LU82427A1 - Nouveaux derives de l'isoquinoleine,leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents
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Description
Le brevet principal concerne de nouveaux dérivés de l’isoquino-léine de formule générale : fïTi
' N S
Wv
II
N-A
leurs sels d’addition avec les acides, leur préparation et les compositions S qui las contiennent.
Dans la formule générale (I), le symbole A représente un radical pyridyl-3, isoquinolyl-5 ou alco.yl-3 isoquinolyl-5_ dont la partie alcoyle contient 1 à_ 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
Le brevet principal concerne les formes (R) et (S) des produits 10 de formule générale (I) ainsi que leurs mélanges.
Selon le brevet principal, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par cyclisation d’une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale :
/YV X0H
I (II)
^ i N v'v' \CS-NH-A
15 dans laquelle A est défini comme précédemment.
»
La cyclisation peut s’effectuer soit directement par chauffage en milieu acide, et l’on opère avantageusement à une température comprise entre 90 et 100°C dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans l’acide chlorhydrique, soit par action du chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure 20 de tosyle dans un solvant organique tel que la pyridine à une température voisine de 20°C suivie du chauffage, à une température comprise entre 60 et 120°C dans le diméthylformamide, du produit intermédiaire formé.
La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (II) peut - être obtenue par action d’un isothiocyanate de formule générale : 25 S = G = N - A (III) .
dans laquelle A est défini comme précédemment, sur l’(hydroxy-2 éthyl)-3y7/ tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. / // 2
N
Généralement la réaction s’effectue dans un solvant organique tel qu’un alcool, par exemple l’éthanol, en opérant à une température comprise entre 20 et 60ÆG.
L’isothiocyanate de formule générale (Illi dans laquelle A est 5 défini comme précédemment, peut être obtenu par action du sulfure de carbone s tir une amino-5 isoquinoléine de formule générale : nh2
^AvAv-R
Il «Ό . ' w dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, suivie de l’addition de dicyclohexylcarbodiimide.
10 La condensation s’effectue généralement en présence d’une base telle qu’une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine- On opère avantageusement dans un solvant organique tel que la pyridine à une température comprise entre -10 et 25^0- L’amino-5 isoquinoléine de formule générale (IV), dans laquelle 15 R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, peut être obtenue à partir d’une alcoyl-3 isoquinoléine de formule générale :
/V\-R
Il . «
W
’ dans laquelle R est défini comme précédemment, par application de la méthode de ‘ N.P. BUU-HOI et collJ. Chem. Soc., 3924 (1964).
20 L’isoquinoléine de formule générale (V) peut être obtenue selon la méthode décrite par J. MURAKOSHI et coli«, Yakugaku Zasshi, T9. 1578 (1959), ou selon la méthode décrite par F. DAMEROW, Ber. 27, 2232 (1894).
L’(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de l’hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine selon 25 la méthode décrite par T.A. CRABB et coli., J.C.S. Perkin II, 370 (1977).
L’hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de la phénylalanine selon la méthode décrite par S. YAMADA / et T. KUNLEDA, _ Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967). /J
7/.
/ 3 J Lorsque l'on utilise la L-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S).
lorsque l’on utilise la D-phénylalanine, la produit de formule générale (i) est obtenu sous forme (R).
5 Lorsque l’on utilise la D,L-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R,S).
Selon le brevet principal, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent également être obtenus par action d’une amine de formule générale : A - NH2 (VI) 10 dans laquelle A est défini comme précédemment, sur un sel de formule générale : (YY) A© cm) SAs<$y R1 dans laquelle R, représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont 1 v Θ la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio, et A^ représente un anion.
15 Lorsque R^ représente un atome de chlore, A^ représente un ion chlorure et la réaction s’effectue dans un solvant organique tel que l’acéto-nitrile en présence d’un agent alcalin de condensation tel que la triéthylamine, à une tenpérature voisine de 20°C,
Lorsque R^ représente un radical alcoylthio (de préférence méthyl-20 thio) ou benzylthio, A^©représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate et la réaction s’effectue dans un solvant organique basique ' tel que la pyridine à une température comprise entre 30 et 50°G.
Le sel de formule générale(VII) dans laquelle R^ représente un atome de chlore et A^représente un ion chlorure, peut être obtenu par action 25 d’un agent de chloruration tel que le phosgène, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d’oxalyle sur la tétrahydro-i,6,il,lia [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléine thione-4 de formule : / / /VA // *vW if/ I l 4 Généralement la réaction s»effectue'dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques tel que le mélange toluène tétrahydro-furanne à une temg'érature comprise entre 0 et 7O0C.
