worin sie mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Hilfsmitteln assoziiert sind und bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung. Die Zusammensetzungen können oral/ rektal, parenteral oder topisch verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche inerte Verdünnungsmittel, wie Paraffinöl enthalten, verwendet werden. Die Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise Netzmittel, Süßmittel oder Aromastoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile, nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglycol, ein Polyäthylenglycol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare, organische Ester, beispielsweise Sthyloleat verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel oder Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, indem der Zusammensetzung Sterilisiermittel einverleibt werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen
030047/0851
festen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche im Augenblick des Verbrauchs in einem injizierbaren, sterilen Milieu gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, welche außer dem aktiven Produkt Excipienten, wie Kakaobutter oder Suppowachs enthalten können.
Die topischen Zusammensetzungen sind insbesondere Cremes oder Pomaden bzw. Salben.
Die erfindungsmgemäßen Arzneimittel sind besonders nützlich in der Humantherapie wegen ihrer anti-inflammatorischen,analgetischen und anti-pyretischen Wirkung. Sie sind besonders angezeigt bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten (Ankylose—Spondylarthritis, akuter Gelenkrheumatismus und Arthrose), akuten und chronischen Schmerzen, rheumatischen und traumatischen Algien, Zahnschmerzen, neurologischen und Eingeweideschmerzen, diversen Algien, wie Carcinomschmerzen, fiebrigen Zuständen, sowie Thromboseaffektionen und medizinischen,chirurgischen und obstetrikalen Embolien.
In der Humantherapie hängen die Dosen vom gewünschten Effekt und der Dauer der Behandlung ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 100 und 2000 mg pro Tag für den Erwachsenen.
Ganz allgemein wird der Arzt die Posologie bestimmen, welche er im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und die anderen, dem Patienten eigenen Faktoren, am geeignetsten hält.
Das folgende Beispiel soll eine erfindungsgemäße Zusammensetzung näher erläutern
030047/0851
301786
Beispiel '* .
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit 10O mg Wirkstoff mit folgender Zusammensetzung hers
(RS) -4-jl 3-Methoxymethyl —isochinolyl-5)-iminq/-1,6,11,11 a-tetrahydro/1 ,3-thic:zinq7-
/3,4-bJisochinolin . f '-*. . . 0,100 g
Stärke , .* *. 0,110 g
gefälltes Siliciumdioxid ..' ...... 0,035 g
Magnesiumsterat 0,005 g
0300A7/0851

Claims (6)

Dr. F. Zumsteäm sen. - Dr. E. Assorvamn - Pr. R. Koemigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - DipL-Sng. F. Klimgseisem - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 80OO München 2 ■ BrSuhausstraSe 4 · Telefon Sammel-Nr. 22 53 41 · Telegramme Zumpat · Telex 529979 SC 4671 10/We RHONE-POÜLENC INDUSTRIES, Paris Patentansprüche
1. Neues Derivat des Isochinolins der allgemeinen Formel
N-A worin A einen Rest der allgemeinen Formal
bedeutet, wobei R2 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und η = 1 oder 2, in den (R)- und (S)-Formen und ihren Gemischen im Zustand der Base oder als Additionssalz einer Säure.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin der allgemeinen Formel
610047/0811
oH
\CS-NH.A
worin A wie in Anspruch 1 definiert ί^t-, cyclisiert und daß man dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz ".-mit einer Säure überführt. . .
3. Verfahren g<=mäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung durch Erhitzen in saurem Milieu oder durch Einwirkung von Methansulfony!chlorid odor Tosylchlorid und anschllessendes Erhitzen des gebildeten Zwischenprodukts bewirkt.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet/ daß man ein Amin der allgemeinen Formel
worin A wie in Anspruch 1 definiert 1st, auf ein Salz der allgemeinen Formel
worin R1 ein Chloratom oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlens toff atomen oder den Benzylthiore:-t bedeutet und A1 ein Anion darstellt, einwirken läßt und daß man dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz siit einer Säure überführt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der Formel, worin R- ein Chüoratom und A^ ein Chorion
030047/0851
ist, oder worin R1 ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder der Benzylthiorest ist und a7 ein Jodid-, Sulfat-, Tetrafluorborat- oder Fluorsulfonation ist, verwendet und daß man dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionsssalz mit
einer Säure überführt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend wenigstens eine Verbindung geinäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Hilfsmitteln.
030047/08 5 1
DE19803017865 1979-05-09 1980-05-09 Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen Withdrawn DE3017865A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7911706A FR2456110A2 (fr) 1979-05-09 1979-05-09 Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3017865A1 true DE3017865A1 (de) 1980-11-20