Le sel de formule générale (VXI) dans laquelle représenta un 5 radical alcoylthio ou benzylthio et A^représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate peut être obtenu par action d’un ester réactif de formule générale î dans laquelle R* ^ représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de 10 carbone ou benzyle, et Aj représente un reste d’ester réactif tel qu’un atome d’iode ou un radical alcoyloxysulfonyloxy, ou par action de tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou de fluorosulfonate de méthyle sur le produit de formule (VIID.
Généralement la réaction s’effectue en présence ou non d’un solvant organique tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichlor- 15 éthane à une température voisine de 20,eC.
T de formule (VIII)
La tétrahydro-1,6,11, lia [thiazino—l,3.][3,4-b] isoquinoléinethione-4 / • peut être préparée par réaction de l’(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine avec, successivement, le sulfure de carbone en présence - d’une h-ase puis le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de tosyle, 20 suivie de la cyclisation du produit intermédiaire obtenu.
La réaction du sulfure de carbone s’effectue généralement en présence d’une base telle qu’une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine.
’ L’action successive du sulfure de carbone, puis du chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure de tosyle s’effectue avantageusement dans un 25 solvant organique tel que la pyridine à une température comprise entre -10 et 20*C.
La cyclisation s’effectue.généralement par chauffage dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou dans un mélange de solvants organiques (diméthylformamide-pyridine), à une température comprise entre 50 et 30 100*C. Il n’est pas nécessaire d’isoler le produit intermédiaire pour prati- / quer cette cyclisation. /}/ ; f 5
Les produits selon le brevet principal peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides.
Les produits de formule générale (I) et/ou leurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthode’s physiques telles que la cristallisation 5 ou la chromatographie.
Les produits selon le brevet principal présentent des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et anti-thermiques.
La présente addition concerne de nouveaux dérivés de 1’isoquinoléine de formule générale (I) dans laquelle le symbole A représente un radical 10 alcoyloxyalcoyl-3 isoquinolyl-5 de formule générale : .Α/\-(0Η ) 0 R, rjn w dans laquelle représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone et n est égal à 1 ou 2.
Les produits selon la présente addition peuvent se présenter sous 15 leurs formes (R) et (S), ainsi que leurs mélanges.
Les produits selon la présente addition peuvent être obtenus par cyclisation d’une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (il) dans laquelle A est défini selon la· présente addition, en opérant dans les conditions décrites dans le brevet principal.
20 La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (II) dans laquelle A est défini selon la présente addition peut être obtenue selon la méthode décrite dans le brevet principal, à partir d’un isothiocyanate de formule générale (III) dans laquelle A a la définition correspondante.
L’isothiocyanate de formule générale (III) dans laquelle A est 25 défini selon la présente addition peut être obtenu à partir d’un produit de formule générale (IV) dans laquelle R représente un radical de formule générale: -(CH2)n 0 R2 (XI) dans laquelle R2 et n sont définis comme précédemment, par application de la méthode décrite dans le brevet principal.
30 L’amino-5 isoquinoléine de formule générale (IV) dans laquelle R est un radical de formule générale (XI) peut être préparée à partir d’une iso- / quinoléine de formule générale (V) dans laquelle R est défini comme ci-dessu^ / selon la méthode décrite dans le brevet principal. / f f t 6 L'isoquinoléine de formule générale (V) dans laquelle R est defini selon la présente addition peut être préparée par action d’un alcoolate alcalin convenable sur un halohydrate d’une halogénoalcoyl-3 isoquinoléine de formule générale i /vy®2>. -x 5 I 1 (XII) w dans laquelle n est défini comme précédemment et X représente un atome de chlore ou de brome.
On opère généralement en solution dans l’alcool correspondant R2OH à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange 10 réactionnel.
L’halohydrate d’halogénoalcoyl-3 isoquinoléine de formule générale (XII) peut être préparé par halogénation d'une hydroxyalcoyl-3 isoquinoléine de formule générale :
ω-CCHj - OH
1 (XIII) ' 15 dans laquelle n est défini comme précédemment.
La chloration s’effectue généralement par action du chlorure de thionyle à une température comprise entre 25°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
* La bromation s’effectue généralement par action d’acide bromhydrique 2C* solution aqueuse concentrée à une température comprise entre 50°G et la tençê- rature de reflux du mélange réactionnel.
L’hydroxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée selon la méthode décrite par B.R. BROWN et coli·, J. Chem. Soc.s 1145 (1951).
L’(hydroxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine peut être préparée selon la 25 méthode décrite dans la demande de brevet japonais 78 127483.
L'isoquinoléine de formule générale (V) dans laquelle R est un radical de formule générale (XI) pour lequel n = 2 peut également être obtenue par hydrogénation d’un éther d’énol de formule générale : iVy “ ” - ex!« d
w (I
7 dans laquelle est défini comme précédemment. L'hydrogénation s'effectue généralement en présence de palladium sur carbone, dans un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), et l'on opère à une tempé-« rature voisine de 20°C, sous une pression voisine de 15 atmosphères.
5 L'éther d'énol de formule générale (XIV) peut être préparé par une réaction de Wittig par condensation d'un phosphorane de formule générale î (c6h5)3 P — CH - or2 (XV) dans laquelle est défini comme précédemment, sur la formy.l»3 isoquinoléine, dans les conditions décrites par A. MAERCKIR, Organic Reactions, _14, 270 (1965). 10 La formyl-3 isoquinoléine peut être obtenue selon la méthode décrite par J. TEAGUE, J. Amer. Chem. Soc., 73, 688 (1951).
Le phosphorane de formule générale (XV) peut être préparé par traitement du bromure ou du chlorure de phosphonium correspondant par une base (par exemple traitement par le méthylate de sodium dans le méthanol, ou trai-15 tement par le butyllithium dans l'éther ou le têtrahydrofuranne).
Les produits selon la présente addition peuvent également être obtenus par action d'une amine de formule générale (VI), dans laquelle A est défini selon la présente addition,sur un sel de formule générale (VII) dans laquelle R^ et A® sont définis selon le brevet principal, 20 en opérant dans les conditions décrites précédemment dans le brevet prin cipal.
Les nouveaux produits selon l'addition peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des produits sur des acides dans des solvants appropriés; 25 comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits selon la présente addition et/ou leurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la 30 chromatographie ou la cristallisation.
Les nouveaux produits selon l’addition présentent des propriétés pharmacologiques remarquables comme agents analgésiques.
Certains d'entre eux Sont aussi particulièrement intéressants comme agents / anti-inflammatoires et anti-thermi que s.
8 L’activité analgésique se manifeste chez la souris à des doses comprises entre 0,4 et 10 mg/kg par voie orale dans la technique de SIEGMÜND et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).
L’activité anti-inflammatoire de certains d'entre eux se 5 manifeste chez le rat à des doses comprises entre 0,5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de K.F. BENITZ et L.M. H AT .T., Arch. Int. Pharmacodyn·, 144, 185 (1963).
L'activité antipyrétique de certains d'entre eux se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 0,4 et 10 mg/kg par 10 voie orale dans la technique de J.J. LOUX et coll., Toxicol. Appl. Pharmacol·, 22, 674 (1972)·
Par ailleurs, les produits selon l'addition se montrent très peu toxiques. Leur toxicité aigus chez la souris, exprimée par leur DI^o* est supérieure à 900 mg/kg par voie orale.
15 D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale : OCÇ
N
ΛΑ, -CH-0R« l] w dans laquelle R^ est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, et parmi ces produits, plus spécialement intéressants sont 20 les produits suivants : - [(méthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,11a [thiazino-1,3] [3,4-b] isoquinoléine (R,S) - [(éthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,11 a [thiazino-1,3] [3,4-b] isoquinoléine (R,S) 25 - [-propoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,11 a / [thiazino-1,3] [3,4-b] isoquinoléine (R,S) // f 9
Pour l’emploi médicinal il est fait usage des nouveaux produits soit à l’etat de base, soit à l’état de sels pharmaceutiquement acceptables, c’est-à-dire non toxiques aux doses d’utilisation.
Les exemples suivants,donnés à titre non limitatif,illustrent la 5 présente invention.
Exemple 1 -
On chauffe pendant 2 heures à 100°C 20,9 g d’(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothio-amide-2 (RS) dans 200 cm3 d’acide chlorhydrique 6N. La solution est évaporée à » 10 sec à 60°G sous pression réduite (40 mm de mercure). Le résidu est repris par 250 cm3 de soude 2 N et on extrait trois fois avec 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 50 cm3 d’eau puis séchés sur sulfate de magnésium. Après filtration on évapore le filtrat à sec à 40°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est recristallisé 15 dans 250 cm3 d’éthanol. On obtient ainsi 15,6 g de [(méthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 têtrahydro-1,6,11, lia [thiazino-1,3] [3,4-b] isoquinolêine (RS), Έ:-= 135°C.
L’(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3, 4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (SS) peut être préparée de la 20 façon suivante î A une solution de 14 g d’(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 250 cm3 d’éthanol, on ajoute 18,2 g d’isothiocyanato-5 méthoxyméthyl-3 isoquinolêine. On agite pendant 24 heures à une température voisine de 20°C. Le précipité formé est filtré, lavé avec 2 fois 10 cm3 25 d’éthanol et 2 fois 10 cm3 d’éther éthylique. On obtient ainsi 20,9 g d’ (hydroxy-2 êthyl)-3 N-(méthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 iso-quinoléinecarbothioamide-2 (RS), F = 152°G.
L*(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolêine(RS) a été préparée comme décrit dans le brevet principal.
30 L’isothiocyanato-5 méthoxyméthyl-3 isoquinolêine peut être préparée de la façon suivante : A une solution de 17 cm3 de triéthylamine et de 55 cm3 de sulfure de carbone dans 80 cm3 de pyridine on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à une température voisine de -10°G, une solution de 22,9 g d’amino-5 mêthoxy-35 méthyl-3 isoquinolêine dans 80 cm3 de pyridine. Après 4 heures à -10°G on / Æ 10 ajoute goutte à goutte une solution de 25,2 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 80 cm3 de pyridine. L’agitation est maintenue pendant 3 heures à une température évoluant de -10a à 20eC puis pendant 20 heures à une température voisine de 2Q°C. On évapore à sec à 60°C sous pression réduite (20 mm de mercure), 5 reprend le résidu par 800 cm3 de chlorure de méthylène, filtre pour éliminer un insoluble et évapore le filtrat à sec à 40°C sous pression réduite (40 mm de mercure). Le résidu est repris dans 1 litre d’oxyde d’isopropyle ; on filtre pour éliminer un insoluble et évapore le filtrat à sec à 40°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 18,5 g d’isothiacyanato-5 méthoxy-10 méthyl-3 isoquinoléine , F = 88°G.
L’amino-5 mêthoxyméthy1-3 isoquinoléine peut être préparée de la façon suivante : A une solution de 78 g de méthoxyméthyl-3 nitro-5 isoquinoléine dans 2 litres d’éthanol on ajoute 8 g de catalyseur (palladium à 3 % sur 15 carbone). On agite cette suspension et fait barboter de l’hydrogène pendant 6 heures en maintenant la température entre 20° et 25°C à l’aide d’un bain d’eau froide. On filtre et évapore le filtrat à sec à 60°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est recristallisê dans 500 cm3 d’oxyde d’isopropyle. On obtient 47 g d’amino-5 méthoxyméthyl-3 isoquinoléine, F = 105°C. 20 La méthoxyméthyl-3 nitro-5 isoquinoléine peut être préparée de la façon suivante :
On dissout 68,8 g de méthoxyméthyl-3 isoquinoléine dans 300 cm3 d’acide sulfurique à 95 % (densité 1,83). A cette solution refroidie à 0°G on ajoute goutte à goutte en 30 minutes, de façon à ne pas dépasser 10°C, un 25 mélange de 25 cm3 d’acide nitrique à 70 % (densité 1,42) et de 100 cm3 d’acide sulfurique à 95 % (densité 1,83). On poursuit l’agitation pendant 16 heures en laissant la température remonter aux environs de 20°C. On verse le mélange dans 2 litres de mélange de glace et d’eau et ajoute de l’ammoniaque à 20 % de NHg (densité 0,9) jusqu’à obtention de pH environ 10, sans dépasser 30°C. La 30 solution jaune obtenue est extraite par 4 fois 400 cm3 de chlorure de méthylène; on réunit les extraits organiques, les lave avec 2 fois 50 cm3 d’eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat à sec à 40°G sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 78 g de méthoxyméthyl-3 nitro-5 iso- / quinoléine, F = 91°G. /Y
Λ 11 la méthoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée de la façon suivante :
On chauffe pendant 8 heures à reflux un mélange de 96 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine et 80 g de méthylate de sodium, dans “ 5 1,5 litre de méthanol· Après refroidissement à 20°C on filtre et évapore le filtrat à sec à 50°G sous pression réduite (20 mm de mercure). On reprend le - résidu par 1 litre de chlorure de méthylène, lave avec 3 fois 150 cm3 d'eau, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat à sec â 40°C sous pression réduite (20 mm de mercure).
10 le résidu huileux est distillé à 82°C sous pression réduite (0,6 mm de mercure). On obtient 68 g de méthoxyméthyl-3 isoquinoléine, huile incolore.
le chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine peut être préparé de la façon suivante : A 130 cm3 de chlorure de thionyle on ajoute 110 g d'hydroxyméthyl-3 15 isoquinoléine en refroidissant de façon à maintenir la température entre 25 et 30°C. Puis on chauffe pour amener le mélange réactionnel à reflux à une vitesse telle que le dégagement gazeux ne soit pas trop important. On chauffe à reflux pendant 90 minutes (jusqu'à la fin du dégagement gazeux) puis encore 30 minutes. On refroidit à 5°C par de la glace, filtre la bouillie formée, et 20 lave le solide à l’ether éthylique. On obtient 136 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine, F = 202°C.
L*hydroxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée par la méthode décrite par B.R. BROWN et coli., J. Chem. Soc., 1145 (1951).
Exemple 2 - 25 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 9 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(êthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquino1eine-carbothioamide-2 (RS) dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N on obtient 4,8 g d'[(éthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,lia [thiazino-1,3] [3,4-b] isoquinoléine (RS), F = 89°C.
30 L’(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(éthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro- 1,2,3, 4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être préparé comme à l'exemple 1, en partant de 7 g d*éthoxyméthyl-3 isothiocyanato-5 isoquinoléine et de 5 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RS) dans 80 cm3 ^ d’éthanol. On obtient 9 g de produit fondant à 147°C. /]/ i 12 L’éthoxymêthyl-3 isothiocyanato-5 isoquinoléine peut être préparée * comme à l’exemple 1, par réaction de 6,5 g d’amino-5 éthoxymêthyl-3 isoquinoléine avec 16 cm3 de sulfure de carbone, 4,5 cm3 de triéthylamine et 6,6 g de dicyclo-„ . hexylcarbodiimide dans la pyridine. On obtient 7 g de produit fondant à 66°C.
5 L*amino-5 éthoxymêthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l’exemple 1, par hydrogénation de 24 g d*éthoxymêthyl-3 nitro-5 isoquinoléine dans 350 cm3 d’éthanol en présence de 3,5 g de catalyseur (palladium sur noir » à 3 %). On obtient 16,5 g de produit fondant à 95 °G.
L’éthoxymêthyl-3 nitro-5 isoquinoléine peut être préparée comme à 10 l’exemple 1, par nitration de 31 g d*éthoxymêthyl-3 isoquinoléine par 10,2 cm3 d’acide nitrique à 70 % dans 135 cm3 d’acide sulfurique à 95 %. On obtient 24 g de produit fondant à 54°G.
L’éthoxymêthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme à 1'exemple 1, par réaction de 40 g d’éthylate de sodium avec 40 g de chlorhydrate de chloro-15 méthyl-3 isoquinoléine dans 700 cm3 d’éthanol. On obtient 31 g d’huile jaune pâle distillant à 110-114°C sous 0,6 mm de mercure.
Exemple 3 -
En opérant comme à l’exemple 1, mais à partir de 4,5 g d*(hydroxy-2 êthyl)-3 N-(propoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-20 carbothioamide-2 (RS) dans 50 cm3 d’acide chlorhydrique 6 N on obtient 3,5 g d’une huile. On dissout ce produit dans 50 cm3 d’éthanol et ajoute 10 cm3 de solution 4 N d’acide chlorhydrique sec dans de l’éther éthylique. Les cristaux * formés sont isolés sur filtre, lavés à l’éthanol et séchés. On obtient 3,9 g de chlorhydrate de [(propoxymêthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11, 25 lia [thiazino-1,3] [3,4-b] isoquinoléine F = 175°C.
L’(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(propoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être préparé comme à l'exemple 1, en partant de 5,2 g d’isothiocyanato-5 propoxyméthyl-3 isoquinoléine et de 3,6 g d’(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 , 30 isoquinoléine (RS) dans 50 cm3 d’éthanol. On obtient 3,1 g de produit j/ fondant à 122°C. /// V.
it 13 ....... .. L’isothiocyänato-5 propoxymethyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme à 1'exemple 1, par réaction de 20,3 g d’amino-5 propoxymethyl-3 isoquino- c- léine avec 40 cm3 de sulfure de carbone, 13 cm3 de triéthylamine et 19,4 g de dicyclohexylcarbodiimide dans la pyridine. On obtient 7,7 g de produit huileux· * L’ami no “5 propoxymethyl-3 isoquinoléine peut être obtenue comme à 1'exemple 1, par hydrogénation de 23,1 g de nitro-5 propoxymethyl-3 isoquinoléine dans 500 cm3 d’éthanol en présence de 2,5 g de catalyseur (palladium sur noir â 3 %)♦ On obtient 21 g de produit.
La nitro-5 propoxymethyl-3 isoquinoléine peut être obtenue comme à 10 l'exemple 1, par nitration de 28,2 g de propoxyméthyl-3 isoquinoléine par 8,7 cm3 d’acide nitrique à 70 % dans 250 cm3 d’acide sulfurique à 95 %. On obtient 16.5 g de produit huileux.
La propoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme à 1’ -exemple 1, par réaction de 32,8 g de propylate de sodium avec 36 g de chlor-15 hydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine dans 500 cm3 de propanol. On obtient 28.5 g d’huile jaune pâle distillant à 98-102°C sous 0,35 mm de mercure.
Exemple 4 -
En opérant comme à l’exemple 1, mais à partir de 1 g d’(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(butoxymêthyl-3 isoquinolyl)-5 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-20 carbothioamide-2 (ES) dans 10 cm3 d’acide chlorhydrique 6 N on obtient 0,8 g de produit huileux. On dissout ce produit dans 5 cm3 d’éthanol, ajoute 0,22 g d’acide fumarique et refroidit à 0°G. Les cristaux formés sont filtrés, lavés à l’éthanol, séchés. On obtient 0,28 g de fumarate de [(butoxyméthyl -3 isoquinolyl -5) imino]-4 têtrahydro-1,6,11, lia [thiazino-l> 3] [3,4-b] isoquinoléine 25 (RS), F = 139°G.
L’(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(butoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3, 4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être préparé comme à l’exemple 1, en partant de 5,5 g de butoxyméthyl-3 isothiocyanato-5 isoquinoléine et de 3.5 g d’(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RS) dans 50 cm3 30 d’éthanol. On obtient 1,1 g de produit solide amorphe.
La butoxyméthyl-3 isothiocyanato-5 isoquinoléine peut être préparée comme à l'exemple 1, par réaction de 18,3 g d’amino-5 butoxyméthyl-3 isoquinoléine avec 40 cm3 de sulfure de carbone, 11 cm3 de triéthylamine et 16,4 g de , dicyclohexylcarbodiimide dans 160 cm3 de pyridine. On obtient 11,1 g de produit/ 35 huileux. /,/ f 14 L’amino-5 butoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être obtenue comme à 1'exemple 1, par hydrogénation de 20,7 g de butoxyméthyl-3 nitro-5 isoquino-. léine dans 500 cm3 d’éthanol en présence de 7,5 g de catalyseur (palladium sur noir à 3 %). On obtient 19,7 g de produit.
5 La butoxyméthyl-3 nitro-5 isoquinoléine peut être obtenue comme à l’exemple 1, par nitration de 29 g de butoxyméthyl-3 isoquinoléine par 8,4 cm3 d’acide nitrique à 70 % dans 250 cm3 d’acide sulfurique à 95 % . On obtient 17,8 g de produit huileux.
„ La butoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l’exemple 10 1, par réaction de 37,6 g de butylate de sodium avec 36 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine dans 500 cm3 de butanol. On obtient 29 g d’huile jaune pâle distillant à 112-114°C sous 0,3 mm de mercure·
Exemple 5 -
En opérant comme à l’exemple 1, mais à partir de 2,3 g d*(hydroxy-2 15 éthyl)-3 N-(octyloxyméthyl-3 isoquinolyl-5) têtrahydro-1,2,3,4 iSoquinoléine-carbothioamide-2 (RS) dans 30 cm3 d’acide chlorhydrique 6 N on obtient 1 g d* [(octyloxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tltrahydro-1,6,11,lia [thiazino-1,3] [3,4-b] isoquinoléine (RS), F = 85°G.
L’(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(octyloxyméthyl~3 isoquinolyl-5) tétra-20 hydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être obtenu comme à l’exemple 1, en partant de 3,3 g d’isothiocyanato-5 octyloxyméthyl-3 isoquinoléine et de 1,8 g d’(hydroxy-2 éthyl)-3 têtrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RS) dans 40 cm3 d’éthanol. On obtient 2,3 g de produit fondant à 122°G.
. L’isothiocyanato-5 octyloxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée 25 comme à l’exemple 1, par réaction de 10,3 g d’amino-5 octyloxyméthyl-3 isoquinoléine avec 15 cm3 de sulfure de carbone, 5 cm3 de triéthylamine et 7,4 g de dicyclohexylcarbodiimide dans la pyridine. On obtient 11,3 g de produit huileux.
L’amino-5 octyloxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l’exemple 1, par hydrogénation de 12,7 g de nitro-5 octyloxyméthyl-3 isoquino-30 léine dans 300 cm3 d’éthanol en présence de 1,4 g de catalyseur (palladium sur noir à 3 %). On obtient 10,3 g de produit.
La nitro-5 octyloxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme â l’exemple 1, par nitration de 22,5 g d’octyloxyméthyl-3 isoquinoléine par 5,1 cm3 d’acide nitrique à 70 % dans 125 cm3 d’acide sulfurique à 95 % .
Z / 35 On obtient 13,4 g de produit huileux. / / .
Ù-Z
15 L*octyloxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme â l’exemple 1, par réaction de 42,6 g d’octylate de sodium avec 21,4 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine dans 250 cm3 d’octanol. On obtient 23 g d’huile jaune pâle distillant à 172-176°C sous 0,6 mm de mercure.
5 Exemple 6 -
En opérant comme à l’exemple 1, mais à partir de 0,4 g d’(hydroxy-2 éthyl)-3 N-[(méthoxy-2 lthyl)-3 isoquinolyl-5] tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolêine-carbothioamide-2 (RS) dans 5 cm3 d’acide chlorhydrique 6 N on obtient 0,1 g de ^[(méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinolyl-5]imino^ -4 tétrahydro-1,6,11, lia [thiazino-1,3 ] . 10 [3,4-b] isoquinoléine (RS), solide amorphe. Spectre de masse: m/e = 403.
L’(hydroxy-2 éthyl)-3 N-[(méthoxy~2 êthyl)-3 isoquinolyl-5] tétrahydro-1,2,3, 4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être préparé comme à l’exemple 1, à partir de 0,7 g d*isothiocyanato-5 (méthoxy-2 êthyl)-3 isoquinoléine et de 0,55 g d’(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RS) 15 dans 10 cm3 d’éthanol. On obtient 0,4 g de produit.
L’isothiocyanato-5 (méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l’exemple 1, par réaction de 0,8 g d’amino-5 (mêthoxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine avec 1,6 cm3 de sulfure de carbone, 0,5 cm3 de triéthyl-amine et 0,8 g de dicyclohexylcarbodiimide dans la pyridine. On obtient 0,7 g 20 de produit.
L*amino-5 (méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l’exenple 1, par hydrogénation de 0,9 g de (méthoxy-2 éthyl)-3 nitro-5 isoquinoléine dans 10 cm3 d’éthanol en présence de 0,1 g de catalyseur (palladium sur noir à 3 %). On obtient 0,8 g de produit.
25 La (mêthoxy-2 éthyl)-3 nitro-5 isoquinoléine peut être obtenue comme à l’exemple 1, par nitration de 2,1 g de (méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine par 0,7 cm3 d’acide nitrique à 70 % dans 30 cm3 d’acide sulfurique à 95 % . On obtient 0,95 g de produit.
La (méthoxy-2 êthyl)-3 isoquinoléine peut être obtenue de la façon 30 suivante :
On dissout 5 g de (méthoxy-2 vinyl)-3 isoquinoléine (mélange des isomères cis et trans) dans 50 cm3 de mêthanol. On ajoute 0,5 g de catalyseur (palladium sur carbone à 3 %) et on hydrogène en autoclave à 20°C sous 15 atmos-• phères en agitant pendant 20 heures. Le mélange réactionnel est filtré et le , 35 filtrat est concentré à sec à 40°C sous pression réduite (20 mm de mercure). / f 16 t
Le résidu huileux est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et cette solution est versée sur une colonne de 100 g de silice dans du chlorure de méthylène (diamètre 2 cm). On élue par 2 litres d’un mélange chlorure/méthylène-. méthanol 99-1 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. les 5 fractions 10 à 15 sont réunies et concentrés à sec à 40°G sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 2,1 g de (méthoxy-2 êthyl)-3 isoquino-léine, sous forme d’une huile.
La (méthoxy-2 vinyl)-3 isoquinolêine peut être obtenue de la façon suivante : 10 On dissout 33,9 g de chlorure de méthoxyméthyl triphénylphosphonium e dans 150 cm3 de méthanol et-ajoute une solution de 4,5 g de mêthylate de sodium dans 60 cm3 de méthanol. On agite pendant 30 minutes à 2Q°C puis on ajoute 14,1 g de formyl-3 isoquinolêine. On agite à reflux pendant 4 heures puis on concentre à sec à 40°G sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris par 15 400 cm3 d’éther. On filtre pour séparer un insoluble et le filtrat est concentré à sec à 40°G sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est chroma-tographié sur 500 g de silice contenue dans une colonne de 3 cm de diamètre.
On élue par 3 litres de mélange chlorure de méthylène-méthanol 99-1 (en volumes) en recueillant des fractions de 150 cm3. Les fractions 8 à 16 sont 20 réunies et concentrées à sec à 40°G sous pression réduite (20 mm de mercure).
On obtient 9,9 g du mélange des isomères cis et trans de la (méthoxy-2 vinyl)-3/ isoquinolêine sous forme d’une huile jaune. /, ' ί I 17
Les médicaments constitués par un produit de formule générale (i) selon la présente addition et/ou ses sel% à l’état pur ou sous forme d’une composition dans laquelle il est associé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables, constituent un autre objet de 5 la présente invention. Les compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou topique.
v Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l’invention est mélangé à un ou plusieurs 10 diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions ; peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des .15 suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l’huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l’invention pour administration parentérale 20 peuvent être des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on.peut enployer le propylèneglycol,. t un polyéthylèneglycol, des huiles végétales en particulier l’huile d’olive, et des esters organiques injectables, par exemple l’oléate d’éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des 25 mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de . ! plusieurs façons, par- exemple à l’aide d’un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l’emploi dans un milieu 30 stérile injectable.
• Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre / de cacao ou la svppo-cire.
* 18
Les compositions topiques sont notamment des cremes ou pommades·
Les .médicaments^ selon l’invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique. Ils sont particulièrement indiqués pour le traitement des maladies 5 inflammatoires (spondylarthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigu, arthrose), des douleurs aiguéfs et chroniques, des algies rhumatismales et traumatiques, des douleurs dentaires, neurologiques et viscérales, des algies diverses (douleursdes cancéreux), des états fébriles et des affections thrombosantes et emfaoligènes médicales, chirurgicales et obstétricales.
10 thérapeutique humaine, les doses dépendent de l’effet recherché et de la duree du traitement ; elles sont généralement comprises entre 100 et 2000· rog Pa;t jour pour un adulte.
D’une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu’il estime la plus appropriée en fonction de l’âge, du poids et de tous autres 15 facteurs propres au sujet à traiter.
L’exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l’invention.
Exemple
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 20 100 mg de produit actif ayant la composition suivante : - [(méthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 tétrahydro- 1,6,11,11a [thiazino-1,3] [3,4-b] isoquinoléine-(RS) ... 0,100 g - amidon ··· 0,110 g - silice précipitée ... 0,035 g 25 - stéarate de magnésium ... 0,005 g / /y
Claims (6)
1. Un nouveau dérivé de l’isoquinoléine, caractérisé en ce qu’il répond à la formule générale : (0? * N - A 5 dans laquelle A représente un radical de formule générale : Yy<-A » k2 W dans laquelle R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone et n est égal à 1 ou 2, sous les formes (R) et (S) et leurs mélanges, à l’état de base ou de sel d'addition avec un acide· 10
2 - Un procédé de préparation d’un produit selon la revendication l,caractérisé en ce que l’on cyclise une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolêine de formule générale : \θΗ (Π n/N/Xgs-nh-a T dans laquelle A est défini selon la revendication 1 puis transforme éventuel lement le produit obtenu en un sel d’addition avec un acide. 15
3 - Un procédé de préparation selon la revendication 2,caractérisa en ce que la cyclisation s’effectue par chauffage en milieu acide, ou par action du chlorure de méthane sulfonyle ou du chlorure de tosyle suivie du chauffage du produit intermédiaire formé.
4. Un procédé de préparation d’un produit selon la revendication 1, caractérisé 20 en ce que l’on fait agir une amine de formule générale : A - NH2 „ dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formulé^ / générale : / itf V /' / 0¾) ··? 20 R1 dans laquelle IL représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio (conte-1 (C) nant 1 à 4 atomes de carbone) ou benzylthio et A^représente un anion, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d’addition avec un acide. *
5. Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l’on fait agir un sel dans la formule duquel est un atome de chlore et A© un ion chlorure, ou bien est alcoylthio (contenant 114 atomes de carbone) ou benzylthio, et A^D est un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d’addition avec un acide. 10
6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables· Dessins : —Zl.... planchos _JLA— psg os dont......Λ.........par»« do fwrdo ..ΛΛ.......:-3 (h description .........λ.....>, Ca revendications ........descriptif Luxembourg, ig 8 rmojC o , Lg : /p Charles München , [ »
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