Family

ID=9225233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803017865 Withdrawn DE3017865A1 (de) 1979-05-09 1980-05-09 Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4261992A (de)
JP (1) JPS55151593A (de)
AU (1) AU533935B2 (de)
BE (1) BE883190A (de)
CA (1) CA1134360A (de)
CH (1) CH643852A5 (de)
DE (1) DE3017865A1 (de)
DK (1) DK200980A (de)
ES (1) ES491336A0 (de)
FI (1) FI801506A (de)
FR (1) FR2456110A2 (de)
GB (1) GB2048878B (de)
GR (1) GR68072B (de)
HU (1) HU181543B (de)
IT (1) IT1131167B (de)
LU (1) LU82427A1 (de)
NL (1) NL8002538A (de)
NO (1) NO801360L (de)
SE (1) SE8003476L (de)
ZA (1) ZA802703B (de)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA05403A (fr) * 1975-08-06 1981-02-28 Rhone Poulenc Ind Nouveaux dérivés de la thiazolo [3,4-b] isoquinoléine et leur procédé de préparation.
SU797580A3 (ru) * 1977-11-10 1981-01-15 Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма) Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ
US4188482A (en) * 1978-05-04 1980-02-12 Warner-Lambert Company Thiazino indole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPS55151593A (en) 1980-11-26
GR68072B (de) 1981-10-29
GB2048878A (en) 1980-12-17
CA1134360A (fr) 1982-10-26
BE883190A (fr) 1980-11-10
IT8021955A0 (it) 1980-05-09
AU5815080A (en) 1980-11-13
HU181543B (en) 1983-10-28
ZA802703B (en) 1981-05-27
US4261992A (en) 1981-04-14
ES8102144A2 (es) 1980-12-16
GB2048878B (en) 1983-05-18
NL8002538A (nl) 1980-11-11
ES491336A0 (es) 1980-12-16
DK200980A (da) 1980-11-10
FI801506A (fi) 1980-11-10
FR2456110B2 (de) 1982-05-21
IT1131167B (it) 1986-06-18
NO801360L (no) 1980-11-10
CH643852A5 (fr) 1984-06-29
SE8003476L (sv) 1980-11-10
LU82427A1 (fr) 1980-12-16
AU533935B2 (en) 1983-12-22
FR2456110A2 (fr) 1980-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3851114T2 (de) Trizyklische Verbindungen.
DE2635516C3 (de) Neue Derivate des Thiazolo[3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
DE2305092C2 (de)
DE2705582A1 (de) Neue derivate des 1,2-dithiols, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen
DE2313227C3 (de) Isoindolin-(l)-on-derivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69103630T2 (de) Oxazolederivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen zubereitungen.
DE2802453C3 (de) Derivate des 3-[(3-Alkyl-5-isochinolyl)-imino]-1,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo [3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
DE3514843C2 (de)
EP0103142A1 (de) Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate
DE2848926C3 (de) Derivate des 1,6,11,11a-Tetrahydro-[1,3-thiazino][3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
EP0088323B1 (de) Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
DE3017865A1 (de) Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen
DE2943286C2 (de)
EP0138034B1 (de) Substituierte Pyrido(1,2-c)imidazo((1,2-a)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
DE3020421A1 (de) Imidazoazolalkensaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE2142792A1 (de) Heterocyclische Verbindungen
DE2722773A1 (de) Neue derivate des dibenzo eckige klammer auf de,h eckige klammer zu chinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen
DE2217420A1 (de) N-thienylmethyl-heterocyclen, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE3204074C2 (de)
EP0054672A1 (de) Lactamverbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel
DE3017922A1 (de) Neue derivate des indols, ihre herstellung und die sie enthaltenden arzneimittel
DE3017895A1 (de) Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
AT262992B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazin-Derivaten und ihren Salzen
DE69027245T2 (de) Pyrrolochinolin-Derivate, ihre Verwendung in antimikrobiellen Mitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee